ES2653765T3 - Agonistas duales de GLP1/GIP o trigonales de GLP1/GIP/glucagón - Google Patents

Agonistas duales de GLP1/GIP o trigonales de GLP1/GIP/glucagón Download PDF

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Abstract

Un compuesto peptídico que tiene la fórmula (I): R1-Z-R2 (I) en la que Z es un resto de péptido que tiene la fórmula (II) **Fórmula** X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, Glu e His, X12 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ile y Lys, X14 representa un resto de aminoácido que tiene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por -C(O)-R5, en la que R5 puede ser un resto que comprende hasta 50 o hasta 100 átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos seleccionados de halógeno, N, O, S y/o P, X15 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asp y Glu, X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln, X17 representa un resto de aminoácido seleccionado de Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala, X18 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Arg, Aib, Leu y Tyr, X19 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Val y Aib, X20 representa un resto de aminoácido seleccionado de Pip, (S)MeLys, (R)MeLys y (S)MeOrn, X21 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asp, Glu y Leu, X28 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asn, Ala, Aib y Ser, X29 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gly, Thr, Aib, D-Ala y Ala, X40 está o bien ausente o bien representa Lys, R1 representa NH2, R2 representa el grupo del extremo C del compuesto peptídico y está seleccionado de OH y NH2, o una sal o solvato del mismo, en el que el compuesto es un agonista de receptor de GLP-1 y de GIP.

Description

Agonistas duales de GLP1fGIP o trigonales de GLP1fGIPfglucagón
CAMPO DE LA INVENCiÓN
La presente invención se refiere a analogos del péptido exendina-4 que activan el receptor del péptido 1 similar al glucag6n (GLP-1 ) y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y opcionalmente el receptor de glucag6n (GCG) y a su uso médico, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos del síndrome metabólico, que incluyen diabetes y obesidad, además de la reducción de ingesta excesiva de alimentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN
La exendina-4 es un péptido de 39 aminoacidos que se produce por las glandulas sal ivales del monstruo de Gila (Heloderma suspectum) (Eng. J. et al., J. Biol. Chem ., 267:7402-05, 1992). La exendina-4 es un activador del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 ), considerando que muestre solo activación muy baja del receptor de GIP y no active el receptor de glucagón (véase la Tabla 1).
Tabla 1. Potencias de exendina-4 en los receptores de GLP-1, GIP y de glucagón humanos (indicadas en pM) a concentraciones crecientes y midiendo el AMPc formado como se describe en Métodos
SEa ID NO:
péplido CE50 de hGLP-1 R [pM] CESO de hGIP R [pM] CESO de hGlucagón R [pM]
1
exendina-4 0,4 12500,0 gt;10000000
La exendina-4 comparte muchas de las acciones glucorreguladoras observadas con GLP-1 Estudios clínicos y no clínicos han mostrado que la exendina-4 tiene varias propiedades antidiabéticas beneficiosas que incluyen un potenciamiento dependiente de la glucosa en la síntesis y secreción de insulina, supresión dependiente de la glucosa de la secreción de glucagón, ralentizamiento del vaciamiento gástrico, reducción de la ingesta de alimentos y peso corporal, y un aumento en la masa de células beta y marcadores de la función de células beta (Gentilella R et al., Diabetes Obes Metab., 11:544-56, 2009; Norris SL et al., oiabet Med ., 26:837-46, 2009; Bunck MC et al., Diabetes Care .. 34:2041-7, 2011)
Estos efectos son beneficiosos no solo para diabéticos, sino también para pacientes que padecen obesidad. Los pacientes con obesidad tienen un mayor riesgo de tener diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares y musculoesqueléticas.
Con respecto a GLP-1 y GIP, la exendina-4 es más resistente a la escisión por dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), produciendo una semivida y duración de la acción in vivo prolongada (Eng J., Diabetes, 45 (SuppI 2):152A (resumen 554), 1996; Deacon CF, Horm Melab Res, 36: 761 -5, 2004).
También se mostró que la exendina-4 era mucho más estable hacia la degradación por endopeptidasa neutra (NEP), cuando se comparó con GLP-1, glucagón u oxintomodulina (Druce MR et al., Endocrinology, 150(4), 1712-1721, 2009)
Sin embargo, la exendina-4 es químicamente labil debido a la oxidación de la metionina en la posición 14 (Hargrove DM et al., Regul. Pepl., 141. 113-9, 2007), además de la desamidación e isomerización de la asparagina en la posición 28 (documento WO 2004/035623).
La secuencia de aminoácidos de la exendina-4 se muestra como SEa ID NO:
HGEGTFTSoLSKoMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
La secuencia de aminoácidos de GLP-1(7-36}-amida se muestra como SEa ID NO· 2
HAEGTFTSDVSSYLEGaAAKEFIAWLVKGR-NH2
La liraglutida es un análogo de GLP-1 químicamente modificado comercializado en el que, entre otras modificaciones, un ácido graso está ligado a una lisina en la posición 20 conduciendo a una duración prolongada de la acción (Drucker DJ et al., Nature Drug Disc. Rev. 9, 267-268, 2010; Buse, JB el al., Lancet, 374:39-47, 2009)
La secuencia de aminoácidos de la liraglutida se muestra como SEO ID NO: 3.
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-Carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-)
EFIAWLVRGRG-OH
El GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) es un péptido de 42 aminoacidos que es liberado de las células K intestinales tras el consumo de alimentos. GIP y GLP-1 son las dos hormonas derivadas de células enteroendocrinas del intestino que representan el efecto de incretina, que representa más del 70 % de la respuesta de la insulina a una exposición a glucosa oral (Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins· GLP-1 y GIP Gastroenterology 2007; 132: 2131-2157).
La secuencia de aminoácidos de GIP se muestra como SEQ ID NO: 4·
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH
El glucagón es un péptido de 29 aminoácidos que es liberado en la circulación sanguinea cuando la glucosa en circulación es baja. La secuencia de aminoácidos del glucagón se muestra en SEQ ID NO: 5
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH
Durante la hipoglucemia, cuando los niveles de glucosa en sangre caen por debajo de los normales, el glucag6n manda una señal al hígado para degradar glucógeno y liberar glucosa, provocando un aumento de los niveles de glucosa en sangre para alcanzar un nivel normal. La hipoglucemia es un efeclo secundario común de pacientes tratados con insulina con hiperglucemia (niveles elevados de glucosa en sangre) debido a diabetes. Así, la función mas predominante del glucagón en la regulación de la glucosa es contrarrestar la acción de la insulina y mantener niveles de glucosa en sangre.
Holst (Holst, J. J. Physiol. Rev 2007,87, 1409) Y Meier (Meier, J. J. Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728) describen que los agonistas del receptor de GLP-1 , tales como GLP-1, liraglutida y exendina-4, mejoran el control glucémico en pacientes con T2DM, reduciendo la glucosa en ayunas y postprandial (FPG y PPG). Los péptidos que se unen y activan el receptor de GLP-1 se describen en las solicitudes de patente WO 98108871 A1 , W02008/081418 A1 y W02008/023050 A1 .
El documento WO 2008/081418 A1 describe compuestos diana del receptor de proteína 1 similar al glucagón, que comprenden receptor de GLP-1 que se dirige a conjugados de agente-coneclor unidos a un sitio de combinación de un anticuerpo, ademas de usos de tales compuestos que incluyen métodos de prevención o tratamiento de diabetes
o afecciones relacionadas con la diabetes
El documento WO 2008/023050 A1 se refiere a péptidos terapéuticos derivados de exendina-4, en los que una lisina se derivatiza para dar un resto de lisina acilado
Se ha descrito que la activación dual de los receptores de GLP-1 y de GIP, por ejemplo, combinando las acciones de GLP-1 y GIP en una preparación, conduce a un principio terapéutico con reducción significativamente mejor de los niveles de glucosa en sangre, elevada secreción de insulina y reducido peso corporal en ratones con T2DM y obesidad en comparación con el agonista de GLP-1 comercializado liraglutida (por ejemplo, VA Gault et al., Clin Sci (Lond), 121 , 107-117, 2011). Se demostró que GLP-1 y GIP nativos en seres humanos tras la ca-infusión interaccionaban de una forma aditiva con un efecto insulinotrópico significativamente elevado en comparación con GLP-1 solo (MA Nauck et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 76, 912-917, 1993)
El diseño de moléculas híbridas que combinan el agonismo sobre el receptor de GLP-1, el receptor de GIP y el glucagón ofrece el potencial terapéutico para lograr una reducción significativamente mejor de los niveles de glucosa en sangre, elevada secreción de insulina y un efecto significativo incluso más pronunciado sobre la reducción del peso corporal en comparación con el agonista de GLP-1 comercializado liraglutida (por ejemplo, VA Gault et al., Clin Sci (Lond), 121, 107-117, 2011).
Los compuestos de la presente invención son derivados de exendina-4, que muestran actividad agonista en el receptor de GLP-1 y de GIP y opcionalmente el receptor de glucagón y que tienen -entre otras -preferiblemente las siguientes modificaciones: Tyr en la posición 1 e lIe en la posición 12
Sorprendentemente, se encontró que la modificación del agonista de GLP-1R selectivo exendina-4 por Tyr en la posición 1 e lIe en la posición 12 produce un péptido con alta actividad dual en los receptores de GLP-1 y de GIP Esta observación es sorprendente, ya que la misma modificaciÓn en otros agonistas de GLP-1 , tales como el propio GLP-1 , no produce alta actividad en el receptor de GIP, como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2 · Potencias de análogos del péptido exendina-4 y GLP-1 en receptores de GLP-1 y de GIP (indicados en pM) a concentraciones crecientes y midiendo AMPc formado como se describe en Métodos.
SEQ ID NO·
péptido CE50 de hGIP R [pM] CE50 de hGLP 1 R [pM]
6
Tyr(1 )lIe(12)-exendina-4 93 ,9 1,3
7
Tyr(1)lIe(12) GLP1 3660,0 5,0
Los péptidos que se unen y activan tanto el receptor de GIP como el receptor de GLP-1 y opcionalmente el receptor de glucagón, y mejoran el control glucémico, suprimen el aumento de peso corporal y reducen el consumo de alimentos se describen en las solicitudes de patente WO 2011/119657 A1, WO 2012/138941 A1, WO 2010/011439 A2, WO 2010f148089 A1, WO 2011 f094337 A1, WO 2012f088116 A2_Estas solicitudes desvelan que pueden diseñarse agonistas mixtos del receptor de GLP-1 , el receptor de GIP y opcionalmente el receptor de glucag6n como análogos de las secuencias de GIP o glucagón nativas.
Los compuestos de la presente invención son análogos del péptido exendina-4 que comprende leucina en la posición 10 y glutamina en la posición 13_ Krstenansky et al. (Biochemistry, 25, 3833-3839, 1986) muestran la importancia de los restos 10 a 13 del glucagón para sus interacciones con receptor y activación de adenilato ciclasa. En los análogos del péptido exendina-4 de la presente invención, varios de los restos subyacentes son diferentes de dicho glucagón_ En particular, los restos Tyr10 y Tyr13 están sustituidos con leucina en la posición 10 y glutamina, un aminoácido polar no aromático, en la posici6n 13_ Esta sustitución, especialmente en combinación con isoleucina en la posición 23 y glutamato en la posición 24, conduce a derivados de exendina-4 con propiedades biofisicas potencialmente mejoradas como la solubilidad o el comportamiento de agregación en disolución _La sustitución no conservativa de un aminoácido aromático con un aminoácido polar en la posición 13 de un análogo de exendina-4 conduce sorprendentemente a péptidos con alta actividad en el receptor de GIP y opcionalmente en el receptor de glucag6n
Además, los compuestos de la presente invención son derivados de exendina-4 con restos acilados de acidos grasos en la posición 14_ Esta funcionalización del ácido graso en la posición 14 produce un perfil farmacocinético mejorado_ Sorprendentemente, la funcionalización del acido graso en la posición 14 también conduce a péptidos con una actividad de GIPR significativamente más alta, por ejemplo aquellos mostrados en el Ejemplo 5, Tabla 8.
