KR20080039375A - 섭취행동에 관한 신규 화합물들 및 이들의 효능 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 화합물들은 옥신토모듈린(oxyntomodulin, oxm) 서열 중 하나 이상의 아미노산이 변형된 신규한 oxm 펩티드 유도체이다. oxm의 아미노산 15-24를 α-라트로톡신(latrotoxin) 펩티드(및 이의 아형)의 968-977 또는 엑센딘(exendin)-4(및 이의 아형)의 15-24, 또는 이들 부위 서열의 조합으로 변형시키거나 oxm의 아미노산 27-33을 엑센딘(exendin)-4(및 이의 아형)의 27-33으로 변형시키거나 상기 펩티드의 C-말단에 아미노산의 추가는 음식 섭취를 줄이는 oxm 유사 활성을 나타내고, 특정 실시예에서는 음식 섭취를 oxm 보다 더 줄이는 활성을 나타내는 연속적인 oxm 유도체를 생성할 수 있다.
섭취행동, 옥신토모듈린(Oxyntomodulin, oxm) 유도체, 과체중 및 비만

Description

섭취행동에 관한 신규 화합물들 및 이들의 효능{NOVEL COMPOUNDS AND THEIR EFFECTS ON FEEDING BEHAVIOUR}
본 발명은 식욕, 식이, 음식 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취 조절제의 이용, 과체중 및 비만의 치료, 및 비만 공존 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
세계보건기구(WHO)에 따르면, 10억 이상의 성인들이 과체중이고, 이중 적어도 3억이 임상적인 비만으로 비만이 세계적인 유행성을 띈다. 더불어, WHO는 유럽에서 연 250,000명의 사망 및 전세계에서 연 250만명의 사망이 체중에 관련된 것이라고 추정하고 있다(World Health Organisation, Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health, 2004).
비만의 원인은 복잡하고 다양한 요인들이 있다. 비만이 자기-통제의 단순한 문제가 아니라 식욕 조절 및 에너지 대사에 관련된 복합성 질병이라고 제시하는 증거가 증가하고 있다. 더불어, 비만은 인구의 증가된 질환 및 사망과 관련된 다양한 조건과 관련되어 있다. 비만의 원인론이 명확하게 확립되지 않았음에도 불구하 고, 유전, 대사, 생화학, 문화 및 사회적 요인들이 기여한다고 믿고 있다. 일반적으로, 비만은 개인의 체지방이 과도한 건강위험(health risk)에 있는 상태로 설명되고 있다.
비만이 증가된 질환 및 사망과 관련이 있다는 유력한 증거가 있다. 심혈관 질환 위험 및 제 2형 당뇨병 질환과 같은 질환의 위험은 증가된 체질량지수(BMI)와 독립적으로 증가한다. 실제로, 상기 위험은 BMI 지수가 24.9 보다 더 큰 경우, 여성의 심장 질환의 위험에서 5% 증가, 및 남성의 심장 질환의 위험에서 7% 증가하는 것으로 정량화될 수 있다(Kenchaiah et al., N. Engl . J. Med . 347:305, 2002; Massie, N. Engl . J. Med. 347:358, 2002). 더불어, 비만 또는 과체중 사람의 체중 감량은 중요한 질병 위험 인자를 줄인다는 실질적인 증거가 있다. 과체중 및 비만인 성인이 초기 체중의 10% 감량은 고혈압, 고지혈 및 고혈당과 같은 위험 인자의 감소와 관련되었다.
식이요법 및 운동은 체중인 늘어나는 것을 감소하고 체중 감량을 촉진하는 간단한 과정을 제공함에도 불구하고, 과체중 및 비만인 사람들은 효율적으로 체중을 감량하기 위한 요소들을 충분히 제어할 수 없다. 약물요법이 이용가능하다; 미국 FDA에 의해 승인받은 여러 체중 감량 약물들은 포괄적인 체중 감량 프로그램의 일부로 사용될 수 있다. 그러나, 상기 다양한 약들은 심각한 부작용들을 가지고 있다. 식욕 억제제로 널리 사용되는 예로서는 시부트라민(sibutramine)(McNeely, W et al., Drugs, 1998, 56(6), 1093-1124)이 있다. 시부트라민의 주 및 보조 대사 산물은 약학적 활성이 있고, 이들은 세로토닌(serotonin) 및 노르아드레날린(noradrenaline) 재흡수를 억제함으로써 비만 및 열 생성의 증진을 유도하는 것으로 고려된다. 다소 덜 침습적인 방법이 실패하고 환자가 질환 및 사망과 관련된 비만이 고도로 위험한 상태에 있을 때, 체중 감량 수술은 임상적 중증 비만 환자가 신중하게 선택하는 사항이다. 그러나, 상기 치료법은 높은 위험성이 있어 단지 한정된 환자에서만 허용될 수 있다(Wolfe and Morton, JAMA, 2005, 294,1960-1963). 이는 비만인 사람뿐만 아니라 체중을 감량하려는 사람들에게도 마찬가지이다. 권장 범위 내의 사람들, 예를 들어 권장범위의 상위에 있는 사람은 이상적인 체중에 더 가깝게 만들기 위해서 그들의 체중을 감량하기를 원한다.
옥신토모듈린(Oxyntomodulin)(이하, oxm으로 나타낸다)은 뇌 및 창자에서 전-후 글루카곤 전구체(pre-pro glucagon precursor)의 조직-특이적 과정으로부터 산출된(Holst, Ann Rev Physiol, 1997, 59:257-271), 8개의 아미노산 카복시말단 연장을 가지는, 글루카곤의 전체 29개 아미노산 서열을 포함하는 글루카곤 계열의 37개의 아미노산 펩티드이다(Sherwood et al, Endocrine Reviews , 2000, 21(6): 619-670). oxm을 쥐의 뇌혈관 내부를 통한 투여, 및 뇌혈관 외부 및 시상하부의 아치형 핵(arcute nuclei)으로의 주입으로 인해 재섭취가 억제한다(Dakin et al, Endocrinology, 2001, 142:4244-4250; Dakin et al, Endocrinology , 2004, 145:2687-2695). 만성적인 중추 투여는 체중 감소 및 음식 섭취를 줄인다(Dakin et al, Am J Physiol Endocrinol Metab , 2002, 283: E1173-E1177). 또한, 매일 두 번의 말초의 투여는 체중 축적 및 비만을 줄인다(Dakin et al, Endocrinology , 2004, 145:2687-2695).
WO 03/022304는 비만 분야에서, 식욕, 식이, 음식 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취를 조절하는데 이용되는 약제로서 천연형의 oxm 형태 및 이들의 유도체의 용도를 기재하고 있다. 임상 실험은 정맥주사로 주사된 oxm이 효과적인 식욕 억제제임을 보여준다(Cohen et al, J. Clin . Endocrinol Metab , 2003, 88(10): 4696-4701). 인간의 체중감량에 대한 oxm 효능의 연구에서, 인간 지원자에게 28일 동안 매일 3번 1.8 mg(대략 400 nmol)의 oxm의 피하주사는 체중의 상당한 감량을 가져올 수 있음을 규명하였다(Wynne et al, Diabetes , 2005, 54: 2390-2395).
펩티드들은 의학적 용도에 널리 사용된다. 기존의 펩티드들 또는 이들의 유도체들은 치료적으로 사용됨에도 불구하고, 이들은 일반적으로 높은 제거율 및/또는 분해에 대한 민감성을 가지는 것으로 규명되었다. 특히, 치료 물질의 높은 제거율 또는 급속한 분해는, 상기 치료 물질의 반복된 투여가 요구되어 지고, 이에 환자의 적응을 감소시킴으로써 치료 비용이 증가하고, 장시간에 걸쳐서 높은 혈압이 유지되는 경우에는 이용이 불편하다.
검은과부거미(black widow spider, Latrodectus tredecimguttatus)의 베놈(venome)으로부터 분리된 연접전 신경독(presynaptic neurotoxin)인 알파-라트로톡신(α-latrotoxin) 수용체는 글루카곤(glucagon), 글루카곤-유사 펩티드- 1(glucagon-like peptide-1, GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2(GLP-2), 포도당-의존성 인슐린 자극 펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), GH-방출 호르몬(GH-releasing hormone, GRF), 펩티드 히스티딘-메티오닌(peptide histidine-methionine, PHM), PACAP, 세크레틴(secretin) 및 혈관 장의 폴리펩티드(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)를 포함하는 글루카곤 계열에 대한 수용체를 포함하는 GTP-결합 단백질-연결 수용체(GTP-binding protein-coupled receptors) 계열에 상당한 아미노산 서열상의 상동성을 보여준다. 길라 몬스터(Gila monster, Heloderma suspectum)의 침샘으로부터 분리된 39개의 아미노산 펩티드인 알파-라트로톡신(α-latrotoxin) 및 엑센딘(exendin)-4(이하, 엑센딘(exendin)이라 한다)의 1차 아미노산 서열들의 비교를 통해 호르몬(글루카곤, GLP-1, VIP, oxm) 및 신경펩티드(neuropeptides, PACAP)의 글루카곤 계열들에서 보존되는 것으로 알려진 보존된 서열이 규명되었다(Holz and Habener, Comp Biochem Physiol, 1998, Part B 121: 177-184).
과체중 및 비만 대상에서 체중 감량의 효능에 이용, 또는 당뇨병 및 섭식장애와 같은 과체중에 관련된 상태를 가지는 환자들을 치료하기 위해 이용될 수 있는 물질이 요구된다. 특히, 기존의 oxm 보다 더 높은 효능, 및 더 오래 지속되거나 치료적으로 더 유용한 수준의 활성, 및 더 낮은 제거율을 보여주는 oxm과 구조적으로 유사한 물질이 요구된다.
본 발명의 화합물들은 oxm 서열 중 하나 이상의 아미노산 또는 부분이 하나 이상의 치환기 아미노산들 또는 서열들에 의해 대체된 신규한 oxm 펩티드 유도체(이하, oxm 유도체라고 한다)이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 oxm의 아미노산 15-24를 α-라트로톡신(latrotoxin) 펩티드(및 이의 아형)의 968-977 또는 엑센딘(exendin)-4(및 이의 아형)의 15-24, 또는 이들 부위 서열의 조합으로 치환시키거나 oxm의 아미노산 27-33을 엑센딘(exendin)-4(및 이의 아형)의 27-33으로 치환시키거나 상기 펩티드의 C-말단에 아미노산의 추가는 음식 섭취를 줄이는 oxm 유사 활성을 나타내고, 특정 실시예에서는 음식 섭취를 oxm 보다 더 줄이는 활성을 나타내는 연속적인 oxm 유도체를 생성할 수 있음을 발견하였다. 이전에 특정 펩티드 호르몬의 상기 부위들이 음식 섭취를 줄이는 특성과 관련된 적이 없었다. oxm의 상기 부위의 변형은 펩티드의 α-나선의 2차 구조의 강도를 유용하게 변화를 주어, 유도체들의 안정성 강화 및/또는 이들의 생물학적 기능을 향상시키는 것으로 생각된다. α-라트로톡신(latrotoxin)의 전장 서열(full length sequence)은 GenBank 등록 1616226A에서 주어진다. 그러나, 상기 사용된 잔기(residue) 번호는 GenBank 등록에서 사용되는 것보다 Holz 및 Habener(ibid)에 사용되는 잔기 번호와 일치한다.
또한, 놀랍게도 oxm의 N-말단 서열을 특히, D-His Ala Asp 또는 D-His Ala Glu로 변형시키는 것은 GLP-1의 서열에 더 상동한 서열 및 DPP Ⅳ에 의한 분해에 잠재적으로 더 민감한 서열을 만들고, oxm의 식욕 감퇴 효과를 증진시킨다.
또한, 상기 유용한 효능에 영향을 주는 부위 내에 추가적인 아미노산 변형들은 아실 사슬들(acyl chains), 알부민(albumin) 및 PEG 종들과 같은 다른 화학적 특성으로 유도된 유도체 서열을 함께 설명하고 있다.
증진된 식욕 감퇴 효과들은 (1)음식 섭취를 동등(또는 보다 더) 감소시키기 위해 요구되는 현저하게 적은 복용량; 및 (2)기존의 oxm에 비해 유도체의 상당히 연장된 식욕 감퇴 효능에 의한 분해 활성에 대한 증가된 저항성의 효능을 나타내는 것이 실시예의 데이타로부터 추정될 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는
이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다:
Z - X - S1 (Ⅰ)
여기서:
X는 oxm4-14(본 발명에서 사용되는 명칭에 따라, oxm 서열의 잔기 4 내지 14를 의미); 및
Z는 3개의 아미노산 잔기들로 이루어진 아미노산 서열
여기서, S1은 A행(서열번호: 1)에 대응하는 아미노산 서열이거나 상기 A행의 m개의 아미노산들이 B행(서열번호: 2)의 잔기 15-37의 대응하는 m개의 아미노산들에 의해 대체되고, A행의 추가적인 t개의 아미노산 잔기들이 R행(서열번호: 145)에서 잔기 15 내지 24의 t개의 대응되는 아미노산 잔기에 의해 대체되는 A행에 대응되는 아미노산 서열이다. 이때, 상기 A행, B행 및 R행는 하기와 같다:
Line A Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Line B Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Line R Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly
Line A Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn
25 26 27 28 29 30 31 32 33 34
Line B Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly
Line A Asn Ile Ala
35 36 37
Line B Ala Pro Pro
선택적으로, 상기 화합물은 37번 위치에 아미노산이 부착된 연장 부위를 추가로 포함할 수 있고, 상기 선택적 연장 부위는 하나 이상의 아미노산을 포함하며,
m은 1 보다 작지 않은 정수이고; 및
t는 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10이다,
다만 S1이 A행과 일치한다면, Z는 His Ser Gln이 아니다.
본 발명의 첫 번째 바람직한 실시예에서는 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다:
Z - X - S2 - Y (Ⅱ)
여기서:
X 및 Z는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고;
Y는 oxm 25-37이며; 및
여기서 S2은 C행(서열번호: 3)의 n개의 아미노산들이 D행(서열번호: 4)의 대응되는 n 개의 아미노산들에 의해 대체되고, C행의 u개의 추가 아미노산들이 S행(서열번호: 145)의 대응되는 u개의 아미노산들에 의해 대체되는 C행에 대응되는 아미노산 서열이다. 이때, 상기 C행, D행 및 S행은 하기와 같다:
Line C Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Line D Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Line S Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly
n은 1 보다 작지 않은 정수이고; 및
u는 0,1,2,3,4,5,6,7,8 또는 9이다.
본 발명의 두 번째 바람직한 실시예에서는 일반식(Ⅲ)의 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다:
Z - X' - S3 - Y' (Ⅲ)
여기서:
X'는 oxm 4-26이고;
Z는 상기 일반식(Ⅰ)과 같이 정의되며;
Y'는 oxm 34-37이고; 및
여기서 S3은 E행(서열번호: 5)의 p개의 아미노산들이 F행(서열번호: 6)의 대응되는 p개의 아미노산들에 의해 대체되는 E행에 대응되는 아미노산 서열이다. 상기 E행 및 F행은 하기와 같다:
Line E Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg
27 28 29 30 31 32 33
Line F Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser
n은 1 보다 작지 않은 정수이다.
본 발명의 세 번째 바람직한 실시예에서는 상기 일반식(Ⅰ)에 따르는 화합물, 이의 변형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다:
여기서:
X는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고;
S1은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같이, A행의 적어도 하나의 아미노산 서열에 대응되며, 적어도 6개의 아미노산을 가지고; 및
Z는 A1 - A3 -으로서,
여기서:
A1은 L-히스티딘(histidine) 이외의 아미노산이고;
A2는 L-알라닌(alanine) 또는 L-세린(serine)이며; 및
A3은 L-아스팔테이트(aspartate) 또는 L-글루타메이트(glutamate) 또는 L-글루타민(glutamine)이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅳ)을 가지는 화합물을 제공한다:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Y Asn Asn Ile Ala-X
(VI, 서열번호: 7)
여기서, Y는 Arg 또는 Lys이고; 및
X는 적어도 하나의 아미노산이다.
상기 요약된 법칙에 따르면 160개 이상의 종류의 oxm 유도체들이 도출되는데, 이들 중 대다수는 기존의 oxm 보다 높은 음식 섭취 억제제 효력이 있다.
정의
본 발명의 다양한 실시예의 검토를 쉽게 하기 위해서, 하기와 같은 특정 용어에 대한 설명을 제공한다:
동물(Animal): 살아 있는 다세포 척추 생물, 예를 들면, 포유류 및 조류를 포함하는 카테고리. 용어 "포유류"는 인간 및 비-인간 포유류를 모두 포함한다. 유사하게, 용어 "개체"는 인간 및 수의학적 개체를 포함하는 비-인간 개체를 모두 포함한다.
식욕(Appetite): 자연적 욕구, 또는 음식에 대한 갈망. 본 발명의 실시예에서는 식욕을 음식에 대한 욕구를 측정하는 조사에 의해 평가된다. 일반적으로 증가된 식욕은 증가된 식이 습성을 야기한다.
식욕 억제제(Appetite Suppressant): 식욕을 감소시키는 화합물들. 일반적으로 이용가능한 식욕 억제제는 암페프라몬(amfepramone)(diethylpropion), 펜터민(phentermine), 마진돌(mazindol) 및 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 시부트라민(sibutramine), 리모나반트(rimonabant) 및 플루옥세틴(fluoxetine)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
체질량지수(Body Mass Index, BMI)는 신체 질량 측정용 수학적 공식, 또는 퀘틀렛 지수(Quetelet's Index)라고 부른다. BMI는 체중(kg)을 신장2(meters2)로 나누어 계산된다. 성인의 과체중 및 비만의 감식, 평가 및 치료에 대한 전문 패널에 의해 채택되고 선도기관의 건강 전문가에 의해 보증되는, 인간에서의 BMI의 권장되는 분류는 하기와 같다: 체중부족(Underweight) <18.5 kg/m2; 정상체중(Normal weight) 18.5-24.9 kg/m2; 과체중(Overweight) 25-29.9 kg/m2; 비만(Obesity)(클래스 1) 30-34.9 kg/m2; 비만(Obesity)(클래스 2) 35-39.9 kg/m2; 과도한 비만(Extreme obesity)(클래스 3) ≥40 kg/m2(성인의 과체중 및 비만의 감식, 평가 및 치료에 대한 실질 가이드, 미국비만협회(The North American Association for the Study of Obesity, NAASO) 및 국립심장폐혈액연구원(the National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI) 2000). 본 발명의 실시예에서는, 25 kg/m2 이상의 BMI는 과체중 및 비만 치료가 필요한 개체를 확인하는 것에 이용될 수 있다. 이상적인 체중은 신장, 체격, 뼈 구조 및 성별을 기반으로 종 및 개체들간 다양할 것이다.
보존적 치환(Conservative substitutions): 폴리펩티드에서 하나의 아미노산 잔기가 다른 유사한 잔기에 의해 대체. 일반적으로 보존적 치환은 다른 아미노산 즉, 지방족 아미노산 Ala, Val, Leu 및 Ile들 사이 서로 대체; 하이드록시기(hydroxy residues)를 포함하는 Thr의 대체, 산성 잔기(acidic residues) Asp 및 Glu의 대체, 아마이드 포함 잔기(amide-containing residues) Asn 및 Gln 사이 대체, 염기성 잔기(basic residues) Lys 및 Arg의 대체, 방향성 잔기(aromatic residues) Phe 및 Tyr의 대체 및 작은 크기의 아미노산(small-sized amino acids) Ala, Ser, Thr, Met 및 Gly의 대체 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
비-보존적 치환(Non-conservative substitutions): 폴리펩티드에서 하나의 아미노산 잔기가 생물학적으로 유사하지 않은 다른 잔기에 의해 대체. 예를 들면, 하나의 아미노산 잔기를 상당히 다른 전하, 상당히 다른 소수성 또는 상당히 다른 공간적 배열을 가지는 다른 잔기로 대체.
본 발명의 청구항에서 사용되는 용어 "대체 아미노산(alternative amino acid)"은 보존적 및 비-보존적 치환 모두의 결과인 대체 아미노산을 포함한다. 더불어 자연 발생의 폴리펩티드에서 일반적으로 발생되는 20개의 일반적인 아미노산, 예를 들면, 카나바닌(canavanine), 오르니틴(ornithine) 및 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophane)과 같은 희귀 아미노산, 및 부틸글리신(butylglycine)과 같은 생체 내 일반적으로 발견되지 않는 아미노산을 의미하는 인공 아미노산은 본 발명에 따른 "대체 아미노산"으로 사용될 수 있다. 아미노산의 특정 키랄성(chiral) 형태는 사용될 수 있다.
당뇨병(Diabetes): 인슐린 내생의 결핍 및/또는 인슐린 반응성의 결핍 때문에 세포막을 통한 내생의 글루코즈를 수송하는 것에 대한 세포의 실패. 당뇨병은 인슐린 분비의 부족 또는 인슐린 내성 조직을 표적으로 하기 때문에 탄수화물, 단백질 및 지방대사에 장애를 가지는 만성 증후군이다. 이는 두 개의 주요한 형태가 있다: 원인, 병리, 유전, 병의 개시 나이 및 치료가 다른, 인슐린 의존 당뇨병(IDDM, 제 1형) 및 비-인슐린 의존 당뇨병(NIDDM, 제 2형).
당뇨병의 두 개의 주요 형태는 인슐린의 수송에 있어서 양적 무능력 및 글루코즈 항상성을 조절하기 위해 필요한 정확한 타이밍 2가지로 특정된다. 제 1형 당뇨병, 또는 인슐린 의존 당뇨병(IDDM)은 내생의 인슐린의 부족한 수준을 야기하는 β세포의 파괴에 의해 발생된다. 제 2형 당뇨병, 또는 비-인슐린 의존 당뇨병은 인슐린에 대한 체감 및 인슐린 생성에의 상대적인 결핍에 의해 발생된다.
음식 섭취(food intake): 개별 개체에 의해 소비되는 음식의 양. 음식 섭취는 용량 또는 무게에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 음식 섭취는 개별 개체에 의해 소비되는 음식의 총량이 될 수 있다. 또는, 음식 섭취는 개별 개체에 의해 소비되는 음식의 단백질, 지방, 탄수화물, 비타민, 무기질 또는 기타 음식 구성물의 양이 될 수 있다. "단백질 섭취"는 개체에 의해 소비되는 단백질의 양을 의미한다. 유사하게, "지방 섭취", "탄수화물 섭취", "콜레스테롤 섭취", "비타민 섭취" 및 "무기질 섭취"는 상대적으로 개별 개체에 의해 소비되는 지방, 탄수화물, 콜레스테롤, 비타민 또는 무기질의 양을 의미한다.
과분극현상(hyperpolarization): 세포의 막전위의 감소. 억제 신경전달물질은 과분극을 통하여 신경충격의 전다을 억제한다. 상기 과분극은 억제 시냅스 후부의 전위(IPSP)로 불린다. 세포의 역치 전압은 변하지 않음에도 불구하고, 과분극된 세포는 역치에 도달하기 위한 더 강한 흥분성 자극을 요구한다.
정상적인 일일 식이(Normal Daily Diet): 개별 종에 대한 평균 음식 섭취. 정상적인 일일 식이는 칼로리 섭취, 단백질 섭취, 탄수화물 섭취 및/또는 지방 섭취의 관점에서 나타낼 수 있다. 일반적으로 인간의 정상적인 일일 식이는 하기를 포함한다: 약 2000, 약 2400 또는 약 2800 내지 상당히 더 많은 칼로리. 더불어, 일반적으로 인간의 정상적인 일일 식이는 단백질이 약 12 내지 45g, 탄수화물이 약 120 내지 610g, 지방이 11 내지 90g을 포함한다. 낮은 칼로리 식이는 인간 개개의 정상적인 칼로리 섭취의 약 85% 이상이 되지 않는 것이고, 바람직하게는 약 70% 이상이 되지 않는 것이다.
동물에서 칼로리 및 영양은 동물의 종 및 크기에 의존하여 다양하게 요구된다. 예를 들면, 고양이에서, 단백질, 탄수화물 및 지방의 퍼센트 분포뿐만 아니라 파운드 당 총 칼로리 섭취는 고양이의 나이 및 생식 상태에 따라 다르다. 그러나, 고양이에 대한 일반적인 가이드라인은 40 cal/1b/일(18.2 cal/kg/일)이다. 약 30% 내지 40%는 단백질로부터 유래될 수 있고, 약 7% 내지 약 10%는 탄수화물로부터 유래될 수 있고, 약 50% 내지 약 62.5%는 지방 섭취로부터 유래될 수 있다. 당업계에서는 각 종의 개개의 정상적인 일일 식이를 쉽게 확인할 수 있다.