Los compuestos de la presente invención son analogos del péptido exendina-4 que contienen aminoácidos alfa,alfa dialquilados con una cadena lateral básica en la posición 20_ Sorprendentemente, la modificación de la secuencia de la exendina-4 con uno de estos aminoácidos conduce a compuestos con un perfil biofisico mejorado, como el comportamiento de solubilidad (en particular a pH bajo, especialmente a pH 4,5) o agregación en disolución, cuando el aminoácido no natural se incorpora en la posición 20_ Los análogos de exendina-4 resultantes mantienen así su alta actividad en el receptor de GLP-1 , el receptor de GIP y opcionalmente el receptor de glucagón. La incorporación de estos aminoácidos no naturales también aumenta la estabilidad enzimática de los péptidos, produciendo posiblemente propiedades farmacocinéticas mejoradas.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCiÓN
En el presente documento se proporcionan análogos de exendina-4 que activan potentemente el receptor de GLP-1 y de GIP y opcionalmente el receptor de glucagón_ En estos análogos de exendina-4, entre otras sustituciones, la metionina en la posición 14 está sustituida con un aminoácido que lleva un grupo -NH¡ en la cadena lateral, que está además sustituida con una cadena lateral lipófila (por ejemplo, un ácido graso opcionalmente combinado con un conector)
La invención proporciona un compuesto peplidico que tiene la fórmula (1):
R1 _Z _R2 (1)
en la que Z es un resto de péptido que tiene la fórmula (11)
Tyr-Aib-X3-Gly-Thr -Phe-Thr -Ser-Asp-Leu-Ser -X 12-Gln-X 14-X 15-X 16-X 1 7 -X 18-X 19-X20-X21-PheIle-Glu-T rp-Leu-L ys-X28-X29-Gly-Pro-Ser -Ser -Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser -X40 (11)
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, Glu e His,
X12 representa un resto de aminoacido seleccionado de lIe y Lys,
X14 representa un reslo de aminoácido que liene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por -C(0}-R5, en la que RSpuede ser un resto que comprende hasta 50
o hasta 100 átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos seleccionados de halógeno, N, O, S y/o P,
X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu,
X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln,
X17 representa un resto de aminoacido seleccionado de Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala,
X18 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala, Arg, Aib, Leu y Tyr,
X19 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Val y Aib,
X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Pip, (S)MeLys, (R)MeLys y (S)MeOrn, X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp, Glu y Leu,
X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Ala, Aib y Ser,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly, Thr, Aib, D-Ala y Ala,
X40 está ausente o representa Lys,
R' representa NH2,
R2 representa OH o NH2.
o una salo solvato del mismo.
Los compuestos de la invención son agonistas del receptor de GLP-1 y de GIP y opcionalmente agonistas del receptor de glucagón como se ha determinado por la observación de que pueden estimular la formación de AMPc intracelular. La determinación de la potencia in vitro en ensayos celulares de agonistas se cuantifica determinando las concentraciones que producen el 50 % de activación de la máxima respuesta (CESO) como se describe en Métodos.
En ciertas realizaciones, la invención, por tanto, proporciona un compuesto peptidico que tiene la fórmula (1):
(1) en la que Z es un resto de péptido que tiene la fórmula (11 ) Tyr-Aib-X3-Gly-Thr -Phe-Thr -Ser -Asp-Leu-Ser -X 12 -Gln-X 14-X 1S-X 16-X 1 7 -X 18-X 19-X20-X21-Phe
Ile-Glu-T rp-Leu-L ys-X28-X29-Gly-Pro-Ser -Ser -Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser -X40 (11) X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, Glu e His, X12 representa un resto de aminoacido seleccionado de lIe y Lys, X14 representa un resto de aminoacido que tiene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de
cadena laleral -NH2 está funcional izado por _C(0)_R5, en la que R5 es un resto que comprende hasta 50 o hasta 100 átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos seleccionados de halógeno, N, O, S yfo P, X15 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asp y Glu, X16 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln, X17 representa un resto de aminoácido seleccionado de Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala, X18 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala, Arg, Aib, Leu y Tyr, X19 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Val y Aib, X20 representa un resto de aminoácido seleccionado de Pip, (S)MeLys, (R)MeLys y (S)MeOm, X21 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asp, Glu y Leu, X28 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asn, Ala, Aib y Ser, X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly, Thr, Aib, D-Ala y Ala, X40 está ausente o representa Lys, R' representa NH2, R2 representa OH o NH2
o una salo solvato del mismo, en el que el compuesto peptidico tiene una actividad relativa de al menos el 0,04 %, preferentemente al menos el 0,08 %, más preferentemente al menos el 0,2 % en comparación con la de GIP natural en el receptor de GIP.
Además, el compuesto peptidico, particularmente con una lisina en la posición 14 que esta además sustituida con un resto lipófilo, presenta una actividad relativa de al menos el 0,07 %, preferentemente al menos el 0,1 %, más preferentemente al menos el 0,14 %, más preferentemente al menos el 0,35 % e incluso más preferentemente al menos el 0,4 % en comparación con la de GLP-1(7-36) en el receptor de GLP-1 Además, el compuesto peptídico, particularmente con una lisina en la posición 14 que esta además sustituida con un resto lipófilo, presenta una actividad relativa de al menos el 0,04 % (es decir, CEsolt; 1000 pM), más preferentemente del 0,08 % (es decir, CEsolt; 500 pM) e incluso más preferentemente del 0,2 % (es decir, CEsolt; 200 pM) en comparación con la de GIP natural en el receptor de GIP (CE so'quot; 0,4 pM)
Opcionalmente, en algunas realizaciones, el compuesto peptídico, particularmente con una lisina en la posición 14 que esta además sustituida con un resto lipófilo, presenta una actividad relativa de al menos el 0,1 %, preferentemente al menos el 0,2 %, más preferentemente al menos el 0,3 %, más preferentemente al menos el 0,4 % e incluso más preferentemente al menos el 0,5 % en comparación con la del glucagón natural en el receptor de glucag6n.
El término quot;actividadquot; como se emplea en el presente documento se refiere preferiblemente a la capacidad de un compuesto para activar el receptor de GLP-1 humano, el receptor de GIP humano y opcionalmente el receptor de glucagón humano. Más preferiblemente, el término quot;actividadquot; como se emplea en el presente documento se refiere a la capacidad de un compuesto para estimular la formación de AMPc intracelular. El término quot;actividad relativaquot; como se emplea en el presente documento se entiende que se refiere a la capacidad de un compuesto para activar un receptor en una cierta relación con respecto a otro agonista de receptor o con respecto a otro receptor. La activación de los receptores por los agonistas (por ejemplo, midiendo el nivel de AMPc) se determina como se describe en el presente documento, por ejemplo, como se describe en los ejemplos.
Según una realización, los compuestos de la invención tienen una CE so para el receptor de hGLP-1 de 500 pM o menos, preferiblemente de 200 pM o menos; más preferiblemente de 150 pM o menos, más preferiblemente de 100 pM o menos, más preferiblemente de 90 pM o menos, más preferiblemente de 80 pM o menos, más preferiblemente de 70 pM o menos, más preferiblemente de 60 pM o menos, más preferiblemente de 50 pM o menos. más preferiblemente de 40 pM o menos, más preferiblemente de 30 pM o menos, y más preferiblemente de 20 pM o menos
Según una realización, los compuestos de la invención tienen una CEso para el receptor de hGIP de 500 pM o menos. preferiblemente de 200 pM o menos; mas preferiblemente de 150 pM o menos, más preferiblemente de 100 pM o menos, más preferiblemente de 90 pM o menos, más preferiblemente de 80 pM o menos, más preferiblemente de 70 pM o menos, más preferiblemente de 60 pM o menos, más preferiblemente de 50 pM o menos, más preferiblemente de 40 pM o menos, más preferiblemente de 30 pM o menos, y más preferiblemente de 20 pM o menos
Según otra realización, los compuestos de la invención tienen opcionalmente una CEso para receptor de hGlucagón de 500 pM o menos, preferentemente de 200 pM o menos; más preferentemente de 150 pM o menos, más preferentemente de 100 pM o menos, mas preferentemente de 90 pM o menos, mas preferentemente de 80 pM o menos, más preferentemente de 70 pM o menos, más preferentemente de 60 pM o menos, más preferentemente de 50 pM o menos, más preferentemente de 40 pM o menos, más preferentemente de 30 pM o menos, y más preferentemente de 20 pM o menos
Según otra realización, los compuestos de la invención tienen una CEso para el receptor de hGLP-1 de 500 pM o menos. preferentemente de 200 pM o menos; mas preferentemente de 150 pM o menos, mas preferentemente de 100 pM o menos, mas preferentemente de 90 pM o menos, mas preferentemente de 80 pM o menos, mas preferentemente de 70 pM o menos, más preferentemente de 60 pM o menos, más preferentemente de 50 pM o menos, más preferentemente de 40 pM o menos, más preferentemente de 30 pM o menos, y más preferentemente de 20 pM o menos, y/o una CE so para el receptor de hGIP de 500 pM o menos, preferentemente de 200 pM o menos; más preferentemente de 150 pM o menos, más preferentemente de 100 pM o menos, más preferentemente de 90 pM o menos, mas preferentemente de 80 pM o menos, mas preferentemente de 70 pM o menos, mas preferentemente de 60 pM o menos, más preferentemente de 50 pM o menos, mas preferentemente de 40 pM o menos. mas preferentemente de 30 pM o menos, y más preferentemente de 20 pM o menos, y/u opcionalmente una CEso para el receptor de hGlucagón de 500 pM o menos, preferentemente de 200 pM o menos; más preferentemente de 150 pM o menos, más preferentemente de 100 pM o menos, más preferentemente de 90 pM o menos. mas preferentemente de 80 pM o menos, mas preferentemente de 70 pM o menos, mas preferentemente de 60 pM o menos, mas preferentemente de 50 pM o menos, más preferentemente de 40 pM o menos, más preferentemente de 30 pM o menos, y más preferentemente de 20 pM o menos
En otra realización adicional, la CEso para ambos receptores, es decir, para el receptor de hGLP-1 y para el receptor de hGIP, es 500 pM o menos, más preferiblemente 200 pM o menos, más preferiblemente 150 pM o menos, más preferiblemente 100 pM o menos, más preferiblemente 90 pM o menos, más preferiblemente 80 pM o menos, más preferiblemente 70 pM o menos, mas preferiblemente 60 pM o menos, mas preferiblemente 50 pM o menos, más preferiblemente 40 pM o menos, más preferiblemente 30 pM o menos, mas preferiblemente 20 pM o menos
En otra realización adicional, la CEso para los tres receptores, es decir, para el receptor de hGLP-1, para el receptor de hGIP y para el receptor de hGlucagón, es 500 pM o menos, más preferentemente 200 pM o menos, mas preferentemente 150 pM o menos, más preferentemente 100 pM o menos, más preferentemente 90 pM o menos, más preferentemente 80 pM o menos, más preferentemente 70 pM o menos, más preferentemente 60 pM o menos, mas preferentemente 50 pM o menos, más preferentemente 40 pM o menos, más preferentemente 30 pM o menos, mas preferentemente 20 pM o menos.
La CEso para el receptor de hGLP·1, receptor de hGIP y receptor de hGlucagón puede determinarse como se describe en Métodos en el presente documento y como se usa para generar los resultados descritos en el Ejemplo
5.
Los compuestos de la invención tienen la capacidad de reducir el tránsito intestinal, aumentar el contenido gástrico y/o reducir la ingesta de alimentos de un paciente. Estas actividades de los compuestos de la invención pueden evaluarse en modelos animales conocidos para el experto y también descritos en el presente documento en Métodos. Los resultados de tales experimentos se describen en el Ejemplo 10. Los compuestos preferidos de la invención pueden aumentar el contenido gastrico de ratones, preferiblemente de ratones NMRI hembra, si se administran como una dosis única, preferiblemente dosis subcutánea, de 0,02 mg/kg de peso corporal a al menos el 25 %, más preferiblemente a al menos el 30 %, más preferiblemente a al menos el40 %, más preferiblemente a al menos el 50 %, más preferiblemente a al menos el 60 %, más preferiblemente a al menos el 70 %, más preferiblemente a al menos el 80 %
Preferiblemente, este resultado se mide 1 h después de la administración del compuesto respectivo y 30 min después de la administración de un bolo, y/o reduce el tránsito intestinal de ratones, preferiblemente de ratones NMRI hembra, si se administra como una dosis única, preferiblemente dosis subcutanea, de 0,02 mgfkg de peso corporal a al menos el 45 %; más preferiblemente a al menos el 50 %, más preferiblemente a al menos el 55 %, más preferiblemente a al menos el 60 %, Y más preferiblemente a al menos el 65 %; y/o reduce la ingesta de alimentos de ratones, preferiblemente de ratones NMRI hembra, durante un periodo de 22 h, si se administra como una dosis única, preferiblemente dosis subcutánea, de 0,01 mg/kg de peso corporal a al menos el10 %, más preferiblemente al 15 % Y más preferiblemente al 20 %
Los compuestos de la invención tienen la capacidad de reducir el nivel de glucosa en sangre y/o reducir niveles de HbA1c de un paciente. Estas actividades de los compuestos de la invención pueden evaluarse en modelos animales conocidos para el experto y también se describen en el presente documento en Métodos. Los resultados de tales experimentos se describen en los Ejemplos 8 y 9.
Los compuestos preferidos de la invención pueden reducir el nivel de glucosa en sangre de ratones, preferiblemente en ratones db/db diabéticos hembra deficientes en el receptor de leptina, durante un periodo de 24 h, si se administran como una dosis única, preferiblemente dosis subcutanea, de 0,01 mgfkg de peso corporal a al menos 4 mmolfl; mas preferiblemente a al menos 6 mmolll, mas preferiblemente a al menos 8 mmolfl. Si la dosis se aumenta a 0,1 mg/kg de peso corporal puede observarse una reducción mas pronunciada de los niveles de glucosa en sangre en ratones durante un periodo de 24 h, si se administra como una dosis única, preferiblemente dosis subcutánea Preferiblemente, los compuestos de la invención conducen a una reducción de al menos 7 mmolll; más preferiblemente de al menos 9 mmolll, más preferiblemente de al menos 11 mmolll. Los compuestos de la invención reducen preferiblemente el aumento de niveles de HbA1c de ratones durante un periodo de 4 semanas, si se administran a una dosis diaria de 0,01 mgfkg a aproximadamente el valor de ignición
Los compuestos de la invención también tienen la capacidad de reducir el peso corporal de un paciente. Estas actividades de los compuestos de la invención pueden evaluarse en modelos animales conocidos para el experto y también se describen en el presente documento en Métodos y en el Ejemplo 7.
Sorprendentemente, se encontró que los compuestos peptídicos de fórmula (1), particularmente aquellos con una lisina (o análogos similares) en la posición 14 que está además sustituida con un resto lipófilo, mostraron activación de receptores de GLp·1 y de GIP muy potente; adicionalmente en combinación con aminoacidos como Gln en la posición 3 también puede proporcionarse activación del receptor de glucagón muy potente
Se describe en la bibliografia (Murage EN et al., 8ioorg. Med. Chem. 16 (2008), 10106·10112), que un análogo de GLP-1 con una lisina acetilada en la pos. 14 mostró potencia significativamente reducida en comparación con GLP-1 natural.
Además, la oxidación (In vitro o in vivo) de metionina, presente en la estructura central de la exendina-4, ya no es posible para los compuestos peptidicos de fónnula (1)
Además, los compuestos de la invención tienen preferiblemente una alta solubilidad a valores de pH ácidos y/o fisiológicos, por ejemplo, a pH 4,5 yfo a pH 7,4 a 25 OC, en otra realización al menos 0,5 mgfml y en una realización particular al menos 1,0 mg/ml.
Además, según una realización, los compuestos de la invención tienen preferiblemente una alta estabilidad cuando se guardan en disolución. Las condiciones de ensayo preferidas para determinar la estabilidad es almacenamiento durante 7 días a 25 oC en disolución a pH 4,5 o pH 7,4. La cantidad restante de péptido se determina por análisis cromatográficos como se describe en Métodos y Ejemplos. Preferiblemente, después de 7 días a 25 oC en disolución a pH 4,5 o pH 7,4, la cantidad de péptido restante es al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 85 %, incluso más preferiblemente al menos el 90 % e incluso más preferiblemente al menos el 95 %
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención comprenden un resto de péptido Z (fórmula 11) que es una secuencia lineal de 39-40 ácidos aminocarboxílicos, particularmente ácidos a-aminocarboxílicos ligados por péptido, es decir, enlaces carboxamida.
En una realización, la posición X14 representa un resto de aminoácido con un grupo de la cadena lateral -NH2 funcionalizado, tal como Lys, Orn, Dab o Dap funcionalizado, más preferentemente Lys funcional izada y X40 está ausente o representa Lys
Un resto de aminoacido con un grupo de la cadena lateral -NH2, por ejemplo Lys, Orn, Dab o DaR, está funcionalizado por que al menos un átomo de H del grupo de cadena lateral -NH2 está sustituido por _C(O}-Rs, en la que R5 es un resto que comprende hasta 50 o hasta 100 álomos de carbono y opcionalmente heteroátomos seleccionados de halógeno, N, O, S y/o P
En ciertas realizaciones, RS puede comprender un resto lipófilo, por ejemplo un grupo de hidrocarburo saturado acíclico lineal o ramificado, en las que R5 comprende particularmente un grupo de hidrocarburo saturado o insaturado (C4 -C30) acíclico lineal o ramificada, yfo un grupo cíclico saturado, insaturado o aromático, particulannente un grupo mono-, bi-o tricíclico que comprende 4 a 14 átomos de carbono y 0, 1 02 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, por ejemplo ciclohexilo, fenilo, bifenilo, cromanilo, fenantrenilo o naflilo, en las que el grupo acíclico o cíclico puede estar sin sustituir o sustituido, por ejemplo, por halógeno, -OH yfo C02H.
Grupos R5 más preferidos pueden comprender un resto lipófilo, por ejemplo un grupo de hidrocarburo saturado o insaturado (C 12quot;quot;Cn) acíclico lineal o ramificado. El resto lipófilo puede unirse al grupo de cadena lateral -NH2 por un conector en todas las foonas estereoisoméricas, por ejemplo un conector que comprende uno o más, por ejemplo 2, 3 o 4 grupos conectores de aminoácidos tales como ácido y-aminobutírico (GASA), ácido t-aminohexanoico (t-Ahx), y-Glu yfo ~-Ala. En una realización, el resto lipófilo está unido al grupo de cadena lateral -NH2 por un conector. En otra realización, el resto lipófilo está directamente unido al grupo de cadena lateral -NH2 Ejemplos específicos de grupos conectores de aminoácidos son (~-Ala)1-4, (y-GIU)1-4, (E-Ahx)1-4 o (GASAh.4. Grupos conectores de aminoácidos preferidos son f3,-Ala, y-Glu, f3,-A1a-f3,-Ala y y-Glu-y-Glu
Ejemplos preferidos específicos de grupos _C(O)-R5 se enumeran en la siguiente Tabla 3, que están seleccionados del grupo que consiste en (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-, (8}-4-carboxi-4--Qctadecanoilamino-butiril-, 4hexadecanoilamino-buli ril-, 4-{3-[(R }-2,5, 7 ,8-telramelil-2 -( (4R,SR)-4 ,S, 12 -trimelil-Iridecil)-croman -6·iloxica rbonil)propion ilamino}-butiril., 4-octadecanoilam ino-butiril-, 4-( (Z)-octadec-9-enoilamino )-butiril-, 6-[(4, 4-difenil-ciclohexiloxi)hidroxi-fosforiloxi]-hexanoil., hexadecanoil-, {S )-4-carboxi-4-( lS-carboxi-pentadecanoila mino )-butiril-, (S )-4-carboxi-4{3-[3-{(2S,3R,4S,SR)-S-carboxi-2,3,4,S-tetrahidroxi-pentanoilamino)-propionilamino]-propionilamino}-butiril-, (S)-4carboxi -4-{3-[{R)-2 ,5, 7 ,a-tetra me!il-2 -{{ 4 R ,aR)-4, 8, 12-!rim e!il-tridecil )-crom an-6-iloxicarbon il]-propionilam ino}-butiril-, (S)-4-ca rboxi-4-{{9Z,12Z)-octadeca-9, 12 -dienoilamino )-butiril-, (S)-4-ca rboxi-4-[6.{{2S,3R, 4S ,SR)-S-ca rboxi-2,3, 4 ,5lelrahidroxi-penlanoilamino)-hexanoilamino]-buliril-, (S)-4-carboxi-4-«2S,3R,4S,5R}-5-carboxi-2,3,4,5-lelrahidroxipenlanQila mino )-buliril-, (S)-4-carboxi-4-lelradeca noilam ino-buliril-, (S }-4-( l1-benciloxica rbon il-undeca noilamino)-4carboxi -buliril-, (S }-4-carboxi-4-[ 11-( (28, 3R ,4 R ,SR)-2 ,3,4 ,S,6-penlah idroxi-hexilcarbamoil )-undecanoilam ino]-buliril-, (S)-4-ca rboxi-4-( (Z}-ocladec-9-enoilamino)-butiril-, (S)-4-ca rboxi-4-( 4-dodeciloxi-benzoilamino )-butiril., (S )-4-carboxi4-henicosanoilamino-butiril-, (S )-4-carboxi-4-docosanoilamino-butiril-, (S}-4-carboxi-4-( (Z)-nonadec-l O-enoilamino)buliril-, (S)-4-carboxi-4-( 4-deciloxi-benzoilamino )-butiril., (S )-4-carboxi-4-[( 4 '-ocliloxi-bifenil-4-carbon il)-a mino]-buliril-, (S)-4-ca rboxi-4-( 12 -fen il-dodeca noilamino)-butiril-, (S }-4-carboxi-4-icosa noilam ino-buliril-, (S)-4-carboxi-4-( (S }-4carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilamino}-butiril-, (S)-4-carboxi-4-«S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilamino)bUliril-, 3-(3-ocladecanoilamino-propionilamino)-propionil-, 3-(3-hexadecanoilamino-propionilamino)-propionil-, 3hexadecanoilamino-propionil-, (S)-4-carboxi-4-[{R)-4-{{3R,SS, 7R,aR,9R, l OS, 12S, 13R, 14R, 17R)-3,7, 12-trihidroxiS,l O, 13-lrim etil-hexadecah idro-ciclopenla [a]phena nlhren-17 -il)-penla noilamino )-buliril-, (S )-4-carboxi-4-{ (R)-4«3R,5R,SR, 9S, 1 OS ,13R, 14S, 17R)-3-hidroxi-l O, 13-dim elil-hexadecah idro-ciclopenla [a]fenanlren -17 -il)pentanoilamino]-buliril-, (S)-4-carboxi-4-{{9S, 10R)-9, 1 O, 16-trihidroxi-hexadecanoilamino)-butiril-, tetradecanoil-, 11carboxi -undecanoil-, l1-benciloxica rbonil-undecanoil-, (S)-4-ca rboxi-4-( (S }-4-carboxi-4-lelradeca noilaminobutirilamino}-buliril-, 6-[hidroxi-(naflaleno-2-iloxi)-fosforiloxi]-hexanoil-, 6-{hidroxi-(5-fenil-pentiloxi}-fosforiloxi)hexanoil-, 4-(Naflaleno-2 -sulfonilamino )-4-oxo-butiril-, 4-(bifenil-4-sulfon ilamino )-4-oxo-buliril., (S)-4-carboxi-4-{(S }-4ca rboxi -4-{2 -(2 -{2-{2-(2-{2-[(S )-4-ca rboxi-4-( 17 -carboxi-he pladeca noilaminQ)-bulirilamino ]-eloxi}-eloxi)-acelil am ino)etoxi}-etoxi)-acetilamino]-butirilamino }-buliril-, (S)-4-carboxi-4.[2-(2 -{2 -[2 -(2 -{2 -[(S )-4-carboxi-4-( 1 7 -carboxiheptadecanoilamino)-butirilamino)-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-2-{(S)-4ca rboxi -2 -{2 -(2 -{2-{2-(2-{2-[(S )-4-ca rboxi-4-( 17 -carboxi-he pladeca noilaminQ)-bulirilamino ]-eloxi}-eloxi)-acelil am ino)etoxi}-etoxi)-acetilamino]-butirilamino }-buliril-, (S)-4-carboxi-2 -[2 -(2 -{2 -[2 -(2 -{2 -[(S )-4-carboxi-4-( 1 7 -carboxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxil-eloxi)-acelilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-butiril-, (S)-4-carboxi-4-{(S}-4ca rboxi -4-[2 -(2 -{2-[( S}-4 -carboxi-4-( 17 -ca rboxi-heptadeca noilamino )-butirilamino)-etoxi}-etoxi)-acetilamino)bulirilamino }-buliril-, (S )-4-carboxi-4-[2 -(2 -{2-[( S )-4-carboxi-4-( 17 -carboxi-hepladecanoila mino )-bulirilamino]-eloxi}etoxi)-acetilamino ]-butiril-, (S)-4-carboxi-2 -{(S}-4-carboxi-2 -[2-(2 -{2 -[(S )-4-ca rboxi-4-( 17 -carboxi-heptadeca noilamino)bulirilamino )-eloxi}-eloxi )-acelilamino ]-bulirila mino}-buliril-, (S)-4-ca rboxi-2-[2-(2-{2-[ (S )-4-carboxi-4-( 1 7 -ca rboxihepladeca noilam ino)-bulirilam ino)-eloxi}-eloxi)-acetila mino ]-butiril-, 2-(2 -{2 -[2-(2-{2-{ (S)-4-ca rboxi-4-( 1 7 -carboxihepta-decanoilamino )-b ulirilamino ]-etoxi}-etoxi}-acetilamino)-etoxi}-etoxi )-acetil-, 2-(2 -{2 -[(S )-4-carboxi-4-( 1 7 -carboxihepladecanoilamino)-bulirilamino)-eloxi}-eloxi)-acetilo, (S)-4-carboxi-4-«S}-4-carboxi-4-{(S)-4-carhoxi-4-[(S)-4carboxi -4-( 19-carboxi-nonadecanoilamino)-butirilamino ]-butirila mino }-buliri lamino )-butirilo, 2-(2 -{2 -[2-(2 -{2 -[(S}-4carboxi -4-( 16-1 H-telrazol-5-il-hexadecan oila mino )-bulirila mino)-eloxi}-eloxi )-acelilamino ]-etoxi}-eloxi)-acelil+, 2-(2-(2[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(16-carboxi-hexadecanoilamino)-bulirilamino]-etoxi)-etoxi)-acelilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil-, {S)-4-carboxi-4-{(S )-4-carboxi-4-[ (8 )-4-cartloxi-4-( 17-carboxi-heptadeca noilamino)·butirila mino ]·butirilamino }-butiril-, (S)-4-carboxi-4-«S}-4-carboxi-4-{2-[2-(2-{2·[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi)-decanoilamino]-butirilamino).