비만(obesity): 과다한 체지방이 사람의 건강에 위협을 주는 상태(Barlow and Dietz, Pediatrics 102: E29, 1998; National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute(NHLBI), Obes . Res. 6(suppl. 2):51S-209S, 1998). 과다한 체지방은 에너지 흡수 및 에너지 소비의 불균형을 초래한다. 예를 들면, 체질량지수(BMI)는 비만 측정에 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 관례로, 25.0 kg/m2 내지 29.9 kg/m2은 과체중인 반면, 30 kg/m2 또는 그 이상의 BMI는 비만이다.
또 다른 관례로, 허리 둘레는 비만을 측정하는데 사용된다. 과다한 복부 지방은 비만 또는 과체중과 관련된 위험의 중요하고 독립적인 요소이다. 허리 둘레 측정은 정상 또는 과체중으로 카테고리 되는 환자들에게 특히 유용하다. 허리 둘레 측정은 BMI의 질병 위험 분류의 예측력에 거의 보탬이 되지 않기 때문에 BMI≥35 kg/m2인 개체가 허리 둘레를 측정하는 것은 일반적으로 필요하지 않다. 허리 둘레가 40 인치(120 ㎝) 이상인 남자들 및 허리 둘레가 35 인치(90 ㎝) 이상인 여자들은 과다한 복부 지방 때문에 당뇨병, 고지혈증, 고혈압 및 심혈관 질환의 높은 위험이 있다. 허리 둘레가 상기 수치 이상인 개체는 그들의 BMI에 의해 정의되는 상기 위험 카테고리 중 하나가 고려되어 진다.
비만이 개체의 이환률 및 사망률 모두에 영향을 주는 것을 보여주는 증거가 있다. 예를 들면, 과체중 및 비만인 개체는 심장 질환, 비-인슐린 의존(제 2형) 당뇨병, 고혈압, 뇌졸증, 암(예를 들면, 나팔관, 유방, 전립선 및 대장암), 고지혈증, 방광 질환, 수면 무호흡증, 출산 감소 및 골관절염, 기타 다른 질환들의 위험이 증가된다(Lyznicki et al., Am . Fam . Phys . 63:2185, 2001).
과체중(Overweight): 이상적인 체중 이상의 체중을 가진 개체. 과체중인 개체는 비만이 될 수 있으나 반드시 그런 것은 아니다. 예를 들면, 과체중인 개체는 그들의 체중을 줄이기를 요구하는 개체가 있다. 하나의 관례로, 과체중 개체는 25.0 kg/m2 내지 29.9 kg/m2의 BMI를 가지는 개체이다.
페길화(Pegylation): 공유결합을 형성하기 위해 폴리 알킬렌 글리콜(alkylene glycol), 바람직하게는 활성된 폴리 알킬렌 글리콜을 반응시키는 과정. 촉진자(facilitator)는 예를 들면, 라이신과 같은 아마노산이 사용될 수 있다. "페길화"는 종종 폴리 에틸렌 글리콜(ethylene glycol) 또는 메톡시 폴리 에틸렌 글리콜과 같은 이의 유도체를 이용하여 수행됨에도 불구하고, 상기 용어는 메톡시 폴리 에틸렌 글리콜의 사용뿐만 아니라 예를 들면 폴리 프로필렌 글리콜(propylene glycol)과 같은 다른 이용가능한 폴리 알킬렌 글리콜(alkylene glycol)의 사용을 포함한다. 페길화는 이에 따라 정의된다.
말초 투여(Peripheral Administration): 중추 신경계 이외의 투여. 말초 투여는 뇌에 직접 투여하는 것을 포함하지 않는다. 말초 투여는 혈관 내, 근육 내, 피하, 호흡기, 구강, 항문, 피부, 버컬, 설하선(sub-lingual) 또는 비강 내 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
폴리펩티드(Polypeptide): 단위체들이 아마이드 결합을 통해 함께 연결된 아미노산 잔기들인 중합체. 상기 아미노산들이 L-광학 이성질체 또는 D-광학 이성질체 중 어느 하나인 알파-아미노산들일 때, 바람직하게는 L-이성질체들이 사용될 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 특정 아미노산 서열을 포함하고 당단백질과 같은 변형된 서열들을 포함한다. 용어 "폴리펩티드"는 재조합 또는 합성으로 생성된 것뿐만 아니라 자연 발생적인 단백질들을 포함한다. 용어 "폴리펩티드 단편"은 예를 들면, 수용체를 결합하는데 있어서 적어도 하나의 유용한 서열을 배열한 단편과 같은 폴리펩티드의 모든 단편들을 의미한다. 용어 "폴리펩티드의 기능성 단편"은 폴리펩티드의 활성을 유지하는 폴리펩티드의 모든 단편을 의미한다. 또한, 생물학적 기능성 펩티드들은 특정 펩티드를 다른 펩티드(들)과 융합된 융합 단백질을 포함한다.
치료적 유효한 양(Therapeutically effective amount): 진전을 방지하거나 질환을 퇴화시키기에 충분한, 또는 질환의 징후 또는 증상을 완화시키는 것이 가능한, 또는 원하는 결과를 성취할 수 있는 양. 여러 실시예에서는, 본 발명의 화합물의 치료적 유효한 양은 체중 늘어나는 것을 억제 또는 중지시키기에 충분한 양, 또는 식욕을 감소시키기에 충분한 양, 또는 칼로리 섭취 또는 음식 섭취를 줄이거나 에너지 소비를 늘리기에 충분한 양, 또는 체중을 줄이기에 충분한 양, 또는 질환과 관련된 상태로부터 이환률 또는 사망률의 위험을 줄이기에 충분한 양이다.
명명에 관한 참고사항(Note on Nomenclature): 본 발명에 있어서, oxm의 유도체는 이들의 아미노산 서열이 이들의 명칭으로부터 파생될 수 있다는 방식으로 명명되었다. "oxm"은 인간 oxm의 야생형을 의미한다. oxm의 서열을 대응하는 엑센딘(exendin)-4 서열에 의해 대체된 부분들은 예를 들면, oxm의 잔기 15 내지 27을 엑센딘-4의 대응하는 잔기에 의해 대체되는 경우 "oxm(ex-15-27)" 방식으로 식별된다. 더불어 아미노산 치환 또는 말단 연장들은 예를 들면, oxm의 세 번째 아미노산이 세린(Serine)에 의해 대체되는 경우 "Ser3-oxm" 방식으로 명명된다. 두 개의 규정의 명명은 "Leu18-oxm(ex15-27)"의 방식으로 조합될 수 있다. 모든 규정들이 함께 사용될 때, 특별히 명명된 잔기는 예를 들면, "Leu18-oxm(ex15-27)"에서 잔기 18은 Leu이나 엑센딘 18번째 잔기인 Ala는 아닌 것과 같이 우선권을 가진다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 oxm 유도체들이 효과적인 식욕 억제제이고, 기존의 oxm 보다 음식 섭취를 더 억제하며, 더 효과적인 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 또한, 상기 유도체들은 oxm에 비해 반감기 또는 소거 시간이 더 길거나 분해에 대한 저항이 개선되었다. 식욕 억제의 증가된 지속시간은 "도피(escape)"로 알려진 효과를 피하기 위해 특히 중요하다. 짧은 지속시간의 식욕 억제제는 식사시간 동안 식욕을 줄여, 일반적으로 개체는 식사시간에 음식을 덜 섭취한다. 그러나 만약, 식욕 억제제가 짧은 반감기 또는 급속한 소거 시간을 가지거나, 개체의 순환으로부터 대사 또는 다른 방식으로 제거된 후 다음 식사시간까지는 개체는 "정상적인" 식욕을 회복할 수 있다. 이전의 식사시간에 소식을 한 개체의 경우, 다음 식사시간까지 증가된 식욕을 가질 수 있다. 만약 개체가 식욕을 만족시킨다면, 두 번의 식사시간에 걸친 총 음식 섭취는 식욕 억제제 없이 음식 섭취한 경우보다 낮아지지 않는다. 즉, 상기 개체는 식욕 억제의 효과로부터 "도피"될 수 있다. "도피"는 식욕 억제제의 추가적인 양의 사용 또는 활성의 더 오랜 지속을 가지는 식욕 억제제를 사용하여 줄일 수 있다. 만약 개체가 더 오랫동안 식욕을 줄인다면, 다음 식사시간에 이전의 식사시간에 줄인 음식을 만회할 수 있는 정도는 특정 식사시간에 음식의 총 용량에 특별한 제한이 있기 때문에 억제 효과가 지속되는 동안 식욕을 줄이게 된다. 예를 들면, 며칠 또는 몇 주와 같은 일정 지속시간에 걸쳐서 화합물의 반복적 또는 계속적 투여는 지속된 식욕 억제를 야기할 것이고, 식욕 억제제의 효과로부터 도피를 줄일 것이다.
oxm에 비해 oxm 유도체의 향상된 활성 및/또는 지속시간은 다양한 이점을 제공한다. 예를 들면, 더 낮은 양으로 식욕을 효과적으로 억제하는 것이 허용(더 낮은 복용량 및/또는 더 낮은 최대량 수준은 부작용(매스꺼움을 포함)을 줄이고 처리 비용을 줄이는 것을 제공한다)될 것이고, 상대적으로 높은 양의 사용은 더 빨리 및/또는 더 많은 체중 감량이 가능한 환자에 의해 더 잘 견딜 수 있을 것이다.
oxm의 식욕 억제 효과와 유발된 매스꺼움은 분리될 수 있는 다른 경로에 의해 효과를 나타날 것이다. 상기 전제를 근거로, oxm 분자에서 적절한 아미노산 치환을 선별함으로써, oxm 유도체를 획득하는 것이 가능하고, 상기 oxm 유도체는 예를 들면, 매우 매스껍게 하는 식욕 억제제인 엑센딘의 사용에 있어서 일반적으로 경험되거나 최근에 일부 개체에서 oxm을 더 많은 양의 사용으로 나타나는 매스꺼움으로부터 전체적 또는 부분적으로 일어나지 않는 좋은 식욕 억제 활성을 가진다.
바람직하게, 본 발명의 화합물에 대한 참고로 언급되는 oxm 또는 oxm 단편, 특히 상기 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 단편들 X, X', Y 및 Y'는 인간 oxm 또는 인간 oxm 단편이다. 또 다른 실시예에서는, 이들은 돼지 oxm 또는 돼지 oxm 단편일 수 있다.
인간(랫트 및 햄스터와 동일한) 전장 oxm 서열은 서열번호 7에서 보여준다. 인간 oxm1-14는 서열번호 8에서 보여주고, 이는 잔기 15 내지 37을 제외한 인간 전장 oxm에 일치한다. 인간 oxm1-26은 서열번호 9에서 보여주고, 이는 잔기 27 내지 37을 제외한 인간 전장 oxm에 일치한다. 인간 oxm15-37(서열번호: 1)은 N-말단 끝의 잔기 1 내지 14를 제외한 인간 전장 oxm에 일치한다. 인간 oxm15-24(서열번호: 3)은 N-말단 끝의 잔기 1 내지 14 및 C-말단 끝의 25 내지 37를 제외한 인간 전장 oxm에 대응된다. 인간 oxm27-33(서열번호: 5)은 N-말단 끝의 잔기 1 내지 26 및 C-말단 끝의 34 내지 37를 제외한 인간 전장 oxm에 대응된다. 인간 oxm34-37(서열번호: 10)은 N-말단 말단의 잔기 1 내지 33을 제외한 인간 전장 oxm에 대응된다. 인간 oxm3-37(서열번호: 11)은 N-말단 끝의 잔기 1 및 2를 제외한 인간 전장 oxm에 일치한다. 상기 숫자는 전장 oxm 분자에서의 위치를 나타내고, N-말단에서 시작한다. 유도체 넘버링은 본 발명에 기재된 oxm의 다른 단편들 및 변이형들로 사용된다.
oxm 의 서열 및 특정 oxm 단편들
인간 oxm His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호: 7)
인간 oxm1-14 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu (서열번호: 8)
인간 oxm1-26 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu SEQ ID NO: 9
인간 oxm34-37 Asn Asn Ile Ala (서열번호: 10)
인간 oxm3-37 Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호: 11)
인간 oxm15-37 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호: 1)
인간 oxm15-24 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln (서열번호: 3)
인간 oxm27-33 Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg (서열번호: 5)
돼지 oxm His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호: 12)
뱀장어 oxm* His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Thr Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys Arg Ser Gly Gly Pro Thr (서열번호:13)
*Uesaka et al, "Glucagon-like peptide isolated from the eel intestine: effects on atrial beating" Journal of Experimental Biology, 204, 3019-3026(2001).
본 발명의 분자에 있어서 oxm 단편들은 인간 및 다른 종들 유래 oxm이거나 상기 oxm에 관련될 수 있다. 돼지(소와 동일한) oxm 및 뱀장어 oxm의 서열은 예시로서 표 1(상대적으로, 서열번호 12 및 서열번호: 13)에 포함된다. 또한, 본 발명의 분자에 있어서 oxm 단편들은 상기 서열의 일부를 취할 수 있다.
본 발명의 일반식 Ⅰ의 특정 화합물은 A행으로 정의된 한 개 이상의 잔기 15 내지 37이 B행의 대응하는 번호의 잔기에 의해 치환되는 경우를 제외한 A행에 정의된 잔기 15 내지 37, 및 여기서 선택적으로 A행의 위치 15로부터 위치 24까지 중 한 개 이상의 추가적인 잔기들이 R행의 대응하는 번호의 잔기들로 치환될 수 있는 것들을 포함한다. 본 발명에 있어서, 연장된 부분은 1 ~ 6개의 아미노산을 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 ~ 4개의 아미노산을 포함하고, 특히 2개의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 oxm 유도체는 기존의 oxm의 N-말단 단편에 대응하는 첫 번째 단편, 기존의 oxm의 C-말단 단편에 대응하는 두 번째 단편 및 하기 서열로부터 취한 대응하는 아미노산들에 의해 한 개 이상의 아미노산 또는 아미노산 군의 치환을 제외한 oxm15-24(서열번호: 3)을 가지는 첫 번째 단편과 두 번째 단편을 연결하는 중간 단편일 수 있다:
위치 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
아미노산 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
(서열번호: 4)
여기서, 상기 치환은 oxm15-24에서 대응되는 번호의 위치에서 수행된다. 바람직하게는 첫 번째 단편은 oxm1-x을 포함하고, 여기서 x는 예를 들면 14 ~ 21, 바람직하게는 14 ~ 20, 더 바람직하게는 14 ~ 18 및 특히 14와 같이 14 ~ 23의 범위 내 정수이다. 특별히 바람직한 실시예에서는, oxm 유도체는 oxm1-14sub15-24 oxm25-37이고, 여기서 sub15-24는 서열번호 4의 전체서열에 의해 위치 15 내지 24의 모든 아미노산의 치환을 나타낸다. 특정 바람직한 화합물들은 서열번호 4의 N-말단으로부터 시작하는 3 내지 10개의 연속적인 잔기들에 의해 oxm 분자들의 위치 15부터 24까지에서, 또는 이들 사이에 3 내지 10개의 아미노산들의 대체를 제외한 전장 oxm의 서열을 포함한다. 예를 들면, 서열번호 4의 1 내지 4번째 잔기에 의해 oxm 15-18의 치환은 대조군인 식염수 및 oxm에 비해 음식 섭취의 억제를 증가 또는 연장시킬 수 있다. 4개 이상의 잔기, 예를 들면, 5개, 바람직하게 6개 및 더 바람직하게 7개 잔기의 치환은 더 나은 식욕 억제제 활성을 가지는 화합물들을 제공한다. 식욕 억제제 활성의 관점에서 특히 유리한 특성은 oxm15로부터 시작되는 7에서 10개의 잔기들이 서열번호 4로부터 대응하는 번호의 7에서 10까지의 연속적인 잔기에 의해 치환된다.
일반식(Ⅱ)에서 부분 S2에 관련되어, D행(서열번호: 4)의 전장은 엑센딘(exendin) 4의 15내지 24번의 잔기에 대응된다. 상기 언급된 대로, 엑센딘(exendin) 4는 식욕 억제제 활성을 가지는 것으로 알려져 있으나, 이의 유용성은 사용에서 직면하는 매스꺼움의 부작용에 의해 제한된다(Buse et al., Diabetes Care, 27(11), 2628-2635, 2004). 본 발명의 oxm 유도체는 oxm의 공통적인 특성(엑센딘에 비해 매스꺼움을 없애거나 수준을 낮추는 것을 포함하는)을 가질 것이고; 반면에 이는 기존의 oxm에 비해 지속된 활성을 가질 수 있음이 본 발명에서 증명되었다. 더불어, oxm의 식욕감퇴의 유용한 효능을 가지는 엑센딘의 부위들은 이전에는 상기 효과와 관련되지 않았다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식에서 Z부분과 관련하여, Z는 Gln, Asp 또는 Glu 뒤에 따르는 어떠한 두 개의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열이 될 수 있고, 더 바람직하게는 Z는 Gln 뒤에 따르는 어떠한 2개의 아미노산 잔기를 가진 아미노산 서열이 될 수 있다.
일반식(Ⅱ)에서 S2 부분과 관련하여, C행으로부터 적어도 3개 이상의 아미노산이, 예를 들어 적어도 4개의 아미노산, 바람직하게 적어도 6개의 아미노산 및 더 바람직하게 7 내지 10개의 D행의 대응되는 번호의 아미노산들에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 유용하게, 상기 치환된 아미노산들은 2개 이상의 일군의 연속적인 아미노산들을 적어도 하나 이상 포함하고, 바람직하게 적어도 4개 이상의 일군의 연속적인 아미노산들을 적어도 하나 이상 포함한다. 바람직하게, 상기 치환된 아미노산들은 10개 이하의 연속적인 일군의 아미노산들을 적어도 하나 이상 포함한다. 치환된 일군의 연속적인 아미노산은 예를 들면 6 내지 10개의 아미노산, 바람직하게 7 내지 10개의 아미노산, 가장 바람직하게는 8 내지 10개의 아미노산, 특히 9 또는 10개의 아미노산들인, 5 내지 10 아미노산들을 포함할 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 oxm 유도체들은 추가적으로 아미노산 잔기 치환들을 포함할 수 있고, 여기서 위치 15 내지 24 중 하나 이상의 아미노산 또는 아미노산 군들은 하기 서열로부터 유래한 대응하는 번호의 아미노산들에 의해 치환될 수 있다:
위치 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
아미노산 Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly
(서열번호: 145)
일반식(Ⅱ)에서 S2 부분과 관련하여, A행으로부터 적어도 4개의 아미노산이, 바람직하게 적어도 6개의 아미노산 및 더 바람직하게 7 내지 10개의 아미노산인 적어도 3개의 아미노산이 R행으로부터 대응되는 번호의 아미노산들에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 유용하게, 상기 치환된 아미노산들은 2개 이상의 일군의 연속적인 아미노산들을 적어도 하나 이상 포함하고, 바람직하게 적어도 4개 이상의 일군의 연속적인 아미노산들을 적어도 하나 이상 포함한다. 바람직하게, 상기 치환된 아미노산들은 10개 이하의 연속적인 일군의 아미노산들을 적어도 하나 이상 포함한다. 치환된 연속적인 군은 예를 들면 6 내지 10개의 아미노산, 바람직하게 7 내지 10개의 아미노산, 가장 바람직하게는 8 내지 10개의 아미노산, 특히 9 또는 10개의 아미노산들인, 5 내지 10 아미노산들을 포함할 수 있다.
본 발명의 첫 번째 바람직한 실시예에서의 바람직한 화합물들은 하기를 포함한다:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 14)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 15)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 16).
두 번째 바람직한 실시예에서, 본 발명의 oxm 유도체들은 기존의 oxm의 N-말단 단편에 대응하는 첫 번째 단편, 기존의 oxm의 C-말단 단편에 대응하는 두 번째 단편 및 하기의 서열로부터 유래한 대응하는 번호의 아미노산들에 의한 하나 이상의 아미노산 또는 아미노산들의 군의 치환을 제외한 oxm27-33(서열번호: 5)의 서열을 포함하는 첫 번째와 두 번째 단편을 연결하는 중간 단편을 포함할 수 있다:
위치 27 28 29 30 31 32 33
아미노산 Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser
(서열번호: 6)
여기서, 치환은 oxm27-33에서 대응하는 번호의 위치에서 수행되었다. 바람직하게 첫 번째 단편은 oxm1-y를 포함하고, 여기서 y는 26에서 32까지, 바람직하게 26 내지 30, 특히 26 내지 30의 범위 내 정수이다. 특히 바람직한 실시예에서는, oxm 유도체는 oxm1-26sub27-33oxm34-37이다. 여기서, sub27-33은 서열번호 6에서 주어진 대응하는 번호의 아미노산들에 의해 위치 27 내지 33에서 모든 아미노산들의 치환을 나타낸다. 특정 바람직한 화합물들은 서열번호 6의 N-말단으로부터 개시하는 4 내지 7의 연속적인 잔기들에 의해 oxm 분자들의 위치 27 내지 33 또는 이들 사이에서 4 내지 7개의 아미노산들의 치환을 제외한 oxm의 서열을 포함한다. 예를 들면 서열번호 6의 27 내지 30번째 잔기에 의한 oxm27-30의 치환과 같은 4개의 잔기들의 치환은 대조군인 식염수 및 oxm에 비해 음식 섭취의 억제를 증가 또는 연장시킬 수 있다. 예를 들면, 5개, 유용하게 6개, 바람직하게 7개의 잔기들인 4개 이상의 잔기들의 대체는 더 나은 식욕 억제제 활성을 가진 화합물을 제공할 수 있다. 식욕 억제제 활성의 관점에서 특히 유용한 성질은 oxm27로부터 시작하는 7개의 연속적인 잔기들이 서열번호 6 유래의 대응하는 번호의 7개의 연속적인 잔기들에 의해 치환될 수 있다.
일반식(Ⅲ)에서 부분 S3에 관하여, F행의 전장은 엑센딘-4의 잔기 27-33와 일치한다. 상기 언급한 것처럼, 엑센딘-4는 식욕 억제제 활성을 가지는 것으로 알려져 있으나, 이의 유용성은 이용에서 직면하는 매스꺼움의 부작용에 의해 제한된다(Buse et al., Diabetes Care , 27(11), 2628-2635, 2004). 더불어, oxm의 식욕 감퇴 특성에 있어서 유용한 효과를 가지는 엑센딘의 부위들은 이전에 상기 효과들과 관련이 없다.
더불어, 일반식(Ⅲ)에서 S3 부분에 관련하여, E행으로부터 적어도 3개 이상의 아미노산이, 예를 들어 적어도 4개의 아미노산, 바람직하게 적어도 6개의 아미노산 및 더 바람직하게 7개의 아미노산이 F행의 대응되는 번호의 아미노산들에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 유용하게, 상기 치환된 아미노산들은 2개 이상의 일군의 연속적인 아미노산들을 적어도 하나 이상을 포함하고, 바람직하게 적어도 4개 이상의 일군의 연속적인 아미노산들을 적어도 하나 이상 포함한다. 바람직하게, 상기 치환된 아미노산들은 7개 이하의 아미노산들의 연속적인 군을 포함한다. 치환된 연속적인 군은 예를 들면 4 내지 7개의 아미노산, 예를 들면 4개의 아미노산, 5개의 아미노산, 6개의 아미노산 또는 가장 바람직하게 7개의 아미노산인, 3 내지 7개의 아미노산들을 포함할 수 있다.
변이형들은 첫 번째 실시예에서의 상기 정의된 것일 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 화합물들은 하기의 서열의 화합물들을 포함한다:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 17)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 18)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 19).
본 발명의 세 번째 바람직한 실시예에서는, 화합물은 일반식 A1-A3-oxm4-r로 구성된다. 여기서, r은 15 내지 37이고, A1은 His과 다른(바람직하게 D-히스티딘) 아미노산이며, A2는 Ala 또는 Ser 및 A3은 Glu, Asp 또는 Gln이다. 구체적으로, "His"는 D-히스티딘을 의도하는 서문 "D-"가 명시되지 않으면 L-히스티딘을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 바람직하게, A1-A3- 는 D-His-Ala-Asp-, D-His-Ser-Asp-, D-His-Ala-Glu-, D-His-Ser-Glu-, D-His-Ala-Gln- 또는 D-His-Ser-G를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, oxm 유도체는 하기 중 2개 이상을 포함한다:
(i)일반식(Ⅱ)에 관한 정의대로 oxm 위치 15 내지 24에서 또는 이들 사이 한 개 이상의 치환;
(ii)일반식(Ⅲ)에 관한 정의대로 oxm 위치 27 내지 33에서 또는 이들 사이 한 개 이상의 치환;
(iii)D-His-Ser-Asp-, D-His-Ala-Asp-, His-Ala,Asp-, D-His-Ala-Glu-, D-His-Ser-Glu-, D-His-Ala-Gln- 또는 D-His-Ser-Gln를 나타내는 Z;
(iv)위치 18에서의 L-루신(leucine); 및
(v)예를 들면 38 앞에 위치한 2개의 아미노산과 같은 1 내지 5개를 포함하는 연장 부위.