5 etoxi)-etoxi]-acetilamino)-etoxi)-etoxi)-acetilamino}-butiril-, (S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carboxi-4-(7-carboxi-heptanoilamino)-butirilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-butirilamino}butiril-, (S }-4-carboxi-4-{(S}-4-ca rboxi-4-[2-(2-{2 -[2 -(2 -{2 -[(S }-4-carboxi-4-( 11-carboxi-undecanoila mino )-butirilam ino]etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-butirilamino}-butiril-, (S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2{2-¡(S)-4-carboxi-4-(13-carboxi-tridecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]
10 butirilamino }-butiril-, (S)-4-ca rboxi-4-{ (S)-4-carboxi-4-[2 -(2 -{2 -[2 -(2 -{2 -[ (8)-4-carboxi-4-( 1 S-ca rboxipentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-butirilamino}-butiril-y (S)-4carboxi-4-{(S)-4-carboxi -4-¡2-(2-{2-¡2-(2-{2-[(S}-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}etoxi)-acetilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino]-butirilamino)-butiril-
Son más preferidos los estereoisómeros, particularmente enantiómeros de estos ~rupos, ya sea enantiómeros S o R
15 El ténnlno quot;Rquot; en la Tabla 3 pretende significar el sitio de unión de -C(O)-R al esqueleto peptidlco, es decir, particularmente el grupo E-amino de Lys.
Tabla 3
estructura
IUPAC nombre
o ,)l.-./'-.../~~, ' ~o e
(S)-4-Carboxi-4-hexadecanoilamino-buliril yE-x53
o ~~ ~ ' 1ftI~C1 o
~ (S)4-Carboxi-4-octadecanoilamino-butiril yE-x70
o ~:L(' /'-/'
~ 4-Hexadecanoilamino-butiril GABA-x53
1.~.
[ 1 I 11T n i i j J 4-(3-{ (R)-2,5,7,8-Telrametil-2 «4R,8 R)-4 ,8,12 -trimetil-tridecil )-croman-6iloxicarbonil)-propionilamino}-buliril GABA-x60
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4-0ctadecanoilamino-butiril GABA-x70
O O Jlq-JL.............-......../NI ;gt;/..........~/~
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4-«Z)-Octadec-9-enoilamino)-butiril GABA-x74
estructura
IUPAC nombre
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6-[(4,4-Difenil-ciciohexiloxi)-hidroxi-fosforiloxi)-hexanoil Fosfo1
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Hexadecanoil ,53
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(S )-4-Carboxi-4-( 1 5-carboxipentadecanoilam ino )-buliril '52
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(8)-4-Carboxi-4-{3-[3-((28,3R,48,5R)-5-carboxi-2,3,4,5-tetrahidroxipentanoilamino)-propionilamino]-propionilamino}-butirilo yE-x59
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(8 )-4-Carboxi-4-{3-[ (R)-2 ,5, 7 ,8-tetrametil-2 -({ 4 R,8 R)-4 ,8, 12 -trimetil-tridecil)croman-6-iloxicarbonil)-propionilamino}-buliril yE-x60
~quot;'quot; O O I! ~NH~ quot;~O
(S )-4-Carboxi-4-( (92,122 )-ocladeca-9, 12 -dienoilamino)-buli ril yE-x61
estructura
IUPAC nombre
o Olt; Olt; o ~.l,,/,-~~Volt; • lt;gt;lt; ~o
(S}-4-Carboxi-4-[6-((2S,3R,4S,5R)-5-carboxi-2,3,4,5-tetrahidroxipentanoilamino)-hexanoilamino)-butirilo yE-x64
O CH CH O ~y ~ ji R ! 1, Yquot;'Y ' o-t ~OO CH CH
(S}-4-Carboxi-4-((2S,3RAS,5R)-5-carboxi-2,3,4,5-tetrahidroxipentanoilamino)-butirilo yE-x65
o ~H , quot;¡('--~~. ' ~oo
(S}-4-Carboxi-4-tetradecanoilamino-butiril yE-x69
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(S }-4-{ 11-Benciloxicarbonil-undecanoilamino )-4-carboxi-butirilo yE-x72
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(S }-4-Carboxi-4-[ 11 -( (2S ,3R,4R, 5 R )-2,3,4,5, 6-pentahidroxihexilcarbamoil)undecanoilaminoJ-butiril yE-x73
o ~Nlt;~ . .A. '\
(S}-4-Carboxi-4-((Z)-octadec-9-enoilamino}-butiril yE-x74
o o ~A----yquot;' ',' ~./', ,Agt;o
(S}-4-Carboxi-4-(4-dodeciloxi-benzoilamino)-butiril yE-x75
estructura
IUPAC nombre
~?'(''-'''_/,~~ ..,.....quot;
(S)-4-Carboxi-4-henicosanoilamino-buliril VE-x76
quot;Q Jl ~ , quot; -
(8)-4-Carboxi-4-docosanoilamino-butiril VE-x77
( ~quot;~/1 ,.,Agt;u
(8 )-4-Carboxi-4-«Z)-nonadec-1 O-enoilamino)-buti ril VE-x79
r J-/Yquot;!vJ ..ru
(8)-4-Carboxi-4-(4-deciloxi-benzoilamino)-butiril VE-x80
O Io ~~quot;quot; p I ,--' R i I quot;quot; -~ ./~o I I d ~
(S)-4-Carboxi-4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino)-butiril- VE-x81
o Ú~ 1: ~ ~ ~ ~ ~ ..,Aa
(8 )-4-Carboxi-4-( 12-fenil-dodecanoilami no)-butiril VE-x82
estructura
IUPAC nombre
~~-quot;~ 1 ~::'I'
(S)-4-Carboxi-4-icosanoilamino-buliril yE-X95
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(Sr4-Carboxi-4-«S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilamino)-butiril yE-yE-x53
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(S)-4-Carboxi-4-«S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilamino)-butiril yE-yE-x70
,'1~~~~~quot;--' , , o
3-(3-0ctadecanoilamino-propionilaminorpropionil B-Ala-B-Ala,70
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3-(3-Hexadecanoilamino-propionilamino)-propionil p-Ala-p-Ala,53
H ~ /' O o
3-Hexadecanoilamino-propionil p-Ala-x53
~l-0-~,~O ~ 00' H 'OH
(Sr4-Carboxi-4-[(R)-4-«3R,5S, 7R,8R,9R, 1 OS, 12S, 13R, 14R, 17R)-3, 7, 12trihidroxi-B, 1 O, 13-trimetil-hexadecahidro-ciclopenta[ajfenantren-17-il r pentanoilaminoj-butiril- yE-x16
o 0quot; /,-1. U , ¡---' quot;. ' ~NH : ~O ~I CH
(S)-4-Carboxi-4-[(R)-4-«3R,5R,8R,9S, 1 OS, 13R, 14S, 17R)-3-hidroxi-1 O, 13dimetil-hexadecahidrociclopenta[ajfenantren-17 -il rpentanoilamino j-butiril yE-x19
estructura
IUPAC nombre
~'quot;.c •• :Ji ¡. , llt;Tquot;'~o
(8 )-4-Carboxi-4-«98, 1 OR)-9, 1O ,16-trihidroxi-hexadecanoilamino)-butiri 1- yE-x25
y~~ O
Tetradecanoil '69
O Y Olt; O
11-Carboxi-undecanoil ,71
/'~~~~~~~~Jo [ ~O ,1)
11-Benciloxicarbonil-undecanoilo ,72
yJ;0'~ quot; , U T ¡o Il cfquot; O o
(S)-4-Carboxi -4-«S)-4-carboxi-4-tetradecanoilamino-butirilamino)-butiril yE-yE-x69
ffd' O O I ¿~~quot;quot;¡YI Olt;
6-[Hidroxi-(naftalen-2-iloxi)-fosforiloxi]-hexanoil Fosfo2
O ¿~a+~ I quot; CH
6-[Hidroxi-(5-fenil-pentiloxi)-fosforiloxi]-hexanoil Fosfo3
estructura
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IUPAC
4-(Naftaleno-2-sulfonilamino)-4-oxo-butiril
4-(Bifenil-4-sulfonilamino)-4-oxo-butiril
(8)-4-Carboxi-4-{ (8 )-4-carboxi-4-[2 -(2-{2-[2-(2-{2-[{8 )-4-carboxi-4-{ 17 carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino)-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}etoxi)-acetilamino]-butirilamino}-butiril
(8)-4-Carboxi-4-[2 -(2 -{2-[2 -(2 -{2 -[ (8)-4-carboxi-4-( 17 -ca rboxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-eloxi}-eloxi)-acetilamino]-etoxi}etoxi )aceti lamino]-butirilo
(8)-4-Carboxi-2 -{ (8 )-4-carboxi -2-[2-(2-(2-[2 -{2 -(2 -[ (8 )-4-carboxi-4-( 1 7carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino)-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}etoxi)-acetilamino]-butirilamino}-butirilo
(S )-4-Carboxi-2 -[2-(2 -{2 -[2-(2-{2 -[(S )-4-carboxi-4-( 1 7 -ca rboxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)acetilamino)-butirilo
(8)-4-Carboxi-4{(8 )-4-carboxi-4-[2 -(2 -{2 -[ (8)-4-carboxi-4-( 1 7 -carboxihepladecanoilamino)-bulirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino-bulirilamino}bulirilo
nombre
Sulfonamida
Sulfonamida 2
x100
x101
x102
x103
quot;04
estructura
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IUPAC
(8)-4-Carboxi-4-[2 -(2-{2-[(8 )-4-carboxi-4-{ 17 -carboxi-heptadecanoilamino)butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-butirilo
(8)-4-Carboxi-2[(8)-4-carboxi-2 -[2-(2-{2 -[(8 )-4-carboxi-4-( 17 -carboxiheptadecanoilamino)-butirilamino)-etoxi}-etoxi)-acetilamino)-butirilamino}butirilo
(8)-4-Carboxi-2 -[2 -(2 -{2 -[ (8)-4-carboxi-4-( 17 -carboxi-heptadecanoilamino)butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino)-butirilo
2-(2 -{2 -[2 -{2-{2 -[ (8)-4-Carboxi-4-( 1 7 -carboxi-heptadecanoilami no)butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil
2-(2 -{2 -[ (8)-4-Carboxi-4-( 1 7 -carboxi-heptadecanoilamino )-buti rilaminoJetoxi}-etoxi)-acetilo
(8)-4-Carboxi-4-( (8 )-4-carboxi-4{ (8)-4-carboxi-4-[ (8)-4-carboxi-4-( 19carboxi-nonadecanoilamino)-butirilamino]-butirilamino}-butirilamino)-butirilo
2-(2-{2 -[2 -(2 -{2 -{ (8 )-4-Carboxi-4-( 16-1 H-tetrazol-5-il-hexadecanoilamino)butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino)-etoxi}-etoxi)-acetilo
2-(2-{2 -[2 -(2 -{2 -[ (8)-4-Carboxi-4-( 16-carboxi-hexadecanoilamino)butirilamino]-etoxi}etoxi)-acetilamino)-etoxi}-etoxi)-acetilo
(8)-4-Carboxi-4-{ (8 )-4-carboxi-4-[(8 )-4-carboxi-4-( 1 7 -carboxiheptadecanoilamino)-butirilamino)-butirilamino}-butirilO
nombre
x105
x106
x107
x10B
x109
x110
x111
x112
x113
estructura
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IUPAC
(5)-4-Carboxi-4-((5)-4-carboxi-4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(5)-4-carboxi-4-[10-(4carboxi-fenoxi)-decanoilamino]-butirilamino}-€toxi)-etoxi]-acetilamino}-etoxi)etoxi)-acetilamino}-butirilo
(S)-4-Carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(7-carboxiheptanoilamino)-butirilamino]-etoxi)etoxi)-acetilamino)-etoxi}-etoxi)acetilamino)-bulirilamino}-butirilo
(S)-4-Carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(11carboxi-undecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi)etoxi)-acetilamino]-butirilamino}-butirilo
(S)-4-Carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-(2-[(S)-4-carboxi-4-(13carboxi-tridecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)acetilamino)-butirilamino}-butirilo
(S)-4-Carboxi-4-{(S )-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15carboxi-pentadecanoilamino)-bulirilamino]-eloxi}-etoxi)-acelilamino]-etoxi)etoxi)-acetilamino]-butirilamino}-butirilo
(S)-4-Carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(1 9carboxi-nonadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi)etoxi)-acelilamino)-butirilamino}-butirilo
nombre
x11 4
x11 5
x116
x117
x11 8
x119 5
En algunas realizaciones, la invención se refiere a compuestos peplídicos de fórmula (1) como se ha definido anteriormente, en la que X14 representa un resto de aminoácido seleccionado de Lys, Qrn, Oab y Dap, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por -C(Q}-R5, X40 representa un resto de aminoácido seleccionado de Lys, Qrn, Dab y Dap, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 puede funcionalizarse por _C(Q)-R5, y R5 es un resto lipófilo seleccionado de un grupo de hidrocarburo saturado o insaturado (C4-C30) acíclico lineal o ramificada, y/o un grupo saturado, insaturado o aromático ciclico, en el que el resto lipófilo puede unirse al grupo de cadena lateral NH2 por un conector seleccionado de (~-Ala)1-4, (v-Gluh4, (E-Ahx)1-4 o (GASA)l -4 en todas las formas estereoisoméricas.