예를 들면, oxm 유도체들의 첫 번째 바람직한 군은 상기 (i) 및 상기 (iii)를 포함한다. 두 번째 oxm 유도체들의 바람직한 군은 상기 (ii) 및 상기 (iii)를 포함한다. 더 바람직한 oxm 유도체들의 군들은 상기 (i) 및 (iii)을 포함, 또는 상기 (i), (ii) 및 (iii) 모두를 포함한다. 더불어, 특정 바람직한 유도체들은 일반식(Ⅳ)에 정의되어 있다.
Z-X-S2-Trp-Leu-S3-Y' (Ⅳ)
여기서, Z 및 X는 일반식(Ⅰ)에 정의되어 있다. S2는 일반식(Ⅱ)에 정의되어 있고, S3 및 Y'는 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서 적용가능할 수 있게 유사하게 정의되어 있는 Z, S2 및 S3를 포함하는 일반식(Ⅲ)에 정의되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 oxm 유도체들 및 상기 특히 바람직한 실시예들의 유도체들은 바람직하게, 위치 38 및 39에서 2개의 아미노산의 연장 부분을 유용하게 포함할 수 있다. 유용한 실시예에서 연장 부분은 -Pro-Ser이다. 또 다른 유용한 실시예에서 연장 부분은 -Ala-Ala이다. 다른 바람직한 실시예들은 -Ala-Ala-Lys; 및 -Ala-Ala-Glu-Glu-Lys을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 (i) 및/또는 (ii) 및/또는 (iii). 및 특히 (i) 내지 (iii) 모두를 병용하여 연장 부분을 특정할 수 있다. 본 발명의 연장 부분은 유도체의 분해에 대해서 보호하고, 분해율을 감소하여 유도체의 반감기를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 4 번째 실시예에서는, 일반식(Ⅰ)의 oxm 유도체는 oxm 잔기 27 내지 37이 상기 B행의 대응하는 번호의 아미노산 27 내지 37로 치환된 것을 가지는 N-말단 단편 oxm1-26을 포함한다.
불확실성을 없애기 위해, 치환은 위치 22 및/또는 위치 28에서 일어나고, 바람직하게는 적어도 하나 및 둘 이상의 추가적인 아미노산들이 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 다음의 일반식의 화합물, 이의 변이형 또는 유도체 및 이의 염 또는 용매 화합물을 포함한다:
Z-X-S4-S5-E (Ⅴ)
여기서,
X는 oxm 4-14;
Z는 예를 들면, 일반식 Ⅰ에서 Z에 대해서 주어진 것과 동일한 3개의 아미노산 잔기들의 아미노산 서열이다;
S4는 서열 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln(서열번호: 35) 유래 0 내지 10의 대응하는 위치의 아미노산들, 서열 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu(서열번호: 4) 유래 1 내지 10의 대응하는 위치의 아미노산들, 선택적으로 서열 Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly(서열번호: 145) 유래 0 내지 9의 대응하는 위치의 아미노산들, 및 서열번호 4 및 서열번호 35에서 대응하는 위치의 아미노산들과 다른 0 내지 5의 아미노산들로 구성된 10개의 아미노산 서열을 나타낸다.
S5는 위치 27 내지 33에서 적어도 하나의 잔기는 서열 Lys(27) Asn(28) Gly(29) Gly(30) Pro(31) Ser(32) Ser(33)(서열번호: 24) 유래 한 개 이상의 대응하는 번호의 잔기들에 의해 치환된 oxm25-37 또는 oxm25-37을 나타낸다; 및
E는 한 개 이상의 아미노산 잔기들을 포함하는 선택적인 연장 부분을 나타낸다. 예를 들면 연장 부분은 일반식 Ⅰ의 바람직한 연장 부분으로 나타낸다;
일반식 Ⅴ에서, 유용하게 S4는 서열번호 4 유래 적어도 3개의 대응하는 위치의 아미노산을 포함하고, S4의 한 개의 바람직한 실시예에서는 서열번호 4 및 서열번호 35에서 대응하는 번호의 아미노산들과 다른 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 바람직하게, S4는 서열번호 4 유래 적어도 6개의 대응하는 위치의 아미노산을 포함하고, 서열번호 4 및 서열번호 35에서 대응하는 번호의 아미노산들과 다른 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 더 바람직하게, S4는 서열번호 4 유래 적어도 9개의 대응하는 위치의 아미노산을 포함하고, 서열번호 4 및 서열번호 35에서 대응하는 번호의 아미노산들과 다른 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물들이 다른 화합물(서열번호 16 및 서열번호 7)에 비해 식욕 억제제 활성의 개시를 지연하여, 상기 화합물은 예를 들면, oxm 자체에 비해 투여량(더 오래 지속되므로)에서 이점을 가질 수 있다. 투여 후 즉시 활성 펩티드의 높은 혈액 농도와 관련된 최초의 매스꺼움인 소위 "버스트 매스꺼움(burst nausea)"을 줄이고 더 급속한 체중 감량이라는 더 좋은 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 상기 측면에 따르는 예시적인 화합물은 하기와 같다
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 31)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 32)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 33)
및
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
(서열번호: 34)
특히, 서열번호 31 및 서열번호 34의 펩티드들은 상기 언급된 잠재적으로 유용한 효능의 지연된 개시를 나타낸다.
본 발명의 실시예에 따르면, 일반식 Ⅳ, Ⅴ는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산들 또는 5개 이상, 예를 들면 5 내지 10 또는 5 내지 20개의 아미노산일 수 있다. X는 Ala-Y일 수 있고, 여기서 Y는 한 개 이상의 아미노산 또는 없을 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가적인 예들은 하기를 포함한다:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Lys Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Ile Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-lauroyl Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val-palmitoyl Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(palmitoyl);
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(palmitoyl);
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일(lauroyl);
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(palmitoyl);
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일(lauroyl);
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-팔미토일(palmitoyl);
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-dodecyl Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-dodecyl Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala.
추가적으로 본 발명은 첨부된 예시 또는 도면에 표시되는 서열들을 통합하고 있는 실시예들을 포함한다.
변이형들( Variants )
여기서 언급되는 Oxm은 oxm의 변이형을 포함한다. 본 발명의 Oxm 유도체들은 oxm1-14, oxm1-26, oxm3-37, oxm4-37, oxm34-37 및 oxm25-37 단편을 구성하는 군으로부터 선택된 단편들을 배제적이 아닌 특별히 포함하는 한 개 이상의 oxm 단편들을 포함한다. oxm 또는 oxm 단편은 기존의 oxm 또는 기존의 oxm 단편의 변이형이 될 수 있다. 변이형들은 결실, 삽입, 역위, 반복 및 치환(예를 들면, 보존적 치환 및 비-보존적인 치환; 하기 표 2 참조)을 가지는 oxm 분자들 또는 단편들을 포함하고, 이는 본 발명의 분자 상태일 때, 비-변이형된 oxm 분자 또는 단편에 대응하는 적어도 일부의 활성을 유지한다. 바람직하게, 일반식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ), 특히 X, X', Y 또는 Y'에 관하여 명시된 oxm 단편의 아미노산의 적어도 70%, 예를 들면 적어도 80%, 특히 적어도 90%는 기존의 oxm 단편의 아미노산에 일치한다. 바람직하게, 기존의 oxm의 C-말단 4개의 아미노산은 본 발명의 분자에 모두 존재한다. 위치 3 내지 37 유래 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산들은 대체 아미노산들에 의해 치환될 수 있다.
전형적으로 보존적 치환들은 지방성 아미노산 Ala, Val, Leu 및 Ile 사이 서로 대체; 하이드록시(hydroxy) 잔기들을 포함하는 Ser 및 Thr의 교환, 산성 잔기들 Asp 및 Glu의 교환, 아마이드 잔기들 Asn 및 Gln 사이 교환, 염기 잔기들 Lys 및 Arg의 교환, 방향족 잔기 Phe 및 Tyr의 교환, 및 작은 크기 아미노산 Ala, Ser, Thr, Met 및 Gly의 교환이 있다. 표현형적으로 침묵하는 아미노산 치환을 만드는 방법(예를 들면, 발현된 표현형이 변화가 없는 치환들)에 관한 설명은 Bowie et al., Science 247:1306-1310, 1990에서 제공한다.
보존적 아미노산 치환의 비-제한적인 예들
본래의 잔기 보존적 치환
Ala Ser
Arg Lys
Asn Gln, His
Asp Glu
Cys Ser
Gln Asn
Glu Asp
His Asn; Gln
Ile Leu, Val
Leu Ile; Val
Lys Arg; Gln; Glu
Met Leu; Ile
Phe Met; Leu; Tyr
Ser Thr
Thr Ser
Trp Tyr
Tyr Trp; Phe
Val Ile; Leu
oxm 또는 oxm 단편들의 변이형들은 추가로 한 종의 oxm의 한 개 이상의 아미노산(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)가 다른 종 유래의 oxm의 동일한 위치에서 존재하는 아미노산에 의해 치환된 변이형를 포함한다. 인간 및 돼지 oxm의 서열은 상기 표 1에 포함되어 있다. 특히, 인간 또는 돼지 oxm의 변이형들은 인간 또는 돼지 oxm의 한 개 이상의 아미노산들(예를 들면, 2, 3 또는 4)이 다른 종 유래의 oxm의 동일한 위치에 존재하는 아미노산에 의해 치환된 변이형를 포함한다.
변이형들은 기존의 인간 oxm에 관한 일부를 포함하고 있다. 또한, 변이형들은 oxm의 서열에서 주로 유래하지 않는 분자의 일부에서 가능하다. 변이형들은 oxm에 대하여 기술된 변이형들에 대한 유도체 형태로 존재할 수 있다.
여기서 언급되는 아미노산들은 자연 발생적 아미노산들이 되는 것이 바람직하지만, 언급되는 서열 또는 단편들은 한 개 이상의 비-자연적인 아미노산들이 요구될 때는 이를 포함할 수 있다.
불확실성을 없애기 위해, 일반식(Ⅰ)에 기술된 참조는 일반식(Ⅱ) 또는 일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅳ) 또는 일반식(Ⅴ) 또는 일반식(Ⅵ), 및 상기 언급된 바람직한 실시예들에 따르는 화합물들에 대한 참조를 포함한다.
바람직하게 변이형 화합물은 비-변이형 화합물에 대응하는 활성의 적어도 일부를 유지한다.
더 바람직하게, 변이형 화합물은 비-변이형 화합물들에 대응하는 상대적인 증진된 식욕 억제 활성을 나타낸다.
유도체들( Derivatives )
본 발명의 화합물은 아마이드화(amidation), 글리코실화(glycosylation), 카르바밀화(carbamylation), 알킬화(alkylation), 아실화(acylation), 예를 들면 아세틸화(acetylation), 황산화(sulfation), 인산화(phosphorylation), 고리화(cyclization), 지질화(lipidization), 단백질(예를 들면, 알부민) 접합(conjugation) 및 페길화(pegylation)를 포함하는 잘 알려진 과정에 의해 변형된 일반식(Ⅰ)의 구조를 포함할 수 있다. 상기 일반식(Ⅰ)의 구조는 분자 내 무작위 위치들에서, 또는 분자 내 예정된 위치들에서 변형될 수 있고, 1, 2, 3 또는 그 이상의 첨부된 화학적 부위들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 융합 단백질일 수 있다. 여기서 일반식(Ⅰ)의 구조는 당업계에서 알려진 재조합 방법들을 이용하여 또 다른 단백질 또는 폴리펩티드(융합 파트너)에 융합된다. 또한, 상기 융합 단백질은 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 융합 단백질은 일반식(Ⅰ)의 구조를 포함한다. 적절한 펩티드 또는 단백질은 융합 파트너(예를 들면, 혈청 알부민(serum albumin), 탄산탈수효소(carbonic anhydrase), 글루타티온-S-트랜스퍼라제(glutathione-S-transferase), 단일 사슬 항체들, 항체들, 항체 단편들 또는 씨오레독신(thioredoxin) 등)로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 WO 05/118642에 기재된 대로, 혈청 알부민에 대한 결합 특이성을 가지는 면역글로불린 가벼운 사슬 변성의 도메인(light chain variable domain)에 융합될 수 있다. 바람직한 융합 파트너들은 생체 내에서 역의 생물학적 활성을 가지지 않는다. 상기 융합 단백질은 일반식(Ⅰ) 또는 역의 구조의 아미노-말단(amino-terminus)에 융합 파트너의 카르복시-말단(carboxy-terminus)을 연결함에 의해 제조될 수 있다. 선택적으로, 절단성 링커(cleavable linker)는 융합 파트너에 일반식(Ⅰ)의 구조를 연결하기 위해 이용될 수 있다. 절단성 융합 단백질은 생체 내에서 절단되어 본 발명의 화합물의 활성 형태가 방출된다. 상기 절단성 링커의 예들은 상대적으로 엔테로키나제(enterokinase), 트롬빈(thrombin), 유비퀴틴 절단 효소(ubiquitin cleaving enzyme) 및 레닌(renin)에 의해 절단되는 링커 -D-D-D-Y, G-P-R, A-G-G 및 H-P-F-H-L를 포함하나 이에 한정되지 않는다(예를 들면, U.S. 미국 특허 제 6,410,707호).
또한, 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 구조가 본 발명의 화합물의 적어도 한 개의 Cys 잔기, 및 융합 파트너의 적어도 한 개의 Cys 잔기 사이에 공유결합을 야기하는 다이설파이드 결합에 의해 융합 단백질에 부착된 융합 단백질이 될 수 있다.
단백질이 융합 파트너로서 사용될 때, 바람직하게는 요구되지 않는 항원성을 제시하지 않기 위해 선택된다. 요구하지 않는 항원성은 화합물이 투여되는 동물과 동종의 단백질을 선택함으로써 피할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 구조의 생리학적 기능의 유도체(physiologically functional derivative)가 될 수 있다. 여기서, 용어 "생리학적 기능의 유도체"는 일반식(Ⅰ)의 변형되지 않은 화합물에 대응하기 때문에 동일한 생리학적 기능을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 화학적 유도체를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면, 생리학적 기능의 유도체는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 변형될 수 있다. 본 발명에 따르면, 생리학적 기능의 유도체들의 예들은 에스테르(esters), 아마이드(amides) 및 카바메이트(carbamates); 바람직하게 에스테르(esters) 및 아마이드(amides)를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 본 발명의 에스테르 및 아마이드 화합물들은 예를 들면 산성기와 같은 적절한 부위에 첨부된 C1 -6 알킬(alkyl)-, C5 -10 아릴(aryl)-, C5 -10 아릴(ar)-C1 -6 알킬(alkyl)-, 또는 아미노산-에스테르(ester) 또는 -아마이드(amide)를 포함할 수 있다.
아실 측쇄(Acyl side chain)들은 예를 들면, 알부민(albumin)과 결합하기 위한 부분 개체로부터 줄어든 제거율, 및 증가한 반감기 및 지속 효과의 원인이 되는 지방 친화성과 같은 유용성이 있을 수 있다. 반면에, 아실 측쇄들은 예를 들면 C1- C9 아실(acyl), 특히 C1 -6 아실인 더 낮은 아실일 수 있다. 이들은 바람직하게는 C4 -40, 더 바람직하게 C8 -25 아실, 가장 바람직하게 C16 또는 C18 아실이다. 아실 측쇄로 특히 바람직한 팔미토일(Palmitoyl)은 라우로일(lauroyl)이다. 아실 측쇄들은 펩티드 골격(back bone)의 특정 위치에서 첨가될 수 있다. 아실 치환기는 아실 치환기의 카르복실기가 아미노산 잔기의 아미노기를 가지는 아마이드 결합을 형성하는 방식으로 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 또한, 아실 치환기는 아실 치환기는 아실 치환기의 아미노기가 아미노산 잔기의 카르복실기를 가지는 아마이드 결합을 형성하는 방식으로 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 더불어 바람직한 실시예에서는, 본 발명은 아실 치환기가 스페이서(spacer)의 수단으로 모체 펩티드에 부착되는 oxm 유도체에 관한 것이다. 예를 들면, 아실 치환기는 스페이서의 카르복실기가 oxm 유도체의 아미노기와 아마이드 결합을 형성하는 방식으로 oxm 유도체에 부착될 수 있다. 이는 라이신(Lysine) 잔기가 발견되는 곳의 펩티드 백 본의 위치에서 아실 측쇄(선택적으로 스페이서를 통하여)을 추가하는 것이 특히 바람직하다. 엡실론(epsilon)-아미노기에서 종료되는 4개의 탄소 원자 측쇄을 가지는 라이신은 아실 측쇄을 쉽게 추가하기 위해 특히 적합하다. 아실 측쇄을 추가하기 위한 편리한 부위를 제공하는 목적으로 단독 서열 내로 라이신 잔기를 도입하는 것이 필요하다. 또한, 아실 측쇄은 펩티드의 합성 이전에 라이신 잔기가 추가될 수 있고, 관련된 합성 단계에서 통합은 아실화에서 직접적으로 될 수 있다. 상기 방법론은 만약 상기 펩티드 서열이 하나 이상의 라이신 잔기를 포함한다면, 원하는 특정 라이신만 아실화시키는 선택적인 조건 이용의 필요성을 피할 수 있는 이점이 있다. 바람직하게, 상기 펩티드 유도체들은 3개, 더 바람직하게 2개, 가장 바람직하게 한 개의 아실 측쇄 치환기를 가진다. 아실(및 다른 지방 친화성 치환기)의 예들에서, 펩티드들(스페이서의 사용 유무)에 부착하는 접근 및 특정 합성 방법은 미국 특허 제 6,268,343호; 및 미국 특허 제 6,458,924호에 기재되어 있다.
바람직한 실시예에서는, 아실 측쇄들은 상기 펩티드 백 본의 위치 30 또는 위치 33, 또는 위치 39, 또는 위치 40에 추가될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 아마이드 및 탄산염(carbonate)은 예를 들면, 아미노기와 같은 적합한 부위에서 첨부된 C1 -6 알킬(alkyl)-, C5 -10 아릴(aryl)-, C5 -10 아릴(ar)-C1 -6 알킬(alkyl)-, 또는 아미노산-에스테르(ester) 또는 -아마이드(amide), 또는 -카바마이트(carbamate)를 포함한다.
지방산 유도체들을 가지는 설퍼하이드릴(sulfhydryl)-포함 화합물들의 지질화를 위한 방법들은 미국 특허 제 5,936,092호; 미국 특허 제 6,093,692호; 및 미국 특허 제 6,225,445호에 기재되어 있다. 다이설 파이드 결합에 의해 지방산에 연결된 본 발명의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 지방산 유도체들은 신경세포 및 조직들에게 본 발명의 화합물의 수송을 위해 이용될 수 있다. 지질화는 상기 화합물 혈액 및 조직 내 유지시간을 연장할 뿐만 아니라 대응하는 비지질 화합물의 흡수율에 비해 상대적으로 화합물의 흡수를 현저하게 증가시킨다. 더불어, 지질화된 유도체들의 다이설파이드 결합은 세포 내 상대적으로 불안정하여 지방산 부분으로부터 상기 분자의 세포 내 방출을 촉진한다. 적절한 지질 포함 유도체들은 4 내지 26 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 19 탄소원자를 가지는 소수성 치환기들이다. 적절한 지질 그룹들은 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 팔미틸기(palmityl)(C15H31), 올레일기(oleyl)(C15H29), 스테아릴기(stearyl)(C17H35), 콜레이트기(cholate); 및 디옥시콜레이트기(deoxycholate).
특정 아미노산 잔기들은 본 발명에 기재된 한 개 이상의 변형을 촉진시키기 위해 oxm 서열에 도입될 수 있음을 당업자에 의해 인식될 수 있다.
고리화(cyclization) 방법에는 다이설파이드 결합의 형성에 의한 고리화 및 고리화 수지(resin)을 이용한 헤드-테일(head-to-tail) 고리화를 포함한다. 고리화된 펩티드들은 이들의 형성적인 억제의 결과로 효소적 분해에 대한 증가된 저항성을 포함하는 증가된 안정성을 가질 수 있다. 특히, 고리화는 비고리화된 펩티드가 N-말단 시스테인 기(cysteine group)를 포함하는 곳에서 적합하게 될 수 있다. 적합한 고리화된 펩티드들은 단량체 및 이량체의 헤드-테일 고리화된 구조를 포함한다. 고리화된 펩티드들은 하나 이상의 추가적인 잔기, 특히 다이설파이드 결합의 형성을 위해 삽입된 추가적인 시스테인 또는 수지를 이용한 고리화를 위해 삽입된 측쇄을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반식(Ⅰ)의 페길화된 구조가 될 수 있다. 본 발명의 페길화된 화합물들은 증가된 용해성, 안정성 및 폴리펩티드의 순환시간, 또는 감소된 면역원성과 같은 추가적인 이점들을 제공할 수 있다(미국 특허 제 4,179,337호). 또한, 본 발명의 화합물의 유도를 위한 화학적 부위들은 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 에틸렌글리콜/프로필렌글리콜 코폴리머(ethylene glycol/propylene glycol copolymers), 카르복시메틸셀룰로즈(carboxymethylcellulose), 덱스트란(dextran), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 등과 같은 수용성 다량체(polymer)로부터 선별될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유도를 위한 다량체 부위는 특정 분자량을 가질 수 있고, 측쇄이 있거나 없을 수 있다. 취급 및 제조를 하는데 있어서 용이함을 위해, 본 발명의 화합물의 유도를 위한 폴리에틸렌 글리콜의 바람직한 분자량은 약 1 kDa ~ 약 100 kDa이고, 상기 용어 "약(about)"은 일부 분자들이 언급된 분자량보다 그 이상 또는 이하가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 다른 분자량의 폴리머들은 요구되는 치료적 자료인 예를 들면, 요구되는 유지되는 방출의 지속시간, 그 효능, 특정 생물학적 활성, 취급 용이함, 항원생성의 정도 또는 부족, 및 치료적 단백질 또는 유도체에 대한 폴리에틸렌글리콜의 다른 알려진 효능에 의존적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜은 약 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000 또는 100,000 kDa의 평균 분자량을 가질 수 있다.
약학적으로 이용가능한 반대이온 또는 관련된 용매 등의 본 발명의 화합물의 염 또는 용매 화합물들은 약학적으로 허용가능하다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염 및 용매 화합물들은 예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 제조 과정에 사용되는 것과 같이 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 따르는 적절한 염들은 유기 또는 비유기 산 또는 염기로 형성되는 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염들은 염산(hydrochloric), 브롬산(hydrobromic), 항산(sulphuric), 질산(nitric), 시트르산(citric), 타르타르산 (tartaric), 초산(acetic), 인산(phosphoric), 락트산(lactic), 피루브산(pyruvic), 삼불화초산(trifluoroacetic), 숙신산(succinic), 과염소산(perchloric), 푸마르산(fumaric), 말산(maleic), 글리콜산(glycollic), 락트산 (lactic), 살리실산(salicylic), 옥살라아세트산(oxaloacetic), 메탄설폰산(methanesulfonic), 에탄설폰산(ethanesulfonic), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic), 포름산(formic), 벤조산(benzoic), 말론산(malonic), 나프탈렌-2-셀폰산(naphthalene-2-sulfonic), 벤젠설포닌(benzenesulfonic) 및 이세티온산(isethionic)들로 형성되는 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 옥살산(oxalic acid)과 같은 다른 산들은 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들의 취득 과정에 이용될 수 있다. 염기들을 가지는 약학적으로 허용가능한 염들은 예를 들면 칼륨(potassium) 및 나트륨(sodium) 염들과 같은 암모늄 염들(ammonium salts), 알칼리 금속 염들(alkali metal salts), 예를 들면 칼슘(calcium) 및 마그네슘(magnesium) 염들과 같은 알칼리 토금속(alkaline earth metal) 염들, 및 예를 들면 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine) 및 N-메틸-D-글루코민(N-methyl-D-glucomine)와 같은 유기염기를 가지는 염들을 포함한다.
당업계인 유기화학에서는 많은 유기화합물들이 침전 또는 결정화에 도달 또는 형성되어 용매와 함께 복합체를 형성할 수 있다. 상기 복합체들은 "용매 화합물(solvates)"로 알려져 있다. 예를 들면, 물을 가지는 복합체는 "수화물(hydrate)"로 알려져 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 용매 화합물을 제공한다.
본 발명의 펩티드들은 예를 들면, 각각의 아미노산들의 합성, 특히 자동적 펩티드 합성인자(synthesizer)를 이용한 순차적 합성; 기존의 펩티드의 변형; 또는 재조합 제조기술과 같은 보편적인 방법론을 포함하는 적절한 기술에 의해 제조되나 이에 한정되지 않는다.
상태( conditions )
또한, 본 발명은 식욕, 식이, 음식 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취를 조절하는데 이용하는 본 발명의 화합물의 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 비만의 치료, 섭식장애, 또는 당뇨병 또는 당뇨병 징후의 치료, 또는 비만 또는 과체중에 관련된 공존질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효한 양을 체중을 줄이는 것이 요구되는 환자에 투여하는 것을 포함하는 표면적 과체중과 같은 과체중을 줄이는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효한 양을 조건으로 하는 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 비만, 섭식장애 및 당뇨병으로부터 선택된 어느 하나를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비만, 섭식장애, 당뇨병, 심장질환, 고혈압, 지질질환, 및 내장 및 위 운동 활동, 및 예를 들면 수분 흡수 및 유체 조절과 같은 위 및 내장 기능의 다른 측면들의 질환, 또는 내분비 췌장을 포함하는 췌장 기능의 질환, 또는 간 담즙 기능의 질환, 또는 암으로부터 선택되는 어느 하나를 치료하는데 사용되는 약제의 제조에 본 발명의 화합물을 사용하는 용도를 제공한다. 더불어, 본 발명은 하나 이상의 식욕, 식이, 음식 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취를 조절하는데 이용하는 약제의 제조에 본 발명의 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물이 투여되는 개체는 예를 들면, 비만과 같은 과체중일 수 있다. 또한, 상기 개체는 선택적 또는 추가적으로 예를 들면 인슐린 저항성 또는 글루코즈 과민증, 또는 둘 모두를 포함하는 당뇨병을 가지고 있을 수 있다. 상기 개체는 예를 들면, 제 2형 당뇨병을 포함하는 진성 당뇨병을 가지고 있을 수 있다. 상기 개체는 비만과 같은 과체중이며, 제 2형 당뇨병과 같은 진성당뇨병을 가지고 있을 수 있다.
또한, 상기 개체는 선택적 또는 추가적으로 비만 또는 과체중이 위험인자인 질환을 가지고 있거나 가질 위험이 있을 수 있다. 상기 질환은 예를 들면, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 울형성 심부전, 고지질혈증과 같은 심혈관 질환; 담낭질환; 골관절염; 수면성 무호흡; 예를 들면, 다낭성난소증후군과 같은 생식 질환; 예를 들면, 유방, 전립성, 결장, 자궁, 신장, 식도암과 같은 암; 정맥류; 흑색극세포증; 습진; 운동 과민증; 인슐린 저항; 고혈압; 과다콜레스테롤; 담석증; 퇴행성관절염; 정형외과적 손상; 예를 들면, 제 2형 당뇨병 및 X 증후군과 같은 인슐린 저항; 대사증후군; 및 혈전 색전증을 포함한다(Kopelman, Nature 404: 635-43, 2000; Rissanen et al., British Med . J. 301, 835, 1990).
비만과 관련된 다른 질환들은 우울증, 불안, 공황장애, 편두통, PMS, 만성통증상태, 섬유조직염, 불면증, 충동성, 강박증, 과민성보엘증후군(IBS) 및 간대성 근경련을 포함한다. 더불어, 비만은 일반적인 무감각증의 복합체의 증가된 발병율의 위험인자로 인식되어진다(Kopelman, Nature 404: 635-43, 2000). 일반적으로, 비만은 수명을 줄이고 상기 리스트된 것들의 공존질환의 심각한 위험을 야기한다.
비만과 관련된 다른 질병들 또는 질환들은 선천적 장애, 신경관 결손 및 손목터널증후군(CTS)의 증가된 발생과 관련되는 모성비만; 만성정맥부전(CVI); 낮 졸음; 심정맥혈전증(DVT); 말기신장질환(ESRD); 통풍; 고열장애; 면역반응장애; 호흡기능장애; 불임; 간질환; 허리통증; 산부인과적 합병증; 췌장염; 탈장; 흑색극세포증; 내분비 이상; 만성 저산소증 및 탄산과잉증; 피부병적 효과; 상피병; 위산역류증; 발 뒷꿈치 통증; 하지 부종; 브래지어 끈의 통증, 피부손상, 경부통증 및 유방 아래 접히는 피부에서의 만성 악취 및 감염과 같은 상당한 문제를 야기하는 유방질환; 예를 들면, 잦은 지방층염을 가지는 복부 지방층염, 걷기장애, 잦은 감염, 악취, 의류 어려움, 허리통증과 같은 비대한 전복부 벽 덩어리; 가성 대뇌종양(또는 양성 두개강내 고혈압증) 및 슬라이딩 열공탈장이 있다.
또한, 본 발명은 개체의 에너지 소비를 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 예를 들면, 개체에 본 발명의 화합물의 치료적 유효한 양을 말초 투여하여 에너지 소비를 변화시키는 것을 포함한다. 에너지는 모든 생리학적 과정에서 태워진다. 신체는 직접적으로, 상기 과정의 효율성을 조절함으로써 또는 일어나는 상기 과정의 수 및 성질을 변화시킴으로써 에너지 소비율을 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 소화하는 동안 신체는 내장을 통해 음식을 운반 및 소화시키고, 세포 내에서 에너지를 소비하고, 상기 세포 대사의 효율성은 열을 더 많거나 적게 생산하기 위해 변경될 수 있다.
본 발명의 방법의 한가지 측면은 음식 섭취를 조절하여, 이에 에너지 소비를 변화시키는 아치형 회로의 조종과 관련된다. 에너지 소비는 세포 대사, 단백질 합성, 대사율 및 칼로리 사용효율의 결과이다. 따라서 본 발명의 상기 측면에서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여는 에너지 소비를 줄이고 칼로리 사용효율의 감소된 효율의 결과를 가져온다.
또한, 본 발명은 개체에서 지질 프로파일을 개선하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 영양소 이용성을 줄임에 의해 경감될 수 있는 상태 또는 질환을 경감하는 방법을 제공한다.
식욕은 당업계에서 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 감소된 식욕은 심리평가에 의해 평가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 투여는 지각된 공복, 물림 및/또는 포만에 있어서 변화의 결과를 가져온다. 공복은 당업계에서 알려진 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들면, 공복은 visual analog score(VAS)와 같은 질문서를 이용한 공복의 지각 및 감각인지의 평가와 같은 심리적 분석을 이용하여 측정되나 이에 한정되지 않는다. 한가지 실시예로 공복은 음식 및 음료의 갈망, 갈망하는 음식 소비, 매스꺼움, 및 냄새 또는 맛에 관련된 인지에 관련된 질문에 대한 답을 통해 평가될 수 있으나, 상기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 체중 조절 및 치료, 예를 들면 비만 감소 또는 예방, 특히 체중 늘림의 예방 및 감소; 체중 감소의 유도 및 촉진; 및 체질량지수에 의해 측정된 비만을 감소시키는 것 중 어느 하나 이상을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 식욕, 포만 및 공복, 특히 식욕을 감소, 억압 및 억제하는 것; 포만 및 포만의 지각을 유도, 증가, 증진 및 촉진하는 것; 및 공복 및 공복의 지각을 감소, 억압, 억제하는 것 중 어느 하나 이상을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 원하는 체중, 원하는 체질량지수, 원하는 외관 및 좋은 건강 중 어느 하나 이상을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
개체는 예를 들면 그들의 외관의 변화를 원하는 남성 및 여성 개체와 같은 체중 감소를 원하는 개체가 될 수 있다. 개체는 공복의 지각을 감소하기를 원할 수 있다. 상기 개체는 예를 들면, 활동적 직무에 관한 군인, 항공관제사 또는 장시간 노정에 관한 트럭운전사와 같은 고도의 집중을 요구하는 장기적인 일에 관련된 사람이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 상대적으로 높은 영양소 이용성에 의해 야기, 악화 또는 심화된 상태 또는 질환을 치료, 예방, 개선 또는 완화용으로 사용될 수 있다. 상기 용어 "칼로리(또는 영양소) 이용성을 줄임에 의해 완화될 수 있는 상태 또는 질환"은 상대적으로 높은 영양소 이용성에 의해 야기, 악화 또는 심화되거나, 또는 예를 들면 음식 섭취 감소와 같은 영양소 이용성을 줄임에 의해 완화될 수 있는 개체의 특정 상태 또는 질환이 완화될 수 있는 개체의 특정 상태 또는 질환을 나타내기 위해 본 발명에서 사용될 수 있다. 인슐린 저항, 글루코즈 과민증, 또는 유형 1, 2 또는 임신성 당뇨병과 같은 특정 형태의 당뇨병을 가지는 개체는 또한 본 발명과 관련된 방법으로부터 이득을 얻을 수 있다.
증가된 칼로리 섭취와 관련된 상태 또는 질환은 인슐린 저항, 글루코즈 과민증, 비만, 제 2형 당뇨병을 포함하는 당뇨병들, 섭식장애, 인슐린 저항 증후군 및 알츠하이머 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게 인간 치료용으로 사용될 수 있다. 그러나, 반면에 본 발명의 화합물들은 예를 들면 다른 영장류; 돼지, 소 및 가금과 같은 농장 동물; 말과 같은 스포츠 동물; 개 및 고양이와 같은 반려동물과 같은 다른 척추동물에서 유사 또는 동일한 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
조성물( compositions )
본 발명의 화합물만을 유효성분으로 투여하는 것이 가능한 반면에, 약학적 제형 또는 조성물로 투여하는 것이 바람직하다. 이에, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물. 또는 이의 변이형 또는 유도체, 또는 상기 정의된 이의 염 또는 용매 화합물 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하기 설명된 것과 같이 약학적 제형의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 제형들의 가장 적절한 루트는 예를 들면 수령 개체의 상태 및 질환 등에 의존함에도 불구하고, 경구, 비경구(피하, 피내, 근육 내, 정맥 내 및 관절 내를 포함하는), 호흡기(다양한 종류의 용량의 수단에 의해 생성되는 미세입자분말 또는 분무제, 가스 압입된 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기를 포함하는), 직장 및 국부(피부, 경피성, 점막, 구강, 혀 밑 및 안구 내를 포함하는) 투여용으로 적절한 루트인 것을 포함할 수 있다.
상기 제형들은 단위 용량 형태로 존재할 수 있고, 약학분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 약학적 담체와 조합으로 유효성분을 제조하는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제형들은 유효성분에 액체 담체 또는 미세하게 분리된 고체 담체, 또는 모두를 조합하여 균일 및 친밀하게 제조되고, 필요한 경우, 원하는 형태로 제품을 만들 수 있다.
본 발명의 경구 투여를 위해 적절한 제형들은 각각이 미리 결정된 양의 유효성분을 포함하는 캡슐, 교갑 또는 알약; 분말 또는 미립; 수성액 또는 비수성액에서 용액 또는 현탁액; o/w 액체 에멀젼(oil-in-water liquid emulsion) 또는 w/o 액체에멀젼(water-in-oil liquid emulsion)과 같은 개별 단위로 제공될 수 있다. 또한, 상기 유효성분은 큰 환약, 연약 또는 연고로 제공될 수 있다. 다양한 약학적 허용가능한 담체 및 이들의 제형은 표준 제형 서적에 기술되어있다(Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin; Wang, Y. J. and Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No.10, Supp. 42:2S, 1988).
알약은 선택적으로 하나 이상의 부가 성분을 포함하는, 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 알약들은 선택적으로 바인더, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활시키는 것, 표면 활성 또는 분산제와 혼합한 분말 또는 미립과 같은 자유 유동 형태로 유효성분을 적절한 기계로 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 알약들은 비활성 희석액으로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계로 몰딩함에 의해 제조될 수 있다. 상기 알약들은 선택적으로 코팅되거나 새겨지고, 유효성분을 천천히 또는 조절된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면, 즉각적인 방출 또는 연장된 방출을 위한 적절한 형태로 투여될 수 있다. 즉각적인 방출 또는 연장된 방출은 본 발명의 화합물들을 포함하는 적절한 약학적 조성물의 사용에 의해 달성될 수 있고, 특히 연장된 방출의 경우, 피하이식 또는 삼투펌프와 같은 장치들의 사용에 의해 달성될 수 있다. 상기 화합물들은 특히, 작은창자 등 세포막을 통과하는 치료적 거대 분자 및 고도로 분극화된 화합물들의 수송을 촉진시키는 수송 인자 또는 담체를 포함하는 경구 투여용 제형이 될 수 있다. 상기 수송 인자 또는 담체들은 위장 내(GⅠ) 트랙을 통한 경로 동안에 펩티드들의 효소적 분해를 추가적으로 억제 또는 상기 제형은 분해에 대하여 보호하는 추가적인 인자들을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 리포좀화하여 투여될 수 있다.
예시적인 경구 투여용 화합물들에는 예를 들면, 부분적인 용량의 결정성 셀룰로오스, 현탁제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점성 증진제로서 메틸셀루로오스, 및 당업계에 잘 알려진 감미료 또는 착향료 등을 포함할 수 있고; 즉각적인 방출 알약들은 예를 들면, 결정성 셀룰로오스, 디칼슘포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아르산염 및/또는 락토오즈 및/또는 기타 당업계에서 알려진 첨가제, 바인더, 증량제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 혀 밑 및/또는 경구 투여에 의한 구강을 통하여 운반되어 질 수 있다. 몰딩된 알약, 압착된 알약 또는 동결건조된 알약들은 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물들은 만니톨, 락토즈, 슈크로즈 및/또는 사이클로덱스트린과 같은 급속한 분해 희석제와 함께 본 발명의 화합물들을 제형화한 것을 포함하고, 셀룰로즈(avicel) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 고분자량 첨가제일 수 있다. 또한, 상기 제형들은 하이드록시 프로필 셀룰로즈(hydroxy propyl cellulose, HPC), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈(hydroxy propyl methyl cellulose, HPMC), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로즈(sodium carboxy methyl cellulose, SCMC), 말레인 앤하이드라이드 코폴리머(maleic anhydride copolymer)(예를 들면, Gantrez)와 같은 점막 부착을 돕는 첨가제 및 폴리아크릴 코폴리머(polyacrylic copolymer)(예를 들면, Carbopol 934)와 같은 방출 조절인자를 포함할 수 있다.
또한, 윤활제, 활제, 향미제, 색소제 및 안정제들은 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비경구 투여용 제형들은 항산화제, 완충용액, 세균 발육 저지제를 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사액 및 의도되는 수령 개체의 혈액과 등장의 제형으로 남는 용질; 및 현탁제 및 농유제를 포함하는 수용성 및 비수용성 멸균 현탁제를 포함한다. 상기 제형들은 예를 들면, 실링된 앰풀 및 유리병과 같은 단일 투여 또는 다수 투여량 용기에 제시될 수 있고, 사용 즉시 예를 들면, 염류 또는 주사용 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 요구하는 동결건조된(lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉각적인 주입 용액 및 현탁액들은 멸균 분말, 미립 및 알약으로 제조될 수 있다. 예시적인 비경구 투여용 조성물들은 예를 들면, 만니톨, 1,3-부탄디올(butanediol), 물, 링거액, 등장의 염화나트륨 용액 또는 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 합성 모노(mono-) 또는 디글리세라이드(diglycerides), 및 올레인산(oleic acid) 또는 크레머포머(Cremaphor)를 포함하는 지방산과 같은 비독성 비경구적 투여가능한 희석액 또는 용매를 포함할 수 있는 주입가능한 용매 및 현탁액을 포함한다. 수용성 담체는 약 3.0 내지 8.0의 pH, 바람직하게는 약 3.5 내지 7.4의 pH, 예를 들면, 3.5 내지 6.0, 예를 들면, 3.5 내지 5.0의 pH인 등장의 완충용액이 될 수 있다. 유용한 완충용액들은 구연산 나트륨-시트르산(sodium citrate-citric acid) 및 인산 나트륨-인산(sodium phosphate-phosphoric acid), 및 아세트산 나트륨/아세트산(sodium acetate/acetic acid)을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 산화제, 및 oxm 및 oxm 유도체에 해로운 것으로 알려진 다른 화합물들을 포함하지 않는다.
첨가제들은 예를 들면, 인간 혈청 알부민 또는 플라즈마 조제약과 같은 다른 단백질들을 포함할 수 있다. 또한, 요구된다면 본 발명의 약학적 조성물은 습윤제 또는 에멀션화제, 보존제, 및 아세트산 나트륨 또는 솔비탄 모노러레이트(sorbitan monolaurate)와 같은 pH 완충제 등의 적은 양의 비독성 보조제를 포함할 수 있다.
예시적인 비강 분무 또는 흡입용 조성물들은 예를 들면, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생물학적 이용가능성을 증진시키는 흡입 프로모터, 및/또는 당업계에 알려진 다른 가용화제 또는 분산제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 코 분무 또는 흡입용 조성물은 예를 들면, 디클로로디플로로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플로로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플로로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소(carbon dioxide) 또는 다른 적합한 가스와 같은 적절한 추진제의 사용으로 가압된 팩 또는 네블라이저로부터 분무 스프레이 형태로 운반될 수 있다. 가압된 분무의 경우, 용량 단위는 정양을 제공하기 위한 밸브를 사용함으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기용 젤라틴의 캡슐 및 카트리지들은 예를 들면, 락토스 또는 전분과 같은 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 성분을 포함하여 제형화될 수 있다. 한가지 실시예로, 본 발명의 화합물은 작동기로 알려진 분무 어댑터를 통해, 정량 밸브를 통한 분무로서 투여될 수 있다. 선택적으로, 안정제가 포함될 수 있고, 심폐운반용 흡수성 입자들이 포함될 수 있다(미국 특허 제 6,447,743호). 비강 내 제형들은 코 견고연접을 역으로 열리게 하여 약 투과성을 증가시키는 운반 인자을 포함할 수 있다(미국 특허 출원 제 10/322,266호).
직장 투여용 제형들은 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 이용가능한 담체와 함께 관장제 또는 좌약으로 제공될 수 있다. 상기 담체들은 전형적으로 상온에서 고체이나, 약이 방출되는 직장강 내에서 용해 또는 분해된다.
예를 들면, 구강 또는 혀 밑과 같은 입으로 국부적 투여용 제형들은 슈크로즈 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향을 이용하는 활성 성분을 포함하는 마름모꼴 정제들, 및 젤라틴, 글리세린 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 향을 이용하는 활성 성분을 포함하는 향정들을 포함한다. 예시적인 국부적 투여용 조성물은 플라스티베이스(plastibase)와 같은 국부적 담체를 포함한다(폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일).
바람직한 단위 용량 제형들은 상기 제형들 및 이의 적절한 단편을 유효성분으로 이전에 언급한 유효한 양을 포함하는 것들이다.
상기 특별히 언급된 성분을 추가하는데 있어서, 본 발명의 상기 제형들은 예를 들면, 경구 투여에 적합한 제형이 향미제를 포함하는 것과 같이 특정 유형의 제형에 관하여 당업계에서 일반적인 다른 약품들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 지속적인 방출 시스템에 적합하게 투여된다. 본 발명의 지속적인 방출 시스템의 적합한 예들은 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 입자 형태로 반투과성 폴리머 기질인 중합체 물질; 예를 들면, 허용가능한 오일에서 에멀젼과 같은 적합한 소수성 물질; 또는 이온 교환 수지; 및 예를 들면, 빈약하게 용해되는 염과 같은 본 발명의 화합물의 빈약한 가용성 유도체들을 포함한다. 지속적인 방출 시스템은 경구로; 직장으로; 비경구로; 시스테머 내로; 질 내로; 복막 내; 예를 들면, 분말, 연고, 젤, 점적약 또는 피하페치와 같은 국부적으로; 또는 입 또는 비강 분무로 투여될 수 있다.
투여를 위한 제조는 본 발명의 화합물들의 방출을 조절하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물들은 하나 이상의 생물 분해가능한 폴리머들, 폴리사카라이드 젤리화 및/또는 생물 접합 폴리머들, 양친매성 폴리머들, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 입자들의 특성의 공유를 변화시킬 수 있는 인자들을 포함하는 입자들의 형태가 될 수 있다. 상기 조성물들은 활성 물질의 방출을 조절하는 특정 생체 적합성을 나타낸다(미국 특허 제 5,700,486호).
본 발명의 화합물은 펌프 방식(Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit . Ref . Biomed . Eng . 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl . J. Med . 321:574, 1989) 또는 예를 들면, 미니-펌프를 이용하는 지속적인 피하주사 방식으로 투여될 수 있다. 또한, 정맥주사용 수액이 적용될 수 있다. 적절한 용량을 선택하는 중요한 요인은 전체 체중 또는 지방 이외에 대한 지방의 무게 비율의 감소, 또는 비만의 조절 또는 예방, 또는 전문가에 의해 간주되는 비만 관련 상태의 예방을 측정하는 다른 기준에 의해 얻어진 결과이다. 다른 조절된 방출 시스템들은 이전에 Langer에 의해 보고되었다. 또한, 본 발명의 화합물들은 예를 들면, 미국 특허 제 6,436,091호; 미국 특허 제 5,939,380호; 미국 특허 제 5,993,414호에서 기술된 주입 펌프의 방식에 의해 투여될 수 있다.
주입가능한 약의 주입장치들은 환자들에게 약 또는 다른 치료제를 계속적 및 장기간 복용 또는 주입을 제공하는데 이용될 수 있다. 특히, 상기 장치는 능동적 또는 수동적으로 분류될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학 저장소 제제로서 제형화될 수 있다. 상기 장기간 활성 약학 저장소 제형은 예를 들면, 피하 또는 근육 내의 주입; 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 예를 들면, 허용가능한 오일; 또는 이온 교환 수지; 또는 빈약한 가용성 염과 같은 빈약하게 용해되는 유도체들과 같은 적절한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 한 번의 단시간 적용량(pulse dose), 한 번의 대용량(bolus dose) 또는 여러 시간에 걸쳐서 투여되는 단시간 적용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 단시간 적용량 후, 본 발명의 화합물의 대용량이 투여되고, 본 발명의 화합물을 개체에 투여되는 시간 후에, 두 번째 대용량의 투여가 따른다. 본 발명의 화합물의 단시간 적용량은 하루 동안, 일주일 동안, 또는 한 달 동안 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발며의 실시예에서는, 본 발명의 화합물의 치료적 유효한 양은 예를 들면, 추가적인 식욕 억제제, 음식섭취를 줄이는 인자, 플라즈마 글루코즈-낮추는 인자 또는 플라즈마 지질 변화시키는 인자와 같은 다른 인자의 치료적 유효한 양과 함께 투여된다. 추가적인 식욕 억제제는 암페프라몬(amfepramone(diethylpropion)), 펜터민(phentermine), 마진돌(mazindol) 및 페닐프로파놀아민(phenylpropanolamine), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 시부트라민(sibutramine), 리모나반트(rimonabant), 및 플루옥세틴(fluoxetine)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 추가적인 식욕 억제제와 동시에 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다. 한 개의 실시예에서는 본 발명의 화합물은 한 번의 용량으로 식욕 억제제와 함께 제형화되고 투여된다.
본 발명의 실시예에서는, 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 예를 들면, 당뇨병과 같은 비만 이외의 질병 치료제용 다른 인자의 치료적으로 유효한 양을 함께 투여될 수 있다. 상기 추가적인 치료제는 GLP-1 또는 이의 유도체, 익스테나티드(exenatide) 및 프람린타이드(pramlintide)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 식욕 억제, 감소된 음식섭취 또는 감소된 칼로리 섭취 등의 효과를 원할 때 또는 효과를 원하기 약간 이전, 예를 들면, 효과를 원하는 시간 보다 약 10분 전, 약 15분 전, 약 30분 전, 약 60분 전, 약 90분 전, 약 120분 전, 약 4시간 전, 약 8시간 전 또는 약 12시간 전에 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 상기 다른 인자와 조합으로 식욕 억제, 감소된 음식섭취 또는 감소된 칼로리 섭취 등의 효과를 원할 때 또는 효과를 원하기 약간 이전, 예를 들면, 효과를 원하는 시간 보다 약 10분 전, 약 15분 전, 약 30분 전, 약 60분 전, 약 90분 전, 약 120분 전, 약 4시간 전, 약 8시간 전 또는 약 12시간 전에 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
투여량( Dosages )
본 발명의 화합물의 치료적 유효한 양은 이용되는 분자, 치료받는 개체, 고통의 격렬함 및 유형, 및 투여의 방법 및 루트에 의존될 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 치료적 유효한 양은 체중 킬로그램(kg) 당 약 0.01 ㎍ 내지 1g, 예를 들면, 체중 kg 당 약 1 ㎍ 내지 5 mg, 또는 체중 kg 당 약 5 ㎍ 내지 1 mg 등으로 다양할 수 있다. 본 발명의 화합물은 체중 kg 당 0.5 내지 200 피코몰(pmol), 또는 체중 kg 당 약 20 pmol을 개체에 투여될 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 본 발명의 화합물이 약 1 nmol 또는 그 이상, 2 nmol 또는 그 이상 또는 5 nmol 또는 그 이상의 용량이 투여되나 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 실시예에서는, 본 발명의 화합물의 투여량은 일반적으로 100 nmol 이하의, 예를 들면 투여량이 90 nmols 또는 그 이하, 80 nmols 또는 그 이하, 70 nmols 또는 그 이하, 60 nmols 또는 그 이하, 50 nmols 또는 그 이하, 40 nmols 또는 그 이하, 30 nmols 또는 그 이하, 20 nmols 또는 그 이하, 10 nmols이다. 예를 들면, 투여량의 범위는 특정 구체적 하한선과 특정 구체적 상한선의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들의 투여량의 범위들은 1 내지 100 nmols, 1 내지 90 nmols, 1 내지 80 nmols의 범위 내일 수 있다.