En ciertas realizaciones, X14 representa un resto de aminoácido con un grupo de la cadena lateral -NH2 funcionalizado, tal como Lys, Qrn, Oab o Dap funcionalizado, en el que al menos un átomo de H del grupo de cadena lateral -NH2 está sustituido por _C(Q)-R5, que está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes según la Tabla 3 anterior
En algunas realizaciones, X14 representa un resto de aminoácido seleccionado de Lys, Qrn, Dab y Dap, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por _C(Q)_R5, y _C(Q}-R5 está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes según la Tabla 3 anterior.
En algunas realizaciones de la invención, la posición X14 y/o X40 en fórmula (11) representa Lisina (Lys). Lys en la posición 14 está funcionalizada con un grupo _C(Q)R5 como se ha descrito anteriormente. En otras realizaciones, X40 está ausente y X14 es Lys funcionalizada con _C(Q)-R5, en la que R5 es como se ha definido anteriormente. En particular, X14 es Lys funcionalizada con C(Q)_R5, que está seleccionada del grupo que consiste en (S)-4-carboxi-4
hexadecanoilamino-butirilo (VE-xS3), (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo (VE-x70), 4-hexadecanoilaminobutirilo (GASA-xS3), 4-{3-[(R }-2, 5, 7 ,8-tetrametil-2-«4 R, 8R)-4 ,8,12 -trimetil-tridecil)-croman -6-iloxicarbonil]propionilamino}-butiril-(GABA-x60), 4-ocladecanoilamino-butirilo (GABA-x70), 4-«Z}-octadec-9-enoilamino)-butirilo (GABA-x 7 4), 6-[(4 ,4-difenil-ciclohexiloxi )-h idroxi-fosforiloxi]-hexa noilo (Fosfo1 ), hexadecanoilo (xS3), (S )-4-ca rboxi-4(1S-carboxi-pentadecan oilamino )-butirilo (xS2), (S )-4-c a rboxi-4-{3-[3-( (2S ,3R,4S ,SR)-S-carboxi-2 ,3,4 ,S-tetrahidroxipentanoila mino )-propionila mino ]-propionilamino}-butirilo (VE-x59), (5)-4-carboxi-4-{3-J(R)-2,5,7 ,8-te trametil-2«4R,8R)-4 ,8, 12 -trimetil-tridecil)-croman-6-iloxicarbon il]-propion ilamino }-bu tirilo (VE-x60), (5)-4-ca rboxi-4-( (9Z, 12Z)octadeca-9, 12-d ienoilam ino )-butirilo (VE-x61 ), (S)-4-ca rboxi-4-[6-«2S,3R,4S ,SR)-S-carboxi-2 ,3,4 ,S-tetrahidroxipentanoila mino )-hexanoila mino ]-butirilo (yE -x64 ), (8)-4-ca rboxi-4-( (28,3R, 48,SR)-S-ca rboxi-2,3, 4 ,S-tetra hidroxipentanoila mino )-butirilo (VE-x6S), (8)-4.-carboxi-4-tetrad ecanoila mino-butirilo (VE-x69), (8)-4-( 11-benciloxicarbon ilundecanoilamino )-4-ca rboxi-butirilo (VE-x 72), (5)-4-ca rboxi-4-[ 11-( (25, 3R ,4R ,5R)-2 ,3,4,5 ,6-penta hidroxihexilcarbamoil )-undecanoilamino )-butirilo (VE-x 73), (S )-4-carboxi-4-«Z)-octadec-9-enoila mino )-butirilo (VE-x 7 4), (S)4-carboxi-4-( 4-dodeciloxi-benzo ilamino )-butirilo (VE-x 7 5), (S}-4-carboxi-4-henicosanoilamino-butirilo (VE-x76), (S}-4carboxi -4-docosa noilam ino-butirilo (VE-x 77), (S }-4-carboxi-4-«Z)-nonadec-1 O-enoilamino )-butirilo (VE-x79), (S}-4carboxi -4-( 4-deciloxi-benzoila mino )-butirilo (VE -x80), (S )-4-carboxi-4-[(4' -ocliloxibifenil-4-carbon il)-amino )-butirilo (VEx81 ), (S)-4-carboxi-4-(12-fenil-dodecanoilamino)-butirilo (VE-x82), (S)-4-carboxi-4-icosanoilamino-butirilo (VE-x9S), (S)-4-carboxi-4-«S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilamino)-butirilo (VE-VE-xS3), (S)-4-carboxi-4-«S)-4-carboxi4-octadecanoilamino-butirilamino)-butirilo (VE-VE-x70) y 3-(3-ocladecanoilamino-propionilamino)-propionilo (p-Ala-pAla-x70)
En algunas realizaciones, X14 es Lys funcionalizada con C{Q)_R5, que está seleccionado del grupo que consiste en (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo (VE-xS3) y (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo (VE-x70).
Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
R1
es NH2,
R2 esNH2o
R1
y R2 son NH2.
También se desvela un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln , Glu e His,
X12 representa un resto de aminoácido seleccionado de lIe y Lys,
X14 representa un resto de aminoácido que llene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funclonallzado por _C(Q)_R5, en la que R5 es como se ha descrito anteriormente,
X 15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu,
X16 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln,
X17 representa un resto de aminoácido seleccionado de Arg, Lys, Glu, lIe, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala,
X18 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Arg, Aib, Leu, Lys y Tyr, X19 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala, Gln, Val y Aib,
X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gln, Aib, Phe, Arg, Leu, Lys e His,
X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp, Glu, Tyr y Leu,
X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Ala, Aib, Arg y Lys,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly, Thr, Aib, D-Ala y Ala,
X40 está o bien ausente o bien representa Lys. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, Glu e His,
X12 representa un resto de aminoacido seleccionado de lIe y Lys,
X14 representa un resto de aminoácido que tiene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de
cadena lateral -NH2 esta funcionalizado por -C(O)-R5, en la que R5 es como se ha descrito anteriormente,
X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu,
X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln,
X17 representa un resto de aminoacido seleccionado de Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala,
X18 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Arg, Aib, Leu y Tyr,
X19 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Val y Aib,
X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Pip, (S)MeLys, (R)MeLys y (S)MeOrn,
X21 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asp, Glu y Leu,
X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Ala, Aib y Ser,
X29 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gly, Thr, Aib, D-Ala y Ala,
X40 está o bien ausente o bien representa Lys Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gln, Glu e His,
X12 representa ne,
X14 representa un resto de aminoácido que tiene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de
cadena lateral -NH2 esta funcionalizado por _C(O)_R5, en la que R5 es como se ha descrito anteriormente,
X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu,
X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln,
X17 representa un resto de aminoácido seleccionado de Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala,
X18 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala y Arg,
X19 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala y Val,
X20 representa un resto de aminoácido seleccionado de Pip, (S)MeLys, (R)MeLys y (S)MeOrn,
X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp, Glu y Leu,
X28 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asn y Ala,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly, Thr y O-Ala,
X40 esta o bien ausente o bien representa Lys También se desvela un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln , Glu e His, X12 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ile y Lys, X14 representa un resto de aminoácido que tiene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de
cadena lateral -NH2 está funcionalizado por _C(Q)_Rs, en la que RS es como se ha descrito anteriormente, X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu, X16 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln, X17 representa un resto de aminoacido seleccionado de Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala, X18 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala y Arg, X19 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala y Val, X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gln, Aib, Lys e His, X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp, Glu y Leu, X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn y Ala, X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly, Thr y O-Ala, X40 está o bien ausente o bien representa Lys
También se desvela un grupo de compuestos, en el que X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de G!n y Glu, X 12 representa Ile, X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-, (S)-4-carboxi4-octadecanoilamino-butiril-, (S}-4carboxi-4-«S)-4-carboxi4-octadecanoilamino-butirilamino)-butiril-, 3-(3-octadecanoilamino-propionilamino}propionil-y 4-octadecanoila mino-butiril-, (S )-4-ca rboxi-4-henicosanoilamino-butiril-,
X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu y Asp, X16 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ser y Lys, X17 representa Arg, X18 representa Ala , X19 representa Ala, X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gln y Aib, X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu, X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn y Ala, X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly y Thr, X40 está ausente
También se desvela un grupo de compuestos, en el que X3 representa Glu , X 12 representa lIe, X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-, (S)-4-carboxi4-octadecanoilamino-butiril-, (S}-4carboxi-4-«S)-4-carboxi4-octadecanoilamino-butirilamino)-butiril-, 3-(3-octadecanoilamino-propionilamino}propionil-y 4-octadecanoila mino-butiril-, (8)-4-ca rboxi-4-henicosanoilamino-butiril-,
X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu y Asp, X16 representa un resto de am inoacido seleccionado de Ser y Lys ,
X17 representa Arg , X18 representa Ala, X19 representa Ala, X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gln y Aib, X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu, X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn y Ala, X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly y Thr, X40 está ausente.
También se desvela un grupo de compuestos, en el que X3 representa Gln , X12 representa lIe, X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (5)-4-ca rboxi-4-hexadecanoilami no-butiril-, (5)-4-carboxi-4-octadecanoila m ino-buliril-, (5)-4carboxi-4-«5)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilamino)-butiril-, 3-(3-octadecanoilamino-propionilamino)propionil-y 4-ocladecanoilamino-butiril-, (5)-4-carboxi-4-henicosanoilamino-butiril-,
X15 representa un resto de am inoácido seleccionado de Glu y Asp, X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser y Lys, X17 representa Arg,
X18 representa Ala, X19 representa Ala, X20 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln y Aib, X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu, X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn y Ala, X29 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gly y Thr, X40 está ausente
Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos seleccionados de (5)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-, (5)-4-carboxi-4-ocladecanoilamino-butiril-, 4
octadecanoilamino-butiril-, hexadecanoil-, (5)-4-carboxi-4-henicosa noilam ino-butiril-, (5)-4-ca rboxi-4-( (5 )-4-ca rboxi-4octadecanoilamino-butirilamino)-butiril-, 3-(3-octadecanoilamino-propionilamino)-propionil-. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (5)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-, 4-octadecanoilamino-butiril-, (5)-4-carboxi-4henicosanoilamino-butiril-, (5)-4-carboxi-4-«5)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilamino)-butiril-, 3-(3octadecanoilamino-propionilamino)-propionil-
Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-, (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-. También se desvela un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln y Glu, X12 representa lIe,
X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S )-4-carboxi-4-hexadecanoila mino-butiril-y (S )-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-,
X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu y Asp,
X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser y Lys,
X17 representa Arg ,
X18 representa Ala,
X19 representa Ala,
X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gln y Aib,
X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu,
X28 representa un resto de am inoacido seleccionado de Asn y Ala,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly y Thr,
X40 está ausente También se desvela un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, His y Glu,
X 12 representa ne, X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH, está funcionalizado por uno de los grupos seleccionados de (S )-4-carboxi-4-hexadecanoila mino-butiril-y (S )-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-,
X15 representa Glu,
X16 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu y Lys,
X17 representa Glu,
X18 representa Ala,
X19 representa Va l,
X20 representa Arg ,
X21 representa Leu ,
X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Aib y Ala,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly y Thr,
X40 está ausente. También se desvela un grupo de compuestos, en el que
X3 representa Glu,
X 12 representa lIe,
X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-y (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-, X15 representa Glu, X16 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu y Lys, X17 representa Glu, X18 representa Ala, X19 representa Val,
X20 representa Arg , X21 representa Leu,
X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Aib y Ata,
X29 representa Gly,
X40 está ausente. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, His y Gtu,
X12 representa un resto de aminoácido seleccionado de lIe y Lys,
X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-y (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-,
X15 representa un resto de am inoácido seleccionado de Glu y Asp,
X16 representa Glu,
X17 representa un resto de aminoacido seleccionado de Arg y Gln,
X18 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala y Arg,
X19 representa Ala,
X20 representa un resto de am inoácido seleccionado de Pip, (S)MeLys, {R)MeLys y (S)MeOm,
X21 representa Glu,
X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Ser y Ala,
X29 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gly y Thr,
X40 está ausente También se desvela un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, His y Glu,
X12 representa un resto de am inoacido seleccionado de lIe y Lys,
X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-, hexadecanoil-y (S)-4-carboxi-4
octadecanoilamino-butiril-,
X15 representa un resto de aminoácido seleccionado de Glu y Asp,
X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln,
X17 representa un resto de aminoácido seleccionado de Arg, Leu, Aib, Tyr, Glu, Ala y Lys,
X18 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala, Aib, Leu y Tyr,
X19 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Val y Aib,
X20 representa Aib,
X21 representa un resto de aminoácido seleccionado de Glu, Leu y Tyr,
X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Arg y Ala,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly, Ala, D-Ala y Thr,
X40 está o bien ausente o bien representa Lys. También se desvela un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, His y Glu,
X12 representa un resto de aminoacido seleccionado de lIe y Lys,
X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
seleccionados de (S )-4-carboxi-4-hexadecanoila mino-butiril-y (S )-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butiril-,
X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu y Asp,
X16 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ser, Lys y Glu,
X17 representa un resto de aminoacido seleccionado de Arg, Lys, lIe, Glu y Gln,
X18 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala, Arg y Lys,
X19 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala, Val y Gln,
X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gln, Phe, Leu, Lys, His y Arg,
X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu, Asp y Leu,
X28 representa un resto de am inoacido seleccionado de Asn, Arg, Lys y Ala,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly, Aib Y Thr,
X40 está o bien ausente o bien representa Lys Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X 12 representa lIe Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X19 representa Ala. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X16 representa Glu,
X20 representa un resto de aminoacido seleccionado de Pip, (S)MeLys, (R)MeLys y (S)MeOrn Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X28 representa Ala,
X29 representa Gly. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X28 representa Asn,
X29 representa Thr. Una realización adicional se refiere a un grupo de compuestos, en el que
X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln y Glu,
X12 representa un resto de aminoacido seleccionado de lIe y Lys, X14 representa Lys, en la que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcional izado por _C(O)-R5, que está seleccionado de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(yE-x53) y (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino butiril-(yE-x70),
X15 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asp y Glu,
X16 representa Glu,
X17 representa un resto de aminoacido seleccionado de Arg y Gln,
X18 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala y Arg,
X19 representa Ala,
X20 representa un resto de aminoácido seleccionado de Pip, (S)-MeLys, (R )-MeLys, y (S)-MeOrn,
X21 representa Glu, X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Ala y Ser,
X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly y Thr,
X40 está ausente.
Ejemplos especificas de compuestos peplidicos de fórmula (1) son los compuestos de SEO ID NO' 8-16, ademas de sales y solvatos de los mismos.
Ejemplos específicos de compuestos peptidicos de fórmula (1) son los compuestos de SEO ID NO: 8-13 y 15, ademas de sales y solvatos de los mismos.
En ciertas realizaciones, es decir, cuando el compuesto de fórmula (1) comprende restos de aminoacido genéticamente codificados, la invención proporciona además un ácido nucleico (que puede ser ADN o ARN) que codifica dicho compuesto, un vector de expresión que comprende un acido nucleico tal y una célula huésped que contiene un ácido nucleico o vector de expresión tal
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención en mezcla con un vehículo. En realizaciones preferidas, la composición es una composición farmacéuticamente aceptable y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la invención puede estar en forma de una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, por ejemplo, un hidrato. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para su uso en un método de tratamiento médico, particularmente en medicina humana
En ciertas realizaciones, el ácido nucleico o el vector de expresión pueden usarse como agentes terapéuticos, por ejemplo, en terapia génica
Los compuestos de fórmula (1 ) son adecuados para aplicación terapéutica sin un agente terapéuticamente eficaz adicional. En otras realizaciones, sin embargo, los compuestos se usan junto con al menos un agente terapéutica mente activo adicional, como se describe en quot;Terapia de combinaciónquot;.
Los compuestos de fórmula (1) son particularmente adecuados para el tratamiento o la prevención de enfermedades
o trastornos producidos por, asociados a y/o acompañados de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono y/o lipidos, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de hiperglucemia, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 1, obesidad y sindrome metabólico. Ademas, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para el tratamiento o la prevención de enfermedades degenerativas, particularmente enfermedades neurodegenerativas
Los compuestos descritos se usan, entre otros, en prevenir el aumento de peso o promover la pérdida de peso. Por quot;prevenirquot; se indica inhibir o reducir cuando se compara con la ausencia de tratamiento, y no significa necesa riamente que implique el cese completo de un trastorno
Los compuestos de la invención pueden producir una disminución en la ingesta de alimentos y/o aumentar el gasto de energía, produciendo el efecto observado sobre el peso corporal.
Independientemente de su efecto sobre el peso corporal, los compuestos de la invención pueden tener un efecto beneficioso sobre los niveles de colesterol en circulación, siendo capaces de mejorar los niveles de lípidos, particularmente LDL, ademas de niveles de HOL (por ejemplo, aumentando la relación HDlILOL)
Así, los compuestos de la invención pueden usarse para la terapia directa o indirecta de cualquier afección causada
o caracterizada por el exceso de peso corporal, tal como el tratamiento y/o prevención de obesidad, obesidad mórbida, inflamación ligada a obesidad, enfermedad de la vesícula biliar ligada a obesidad, apnea del sueño inducida por obesidad. También pueden usarse para el tratamiento y la prevención de síndrome metabólico, diabetes, hipertensión, dislipidemia aterogénica, aterosderosis, arteriosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria o accidente cerebrovascular. Sus efectos en estas afecciones pueden ser el resultado de o asociarse a su efecto sobre el peso corporal, o puede ser independiente del mismo
Usos médicos preferidos incluyen retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad en diabetes de tipo 2, tratar sindrome metabólico, tratar obesidad o prevenir sobrepeso, para disminuir la ingesta de alimentos, aumentar el gasto de energía, reducir el peso corporal, retrasar la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT) a diabetes de tipo 2; retrasar la progresión de diabetes de tipo 2 a diabetes que requiere insulina; regular el apetito; inducir saciedad; prevenir el volver a engordar después de una pérdida de peso satisfactoria; tratar una enfermedad o estado relacionado con sobrepeso u obesidad; tratar bulimia; tratar atracones; tratar aterosclerosis, hipertensión, diabetes de tipo 2, IGT, dislipidemia, enfermedad cardíaca coronaria, esteatosis hepática, tratamiento de envenenamiento por beta-bloqueantes, uso para la inhibición de la motilidad del tubo gastrointestinal, útil a propósito de investigaciones del tubo gastrointestinal usando técnicas tales como rayos X, barrido por Te y RMN
Otros usos médicos preferidos incluyen el tratamiento o la prevención de trastornos degenerativos, particularmente trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, ataxia, por ejemplo, ataxia espinocerebelosa, enfermedad de Kennedy, distrofia miotónica, demencia por cuerpos de Lewy, atrofia multi-sistémica, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, enfermedades asociadas a priones, por ejemplo, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, esclerosis múltiple, telangiectasia, enfermedad de Batlen, degeneración corticobasal, degeneración combinada subaguda de la médula 5 espinal, tabes dorsal, enfermedad de Tay-Sachs, encefalopatía tóxica, enfermedad de Refsum infantil, enfermedad de Refsum, neuroacantocitosis, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Lyme, enfermedad de MachadoJoseph, enfermedad de Sandhoff, síndrome de Shy-Drager, síndrome del erizo tambaleante, proteopatía, angiopatía ~-amiloide cerebral, degeneración de células ganglionares retinianas en glaucoma, sinucleinopatías, tauopatías, degeneración lobular frontotemporal (FTLD), demencia, sindrome de cadasil, hemorragia cerebral hereditaria con 10 amiloidosis, enfermedad de Alexander, seipinopatías, neuropatía amiloid6tica familiar, amiloidosis sistémica senil, serpinopatías, amiloidosis AL (de cadena ligera) (amiloidosis sistémica primaria), amiloidosis AH (de cadena pesada), amiloidosis AA (secundaria), amiloidosis medial aórtica, amiloidosis ApoAI, amiloidosis ApoAII, amiloidosis ApoAIV, amiloidosis familiar del tipo Finnish (FAF), amiloidosis por lisozima, amiloidosis por fibrinógeno, amiloidosis por diálisis, miositis/miopalia por cuerpos de inclusión, cataratas, retinitis pigmentosa con mutaciones de rodopsina,
15 carcinoma tiroideo medular, amiloidosis atrial cardíaca, prolactinoma pituitario, distrofia corneal reticular hereditaria, amiloidosis cutanea por liquen, cuerpos deMallory. amiloidosis por lactoferrina corneal, proteinosis alveolar pulmonar, tumor amiloide odontogénico (Pindborg), fibrosis quistica, enfermedad de células falciformes o miopatia del enfermo crítico (MEC)
Otros usos médicos incluyen tratamiento de trastornos relacionados con los huesos, tales como osteoporosis u
20 osteoartritis, etc., en los que podría ser beneficioso el aumento de la formación de hueso y la reducción de la resorción de hueso
DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN
Defin iciones
Las secuencias de aminoacidos de la presente invención contienen los códigos de una letra y de tres letras
25 convencionales para aminoácidos que se producen naturalmente, además de códigos de tres letras generalmente aceptados para otros aminoácidos, tales como Aib (ácido a-aminoisobulirico), Om (omitina), Dab (ácido 2,4diaminobulirico), Dap (ácido 2,3-diaminopropiónico), Nle (norleucina), GABA (ácido y-aminobulirico) o Ahx (acido (
aminohexanoico).