본 발명의 실시예에서는, 본 발명의 화합물의 약 0.5 내지 50 nmol이 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 약 1 내지 20 nmol, 약 2 nmol이 피하주사로 투여되는 것이다. 정확한 투여량은 이용되는 특정 화합물의 효능, 개체의 나이, 체중, 성별 및 생리적 상태를 근거로 당업계의 기술에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에서는, 본 발명의 화합물은 하루에 약 한번, 두번, 세번 또는 네번, 투여 당 약 0.005 mg 내지 2 mg의 투여량으로 개체에 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물의 적절한 용량들은 인간에서 관찰된 oxm의 수준으로 야기된 칼로리 섭취, 음식 섭취, 또는 식욕의 감소, 또는 에너지 소비의 증가와 동등하게 칼로리 섭취, 음식 섭취, 또는 식욕의 감소, 또는 에너지 소비의 증가를 가져오는 정도들을 포함한다. 예를 들어, 용량은 oxm의 혈청 수준이 약 800 pM 내지 약 1300 pM, 또는 약 900 pM 내지 약 1000 pM, 또는 약 950 pM일 때 입증된 효과를 만들기 만들기 위한 용량을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물의 적절한 용량들은 예를 들면, 공회장우회술(jejunoileal bypass)과 같은 줄여진 식욕과 관련된 상태를 경험한 개체에서 보여준 oxm의 수준과 동등한 정도들을 포함한다(Sarson et al ,. Int J Obes, 1981, 5:471-80; Holst et al ., Scand J Gastroenterol, 1979, 14:205-07).
인간의 식욕 억제 및 음식 섭취 감소와 관련된 옥신토모듈린(Oxyntomodulin)의 효과의 연구(Cohen et al ., J. Clin . Endocrinol . Metab ., 2003, 88(10), 4696-4701)에서는 인간 자원자에게 옥신토모듈린을 90분 동안 3.0 pmol/kg.min으로 투여하면 에너지 섭취를 상당히 줄이는(19.3 +/- 5.6%; P<0.01)것을 규명하였다. 투여된 총 옥시토뮬린은 270 pmol/kg 체중이었다. 상기 대상의 혈액 내 측정된 옥시토모튤린 면역반응성은 투여 동안에 약 800 pmol/L까지 올린다.
인간의 체중 감량에 대한 옥신토모듈린의 효과의 연구(Wynne et al ., Diabetes., 2005, 54(Aug), 2390-2395)에서는 인간 자원자에게 옥신토모듈린의 피하 주입이 체중의 상당한 감소를 야기하는 것을 규명하였다. 28일의 연구 기간 동안, 치료군의 체중은 대조군의 0.5 ± 0.5 kg에 비해 치료군은 2.3 ± 0.4 kg 만큼 줄었다(P<0.0106). 1.8 mg(대략 400 nmol)의 옥신토모뮬린은 매일 3번 식전 30분에 투여되었다. 평균적으로, 상기 치료군은 일주일 당 추가적인 0.45 kg 체중 감량이 되었다. 치료군의 에너지 섭취는 주관적인 음식 기호성에 변화없이, 28일 연구 기간 내 초기 연구 식사에서 170 ± 37 kcal(25 ± 5%) 만큼(P ± 0.0007), 및 28일 연구기간 동안 마지막 연구 식사에서 250 ± 63 kcal(35 ± 9%) 만큼(P ± 0.0023) 상당히 줄었다. 체중 감량 및 지방 호르몬 수준의 변화를 야기하는 옥신토모듈린 치료는 지방 조직의 감량과 일관된다. 식욕 감퇴 효과는 4 주 기간에 걸쳐서 투여된다.
본 발명의 화합물들은 날짜별 인간 연구에 사용된 기존의 옥신토모듈린 보다 더 활성적 또는 더 지속적인 것이 규명되었다(Cohen et al . 2003 및 Wynne et al . Diabetes 54(Aug), 2390-2395, 2005). 본 발명의 화합물의 요구되는 투여량은 기존의 옥신토모듈린의 요구되는 투여량보다 다수 낮을 수 있다. 본 발명의 실시예에서 언급되는 바와 같이, 서열번호 25, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 19 및 서열번호 29인 본 발명에 언급되는 펩티드의 효능은 상대적으로 옥신토모듈린 효능의 2.5 배, 200 배, 400 배 및 1 ~ 4000 배이므로, 인간에서 효과가 나타나기 위해 요구되는 서열번호 25, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 19 및 서열번호 29의 용량은 예를 들면, 기존의 옥신토모듈린 용량보다 2.5 배, 200 배, 400 배 및 1 ~ 4000 배 낮은 용량으로 유사한 상태가 될 수 있을 것으로 기대될 수 있다. 또한, 기존의 옥신토모듈린 펩티드에 비해 본 발명의 펩티드들의 효능의 중요성은 기존의 옥신토모듈린에 비해 더 낮은 투여량 때문에 본 발명의 화합물의 투여 빈도를 늘릴 수 있다.
본 발명의 내용은 하기 실시예에 의해 예증되나 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
시료 및 방법들
동물들(animals): 모든 동물에 관한 실험들은 British Home Office Animals(Scientific Procedures) Act 1986(Project License number 70/5516)에 의해 승인받았다. 수컷 C57BL/6 마우스들 및 수컷 Wistar 랫트들은 표준 음식(RM1 diet, SDS Ltd, Witham, Essex, UK) 및 물을 자유로이 제공하고 온도(21 ~ 23 ℃) 하에서 각자의 우리에 유지되었다. 빛의 주기는 07:00에 '새벽', 07:30에 완전한 빛, 21:00에 '황혼' 및 21:30에 불을 끄는 14시간의 빛과 10시간의 어둠을 주었다. 상기 시간들은 동물의 편의로 고정되었다.
모든 동물들은 첫 번째 연구 이전에 거의 평균 9일 동안 취급되었다. 새 환경 순응기간 동안, 각 동물은 연구 진행을 위한 추가적인 순응을 위해서는 적어도 2일간 두 번의 식염수 주입을 받았다.
복막 내 주입(Intra - peritoneal ( IP ) injections): IP 주입은 29-게이지(gauge) 바늘(최대 주입 용량 0.1 ml)을 가진 0.5 ml 주사기를 통해 마우스들에 투여되었다. 투여된 IP의 최대 용량은 0.1 ml이었다.
피하 주입(Subcutaneous ( SC ) injections): SC 주입은 29-게이지(gauge) 바늘(최대 주입 용량 0.1 ml)을 가진 0.5 ml 주사기를 통해 마우스들에 투여되었다. 투여된 SC의 최대 용량은 0.1 ml이었다.
연구 지침(Study protocol): C57BL/6 마우스들(20 ~ 35 g)은 20시간 금식 후 조사하에 펩티드로 주입되었다. Wistar 랫트들은 24시간 금식 후 주입되었다. 사전-측정된 양의 음식은 주입 즉시 제공되었다. 남은 음식을 주기적인 시간 간격(예를 들면, 주입 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 및 48 시간)으로 측정되어 음식 섭취를 계산하였다.
대사 우리 연구 지침(Metabolic cage study protocol): 동물들은 12:12 시간의 명-암 주기(빛 기간 07:00-19:00)로 24℃에 유지되었다. 식염수 또는 펩티드의 주입들은 밤새 금식 후 아침, 또는 어둠 단계의 시작 바로 이전의 저녁에 수행되었다. 마우스에 복막 내로(IP) 최대용량 0.1 ml 및 랫트에 복막 내로(IP) 최대용량 0.5 ml 또는 피하로(SC) 0.1 ml로 주입되었다. 모든 마우스들 또는 랫트들은 주입 시작 전 1 내지 2일 동안 이들의 대사 우리에 적응시켰다. 랫트 및 마우스들은 물을 자유롭게 이용할 수 있는 특별한 플렉시유리 우리(plexiglass cage)(Columbus Instruments)에 각자 지내게 하였다. 랫트 및 마우스들은 각 우리에 부착된 측면-모이통에 놓여진 빻은 음식(RM1 diet, SDS Ltd., Witham, UK)에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 저울에 놓여있는 측면-모이통은 개별 우리의 음식섭취(FI)를 측정하는 컴푸터에 직접 연결되었다. 이는 음식 무게를 매 분당 한번 또는 매 30분 당 한번 측정하는 것으로 세팅되었다. 누적 음식섭취(FI)는 자동적으로 계산되었다. 각 개별적으로 지내는 동물의 보행 활동은 Opto M3 technique(Columbus Instruments)에 의한 광학적 빔 기술을 이용하여 측정되었다. X 및 Z축들에 따른 누적 활동수들은 30분 마다 동시에 기록되었고, 상대적으로 수평(horizontal)(XAMB) 및 리얼링(rearing)(ZTOT) 운동을 결정하는데 이용되었다.
펩티드 합성( Peptide Synthesis )
펩티드의 합성
펩티드들은 Fmoc N-말단 보호 전략을 이용하는 고체상 단계-방법 합성(solid phase step-wise synthesis, SPSS)에 의해 제조되었다. 사슬 어셈블리는 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystems) 431, 433 또는 파이오니어 자동 합성기(Pioneer automated synthesisers)로 수행되었다. 고체상 수지들은 팩토리 미리 적재된 C 말단 아미노산(factory pre-loaded C terminal amino acid) 또는 적합한 위치에 있는 아마이드 링커(amide linker)로 사용되었다. 하기의 측쇄 보호기(protecting group)들이 사용되었다: Asn(Trt), Gln(Trt), Cys(Trt), His(Trt), Asp(tBu), Glu(tBu), Ser(tBu), Thr(tBu), Tyr(tBu), Arg(Pbf), Lys(Boc), Trp(Boc). 일부 어려운 합성이 고려되는 경우, 미리 형성된 옥사졸리딘 디펩티드들(Oxazolidine dipeptides)이 개개의 단량체들의 자리에 이용되었다. 모든 화학물질들(Applied Biosystems, Merck Biosciences 및 AGCT를 포함하는 다양한 공급체들로부터)은 합성등급이다. 합성체들을 활용하기 위한 모니터링하는 피드백은 모든 장비들에 적용되었다.
펩티드들의 회수( Recovery of peptides )
합성 후, 펩티드들은 고체상 수지 지지대 및 비-보호된 완전한 측쇄로부터 분리되었다. 측쇄 보호기를 찾기 위해 4% 물 및 2.5% 트리-이소프로필실란(tri-isopropylsilane)를 포함하는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA)으로 2시간 동안 처리함으로써 얻을 수 있다. 펩티드-TFA 용액들은 상기 수지로부터 걸러내어지고 상기 펩티드들은 메틸테르티아리부틸에테르(methyl tertiary butyl ether, MTBE)로 침전시켰다. 펩티드들은 원심분리로 분리하고, MTBE로 세척하고 진공건조하였다.
펩티드들의 분석 및 정제( Analysis and purification of peptides )
펩티드들은 탈이온수(De-Ionized Water)로 용해되었고, 필요한 경우 아세트산을 추가하였다. 펩티드 용액들은 분석 및 정제 이전에 원심분리 또는 여과(Whatman GD/X syringe filter)에 의해 정화되었다.
모든 펩티드 제품들은 analytical Brownlee Aquapore RP300 C8 또는 Phenomenex Synergi Hydro C18 컬럼을 이용하는 Applied Biosystems BioCad instrument의 역상 HPLC에 의해 분석되었다. 정제는 상기 종류의 분취용 컬럼을 이용하는 역상 HPLC에 의해 수행되었다. 아세토니트릴-물(Acetonitrile-water) 구배(반대이온으로 TFA를)는 제품의 용리액(Elution)으로 사용될 수 있다. Capillary Zone Electrophoresis(CZE)는 Hewlett Packard 3DCE instrument를 이용하는 정제되지 않은 및 정제된 펩티드들에서 수행되었다. 분자량 결정은 Micromass MALDI-R 질량분석기(mass spectrometer)로 수행되었다.
정제된 펩티드들은 약학적 품질 유리병들(Adelphi Vials) 및 폐쇄 진공하에서 동결건조되었다.
하기 실시예에서,"xx" 또는 "ex"는 대응하는 번호의 잔기들을 치환하기 위해 지정된 위치에서 아미노산들의 삽입을 나타낸다.
파생된 측쇄( Derivatised side chains )
아실(acyl) 또는 알킬(alkyl)기를 가지는 파생된 측쇄을 가지는 펩티드들은 표준 방법들에 의해 제조된다.
알부민 접합( Albumin conjugation )
알부민에 접합된 유도체들은 상기와 같이 합성되었고, 그 결과 전형적으로 0.5 umol 몰의 펩티드는 50 ul DMSO 및 450 ul PBS(Phosphate Buffered Saline)에 용해되었고, 0.25 u 몰의 마우스 알부민(albumin)(사용된 펩티드의 몰의 절반)은 500 ul에 용해되었다. 상기 알부민 및 펩티드 용액들은 결합시킨 후, 1 ml의 2%(v/v) 글루터알데하이드(gluteraldehyde) 용액을 4℃에서 2시간 동안 저으면서 드롭 와이즈 방법(drop wise manner)으로 첨가되었다. 상기 반응은 4℃에서 1시간 동안 저으면서, 10 mg/ml NaBh4의 200 ul의 첨가로 멈추어질 수 있다. 상기 결과인 용액은 24시간 동안 4℃에서 여분의 PBS(0.02 % NaN3)의 3번의 교환으로 투석되었고, 상기 펩티드-알부민 접합체는 -20℃에서 동결건조 및 저장되었다.
파생된 펩티드들의 가용성( Solubility of derivatised peptides )
파생된 펩티드들은 투여 전에 완전히 용해되어야 한다. 가용성을 얻기 위해서, 상기 폴리펩티드들은 소량의 희석한 알칼리(alkali)(예를 들면, 50 ul 0.01 NaOH)에 용해시킨 후 식염수에 용해된 펩티드를 희석시키는 것이 필요하다.
실시예 1: 일반적으로 주요 부위에서 4 내지 10개의 아미노산들이 치환 서열 들에 의해 대체된 oxm 유도체들.
4-, 7- 또는 10- 잔기 치환물들을 포함하는 3개의 oxm 유도체들의 식이 효능이 조사되었다. 상기 3개의 화합물들은 다양한 길이들(4 ~ 10개의 아미노산들)이 하기와 같이 대체되는 것을 제외하고는 전장 인간 옥신토모듈린 아미노산 서열(서열번호: 7)과 일치한다:
oxm(xx15-18): 서열 Glu Glu Glu Ala(서열번호: 20)에 의해 대체된 잔기 15 내지 18을 가지는 oxm(서열번호: 7)
oxm(xx15-21): 서열 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu(서열번호: 21)에 의해 대체된 잔기 15 내지 21을 가지는 oxm(서열번호: 7)
oxm(xx15-24): 서열 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu(서열번호: 4)에 의해 대체된 잔기 15 내지 24를 가지는 oxm(서열번호: 7)
상기 정의된 서열들은 oxm 분자들의 중간-부위 내에 삽입 가능하고 C-말단 옥타펩티드(octapeptide)에는 삽입하지 않는다. 완벽한 서열은 하기와 같다:
oxm ( xx15 -18) 서열번호: 14
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
oxm ( xx15 -21) 서열번호: 15
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
oxm ( xx15 -24) 서열번호: 16
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
상기 펩티트들은 식욕 억제 효과를 위한 '스크린(screen)'으로 2700 nmol/kg(인간 oxm의 효과적인 용량으로 알려진)의 용량으로 9 내지 10 마우스의 군들에 주사로 투여되었다. 추가적인 군들은 oxm(비교 목적으로) 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간, 4 내지 8시간, 8 내지 24시간 및 24 내지 32시간 간격을 각각 도 1a 내지 도 1f에서 보여준다. 도면 2a 내지 도 2c들은 주입 후 2, 4 및 8 시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다. 상기 결과는 4개의 아미노산이 대체된 oxm(xx15-18) 각각은 식염수 및 oxm에 비해 음식 섭취의 억제가 증가 및 연장된 결과를 야기하는 것을 보여준다(특히, 8시간까지 음식 섭취에 관련된 도 1d 및 도 2c). 상기 경향은 oxm(xx15-21) 및 oxm(xx15-24)가 더 증가하고 연장된 식욕 억제 효과를 보이지만 통계학적으로 의미있지 않다.
실시예 2: 더 낮은 투여량 조사
본 발명의 3개의 펩티드들은 330 nmol/kg의 투여량으로 9 내지 10 마우스들의 군들에게 주사로 투여되었다. 추가적인 군들은 같은 용량의 엑센틴 4(exendin 4)(비교 목적으로) 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간, 4 내지 8시간 및 8 내지 24시간 간격을 각각 도 3a 내지 도 3e에서 보여준다. 도면 4a 내지 도 4d들은 주입 후 2, 4, 8 및 24시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다.
따라서, 측정된 펩티드들은:
oxm(xx15-24):10개의 아미노산이 치환(서열번호: 16 - 실시예 1 참조)
oxm(xx27-33): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(서열번호: 19)
Exendin 4(서열번호: 22):
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
oxm(xx15-39):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
실시예 1에서 보는 바와 같이, oxm(xx15-24)은 oxm 보다 식이 억제 효능에서 더 강한 효과를 가진다. 도 3a 내지 도 3c는 oxm(xx15-24) 및 oxm(xx15-39)가 4시간까지 엑센딘과 유사한 효능이 있음을 보여준다. 엑센딘은 4 ~ 8시간은 음식섭취에 더 좋은 효과를 보이지만, 도 4c의 누적 효과는 oxm(xx15-24)가 주입 후 첫 8시간에 동안만 엑센딘 보다 다소 낮게 음식 섭취를 줄이는 것을 보여준다. 도 3a 내지 도 3d는 oxm(xx27-33)이 초기 기간 동안 엑센딘과 유사한 효능이 있음을 보여준다.
실시예 3: 비말단 부위의 아미노산 서열이 치환 서열에 의해 대체되는 oxm 유도체들.
다른 4-잔기 치환물을 포함하는 두 개의 oxm 유도체들의 식이 효능이 조사되었다. 상기 3개의 화합물들은 4개의 서열 길이들이 하기와 같이 대체되는 것을 제 외하고는 옥신토모듈린 아미노산 서열(서열번호: 1)과 일치한다:
oxm(xx30-33): 서열 Gly Pro Ser Ser(서열번호: 23)에 의해 대체된 잔기 30 내지 33을 가지는 인간 oxm(서열번호: 7)
oxm(xx27-33): 서열 Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser(서열번호: 24)에 의해 대체된 잔기 27 내지 33을 가지는 인간 oxm(서열번호: 7)
상기 정의된 서열들은 oxm 분자들의 중간-부위 내에 가능하고 C-말단 테트라펩티드(tetrapeptide)에 삽입하지 않는다. 완벽한 서열은 하기와 같다:
oxm(xx30-33):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호: 17)
oxm(xx27-33):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호: 19)
상기 펩티트들은 식욕 억제 효과를 위한 '스크린(screen)'으로 2700 nmol/kg(인간 oxm의 효과적인 용량으로 알려진)의 용량으로 9 내지 10 마우스의 군들에 주사로 투여되었다. 추가적인 군들은 oxm(비교 목적으로) 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간, 4 내지 8시간 및 8 내지 24시간 간격을 각각 도 5a 내지 도 5e에서 보여준다. 도면 6a 내지 도 6d들은 주입 후 2, 4, 8 및 24시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다. 상기 결과는 4개의 아미노산이 치환물, 특히 oxm(xx27-33)은 식염수 및 oxm에 비해 음식 섭취의 억제가 증가 및 연장된 결과를 야기하는 것을 보여준다.
실시예 4: D- amino - His - oxm
9 내지 10 금식된 마우스들로 구성된 군들은 하기 중 어느 하나로 주입되었다:
1-D-amino-His-oxm(위치 1에서 D-히스티딘에 의해 치환된 히스티딘을 가지는 전장 인간 oxm)
식염수(대조군)
돼지 oxm(비교군)
인간 oxm(비교군)
상기 펩티드들의 투여량은 2700 nmol/kg이었다. 각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 1 내지 2시간 및 2 내지 4시간 간격을 각각 도 7a 내지 도 7c에서 보여준다. 4시간 후에 측정된 결과들은 의미있지 않았다. 도면 8a 내지 도 8d들은 주입 후 2, 4, 8 및 24시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다. 상기 도면들은 D-amino-His-oxm이 기존의 인간 oxm 만큼 효능이 있고, 음식 섭취의 억제가 변형된 인간 oxm(0 ~ 2 및 0 ~ 4시간 동안 p＜0.05)에서 더 오래 지속되는 것을 보여준다.
실시예 5: 잔기 1에 D- amino - His 변이형가 있거나 없는, Ala 에 의한 잔기 2의 치환
9 내지 10 금식된 마우스들로 구성된 군들은 하기 중 어느 하나로 주입되었다:
잔기 2의 Ser이 Ala에 의해 치환된 oxm("Ala-oxm")
잔기 1에 D-His 및 잔기 2-Ala 치환을 가지는 oxm(D-His-Ala2-oxm)
잔기 1에 1-D-His을 가지고 잔기 2-Ala이 없는 oxm
oxm(비교군)
식염수(대조군)
D-His-Ala2-oxm의 서열은 하기와 같다:
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(서열번호: 25)
상기 펩티드들의 투여량은 2700 nmol/kg이었다. 각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 1 내지 2시간 및 2 내지 4시간 간격을 각각 도 9a 내지 도 9c에서 보여준다. 도면 10a 및 도 10b는 주입 후 2 및 4시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다. oxm은 예측대로 음식 섭취를 줄였다. 본 연구에서는 D-His-oxm가 음식 섭취를 줄이나, 상기 결과는 기존의 oxm에 대한 이점이 확인되지 않았다
Ala-oxm은 식염수에 비해 음식섭취를 의미 있게 줄이지는 않는다(상기 음식섭취를 줄이는 효과는 기존의 oxm의 효과에 비해 통계학적으로 의미 있는 차이가 있다). Ala2는 더 GLP-1-유사하게 되기 위해 펩티드를 변경하고, 이는 상기 펩티드를 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ(dipeptidyl peptidase IV, DPPIV) 분해에 더 적합하게 만든다. D-His-Ala2-oxm은 Ala2 oxm 보다 더 효과적으로 음식섭취를 줄이고, 이는 위치 1의 D-아미노산이 DPPIV 보호를 제공하기 때문으로 간주된다.
놀랍게도, D-His-Ala2-oxm은 기존의 oxm, 또는 예를 들면, D-His-oxm 보다 음식섭취를 줄이는데 더 효과적이다. 이는 Ala2 변형이 D-His에 의해 추가적으로 제공되는 간주된 DPPIV 보호를 가지는 수용체에 결합 및 이의 활성을 돕기 때문으 로 사료된다.
실시예 6: oxm27 -39 및 oxm15 -39에서 치환을 가지는 oxm 유도체들
하기의 서열을 가지는 2개의 oxm 유도체들의 식이 효능이 조사되었다:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(서열번호: 26)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열번호: 27)
상기 서열번호 26의 유도체는 C-말단 끝에 부착된 엑센딘-4의 아미노산 27 내지 39에 대응하는 말단(즉, 서열번호 22의 아미노산 27 내지 39)을 포함하는 oxm1-26으로 구성된다. 서열번호 27은 엑센딘 4의 아미노산 15 내지 39에 대응하는 말단을 포함하는 oxm1-14로 구성된다.
상기 펩티트들은 식욕 억제 효과를 위한 '스크린(screen)'으로 2700 nmol/kg(인간 oxm의 효과적인 용량으로 알려진)의 용량으로 9 내지 10 마우스의 군들에 주사로 투여되었다. 추가적인 군들은 같은 용량의 기존의 인간 oxm(비교 목 적으로) 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간 및 4 내지 8시간 간격을 각각 도 11a 내지 도 11d에서 보여준다. 도면 12a 내지 도 12c들은 주입 후 2 및 4시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다. 상기 결과는 oxm26ex(서열번호: 26) 및 oxm14ex(서열번호: 27)은 음식 섭취의 억제가 증가 및 오래 지속되는 것을 보여준다.