Además, se usaron los siguientes códigos para los aminoacidos mostrados en la Tabla 4·
30 Tabla 4:
estructura
nombre código
H , ' ~,. OYOH quot;,
(S)MeLys
(S)-a-metil-lisina
(S)MeLys
quot; '
o ~YOH HH,
(R)MeLys
(R)-a-metil-lisina
(R)MeLys
o H. N~OH
quot;',
(S)MeOm
(S)-a-metil-omitina
(S)MeOm
estructura
nombre código
HNC}t OH NH, Pip
ácido 4-amino-piperidin-4-carboxílico Pip
El término quot;exendina-4 nativaquot; se refiere a exendina-4 nativa que tiene la secuencia HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 1)
La invención proporciona compuestos peptídicos como se definió anteriormente.
Los compuestos peptidicos de la presente invención comprenden un esqueleto lineal de acidos aminocarboxilicos ligados por péptido, es decir, enlaces carboxamida. Preferiblemente, los acidos aminocarboxilicos son ácidos 0aminocarboxílicos y más preferiblemente ácidos L-a-aminocarboxílicos, a menos que se indique lo contra rio. Los compuestos peptídicos comprenden una secuencia esqueleto de 39-40 ácidos aminocarboxílicos
Los compuestos peptidicos de la presente invención pueden tener cadenas laterales no modificadas, pero llevan al menos una modificación en una de las cadenas laterales.
Para evitar dudas, en las definiciones proporcionadas en el presente documento generalmente se pretende que la secuencia del resto peptídico (11) se diferencie de la exendina-4 nativa al menos en una de aquellas posiciones que están establecidas que permiten variación. Los aminoácidos dentro del resto de péptido (11) pueden considerarse que están numerados consecutivamente de O a 40 en la dirección convencional del extremo N al extremo C. Por consiguiente, debe crearse referencia a una quot;posición~ dentro del resto peptídico (11), ya que debe referirse a posiciones dentro de la exendina-4 nativa y otras moléculas, por ejemplo, en exendina-4, His esta en la posición 1, Gly en la posición 2, , Met en la posición 14, . Y Ser en la posición 39
Los reslos de aminoácidos en la posición 14 que tienen una cadena laleral con un grupo -NH2, por ejemplo Lys, Orn, Dab o Dap, estan conjugados con un grupo funcional, por ejemplo grupos acilo. Asi, uno o más aminoácidos seleccionados de los péptidos en la presente invención pueden llevar una unión covalente en sus cadenas laterales. En algunos casos, aquellas uniones pueden ser lipófilas. Estas uniones de cadena lateral lipófilas tienen el potencial de reducir la eliminación in vivo de los péptidos aumentando así sus sem ividas in vivo.
La unión lipófila puede consistir en un resto lipófilo que puede ser un resto acíclico ramificado o sin ramificar, alifático
o insaturado, y/o un resto ciclico seleccionado de uno o varios homociclos o heterociclos alifaticos o insaturados, homociclos o heterociclos aromaticos condensados o no condensados, enlaces éter, enlaces ¡nsaturados y sustituyentes, por ejemplo grupos hidroxi y/o carboxi. El resto lipófilo puede unirse al péptido ya sea por alquilación, aminación reductora o por un enlace amida, un enlace carbamato o uno sulfonamida en caso de aminoácidos que llevan un grupo amino en su cadena lateral
Ejemplos no limitantes de restos lipófilos que pueden unirse a las cadenas laterales de aminoácidos incluyen ácidos grasos, por ejemplo ácidos grasos C8-3(I tales como ácido palmitico, ácido miristico, acido estearico y ácido oleico, y/o grupos cíclicos como se ha descrito anteriormente o derivados de los mismos
Podria haber uno o varios conectores entre el aminoacido del péptido y la unión lipófila Ejemplos no limitantes de aquellos conectores son ¡3-alanina, ácido V-glutámico, ácido o-glutámico, ácido v-aminobutírico y/o ácido [ aminohexanoico o dipéptidos, tales como ¡3-Ala-¡3-Ala (también abreviados ¡3A-¡3A en el presente documento) y/o V-Glu-V-Glu (también abreviados VE-VE en el presente documento) en todas sus formas de eslereoisómero (enantiómeros S y R)
Asi, un ejemplo no limitante de una unión de cadena lateral es acido palmitico que se une covalentemente al grupo a-amino del ácido glutámico formando un enlace amida. El grupo v-carboxi de este ácido glutámico sustituido puede formar un enlace amida con el grupo amino de cadena lateral de una lisina dentro del péplido
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención como se describe en el presente documento, o una salo solvato del mismo, en mezcla con un vehiculo.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para su uso como medicamento, particularmente para el tratamiento de una afección como se describe más adelante.
La invención también proporciona una composición en la que la composición es una composición farmacéutica mente aceptable, y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Sintesis de péptidos
El experto conoce una variedad de diferentes métodos para preparar péptidos que se describen en la presente invención. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a. enfoques sintéticos y expresión génica recombinante. Asi, una forma de preparación de estos péptidos es la sintesis en disolución o sobre un soporte sólido y posterior aislamiento y purificación. Una forma diferente de preparación de los péptidos es expresión génica en una célula huésped en la que se ha introducido una secuencia de ADN que codifica el péptido. Alternativamente, la expresión génica puede lograrse sin utilizar un sistema de células. Los métodos descritos anteriormente también pueden combinarse de cualquier forma
Una forma preferida para preparar los péptidos de la presente invención es la síntesis en fase sólida sobre una resina adecuada. La sintesis en fase sólida de péptidos es una metodología bien establecida (véase, por ejemplo· Stewart y Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical CO., Rockford, IU, 1984; E. Atherton y R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach, Oxford-IRL Press, Nueva York, 1989). La síntesis en fase sólida se inicia uniendo un aminoácido protegido del extremo N con su extremo carboxi a un soporte sólido inerte que lleva un conector escindible_ Este soporte sólido puede ser cualquier polímero que permita acoplar el aminoácido inicial, por ejemplo, un resina de tritilo, una resina de clorotritilo, una resina de Wang o una resina de Rink en la que el enlace del grupo carboxi (o carboxamida para la resina de Rink) a la resina es sensible a acido (si se usa estrategia de Fmoc). El soporte de polímero debe ser estable en las cond iciones usadas para desproteger el grupo Q-amino durante la sintesis de péptidos
Después de acoplar el primer aminoacido al soporte sólido, el grupo protector a-amino de este aminoácido se elimina. Los restantes aminoácidos protegidos se acoplan luego los unos después de los otros en el orden representado por la secuencia de péptidos usando reactivos de acoplamiento de amida apropiados, por ejemplo, BOP, HBTU, HATU o DIC (N,N'-diisopropilcarbodiimida) f HOBt (1 -hidroxibenzotriazol), en el que BOP, HBTU y HATU se usan con bases de amina terciaria. Alternativamente, el extremo N liberado puede funcionalizarse con grupos distintos de aminoácidos, por ejemplo, ácidos carboxílicos, etc.
Normalmente, los grupos reactivos de la cadena lateral de los aminoacidos se protegen con grupos de bloqueo adecuados. Estos grupos protectores se eliminan después de haberse ensamblado los péptidos deseados. Se eliminan concomitantemente con la escisión del producto deseado de la resina bajo las mismas condiciones. Grupos protectores y los procedimientos para introducir los grupos protectores pueden encontrarse en Protective Groups in Organic Synthesis, 38 ed., Greene, T. W _ Y Wuts, P. G. M., Wiley & Sons (Nueva York: 1999)
En algunos casos puede desearse tener grupos protectores de cadenas laterales que pueden selectivamente eliminarse mientras que otros grupos protectores de cadenas laterales siguen intactos. En este caso, la funcionalidad liberada puede ser selectivamente funcionalizada. Por ejemplo, una lisina puede protegerse con un grupo protector ivDde ([1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)-3-metilbutilo) (SR Chhabra et al., Tetrahedron Let!. 39, (1998), 1603) que es lábil a una base muy nUcleófila, por ejemplo 4 % de hidracina en DMF (dimetilformamida). Así, si el grupo amino del extremo N y todas las funcionalidades de cadena lateral se protegen con grupos protectores lábiles a los ácidos, el grupo ivDde puede ser selectivamente eliminado usando 4 % de hidracina en DMF y el grupo amino libre correspondiente pueden entonces ser adicionalmente modificado, por ejemplo por acilación. La lisina puede acoplarse alternativamente a un aminoácido protegido y el grupo amino de este aminoácido puede entonces desprotegerse resultando otro grupo amino libre que puede ser acilado o unirse a aminoácidos adicionales
Finalmente, el péptido se escinde de la resina. Esto puede lograrse usando mezcla de King (D. S. King, C_ G. Fields,
G. 8. Fields, Inl. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El material de partida puede luego purificarse por cromatografía, por ejemplo, RP-HPLC preparativa, si fuera necesario.
Potencia
Como se emplea en el presente documento, el término quot;potenciaquot; o quot;potencia in vitroquot; es una medida de la capacidad de un compuesto para activar los receptores para GLP-1, GIP o glucagón en un ensayo basado en células_ Numéricamente se expresa como quot;valor de CESO·, que es la concentración eficaz de un compuesto que induce un aumento al 50 % de respuesta (por ejemplo, formación de AMPc intracelular) en un experimento de dosis-respuesta
Usos terapéuticos
Los compuestos de la invención son agonistas para los receptores para GLP-1 y para el receptor de GIP, ademas de opcionalmente el receptor de glucagón (por ejemplo quot;agonistas duales o trigonales·). Tales péptidos que son coagonistas de GIPfGLP-1, o tri-agonistas de GIP/GLP-1/glucagón, pueden proporcionar beneficio terapéutico para tratar una necesidad clínica para elegir como diana el sindrome metabólico permitiendo el tratamiento simultáneo de diabetes y obesidad.