이전에는, 엑센딘은 N-말단 끝에 인접한 잔기 2 알라닌(alanine)의 부재 때문에 큰 부위인 GLP1 자체보다 GLP1 수용체에서 더 효능이 있는 것으로 생각되었고, 이는 DPPIV에 대한 엑센딘의 저항 때문인 것으로 가정하였다. 놀랍게도, 본 발명의 실시예에서는 엑센딘 일부가 C-말단 끝에서 유래하기 때문에 또 다른 효과가 있음을 제시한다. 이는 oxm26ex 및 oxm14ex의 강한 활성이 엔도펩시다제(endopeptidases)에 대한 강한 저항 때문일 것으로 생각된다.
실시예 7: 낮은 투여량 조사
oxm26ex(서열번호: 26) 및 oxm14ex(서열번호: 27)은 1000 nmol/kg의 투여량으로 9 내지 10 마우스들의 군들에게 주사로 투여되었다. 추가적인 군들은 같은 용량의 기존의 인간 oxm, GLP-1 또는 엑센틴 4(exendin 4)(비교 목적으로), 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간, 4 내지 8시간 및 8 내지 24시간 간격을 각각 도 13a 내지 도 13e에서 보여준다. 도면 14a 내지 도 14d들은 주입 후 2, 4, 8 및 24시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다.
상기 실시예에서는, 1000 nmol/kg의 oxm의 식이 효능이 통계학적 의미에 도달하지 않았다. 엑센딘-4는 음식섭취를 억제한다. 놀랄 것이 못되게, 엑센딘은 상기 용량에서 GLP-1 보다 더 효능이 있었다. oxm26ex 및 oxm14ex는 식염수를 주입한 대조군 및 oxm 처리군에 비해 식이를 상당히 억제하지만, oxm26ex의 효능은 엑센딘의 효능만큼 오래 지속되지 않았다.
실시예 8: 한 개 이상의 치환 서열을 가지는 oxm 유도체들
하기의 oxm 유도체들의 식이 효능을 조사하였다. 이 3개의 화합물들은 서열이 하기와 같이 대체되는 것을 제외하고는 옥신토모듈린 아미노산 서열(서열번호: 7)과 일치한다:
ox14ex(서열번호: 27 - 실시예 6 참조)
oxm(xx15-24): 실시예 1의 서열번호 16 참조
oxm(xx15-24)(xx27-33):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(서열번호: 28)
D-His1-Ala2-oxm(xx15-24)(xx27-33):
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala(서열번호: 29)
상기 테스트 펩티드들은 100 nmol/kg의 투여량으로 9 내지 10 마우스들의 군들에게 주사로 투여되었다. 추가적인 군들은 같은 용량의 엑센틴 4(exendin 4)(비교 목적으로), 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간, 2 내지 4시간, 4 내지 8시간 및 8 내지 24시간 간격을 각각 도 15a 내지 도 15d에서 보여준다. 도면 16a 내지 도 16c들은 주입 후 2, 4 및 8시간 동안 각 군의 누적한 음식 섭취를 보여준다. 상기 결과는 모든 테스트 펩티드들이 식염수에 비해 효과적인 것을 나타낸다. 도 15d 및 도 15e는 oxm(xx15-24)(xx27-33)이 oxm(xx15-24) 보다 더 효과적일 수 있음을 나타낸다. 특히, D-His1-Ala2-oxm(xx15-24)(xx27-33) 유도체는 지속성이었다. 실제로, 도 16c는 상기 유도체가 엑센딘 4 보다 더 지속성이 있을 수 있음을 나타낸다.
실시예 9: 투여량 조사
하기의 oxm 유도체들의 식이 효능들은 확인된 적합한 투여량으로 조사되었다:
D-His-Ala2-oxm: 실시예 5의 서열번호 25 참조
oxm(xx15-21): 실시예 1의 서열번호 15 참조
oxm(xx15-24): 실시예 1의 서열번호 16 참조
oxm(xx27-33): 실시예 3의 서열번호 19 참조
D-His1-Ala2-oxm(xx15-24)(xx27-33): 실시예 8의 서열번호 29 참조.
상기 테스트 펩티드들은 하기 표에서 보는 바와 같이 다양한 투여량(모두 nmol/kg로)으로 9 내지 10 마우스들의 군들에게 주사로 투여되었다.
서열번호 1st 투여량 2nd 투여량 3rd 투여량 4th 투여량
25 250 500 1000 2000
15 3 10 30 100
16 1 3 10 30
19 3 10 30 100
29 0.1 0.3 0.9 -
추가적인 군들은 1400 nmol/kg의 용량인 oxm 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
주입 후 첫 시간 동안 측정된 음식섭취는 도 17a 내지 도 17e에서 각 군별로 노여준다. 하기 표는 oxm에 대한 상대적인 각 테스트 펩티드들의 활성을 요약한 것이다.
다수의 음식억제 oxm Oxm(DHis1 Ala2) Oxm(xx15-21) Oxm(xx15-24) Oxm(xx27-33) Oxm(DHisAla2)(xx15-24)(xx27-33)
요인 1 2.5 200 400 7 1000-4000
식욕 억제제 엑센딘 4는 같은 방법으로 계산된 약 2000의 효능을 가진다.
실시예 10: oxm 의 C-말단 끝에 Ala - Ala 연장의 추가
하기의 oxm 유도체의 식이 효능을 조사하였다. 상기 유도체는 2개의 추가적인 Ala 부분들을 위치 38 및 39인 C-말단에 포함되는 것을 제외하고는 옥신토모듈린 아미노산 서열(서열번호:1)과 일치한다.
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala(서열번호: 30)
상기 테스트 펩티드들은 1400 nmol/kg의 투여량으로 9 내지 10 마우스들의 군들에게 주사로 투여되었다. 추가적인 군들은 같은 용량의 전장 인간 oxm(비교 목적으로), 또는 식염수(대조군)가 투여되었다.
각 군에 대해 측정된 음식 섭취는 주입 후 0 내지 1시간 및 1 내지 2시간 간격을 각각 도 18a 및 도 18b에서 보여준다. 도면 18a는 2개의 Ala 잔기들의 추가는 기존의 oxm에 비해 음식섭취의 감소를 증가시키는 것을 보여준다.
< 실시예 11> 15-24번 위치의 10개의 아미노산이 치환 서열로 치환된 oxm 유도체
10개의 잔기 치환을 가진 네 개의 oxm 유도체의 섭취 효과를 조사하였다. 네 개의 화합물은 각각의 경우가 치환된 서열의 단일 아미노산이 하기와 같이 치환된 것을 제외하고 서열번호 7과 일치한다.
(i) 18번의 Ala를 Val으로 치환:
Val18-oxm(xx15-24): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 31)
(ii) 21번의 Leu를 Ile로 치환:
Ile21-oxm(xx15-24): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 32)
(iii) 23번의 Ile를 Leu로 치환:
Leu23-oxm(xx15-24): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 33)
상기 펩티드를 100 nmol/kg 양으로 9 내지 10 마리의 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 oxm(xx15-24) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다.
도 19a 내지 19e는 주입후 각각의 그룹의 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 음식물 섭취를 나타낸다. 도 19a 내지 19e의 결과는 변이형 18Val-oxm(xx15-24), 21Ile-oxm(xx15-24) 및 Leu23-oxm(xx15-24)가 oxm(xx15-24)와 유사한 효능을 나타냄을 시사한다.
또한, 18Val-oxm(xx15-24)의 경우에, oxm(xx15-24)와 비교할 때 활성이 늦게 나타나는 반면 활성이 더욱 오래 유지된다(도 19a 및 19d와 관련하여 도 19a 및 19d 참조. 활성이 늦게 나타나는 것은 더욱 완만한 혈액 곡선이 예상되고 받아들이기 힘든 초기 메스꺼움 없이 상대적으로 많은 양이 투여될 수 있과, 투여 후 효과 기간이 더 길어져 escape(?) 가능성을 줄일 수 있다. 유도체 Ile19-oxm(xx15-24):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 34)
를 이용한 유사한 조건하의 테스트는 유도체가 oxm(xx15-24)와 비교할 때 잠 재적으로 이로운 약간 늦은 반응뿐 아니라 oxm(xx15-24)와 동일하거나 약간 더 좋은 효능을 갖고 있음을 보여주었다.
< 실시예 12> 2개의 잔기의 D-아미노- 히시티딘 변형이 있거나 없는 알라닌으로의 치환에 관한 추가 데이터
9 내지 10 마리의 금식시킨 마우스 그룹에 시험 화합물 중 하나를 각각 주입하였다.
첫 번째 아미노산(히스티딘 1)이 치환된 두 개의 oxm 유도체를 테스트하였다. 테스트한 화합물은 하기와 같다:
Des-His-oxm
D-His-oxm
돼지 oxm (비교예)
사람 oxm (대조군).
투여된 펩티드양은 2700 nmol/kg 이었다. 각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간 및 2 내지 4 시간 간격으로 도 20a 내지 20c에 나타내었다. Des-His-oxm 및 D-His-oxm 또한 음식물 섭취를 감소시켰다. 이들 변이형 화합물은 원래의 oxm 보다 더욱 지속적인 활성을 나타냈다.
< 실시예 13> oxm 유도체
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
oxm26ex(서열번호 26)
D-His-oxm26ex
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열번호 36)
oxm14Ex (서열번호 27)
D-His-oxm14ex
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열번호 57)
상기 화합물을 1000 nmol/kg의 양으로 9 내지 10 마리의 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹은 동량으로 엑센딘(엑센딘) 4(비교용) 또는 식염수(대조군)을 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간 및 2 내지 4 시간 간격으로 도 21a 내지 21c에 나타내었다. 도 21d는 D-His-oxm26ex가 oxm26ex에 비해 음식물 섭취가 감소하고 모든 유도체가 식염수 대조군에 비해 음식물 섭취가 현저히 감소하는 누적형 데이터를 보여준다.
< 실시예 14> oxm 및 아세틸 oxm 의 비교
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
옥신토모듈린(Oxyntomodulin)
아세틸옥신토모듈린(Acetyloxyntomodulin)
CH3-CO-NH-CRH-CO-Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (R은 히스티딘의 측기(side group)이다).
화합물을 1400 nmol/kg의 양으로 9 내지 10 마리의 마우스의 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹은 식염수를 투여하였다(대조군).
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간 및 2 내지 4 시간 간격으로 도 22a 내지 22c에 나타내었다. 데이터는 양 화합물의 활성을 나타낸다. 아세틸옥신토모듈린의 식욕억제 효과는 옥신토모듈린보다 더 늦게 작용한다.
< 실시예 15> oxm 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 투여하였다:
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 37)
Ala19-Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 38)
상기 화합물을 100 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군).
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 23a 내지 23e에 나타내었다. 음식물 섭취의 감소가 0 내지 4 시간에 나타난다.
< 실시예 16> oxm 유도체
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다.
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 40)
D-His1-Ala2-Val18-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 41)
상기 화합물을 30 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군).
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 24a 내지 24e에 나타내었다. 도 24f는 누적형 데이터를 보여준다. Val18-oxm(ex15-21)에서 0 내지 2시간과 D-His1-Ala2-Val18-oxm(ex15-21)에서 0 내지 8 시간에 음식물 섭취의 감소가 나타난다.
< 실시예 17> oxm 유도체
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다.
Arg27-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 42)
Thr29-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 43)
상기 화합물을 300 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군).
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간 및 2 내지 4 시간 간격으로 도 25a 내지 25c에 나타내었다. Arg27-oxm(ex27-33)에서 0 내지 1 시간에 음식물 섭취의 감소가 나타난다.
< 실시예 18> omx C-말단 연장
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다.
oxm-Ala38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala (서열번호 44)
oxm-Ala38,39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 45)
oxm-Ala38-42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala (서열번호 46)
oxm-Lys33-Ala38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala (서열번호 47)
상기 화합물을 1400 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 원래의 사람 oxm(비교군) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 26a 내지 26e에 나타내 었다. 도 26f는 누적형 데이터를 보여준다. 모든 화합물에서 0 내지 1 시간에 음식물 섭취의 감소가 나타난다. Ala38, 39 변형은 원래의 oxm 보다 더 큰 효능을 보여준다.
< 실시예 19> 추가 oxm C-말단 연장
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다.
oxm-Ala38,39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 48)
oxm-Ala38,39,Lys40
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (서열번호 49)
oxm-Ala38,39,Tyr40
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr (서열번호 50)
상기 화합물을 1400 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 원래의 뱀장어 oxm(비교군) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 27a 내지 27e에 나타내었다. 말단 Lys40 및 더 적은 정도의 Tyr40의 첨가는 oxm-Ala28, 39의 음식물 섭취에 있어서 효과를 감소시키는 것으로 보인다.
< 실시예 20> 치환된 oxm 에서 Ala38 ,39의 효과
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다:
D-His1-Ala2-oxm(ex15-24)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 51)
D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 52)
상기 화합물을 0.5, 1 또는 2 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 28a 내지 28e에 나타내었다. C-말단 연장은 초기 효능은 감소시키나 펩티드의 효과를 연장시키는 것으로 보인다.
< 실시예 21> 추가 카르복실말단 연장
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다:
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 53)
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 54)
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-팔미토일
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-팔미토일 (서열번호 55)
상기 화합물을 100 또는 400 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 엑센딘-4(비교군) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 29a 내지 29e에 나타내었다. 모든 화합물이 처음 8 시간 이후에 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 22> oxm 유도체
금식시킨 마우스에 하기 중 하나를 각각 투여하였다:
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 56)
oxm(ex27-30)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 57)
oxm(ex27-31)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 58)
상기 화합물을 300 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 엑센딘-4(비교군) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 30a 내지 30e에 나타내었다. 도 30f는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물이 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 23> oxm 유도체
금식시킨 마우스에 하기 중 하나를 각각 투여하였다:
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 59)
oxm(ex16-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 60)
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 61)
oxm(ex28-32)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 62)
상기 화합물을 30 또는 300 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 31a 내지 31e에 나타내었다. 도 31f 및 31g는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물이 몇몇의 시간 포인트에서 누적형 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 24> oxm 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다:
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 61)
oxm(ex29-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 62)
상기 화합물을 300 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 32a 내지 32e에 나타내었다. 모든 화합물이 몇몇의 시간 포인트에서 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 25> oxm 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다:
oxm(ex15-23)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 63)
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 59)
상기 화합물을 30 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추 가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 33a 내지 33e에 나타내었다. 도 33f는 누적형 데이터를 나타낸다. 양쪽 화합물이 거의 동량으로 4시간까지 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 26> 단일 아미노산이 변형된 oxm ( ex15 -24)
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 투여하였다:
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 59)
Ala19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 64)
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 68)
상기 화합물을 100 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 엑센딘 4(비교군) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다. Ala19와 Val23 변형은 변형전의 oxm 서열과 더욱 가까운 서열이다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간 및 2 내지 4 시간 간격으로 도 34a 내지 34c에 나타내었다. 도 34d는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물이 몇몇의 시간 포인트에서 음식물 섭취를 감소시켰다. 단일 아미노산 변형이 활성을 감소시켰다.
< 실시예 27> 단일 아미노산 변형된 oxm ( ex15 -24)
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중의 하나를 각각 주입하였다.
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 59)
Asp24-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 65)
Asp17-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 66)
Lys20-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 67)
상기 화합물을 100 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간 및 2 내지 4 시간 간격으로 도 35a 내지 35d에 나타내었다. 도 35e는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물이 음식물 섭취를 감소시키지만, oxm(ex15-24)가 가장 효과적이었 다.
< 실시예 28> 아미노산 변형을 가진 oxm ( ex15 -24)
금식시킨 마우스 그룹을 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 146)
Ala19,Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 38)
상기 화합물을 100 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 원래의 oxm(비교군) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간 및 4 내지 8 시간 간격으로 도 36a 내지 36e에 나타내었다. 두 화합물이 누적형 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 29> 아미노산 변형된 oxm ( ex15 -24)
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 주입하였다.
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 63)
Val18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 68)
Gln18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 69)
Ile19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 70)
상기 화합물을 30 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간 및 4 내지 8 시간 간격으로 도 37a 내지 37e에 나타내었다. 모든 화합물이 누적형 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 30> 아미노산 변형된 oxm ( ex27 -33)
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
Oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 7)
Ala38-Ala39-oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 45)
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 56)
Arg27-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 147)
Thr29-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 148)
상기 화합물을 1400 또는 300 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간 및 2 내지 4 시간 간격으로 도 38a 내지 38c에 나타내었다. 도 38d는 누적형 데이터를 나타낸다. Arg27 및 thr29 단일 아미노산 변화는 oxm(ex15-24)의 단일 아미노산 치환에 유사한 방식으로 음식물 섭취에 대한 oxm(ex27-33)의 효과를 감소시킨다.
< 실시예 31> 아미노산 변형된 oxm ( ex27 -33)
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 56)
Asn32-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 71)
상기 화합물을 300 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 39a 내지 39e에 나타내었다. Asn32 단일 아미노산 변화는 음식물 섭취에 대한 oxm(ex27-33)의 효과를 감소시킨다.
< 실시예 32> 아미노산 변형된 oxm ( ex15 -21)
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다.
oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 15)
Gln15-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 73)
Gln16-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 74)
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 40)
Val18,Ile19-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 75)
상기 화합물을 30 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 40a 내지 40e에 나타내었다. 도 40f는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 8시간 이상의 누적형 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 33> oxm ( ex15 -21) 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다.
oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 15)
D-His1,Ala2-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 76)
D-His1,Ala2-oxm(ex15-21)-Lys33-Ala38,39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 77)
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 40)
Val18,Ala19-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 75)
상기 화합물을 30 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 41a 내지 41e에 나타내었다. 도 41f는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 음식물 섭취를 감소시켰다. N 말단 변형은 생물학적 활성 기간을 연장시켰다.
< 실시예 34> oxm ( ex15 -24) 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 63)
Val18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 68)
Gln18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 69)
Ile19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 70)
상기 화합물을 30 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 42a 내지 42e에 나타내었다. 모든 화합물은 생물 활성을 나타냈다. 특히, Val18-oxm(ex15-24) 및 Ile19-oxm(ex15-24)는 oxm(ex15-24)에 비해 4 시간 이상 음식물 섭취가 유사하게 감소시켰다.
< 실시예 35> 복수 치환
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2-oxm(ex15-24,27-33) (도면에서 "combi"로 표기)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 51)
D-His1,Ala2,Gln15,Gln16,Gln17,Val18,Ile19,Arg20,Ile21,Phe22,Ile23,Gln24,Lys33, Ala38,Ala39-oxm (ex15-23,27-33) (도면에서 "xple subs"로 표기)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 79)
상기 화합물을 10 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 43a 내지 43e에 나타내었다. 두 화합물은 모두 음식물 섭취에 있어서 강하고 지속적인 감소를 보여주었다.
< 실시예 36> 복수의 치환
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (서열번호 80)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 81)
상기 화합물을 3 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 원래의 oxm(비교군), 엑센딘 4(비교군) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 44a 내지 44e에 나타내었다. 두 화합물은 모두 원래의 oxm 보다 더욱 강하고 지속적인 생물학적 활성을 보였다.
< 실시예 37> 복수의 치환
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 81)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 82)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Ala38,Ala39-omx(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 83)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Leu23,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 84)
상기 화합물을 3 nmol/kg 또는 100 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 3 nmol/kg의 경우 도 45에 도시하였고, 100 nm으/kg의 경우 도 46에서 도시하였다. 도 45a 내지 도 45e 및 도 46b 내지 46e는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 보여준다. 모든 화합물은 8 시간 이상 음식물 섭취에서 감소를 보였다.
< 실시예 38> 복수의 치환- medium dose (?)
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 81)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 82)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Ala38,Ala39-omx(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 83)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Leu23,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 84)
상기 화합물을 50 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군) 및 엑센딘 4(비교군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 47a 내지 도 47e에 나타내었다. 도 47f는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 누적형 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 39> 강력한 oxm 유도체에 있어서 Lys33 및 Lys40 의 효과
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (서열번호 85)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (서열번호 86)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 81)
상기 화합물을 3 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 48a 내지 도 48e에 나타내었다. 도 48f는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 활성의 수명에 이로운 효과를 보이는 Lys40가 존재할 때 누적형 음식물 섭취를 두드러지게 감소시켰다.
< 실시예 40> 복수 치환
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 86)
D-His1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 87)
D-His1,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 88)
Ala2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 89)
Gly2,Glu3,Ala38,Ala38-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 149)
상기 화합물을 7 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 시간 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 49a 내지 도 49f에 나타내었다. 도 49g는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 음식물 섭취에 있어 감소를 보였다.
< 실시예 41> 1 내지 3 잔기의 치환
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 86)
Tyr1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39)oxm(ex15-23,27-33)
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 91)
D-His1,Ala2,Gln3,Asn9,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 92)
D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 93)
D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Asp35,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asp Ile Ala Ala Ala (서열번호 94)
상기 화합물을 7 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 시간 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 50a 내지 도 50f에 나타내었다. 도 50g는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 음식물 섭취에 있어 감소를 보였다.
< 실시예 42> 1 내지 3 잔기의 추가 치환
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 86)
D-His1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 87)
D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 93)
D-His1,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 88)
상기 화합물을 5 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군) 또는 엑센딘 4(비교군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 시간 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 51a 내지 도 51f에 나타내었다. 도 51g 및 51h는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 음식물 섭취에 있어 감소를 보였으며, 일부의 경우에 이러한 활성은 엑센딘 4의 활성보다 더욱 오래 유지되었다.
< 실시예 43> 용량 반응
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 7)
D-His-Ala2-oxm
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 95)
상기 화합물을 다양한 용량으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 52에 nmol/kg으로 표시). 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간 및 4 내지 8 시간 간격으로 52a 내지 도 52d에 나타내었다.
D-His-Ala2-Oxm은 oxm보다 더욱 효과적이었다. D-His-Ala2-Oxm의 효과를 나타내는 최소양은 약 250 nmol/kg으로 처음 1 시간에 84.3%까지 음식물 섭취를 감소시켰다. 500 nmol/kg의 D-His-Ala2-Oxm은 원래 oxm의 1400 nmol/kg보다 더 많은 양과 유사한 음식물 섭취 감소를 보였다.
< 실시예 44> 첨가된 측쇄
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
Lys30-hexadecanoate-oxm (도면에서 "Lys30"으로 표기)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-hexadecanoate Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 97)
Lys33-hexadecanoate-oxm (도면에서 "Lys33"으로 표기)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-hexadecanoate Asn Asn Ile Ala (서열번호 98)
상기 화합물을 다양한 용량으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 53에 nmol/kg으로 표시). 추가 그룹에 식염수(대조군) 또는 oxm(비교군)을 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 53a 내지 도 53e에 나타내었다. 도 53fsms 누적형 데이터를 나타낸다.
측쇄 추가는 화합물의 생물활성을 뚜렷하게 감소시키지는 않았다.
< 실시예 45> 팔미토일 측쇄
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
Lys33-팔미토일-oxm (도면에서 "palm33"으로 표기)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 99)
상기 화합물을 다양한 용량으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 54에 nmol/kg으로 표시). 추가 그룹에 식염수(대조군) 또는 oxm(비교군)을 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 54a 내지 54e에 나타내었다. 도 54f는 누적형 데이터를 나타낸다. 측쇄 추가는 1-2 시간 주기에서 유도체 활성을 연장시켰다.
< 실시예 46> 팔미토일 측쇄
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33-팔미토일-oxm(ex15-21)(도면에서 "combipalm33"으로 표기)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 100)
Lys33-팔미토일-oxm (도면에서 "palm33"으로 표기)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 99)
상기 화합물을 다양한 용량으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 55에 nmol/kg으로 표시). 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 55a 내지 55e에 나타내었다. 도 55f는 누적형 데이터를 나타낸다. 측쇄 추가는 화합물의 생물활성을 두드러지게 감소시키지는 않았다. 측쇄 추가는 4 내지 8 시간 주기에서 음식물 섭취의 감소를 연장시켰다.
< 실시예 47> 팔미토일 측쇄
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
Lys33-팔미토일-oxm (도면에서 "palm33"으로 표기)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 99)
D-His,Ala2-oxm(ex15-21)Lys33-팔미토일(도면에서 "combipalm33으로 표기)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 100)
D-His,Ala2,Val18-oxm(ex15-21)Lys33-팔미토일(도면에서 "Val18combipalm33"으로 표기)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 101)
상기 화합물을 다양한 용량으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 56에nmol/kg으로 표시). 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간 및 4 내지 8 시간 간격으로 도 56a 내지 56d에 나타내었다. 도 56e는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 적어도 일부 시간 포인트에서 음식물 섭취를 감소시켰다. 도 57a 및 57f는 동일한 화합물이지만 다른 용량을 사용한 유사하지만 별개인 실험 결과를 나타낸다. 도 57a 내지 57e는 각 그룹의 음식물 섭취를 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 나타냈다. 도 57f는 누적형 데이터를 보여준다.
< 실시예 48> Lys40 의 라우로일 측쇄
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (서열번호 85)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-라우로일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일 (서열번호 105)
라우로일 유도체는 50 ㎕의 0.01 M NaOH와 50 ㎕의 0.1 M NaOH를 이용한 최종 부피(식염수로 구성된)가 1.56 ml가 되는 용액에서 용이하게 용해되었다.
상기 화합물을 다양한 용량으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 58에nmol/kg으로 표시). 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 58a 내지 58e에 나타내었다. 모든 화합물은 음식물 섭취 감소를 보였다.
< 실시예 49> Lys33 또는 Lys40 의 팔미토일 측쇄
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
oxm-Lys33-팔미토일
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 99)
D-His1Ala2,Lys33-팔미토일-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala (서열번호 100)
D-His1,Ala2,Lys33-팔미토일,Ala38,39-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 103)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,39,Lys40-팔미토일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일 (서열번호 104)
상기 화합물을 다양한 용량으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 59에nmol/kg으로 표시). 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 59a 내지 59e에 나타내었다. 도 59f는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 누적형 음식물 섭취 감소를 보였다. 팔미토일 유도체는 연장된 활성을 보였다.
< 실시예 50> Lys33 또는 Lys40 의 팔미토일 측쇄
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33-팔미토일,Ala38,39-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 103)
D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-라우로일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일 (서열번호 105)
D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-팔미토일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일 (서열번호 106)
상기 화합물을 100 nmol/kg의 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 60a 내지 60e에 나타내었다. 도 60f는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 누적형 음식물 섭취 감소를 보였다. Lys40 유도체는 Lys33 유도체보다 더욱 효과적이었다. 팔미토일 유도체는 4 내지 8 시간 주기에서 더 큰 효능을 나타내는 라우로일 유도체보다 더 이른 시간 주기에서 더욱 효과적인 것으로 보인다.
< 실시예 51> 복합 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 107)
Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys (서열번호 108)
Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-팔미토일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys-팔미토일 (서열번호 109)
D-His1,Ala2, Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-팔미토일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-팔미토일 (서열번호 110)
상기 화합물을 100 또는 400 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 61a 내지 61e에 나타내었다. 모든 화합물은 음식물 섭취 감소를 보였다.
< 실시예 52> 다른 용량으로 투여한 복합 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 107)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-라우로일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-라우로일 (서열번호 111)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-팔미토일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-팔미토일 (서열번호 112)
상기 화합물을 20 또는 50 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 62a 내지 62e에 나타내었다. 모든 화합물은 음식물 섭취 감소를 보였다.
< 실시예 53> 추가 용량으로 테스트한 복합 변이형
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 107)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-라우로일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-라우로일 (서열번호 111)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-팔미토일-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-팔미토일 (서열번호 112)
상기 화합물을 5 또는 10 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 시간 내지 8 시간, 8 시간 내지 10 시간, 10 시간 내지 12 시간 및 12 시간 내지 24 시간 간격으로 도 63a 내지 63h에 나타내었다. 도 63i는 누적형 음식물 섭취 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 음식물 섭취 감소를 보였다.
< 실시예 54> 아실 측쇄 비교군
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (서열번호 85)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-라우로일-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일 (서열번호 104)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-팔미토일-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일 (서열번호 106)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-라우로일-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일 (서열번호 105)
Ala38,Ala39,Glu40,41,Lys42-라우로일-oxm (ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-라우로일 (서열번호 111)
상기 화합물을 10 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 시간 내지 8 시간, 8 시간 내지 10 시간 및 10 시간 내지 24 시간 간격으로 도 64a 내지 64g에 나타내었다. 도 64h는 누적형 데이터를 보여준다. 모든 화합물은(이전에 작용한 것으로 나타난 D-His1, Ala2, Lys33, Ala38, Ala39, Lys40-라우로일-oxm(ex15-21)(ex27-33)을 제외한) 음식물 섭취 감소를 보였다.
< 실시예 55> 아실 측쇄 비교군
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (서열번호 85)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-라우로일-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일 (서열번호 104)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-라우로일-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일 (서열번호 105)
상기 화합물을 3, 7 또는 10 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 시간 내지 24 시간 간격으로 도 65a 내지 65e에 나타냈다. 도 65f는 누적형 데이터를 보여준다. 모든 화합물은 음식물 섭취 감소를 보 였다.
< 실시예 56> 아실과 PEG 측쇄 비교군
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2-oxm (ex15-23)(ex27-33)-Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41-Lys42
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 113)
D-His1, Ala2, Asp3, Gln16, Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33, Ala38, Ala39, Glu40, Glu41, Lys42
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 114)
D-His1,Ala2,Asp3,Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33, Ala38, Ala39, Glu40, Glu41, Lys42-Octanoyl
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Octanoyl (서열번호 115)
D-His1,Ala2,Asp3,Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33, Ala38, Ala39, Glu40, Glu41, Lys42-PEG
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-PEG (서열번호 116)
상기 화합물을 6 또는 20 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 3 시간, 3 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 66a 내지 66g에 나타냈다. 도 66h는 누적형 데이터를 보여준다. 모든 화합물은 식염수 대조군에 비해 누적형 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 57> 아실 측쇄 비교군
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ser2,Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41, Lys42
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 117)
D-His1,Ser2,Asp3,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (서열번호 118)
D-His1,Ser2,Asp3,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-라우로일
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-라우로일 (서열번호 119)
D-His1,Ser2,Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-라우로일
D-Ser Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-라우로일 (서열번호 120)
상기 화합물을 6 또는 20 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 3 시간, 3 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 67a 내지 67g에 나타냈다. 도 67h는 누적형 데이터를 보여준다. 모든 화합물은 일부 시간 주기에서 음식물 섭취를 감소시켰다. 특히, 식염수 대조군에 비해 D-His1,Ser2,Asp3,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39, Glu40, Glu41,Lys42-라우로일 및 D-His1,Ser2,Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33, Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-라우로일 유도체가 현저히 감소된 누적형 음식물 섭취를 보였다.
< 실시예 58>
금식시킨 마우스 그룹에 하기 중 하나를 각각 주입하였다:
D-His1,Ala2-oxm
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 25)
D-His1,Val2-oxm
D-His Val Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 121)
상기 화합물을 1400 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군) 및 사람 oxm을 각각 음성대조군과 양성대조군으로 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 68a 내지 68d에 나타냈다. 도 68e는 누적형 데이터를 보여준다. 두 화합물 모두 일부 시간 포인트에서 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 59>
금식시킨 마우스 그룹에 하기 화합물을 각각 주입하였다:
D-Ala37-oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile D-Ala (서열번호 122)
상기 화합물을 2700 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군) 및 사람 oxm을 각각 음성대조군과 양성대조군으로 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간 및 0 내지 2 시간 간격으로 도 69a 및 69b에 나타냈다. D-Ala37-oxm이 식염수에 비해 음식물 섭취를 감소시켰다.
< 실시예 60>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
oxm(xx15-39) = "ox14ex":
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Glu Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열번호: 123)
Glu20-oxm(xx27-39) = "ox26ex"
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열번호 124)
상기 화합물을 2700 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 동량으로 사람 oxm(비교용) 또는 식염수(대조군)를 투여하였다. 두 화합물 모두 일부 시간 포인트에서 식염수 및 사람 oxm에서 보다 감소된 음식물 섭취를 보였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 70a 내지 70e에 나타냈다.
< 실시예 61>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
Oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 15)
D-His1,Ala2-oxm(xx15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 76)
D-His1,Ala2-oxm(15-21)-Lys33,Ala38,Ala39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (서열번호 77)
Val18-oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 40)
Val18,Ala19-oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 75)
상기 화합물을 30 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 71a 내지 71e에 나타냈다. 모든 화합물은 동일한 시간 포인트에서 식염수 대조군에 비해 감소된 음식물 섭취를 보였다.
< 실시예 62>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
1/4 엑센딘-4 (서열번호 22)
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 86)
24/82 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 87)
24/203 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)-Glu24-(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 93)
24/84 DHis1-Ser2-Asp3oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 88)
상기 화합물을 5 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 주입후 0 내지 1 시간, 1 내지 2 시간, 2 내지 4 시간, 4 내지 6 시간, 6 내지 8 시간 및 8 내지 24 시간 간격으로 도 72a 내지 72f에 나타냈다. 도 72g는 누적형 데이터를 나타낸다. 모든 화합물은 동일한 시간 포인트에서 식염수 대조군에 비해 감소된 음식물 섭취를 보였다. 본 발명의 펩티 드는 첫 기간에 더욱 효과적이나 더 빨리 사라지는 엑센딘-4에 비해 유리한 효과를 보여주었다.
< 실시예 63>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 86)
24/44 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 125)
24/41 DHis1-Ala2-Gln17-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 120)
상기 화합물을 6 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 도 73에 나타냈다. 모든 화합물은 동일한 시간 포인트에서 식염수 대조군에 비해 감소된 음식물 섭취를 보였다.
< 실시예 64>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 86)
24/42 DHis1-Ala2-Ser18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 127)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 128)
상기 화합물을 6 nmol/kg으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다(도 74에서 서술된 것을 제외하고). 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 도 74에 나타냈다. 모든 화합물은 동일한 시간 포인트에서 식염수 대조군에 비해 감소된 음식물 섭취를 보였다.
< 실시예 65>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 86)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 128)
24/82 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala,38,39 (서열번호 87)
24/84 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala, 38, 39 (서열번호 88)
상기 화합물을 도 75에서 나타낸 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 도 75에 나타냈다. 두 화합물 모두 동일한 시간 포인트에서 식염수 대조군에 비해 감소된 음식물 섭취를 보였다. Leu18 치환은 섭취 프로파일에 있어 유리한 효과를 가지며 일부 실시예의 바람직한 태양이다.
< 실시예 66>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
24/110 DHis-Ser2-Glu3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 110)
23/102 DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-라우로일 (서열번호 129)
상기 화합물을 도 76A에서 나타낸 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 도 76에 나타냈다. 또한, 데이터는 DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-GLu40,41-Lys42-라우로일에 대한 용량 반응을 보여준다.
< 실시예 67>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
1/4: 엑센딘 4 (3 nmol/kg) (서열번호 22)
24/76: DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 113)
23/77: DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-라우로일 (서열번호 132)
23/79: DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-팔미토일 (서열번호 110)
상기 화합물을 도 77에서 나타낸 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 도 77에 나타냈다. 아실화는 상기 보여진 바와 같이 반응 프로파일을 변화시킨다.
< 실시예 68>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 각각 주입하였다:
23/77 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-라우로일 (서열번호 132)
23/79 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-팔미토일 (서열번호 110)
상기 화합물을 도 78에서 나타낸 양으로 마우스 그룹에 주사로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)를 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취는 도 78에 나타냈다. 라우로일 및 팔미토일 변형 사이에 어떠한 두드러진 차이가 나타나지 않았다.
< 실시예 69>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
24/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (3 nmol/kg) (서열번호 113)
24/102 DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (1 and 3 nmol/kg) (서열번호 133)
23/102 DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-라우로일 (3 nmol/kg) (서열번호 129)
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (as comparator) (3 nmol/kg) (서열번호 86)
24/44 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 (3 nmol/kg) (서열번호 125)
추가 그룹에 식염수(대조군)을 투여하였다. 각 그룹에 대한 음식물 섭취는 도 79에 나타낸다.
< 실시예 70>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
24/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 113)
24/102 same backbone as 24/76 but with DHis1-Ser2-Glu3 (서열번호 133)
24/104 same backbone as 24/7 but with DHis1-Ser2-Asp3 (서열번호 117)
24/110 which is the same as 24/102 (DHis1-Ser2-Glu3) but with additional Val18. (서열번호 134)
23/104 which is the same backbone as 24/104 (DHis1-Ser3-Asp3) with additional 라우로일 on Lys42. (서열번호 120)
상기 화합물을 도 80에 나타낸 양으로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수(대조군)을 투여하였다.
각 그룹의 음식물 섭취를 도 80에 나타낸다.
< 실시예 71>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 86)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 128)
24/82 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 87)
24/84 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 88)
상기 화합물을 도 81에 나타낸 양으로 투여하였다. 추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군). 각각의 그룹의 음식물 섭취는 도 81에 나타낸다.
< 실시예 72>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
24/104 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42(6 nmol/kg) (서열번호 117)
24/104과 동일한 골격이지만 Val18을 가진 24/112(6 nmol/kg) (서열번호 118)
Lys42에 라우로일 측쇄를 가진 24/112인 23/112(6 및 20 nmol/kg) (서열번호 119)
Lys42-라우로일을 가진 24/104인 23/104(20 nmol/kg) (서열번호 120)
추가그룹에 식염수(대조군)을 투여하였다. 각 그룹의 음식물 섭취는 도 82에 나타낸다.
< 실시예 73>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
24/104 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 117)
24/210 DHis1-Ala2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41- Lys42 (서열번호 114)
24/114 DHis1-Ser2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 135)
추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군). 모든 화합물을 6 nmol/kg 양으로 투여하였다. 각 그룹의 음식물 섭취를 도 83에 나타낸다.
< 실시예 74>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
15/1 DHis1-Ala2-oxm(ex15-24)(ex27-33) (서열번호 51)
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 86)
24/29 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40 (서열번호 85)
24/75 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42 (서열번호 137)
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-라우로일 (서열번호 105)
23/75 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-팔미토일 (서열번호 131)
추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군). 화합물을 도 84에 기재된 양으로 투여하였다. 각 그룹의 음식물 섭취는 도 84에 나타낸다.
< 실시예 75>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
25/1 Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 138)
25/2 Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 139)
추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군).
도 85에 기재된 양으로 화합물을 주입하였다. 각 그룹의 음식물 섭취는 도 85에 나타낸다(이 실시예에서 언급되지 않은 기타 데이터는 도 85에 나타낸다.)
< 실시예 76>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-라우로일 (서열번호 105)
28/75 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-Mouse ㅇ알부민(알부민 결합 비율은 20:1이다) (서열번호 140)
추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군).
도 86에 기재된 양으로 화합물을 투여하엿다.
각 그룹의 음식물 섭취를 도 86에 나타낸다.
< 실시예 77>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
24/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 113)
24/210 DHis1-Ala2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 114)
23/210 DHis1-Ala2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Octanoyl (서열번호 115)
27/210 DHis1-Ala2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-PEG (알부민 결합 비율은 20:1이다) (서열번호 116)
추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군).
도 87에 기재된 양으로 화합물을 주입하였다.
각 그룹의 음식물 섭취를 도 87에 나타낸다.
< 실시예 78>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-라우로일 (서열번호 105)
28/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-Mouse Albumin (서열번호 140) (알부민 결합 비율은 2:1이다)
추가 그룹에 식염수를 투여하였다(대조군).
도 88에 기재된 양으로 화합물을 주입하였다.
각 그룹의 음식물 섭취를 도 88에 나타낸다.
< 실시예 79>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
엑센딘-4 (서열번호 22)
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)Ala38,39-Lys40-라우로일 (서열번호 105)
첫 7일간은 하루에 한 번 주입한 다음 10일까지는 하루에 두 번 주입하였다.
도 89에 기재된 양으로 화합물을 주입하였다.
도 89a는 시험 1 내지 7일간 하루에 한 번 주입한(암단계(dark phase)동안) 마우스의 기준선에서 체중 변화를 나타낸다.
도 89b는 시험 7 내지 10일간 하루에 두 번 주입한(암단계) 마우스의 기준선에서 체중 변화를 나타낸다.
도 89c는 시험 7 내지 10일간 하루에 두번 주입한(암단계) 마우스의 기준선에서 체중 변화를 나타낸다.
도 89d는 시험 1 내지 7일 동안 24시간 음식물 섭취를 나타낸다.
도 89e는 시험 7 내지 10일 동안 24시간 음식물 섭취를 나타낸다.
도 89f는 1 내지 10일간 저녁 주입후 2 시간 동안 음식물 섭취를 나타낸다.
< 실시예 80>
금식시킨 마우스 그룹에 하기를 주입하였다:
식염수
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-라우로일 (서열번호 105)
도 90에 기재된 양이 주입되었다. 처음 3일간 저녁에 하루에 한번 피하 주사하였고 72 시간 동안 음식물 섭취를 수행하였다. 도 90에 데이터를 나타낸다.
< 실시예 81>
금식시킨 큰 랫트(최대 체중=420 g) 그룹에 하기 화합물을 복강 또는 피하 주입하였다:
식염수
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-라우로일 (서열번호 105)
10 nmol/kg을 투여하였고, 데이터는 도 91에 나타낸다.
< 실시예 82>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
23/104DHis2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-라우로일을 복강투여(10 nmol/kg)(서열번호 120)
23/104DHis2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-라우로일을 피하주사(5, 10 또는 30 nmol/kg) (서열번호 120)
도 92에 음식물 섭취 데이터를 나타낸다. 복강투여로 전달된 펩티드가 피하주사로 전달된 펩티드보다 더 잘 수행하는 것을 알 수 있다.
< 실시예 83>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
23/104DHis2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-라우로일 (서열번호 120)
주입양과 경로(복강 또는 피하 주사)는 도 93에 기술되어 있다. 음식물 섭취 데이터를 도 93에 나타낸다. 어느 한쪽의 경로에 의해 전달될 때 펩티드는 생물학적 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 실시예 84>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40라우로일 (서열번호 105)
주입양과 경로(복강 또는 피하 주사)는 도 94에 기술되어 있다. 음식물 섭취 데이터를 도 94에 나타낸다. 어느 한쪽의 경로에 의해 전달될 때 펩티드는 생물학적 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 실시예 85>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 86)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 128)
주입양과 경로(복강 또는 피하 주사)는 도 95에 기술되어 있다. 음식물 섭취 데이터를 도 95에 나타낸다. 어느 한쪽의 경로에 의해 전달될 때 펩티드는 생물학적 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 실시예 86>
금식시킨 랫트에 하기를 피하 주사하였다:
식염수
24/29 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40 (서열번호 85)
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40라우로일 (서열번호 105)
주입양은 도 96에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 96에 표시된다.
< 실시예 87>
금식시킨 랫트에 하기를 피하 주사하였다:
식염수
24/78 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 113)
23/79 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42팔미토일 (서열번호 110)
주입양은 도 97에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 97에 표시된다.
< 실시예 88>
금식시킨 랫트에 하기를 피하 주사하였다:
식염수
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40라우로일 (서열번호 105)
23/79 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42Palmitoyl (서열번호 110)
주입양은 도 98에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 98에 표시된다.
< 실시예 89>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/43 DHis-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 128)
24/314 DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 141)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 142)
24/318 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 143)
24/322 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-Ala19-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 144)
주입양은 도 99에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 99에 표시된다.
< 실시예 90>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/43 DHis-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (서열번호 128)
24/300 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33 (서열번호 150)
24/301 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Stop (서열번호 151)
24/302 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Lys36-Stop (서열번호 152)
24/303 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (서열번호 153)
주입양은 도 100에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 100에 표시된다.
< 실시예 91>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/300 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33 (서열번호 150)
24/314 DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번 호 141)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 142)
24/320 DHis1-Ser2-Asp3-Gln16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 154)
24/324 DHis1-Ser2-Asp3-Ala16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 155)
주입양은 도 101에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 101에 표시된다. 상기 데이터는 Leu18을 포함한 펩티드가 유리하고 바람직한 활성 프로파일을 가지므로 바람직하다는 이전 관찰을 확인시켜 준다.
< 실시예 92>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/318 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 143)
주입양은 도 102에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 102에 표시된다. 상기 데이터는 주입된 화합물에 대한 용량 반응 프로파일을 보여준다.
< 실시예 93>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 142)
24/330 DHis1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 156)
24/331 DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 157)
24/337 DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Asp35-Lys38 (서열번호 158)
24/327 DHis1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33- Lys38 (서열번호 159)
주입양은 도 103에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 103에 표시된다.
< 실시예 94>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 114)
23/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Octanoyl (서열번호 160)
23/311 DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-라우로일 (서열번호 161)
23/312 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Palmitoyl (서열번호 162)
27/310 DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-PEG (서열번호 163)
주입양은 도 104에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 104에 표시된다.
< 실시예 95>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/327 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-Lys20,Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 164)
24/330 DHis1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 156)
24/331 DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 157)
24/310 DHis1-Ala2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 114)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 142)
주입양은 도 105에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 105에 표시된다.
< 실시예 96>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 114)
23/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoyl (서열번호 160)
23/311 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-라우로일 (서열번호 161)
23/312 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoyl (서열번호 162)
27/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-PEG (서열번호 163)
주입양은 도 106에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 106에 표시된다.
< 실시예 97>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 114)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 142)
주입양은 도 107에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 107에 표시된다.
< 실시예 98>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
24/314 DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 141)
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 114)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 142)
24/318 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 143)
주입양은 도 108에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 108에 표시된다.
< 실시예 99>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 114)
23/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoyl (서열번호 160)
23/311 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-라우로일 (서열번호 161)
23/312 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoyl (서열번호 162)
주입양은 도 109에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 109에 표시된다.
< 실시예 100>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
1/4 엑센딘-4 (서열번호 22)
24/310 D-His1-Ser2-Asp3-Val18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys 33-Lys 38 (서열번호 114)
23/310 D-His1-Ser2-Asp3-Val18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys 33-Lys 38-octanoyl (서열번호 160)
주입양은 도 110에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 110에 표시된다.
< 실시예 101>
금식시킨 랫트에 하기를 주입하였다:
식염수
1/4 엑센딘-4 (서열번호 165)
240/10 D-His1-Leu18-엑센딘-4 (서열번호 165)
24/340 D-His1-Ser2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (서열번호 166)
24/342 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (서열번 호 167)
24/344 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (서열번호 168)
주입양은 도 111에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 111에 표시된다.
< 실시예 102>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
1/4 엑센딘-4 (서열번호 22)
24/342 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (서열번호 167)
24/344 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (서열번호 168)
23/344 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-라우로일 (서열번호 169)
주입양은 도 112에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 112에 표시된다.
< 실시예 103>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/344 D-His1-Ala2-Gln3-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (서열번호 168)
24/331 D-His1-Ala2-Asp3, Leu18-OXM(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 157)
23/344 D-His1-Ala2-Gln3-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-라우로일 (서열번호 169)
주입양은 도 113에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 113에 표시된다.
< 실시예 104>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/343 D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 170)
24/347 D-His1-Ala2-Asp3-Gln16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 171)
24/348 D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-Val23-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 172)
24/349 D-His1-Ala2-Asp3-Arg15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 173)
24/350 D-His1-Ala2-Asp3-Lys15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (서열번호 174)
주입양은 도 114에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 114에 표시된다.
< 실시예 105>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
24/331 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 157)
24/370 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 175)
23/370 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Octanoyl (서열번호 176)
23/371 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Lauroyl (서열번호 177)
23/372 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Palmitoyl (서열번호 178)
주입양은 도 115에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 115에 표시된다.
< 실시예 106>
금식시킨 마우스에 하기를 주입하였다:
식염수
1/4 엑센딘-4 (서열번호 22)
24/331 D-His1-Ala2-Asp3, Leu18-OXM(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (서열번호 157)
주입양은 도 116에 기재되어 있으며, 음식물 섭취 데이터가 도 116에 표시된다.
<추가 실시예 서열>
하기 단일 문자로 표기된 아미노산 서열의 추가 실시예는 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명은 하기 서열뿐 아니라 본 발명에서 설명한 그의 변이형 및 유도체를 포함한다. 하기 서열에서 첫 번째 아미노산 코드 "H"는 D-히스티딘을 나타낸다.
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도 1a, 1b, 1c, 1d, 1e 및 1f는 본 발명의 3개의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 옥신토모듈린(Oxyntomodulin) 및 염류(saline)와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 2a, 2b 및 2c는 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 3a, 3b, 3c, 3d 및 3e는 본 발명의 3개의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 엑세딘(exedine) 4와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 도 3a 내지 도 3c에서 나타내는 데이타로부터 계산된, 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 5a, 5b, 5c, 5d 및 5e는 본 발명의 2개의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 oxm 및 염류의 동일한 양과 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 6a, 6b, 6c 및 6d는 도 5a 내지 도 5e에서 나타내는 데이타로부터 계산된, 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 7a, 7b 및 7c는 본 발명의 하나의 화합물을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 oxm, 돼지 oxm 및 염류의 동일한 양과 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 8a, 8b, 8c 및 8d는 도 7a 내지 도 7c에서 나타내는 화합물에 대한 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 9a, 9b 및 9c는 본 발명의 3개의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 oxm 및 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 10a 및 10b는 도 9a 내지 도 9c에서 나타내는 데이타로부터 계산된, 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 11a, 11b, 11c 및 11d는 본 발명의 2개의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 oxm 및 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 12a, 12b 및 12c는 도 11a 내지 도 11d에서 나타내는 데이타로부터 계산된, 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 13a, 13b, 13c 및 13d는 도 11a 내지 도 11d에서 나타내는 본 발명의 2개의 화합물들을 더 낮은 복용량으로 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 oxm, 엑센딘(exendin) 4 및 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 14a, 14b, 14c 및 14d는 도 13a 내지 도 13e에서 나타내는 데이타로부터 계산된, 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 15a, 15b, 15c 및 15d는 본 발명의 4개의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 엑센딘(exendin) 4 및 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 16a, 16b 및 16c는 도 15a 내지 도 15d에서 나타내는 데이타로부터 계산된, 시간에 따른 누적 음식 섭취를 나타내는 그림이다.
도 17a, 17b, 17c, 17d 및 17e는 본 발명의 5개의 화합물들을 다양한 양으로 마우스에서 투여한 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 oxm 및 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 18a 및 18b는 본 발명의 한 화합물을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따른 식욕 억제 효과들을 인간 oxm 및 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 19a 내지 19e는 본 발명의 4개의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따라 측정된 식욕 억제 효과들을 대조군 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
도 20 내지 116은 본 발명의 화합물들을 마우스에서 주입 후 주어진 시간 간격에 따라 측정된 식욕 억제 효과들을 대조군 염류와 비교한 실험의 결과를 나타내는 그림이다.
<110> Imperial Innovations Limited <120> Novel Compounds and Their Effects on Feeding Behaviour <130> 7fpi-09-05 <150> GB0511986.2 <151> 2005-06-13 <150> GB0511988.8 <151> 2005-06-13 <150> GB0511990.4 <151> 2005-06-13 <150> GB0511998.7 <151> 2005-06-13 <150> GB0602567.0 <151> 2006-02-08 <160> 178 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 1 5 10 15 Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 20 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Line B <400> 2 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 1 5 10 15 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Line D <400> 4 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg 1 5 <210> 6 <211> 7 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1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> Anguilla sp. <400> 13 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Thr 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys Arg Ser 20 25 30 Gly Gly Pro Thr 35 <210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oxm Analogue <400> 14 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> oxm(ex15-21) <400> 15 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 16 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Oxm Analogue <400> 16 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 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Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 39 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala19-Val23-oxm(ex15-24) <400> 39 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 40 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Val18-oxm(ex15-21) <400> 40 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 41 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Val18-oxm(ex15-21) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 41 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 42 <211> 37 <212> PRT 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Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 64 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala19-oxm(ex15-24) <400> 64 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 65 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Asp24-oxm(ex15-24) <400> 65 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 66 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Asp17-oxm(ex15-24) <400> 66 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 67 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lys20-oxm(ex15-24) <400> 67 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 68 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Val18-oxm(ex15-24) <400> 68 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 69 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Gln18-oxm(ex15-24) <400> 69 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 70 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ile19-oxm(ex15-24) <400> 70 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 71 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Asn32-oxm(ex27-33) <400> 71 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala 35 <210> 72 <400> 72 000 <210> 73 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Gln15-oxm(ex15-21) <400> 73 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 74 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Gln16-oxm(ex15-21) <400> 74 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 75 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Val18,Ile19-oxm(ex15-21) <400> 75 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 76 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2-oxm(ex15-21) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 76 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 77 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2-oxm(ex15-21)-Lys33-Ala38,39 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 77 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 78 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Val18,Ala19-oxm(ex15-21) <400> 78 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 79 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Gln15,Gln16,Gln17,Val18,Ile19,Arg20,Ile21,Phe22,Ile23 ,Gln24,Lys33, Ala38,Ala39-oxm (ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 79 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln 1 5 10 15 Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 80 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 80 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 81 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 81 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 82 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 82 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 83 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 83 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 84 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Leu23,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33 ) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 84 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 85 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 85 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 86 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 86 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 87 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 87 Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 88 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 88 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 89 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <400> 89 His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 90 <400> 90 000 <210> 91 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tyr1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39)Oxm(Ex15-23,27-33) <400> 91 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 92 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Gln3,Asn9,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 92 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 93 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Glu3,Glu24Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 93 Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 94 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Asp35Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 94 Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asp Ile Ala Ala Ala 35 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His-Ala2-oxm <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 96 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 97 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lys30-hexadecanoate-oxm <220> <221> LIPID <222> (30) <223> Hexadecanoate <400> 97 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 98 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lys33-hexadecanoate-oxm <220> <221> LIPID <222> (33) <223> Hexadecanoate <400> 98 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 99 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lys33-palmitoyl-oxm <220> <221> LIPID <222> (33) <223> Palmitoyl <400> 99 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 100 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Lys33-palmitoyl-oxm(ex15-21) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (33) <223> Palmitoyl <400> 100 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg 20 25 30 Asn Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 101 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His,Ala2,Val18-oxm(ex15-21)Lys33-palmitoyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (33) <223> Palmitoyl <400> 101 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 102 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (40) <223> Lauroyl <400> 102 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 103 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Lys33-palmitoyl,Ala38,39-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (33) <223> Palmitoyl <400> 103 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 104 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,39,Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (40) <223> Palmitoyl <400> 104 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 105 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (40) <223> Lauroyl <400> 105 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 106 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-his <220> <221> LIPID <222> (40) <223> Palmitoyl <400> 106 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys 35 40 <210> 107 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33) <400> 107 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 108 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33) <400> 108 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys 35 40 <210> 109 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Palmitoyl <400> 109 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys 35 40 <210> 110 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2, Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Palmitoyl <400> 110 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 111 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Lauroyl <400> 111 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 112 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33) <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Palmitoyl <400> 112 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 113 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2-oxm (ex15-23)(ex27-33)-Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41-Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 113 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 114 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Asp3,Gln16, Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 114 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 115 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Asp3,Gln16, Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-Octanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Octanoyl <400> 115 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 116 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ala2,Asp3,Gln16, Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> MOD_RES <222> (42) <223> PEGylation <400> 116 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 117 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ser2,Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 117 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 118 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ser2,Asp3,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu 40, Glu41,Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 118 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 119 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ser2,Asp3,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu 40, Glu41,Lys42-Lauroyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Lauroyl <400> 119 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 120 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Ser2,Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-Lauroyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Lauroyl <400> 120 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 121 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1,Val2-oxm <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 121 Xaa Val Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 122 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-Ala37-oxm <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> D-Ala <400> 122 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Xaa 35 <210> 123 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> oxm(xx15-39) <400> 123 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 124 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Glu20-oxm(xx27-39) <400> 124 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 125 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 125 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 126 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Gln17-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 126 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 127 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Ser18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 127 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ser Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 128 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 128 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 129 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-GLu40,41-Lys 42-Lauroyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Lauroyl <400> 129 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 130 <400> 130 000 <210> 131 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Oxm(ex15-23)(27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-Palmitoyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Palmitoyl <400> 131 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys 35 40 <210> 132 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-La uroyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (42) <223> Lauroyl <400> 132 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 133 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys 42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 133 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 134 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Glu3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40, 41-Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 134 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 135 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39- Glu40,41-Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 135 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 136 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys 42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 136 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 137 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 137 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys 35 40 <210> 138 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 <400> 138 Met Asn Glu Asp Lys Arg His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 1 5 10 15 Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu 20 25 30 Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 40 45 <210> 139 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 <220> <221> MOD_RES <222> (7) <223> D-His <400> 139 Met Asn Glu Asp Lys Arg Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 1 5 10 15 Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu 20 25 30 Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 40 45 <210> 140 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-M.Alb <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> MOD_RES <222> (42) <223> Mouse Albumin <400> 140 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys 35 40 <210> 141 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 141 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 142 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 142 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 143 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 143 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 144 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Val18-Ala19-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 144 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Ala Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 145 <211> 10 <212> PRT <213> Latrodectus tredecimguttatus <400> 145 Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gly 1 5 10 <210> 146 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Val23-oxm(ex15-24) <400> 146 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 147 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Arg27-oxm(ex27-33) <400> 147 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala 35 <210> 148 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Thr29-oxm(ex27-33) <400> 148 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala 35 <210> 149 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1,Gly2,Glu3,Ala38,Ala38-oxm(ex15-23,27-33) <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 149 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala 35 <210> 150 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 150 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 151 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Stop <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 151 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn 35 <210> 152 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Lys36- Stop <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 152 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Lys 35 <210> 153 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40, 41-Lys42 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 153 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys 35 40 <210> 154 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Gln16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 154 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ala Leu Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 155 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Ala16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 155 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Leu Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 156 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 156 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 157 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 157 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 158 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Asp35-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 158 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asp Ile Ala Lys 35 <210> 159 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33- Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 159 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 160 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Octanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (38) <223> Octanoyl <400> 160 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 161 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Lauroyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (38) <223> Lauroyl <400> 161 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 162 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Palmitoyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (38) <223> Palmitoyl <400> 162 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 163 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-PEG <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> PEG <400> 163 Xaa Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 164 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-Lys20,Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys 38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 164 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 165 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Leu18-Exendin-4 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 165 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 166 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ser2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> C-terminal amino group <400> 166 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala 35 <210> 167 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> C-terminal amino group <400> 167 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala 35 <210> 168 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-his <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> C-terminal amino <400> 168 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 169 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-Lauroyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> Lauroyl <400> 169 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 170 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 170 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 171 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Gln16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Ly s33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 171 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 172 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-Val23-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Ly s33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 172 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 173 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Arg15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27- 33)-Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 173 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Ile 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 174 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Lys15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27- 33)-Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 174 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Lys Ile 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 175 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <400> 175 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 176 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Octanoyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (38) <223> Octanoyl <400> 176 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 177 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Lauroyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (38) <223> Lauroyl <400> 177 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 178 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Palmitoyl <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> D-His <220> <221> LIPID <222> (38) <223> Palmitoyl <400> 178 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

Claims (96)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물, :
    Z-X-S1 (I)
    (X는 oxm 4-14이고, Z는 세 개의 잔기로 이루어진 아미노산 서열이며;
    S1은 A행(서열번호: 1)에 대응하는 아미노산 서열이거나 상기 A행의 m개의 아미노산들이 B행(서열번호: 2)의 잔기 15-37의 대응하는 m개의 아미노산들에 의해 대체되고, A행의 추가적인 t개의 아미노산 잔기들이 R행(서열번호: 145)에서 잔기 15-24의 t개의 대응되는 아미노산 잔기에 의해 대체되는 A행에 대응되는 아미노산 서열이다. 이때, 상기 A행, B행 및 R행는 하기와 같다:
    A행 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 B행 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu R행 Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly
    A행 Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 B행 Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly
    A행 Asn Ile Ala 35 36 37 B행 Ala Pro Pro
    선택적으로, 상기 화합물은 37번 위치의 아미노산에 부착된 연장 부위를 추가로 포함할 수 있고, 상기 선택적 연장 부위는 하나 이상의 아미노산을 포함하며,
    m은 1보다 작지 않은 정수이고; 및
    t는 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 또는 10이며,
    다만, S1이 A행과 일치한다면, Z는 His Ser Gln이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, t=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, t=5 이상인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, Z는 두 개의 아미노산 잔기와 그 뒤에 Gln, Asp 또는 Glu인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, B행로 아미노산 치환은 세 개 이상의 아미노산의 하나 이상의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서. 치환 아미노산이 12개 이상의 아미노산이 아닌 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 그룹에서 선택된 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (서열번호 26),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Glu Glu Ile Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala, 및
    D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물:
    Z - X - S2 - Y (Ⅱ)
    (X 및 Z는 청구항 1 또는 청구항 4에 정의되어 있고:
    Y는 oxm 25-37이고;
    S2은 C행(서열번호: 3)의 n개의 아미노산들이 D행(서열번호: 4)의 대응되는 n 개의 아미노산들에 의해 대체되고, C행의 u개의 추가 아미노산들이 S행(서열번호: 145)의 대응되는 u개의 아미노산들에 의해 대체되는 C행에 대응되는 아미노산 서열이다. 이때, 상기 C행, D행 및 S행은 하기와 같다:
    C행 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 D행 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu S행 Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly
    n은 1보다 작지 않은 정수이고; 및
    u는 0,1,2,3,4,5,6,7,8 또는 9이다.
  9. 제 8항에 있어서, u=0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8항에 있어서, u=5 이상인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, D행의 아미노산 치환은 세 개 이상의 아미노산으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, D행의 아미노산 치환은 두 개 이상의 아미노산의 하나 이상의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, D행의 아미노산 치환은 네 개 이상의 아미노산의 하나 이상의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, D행의 아미노산 치환은 열 개보다 많지 않은 아미노산의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 추가 그룹은 5 내지 10개의 아미노산으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 그룹은 6 내지 10개의 아미노산으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 13항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 일군은 7 내지 10개의 아미노산으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, S행의 아미노산 치환은 세 개 이상의 아미노산으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, S행의 아미노산 치환은 두 개 이상의 아미노산의 하나 이상의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, S행의 아미노산 치환은 네 개 이상의 아미노산의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 8항, 제 9항 또는 제 10항에 있어서, S행의 아미노산 치환은 열 개보다 많지 않은 아미노산의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20 또는 제 21항에 있어서, 상기 추가 그룹은 5 내지 10 개의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 그룹은 6 내지 10 개의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 20항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 그룹은 7 내지 10개의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 8항에 있어서, 하기 서열을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 14),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 15),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 16),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Val Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Ile Glu Leu Val Lys Leu Phe Val Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Lys Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Ile Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala, 또는
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala.
  26. 제 1항에 있어서, 화합물은 일반식 (Ⅲ)인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물:
    Z - X' - S3 - Y' (Ⅲ)
    X'는 oxm 4-26이고;
    Z는 제 1항 또는 제 4항에 정의되어 있는;
    Y'는 oxm 34-37이고;
    S3은 E행(서열번호: 5)의 p개의 아미노산들이 F행(서열번호: 6)의 대응되는 p개의 아미노산들에 의해 대체되는 E행에 대응되는 아미노산 서열이다. 상기 E행 및 F행은 하기와 같다:
    E행 Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg 27 28 29 30 31 32 33 F행 Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser
    n은 1 보다 작지 않은 정수이다.
  27. 제 26항에 있어서, 치환되는 아미노산은 세 개 이상의 아미노산인 것을 특징 으로 하는 화합물.
  28. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, 치환되는 아미노산은 두 개 이상의 아미노산으로 이루어진 하나 이상의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, 치환되는 아미노산은 세 개 이상의 아미노산의 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 26항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 치환되는 아미노산은 7개보다 많지 않은 아미노산으로 이루어진 추가 그룹으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 추가 그룹은 3 내지 7개의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, 추가 그룹은 4개의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 28항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 그룹은 4 내지 7개의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 26항에 있어서, 하기 서열을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열번호 17),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (서열번호 : 18),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (서열 번호 19),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala, 또는
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala.
  35. 일반식 (Ⅳ)의 화합물:
    Z-X-S2-Trp-Leu-S3-Y' (Ⅳ)
    (Z,X는 제 1항 또는 제 4항에 정의되어 있고,
    S2는 제 8항 내지 제 24항의 어느 한 항에 정의되어 있고;
    S3와 Y'은 제 26항 내지 제 33항의 어느 한 항에 정의되어 있다.)
  36. 제 35항에 있어서 하기 그룹에서 선택된 서열을 가진 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Arg Tyr Phe Val Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Glu Glu Ile Val Lys Leu Phe Ile Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala, 및
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala.
  37. 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물:
    Z-X-S4-S5-E (V)
    (X는 oxm 4-14이고,
    Z는 제 1항 또는 제 4항에서 정의되어 있고,
    S4는 서열 Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln (서열번호 35)에서 0 내지 10 번째 상응하는 아미노산, 서열 Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu (서열번호 4)에서 0 내지 10 번째 상응하는 아미노산, 서열 Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly (서열번호 145)에서 0 내지 10 번째 상응하는 아미노산, 서열 Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly (서열번호 145)에서 선택적으로 0 내지 9 번째 상응하는 아미노산 및 서열번호 4, 서열번호 145 및 서열번호 35의 상응하는 위치의 아미노산과 본질이 다른 0 내지 5 아미노산로 구성된 10 개의 아미노산 서열을 나타내고,
    S5는 oxm 25-37 또는 27 내지 33 위치의 하나 이상의 잔기가 서열 Lys(27) Asn(28) Gly(29) Gly(30) Pro(31) Ser(32) Ser(33)(서열번호 24)에서 하나 이상의 상응하는 번호의 잔기로 치환되는 oxm 25-37을 나타내고;
    E는 하나 이상의 아미노산 잔기로 이루어진 선택적 연장 부위를 나타낸다.
  38. 제 37항에 있어서, S4는 서열번호 4 또는 서열번호 145에서 세 개 이상의 상응하는 위치의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 37항에 있어서, S4는 서열번호 4, 서열번호 145 및 서열번호 35의 상응하는 위치의 아미노산과 본질이 다른 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 37항에 있어서, S4는 서열번호 4 또는 서열번호 145에서 6개 이상의 상응하는 위치의 아미노산과 서열번호 4, 서열번호 145 및 서열번호 35에서 상응하는 위치의 아미노산과 본질이 다른 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 37항에 있어서, S4는 서열번호 4 또는 서열번호 145에서 9개의 상응하는 위치의 아미노산과 서열번호 4, 서열번호 145 및 서열번호 35에서 상응하는 위치의 아미노산과 본질이 다른 하나 이상의 아미노산으로 구성된 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 37항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, S5는 하기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -Trp-Leu-S3-Y'
    (Y'은 제 26항에 정의되어 있고, S3은 제 26항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 정의되어 있다.)
  43. 제 42항에 있어서, 하기 서열의 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(서열번호 31),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(서열번호 32),
    His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ile Glu Leu Val Arg Tyr Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(서열번호 33),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(서열번호 34),
    D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser, 또는
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser.
  44. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 His-Ser-Gln을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 A-B-C 부위를 나타내고, A는 L-히스티딘이외의 아미노산이고, B는 L-알라닌 또는 L-세린이고 C는 L-아스파르긴산, L-글루탐산 또는 L-글루타민인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45항에 있어서, Z는 D-His-Ala-Gln; D-His-Ala-Glu; D-His-Ala-Asp; D-His-Ser-Gln; D-His-Ser-Glu; or D-His-Ser-Asp을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 1항에 있어서,
    X는 제 1항에 정의되어 있고;
    S1은 제 1항의 A행의 하나 이상의 서열에 해당하고 6개 이상의 아미노산을 가지고;
    Z는 A1- A2-A3-;
    A1 은 L-히스티딘 이외의 아미노산이고;
    A2 는 Ala 또는 Ser이며;
    A3 는 Gln, Glu 또는 Asp인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 47항에 있어서, A1 은 D-아미노산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 48항에 있어서, D-아미노산은 D-히스티딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 47항에 있어서, A1 은 D-히스티딘, A2 는 L-알라닌 및 A3 는 L-글루탐산 또는 L-아스파르긴산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 47항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, S1은 A행 전체를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 말단 잔기는 아미드 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 1항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 두 개 이상의 아미노산으로 구성된 연장 부위를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 53항에 있어서, 하기의 연장 부위를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물- -Ala(38)-Ala(39); -Lys(38); -Ala(38)-Ala(39)-Lys(40); -Ala(38)-Ala(39)-Lys(40)-Lys(41); 또는 -Ala(38)-Ala(39)-Glu(40)-Glu(41)-Lys(42).
  55. 제 53항에 있어서, 연장 부위-Pro(38)-Ser(39)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 포뮬러 oxm-Ala(38) Ala(39)를 갖는 화합물.
  57. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나 이상의 아미노산 잔기가 알킬 또는 아실 측쇄를 가진 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 알킬 또는 아실 측쇄 또는 측쇄들은 헥사데실, 도데실, 팔미톨 및 라우로일로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 57항 또는 제 58항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 30, 33, 38, 40 및 42 위치의 아미노산 잔기에 붙은 아실 측쇄를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 57항에 있어서 하기 그룹에서 선택된 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-라우로일 Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys-팔미토일,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val-팔미토일 Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Ile Glu Leu Val Arg Tyr Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-라우로일 Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-라우로일,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala Ala Ala, 및
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-팔미토일.
  61. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 하나의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 상기 항 중 어는 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 두 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 세 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 네 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 다섯 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 여섯 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 일곱 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 여덟 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 아홉 개의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A, B, C, D, E, F, R 및 S행에서 정의한 서열 치환과 관계없이 4 내지 37번 위치의 열 개 이상의 추가 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제 61항 내지 제 70항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 비변이형 화합물의 몇 가지 활성을 유지하는 변이형 화합물.
  72. 제 61항 내지 제 70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변이형 화합물은 상응하는 비변이형 화합물에 비해 향상된 식욕 억제 활성, 더 큰 효능, 치료학적으로 더욱 유용한 프로파일 또는 더 낮은 clearance rate를 보이는 것을 특징으로 하는 변이형 화합물.
  73. 제 61항 내지 제 70항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나 이상의 추가 아미노산 치환이 하기 표에 따른 보존적 아미노산 치환인 것을 특징으로 하는 변이형 화합물:
    기존 잔기 보존적 치환 Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu His Ile Leu Lys Met Phe Ser Thr Trp Tyr Val Ser Lys Gln, His Glu Ser Asn Asp Asn; Gln Leu, Val Ile; Val Arg; Gln; Glu Leu; Ile Met; Leu; Tyr Thr Ser Tyr Trp; Phe Ile; Leu
  74. 제 73항에 있어서, 상기 모든 추가 아미노산 치환은 제 73항의 표에 따른 보존적 아미노산 치환인 것을 특징으로 하는 변이형 화합물.
  75. 일반식 (VI)를 갖는 화합물, 이의 변이형 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물:
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala-X (VI)
    (X는 아민기 또는 적어도 하나 이상의 아미노산).
  76. 제 75항에 있어서, X는 하나의 아미노산인 화합물.
  77. 제 75항에 있어서, X는 두 개의 아미노산인 화합물.
  78. 제 75항에 있어서, X는 세 개의 아미노산인 화합물.
  79. 제 75항에 있어서, X는 네 개의 아미노산인 화합물.
  80. 제 75항에 있어서, X는 다섯 개의 아미노산인 화합물.
  81. 제 75항에 있어서, X는 Ala-Y이고, Y는 하나 이상의 아미노산 또는 결여되어 있는 화합물.
  82. 제 75항 내지 제 81항 중 어느 한 항의 하기 그룹에서 선택된 서열을 갖는 화합물:
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-dodecyl Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-dodecyl Asn Asn Ile Ala, 및
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-팔미토일 Asn Asn Ile Ala.
  83. 일반식(VII) 를 갖는 화합물:
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (VII)
    또는 아미노산 잔기 30이 리신이고
    i) 리신(30)은 아실 또는 PEG 유도체이거나
    ii) 상기 화합물은 1 내지 37번 위치의 아미노산이 아실기 또는 PEG 측쇄가 라이신으로 치환된 변이형 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(I) 내지 (VI)의 화합물.
  84. 상기 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체르로 구성된 약학적 조성물.
  85. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항의 화합물을 피검자에게 투여하는 것으로 구성된 피검자의 비만 또는 당뇨병 또는 비만을 동반한 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  86. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항의 화합물을 피검자에게 투여하는 것으로 구성된 피검자의 식욕 감소, 음식물 섭취 감소 또는 칼로리 섭취의 감소, 체중 감소, 체중 증가 감소 또는 에너지 소비량 증가를 위한 방법.
  87. 제 85항 또는 제 86항에 있어서, 피검자가 과체중인 것을 특징으로 하는 방 법.
  88. 제 85항 또는 제 86항에 있어서, 피검자가 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제 85항 또는 제 86항에 있어서, 피검자가 당뇨병 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제 85항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 말초에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제 85항 내지 제 89항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 피하내, 정맥내, 근육내, 비강내, 경피, 점막내, 구강 또는 설하 투여하는 것을 특징하는 방법.
  92. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 또는 당뇨병 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  93. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, 피검자의 식욕 감소, 음식물 섭취 감소, 칼로리 섭취의 감소, 체중 감소, 체중 증가 감소 또는 에너지 소비량 증가를 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도.
  94. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 기재된 의약 용도용 화합물.
  95. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 기재된 비만 또는 당뇨병 또는 비만을 동반한 질환의 치료 또는 예방용 의약 용도용 화합물.
  96. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 기재된 피검자의 식욕 감소, 음식물 섭취 감소, 칼로리 섭취의 감소, 체중 감소, 체중 증가 감소 또는 에너지 소비량 증가를 위한 의약 용도용 화합물.
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