El sindrome metabólico es una combinación de trastornos médicos que, cuando se producen juntos, aumentan el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, además de enfermedad vascular ateroscierótica, por ejemplo, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. l a definición de parámetros médicos para el síndrome metabólico incluye diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa, elevada glucosa en ayunas, resistencia a la insulina, secreción de albúmina urinaria, obesidad central, hipertensión, triglicéridos elevados, colesterol LDL elevado y colesterol HOL reducido.
La obesidad es una afección médica en la que el exceso de grasa corporal se ha acumulado hasta tal punto que puede tener un efecto adverso sobre la salud y la esperanza de vida y debido a su prevalencia creciente en adultos y niños se ha convertido en una de las principales causas evitables de muerte en el mundo moderno. Aumenta la probabilidad de diversas otras enfermedades, que incluyen enfermedad cardíaca, diabetes de tipo 2, apnea del sueño obstructiva, ciertos tipos de cáncer, además de osteoartritis, y se produce lo más comúnmente por una combinación de ingesta excesiva de alimentos, gasto de energía reducido, además de susceptibilidad genética.
La diabetes mellitus, frecuentemente simplemente llamada diabetes, es un grupo de enfermedades metabólicas en las que una persona tiene altos niveles de azúcar en sangre, tanto debido a que el cuerpo no produce suficiente insulina, como debido a que las células no responden a la insulina que se produce. Los tipos más comunes de diabetes son: (1) diabetes de tipo 1, en la que el cuerpo no logra producir insulina; (2) diabetes de tipo 2, en la que el cuerpo no logra usar la insulina apropiadamente, combinado con un aumento en la deficiencia de insulina con el tiempo, y (3) diabetes gestacional, en la que las mujeres desarrollan diabetes debido a su embarazo. Todas las formas de diabetes aumentan el riesgo de complicaciones a largo plazo, que normalmente se desarrollan después de muchos años. La mayoría de estas complicaciones a largo plazo se basan en daño a los vasos sanguíneos y pueden dividirse en las dos categorías enfermedad quot;macrovascularquot;, que se produce a partir de aterosclerosis de vasos sanguíneos más grandes, y enfermedad quot;microvascularquot;, que se produce a partir de daño de vasos sanguíneos pequeños. Ejemplos de afecciones de enfermedad macrovascular son enfermedad cardíaca isquémica, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica. Ejemplos de enfermedades microvasculares son retinopatía diabética, nefropatía diabética, además de neuropatía diabética.
Los receptores para GLP-1 y GIP, además de glucagón, son miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G heterotrimérica que atraviesan 7 transmembrana. Están estructuralmente relacionados entre sí y comparten no solo un nivel significativo de identidad de secuencias, sino que también tienen mecanismos similares de reconocimiento de ligandos y rutas de señalización intracelular
Similarmente, los péptidos GLP-1 , GIP Y glucagón comparten regiones de alta identidad/similitud de secuencias. GLP-1 y glucagón se producen a partir de un precursor común, el preproglucagón, que se procesa diferencialmente de un modo específico de tejido para dar. por ejemplo. GLP·1 en células endocrinas intestinales y glucagón en células alfa de islotes pancreáticos. GIP se deriva de un precursor de la prohormona proGIP mayor y se sintetiza y se libera de células K localizadas en el intestino delgado
Las hormonas peptídicas incretinas GLP-1 y GIP son secretadas por células endocrinas intestinales en respuesta a alimento y representan hasta el 70 % de la secreción de insulina estimulada por comida. La evidencia sugiere que la secreción de GLP-1 se reduce en sujetos con intolerancia a la glucosa o diabetes de tipo 2, mientras que la sensibilidad a GLP-1 se preserva todavía en estos pacientes. Así, la elección como diana del receptor de GLP-1 con agonistas adecuados ofrece un enfoque atractivo para el tratamiento de trastornos metabólicos, que incluyen diabetes. El receptor para GLP-1 está ampliamente distribuido, encontrándose principalmente en islotes pancreáticos, cerebro, corazón, riñón y el tubo gastrointestinal. En el páncreas, la GLP-1 actúa de una manera estrictamente dependiente de la glucosa, aumentando la secreción de insulina de las células beta. Esta dependencia de la glucosa muestra que es poco probable que la activación de receptores de GLP· 1 produzca hipoglucemia También el receptor para GIP se expresa ampliamente en tejidos periféricos que incluyen islotes pancreáticos, tejido adiposo, estómago, intestino delgado, corazón, hueso, pulmón, riñón, testículos, corteza suprarrenal, pituitaria, células endoteliales, tráquea, bazo, timo, tiroides y cerebro. De acuerdo con su función biológica como hormona incretina, las células B pancreáticas expresan los mayores niveles del receptor para GIP en seres humanos. Hay alguna evidencia clínica de que la señalización mediada por el receptor de GIP podría alterarse en pacientes con T20M, pero se muestra que la acción de GIP es reversible y podría restaurarse con mejora del estado diabético. De importancia, la estimulación de la secreción de insulina por ambas hormonas incretinas, GIP y GLP-1, es estrictamente dependiente de la glucosa, asegurando un mecanismo protegido asociado a un bajo riesgo de hipoglucemia.
Al nivel de células bela, se ha mostrado que GLP-1 y GIP promueven la sensibilidad a la glucosa, neogénesis, proliferación, transcripción de proinsulina e hipertrofia, además de antiapoptosis. Podría anticiparse que un péptido con actividad agonista dual para el receptor de GLP-1 y de GIP tiene beneficio antidiabético aditivo o sinérgico. Otros efectos relevantes de GLP·1 mas allá del pancreas incluyen retardo del vaciamiento gástrico, elevada saciedad, disminución de la ingesta de alimentos, reducción del peso corporal, además de efectos neuroprotectores y cardioprotectores. En pacientes con diabetes de tipo 2, tales efectos extrapancreáticos podrían ser particularmente importantes, considerando las altas tasas de comorbilidades como obesidad y enfermedad cardiovascular. Otras acciones de GIP en tejidos periféricos más allá del páncreas comprenden aumento de la formación de hueso y disminución de la resorción de hueso, además de efectos neuroprotectores que podrían ser beneficiosos para el tratamiento de osteoporosis y defectos cognitivos como enfermedad de Alzheimer El glucagón es una hormona peplídica de 29 aminoacidos que es producida por las células alfa pancreáticas y liberada en la circulación sanguínea cuando la glucosa en circulación es baja. Una función fisiológica importante del glucag6n es estimular la salida de glucosa en el hígado, que es un proceso que proporciona el principal mecanismo contrarregulador para la insulina en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa in vivo
Los receptores de glucagón también se expresan, sin embargo, en tejidos extra hepáticos tales como el riñón, corazón, adipocitos, linfoblastos, cerebro, retina, glandula suprarrenal y tubo gastrointestinal, sugiriendo una función fisiológica mas ancha más allá de la homeostasis de la glucosa. Por consiguiente, estudios recientes han informado que el glucagón tiene efectos terapéutica mente positivos sobre la gestión de la energia, que incluye la estimulación del gasto de energía y la termogénesis, acompañado de la reducción del consumo de alimentos y la pérdida de peso corporal. En conjunto, la estimulación de los receptores de glucagón podría ser útil en el tratamiento de obesidad y sindrome metabólico
La oxintomodulina es una hormona peptídica que consiste en glucagón con una extensión del extremo C que engloba ocho aminoácidos. Al igual que la GLP-1 y el glucagón, se preforma en preproglucagón y se escinde y secreta en un modo específico para tejido por células endocrinas del intestino delgado. La oxintomodulina es conocida por estimular tanto los receptores para GLP-1 como para glucagón y es, por tanto, el prototipo de un agonista dual
Como GLP-1 y GIP son conocidos por sus efectos antidiabéticos, GLP-1 y glucagón son ambos conocidos por sus efectos supresores del consumo de alimentos y el glucagón también es un mediador del gasto de energía adicional, es concebible que una combinación de las actividades de las dos hormonas en una molécula pueda dar una poderosa medicación para el tratamiento de síndrome metabólico y en particular sus componentes diabetes y obesidad.
Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, pre-diabetes, elevada glucosa en ayunas, diabetes de tipo 2, hipertensión, dislipidemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de las arterias periféricas, accidente cerebrovascular o cualquier combinación de estos componentes de enfermedad individuales
Además, pueden usarse para controlar el apetito, ingesta de alimentos y calorias, aumento del gasto de energia, prevención del aumento de peso, promoción de la pérdida de peso, reducción del exceso de peso corporal y en conjunto el tratamiento de obesidad, que incluye obesidad mórbida
Otros estados de enfermedad y condiciones de salud que podrían tratarse con los compuestos de la invención son inquot;amación ligada a obesidad, enfermedad de la vesícula biliar ligada a obesidad y apnea del sueño inducida por la obesidad.
Aunque todas estas afecciones podrían asociarse directamente o indirectamente con obesidad, los efectos de los compuestos de la invención pueden ser medidos por completo o en parte mediante un efeclo sobre el peso corporal,
o independiente del mismo.
Además, enfermedades que van a tratarse son osteoporosis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, u otras enfermedades degenerativas como se ha descrito anteriormente.
En comparación con GLP-1, glucagón y oxintomodulina, la exendina-4 tiene propiedades fisicoquímicas beneficiosas, tales como solubilidad y estabilidad en disolución y bajo condiciones fisiológicas (incluyendo estabilidad enzimática hacia la degradación por enzimas, tales como DPP-4 o NEPl, que produce una mayor duración de la acción in vivo. Por tanto, la exendina-4 podría servir de buen andamiaje de partida para obtener análogos de exendina-4 con farmacologías duales o incluso triples, por ejemplo, agonismo de GLP-1fglucagón y opcionalmente además de glucagón .
Sin embargo, también se ha mostrado que la exendina-4 es químicamente lábil debido a la oxidación de la metionina en la posición 14, además de la desamidación e isomerización de asparagina en la posición 28. Por tanto, la estabilidad podria mejorarse adicionalmente por sustitución de la metionina en la posición 14 y evitando secuencias que se sabe que son propensas a la degradación mediante la formación de aspartimida, especialmente Asp-Gly o Asn-Gly en las posiciones 28 y 29.
Composiciones farmacéuticas
El térm ino quot;composición farmacéuticaquot; indica una mezcla que contiene componentes que son compatibles cuando se mezclan y que puede administrarse. Una composición farmacéutica puede incluir uno o más farmacos medicinales Adicionalmente, la composición farmacéutica puede incluir vehículos, tampones, acidificantes, alcalinizantes, disolventes, adyuvantes, ajustador de la tonicidad, emolientes, expansores, conservantes, estabilizadores fisicos y químicos, por ejemplo, tensioactivos, antioxidantes y otros componentes, tanto si éstos se consideran como si no principios activos o inactivos. La orientación para el experto en la preparaCión de composiciones farmacéuticas puede encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.l ed. A. R. Gennaro A. R , 2000, lippencott Williams & Wilkins y en R C. Rowe et al. (Ed), Handbook of Pharmaceutical Excipients, PhP, actualización de mayo de 2013.
Los derivados del péptido exendina--4 de la presente invención, o sales del mismo, se administran conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable como parle de una composición farmacéutica. Un quot;vehículo farmacéuticamente aceptablequot; es un vehículo que es fisiológicamente aceptable (por ejemplo, pH fisiológicamente aceptable), mientras que retenga las propiedades terapéuticas de la sustancia con la que se administra. Vehiculos farmacéuticos aceptables convencionales y sus formulaciones son conocidos para un experto en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) ed. A. R Gennaro A. R, 2000, lippencolI Williams & Wilkins y en R C. Rowe et al. (Ed), Handbook of Pharmaceutical Excipients, PhP, actualización de mayo de 2013. Un vehículo farmacéuticamente aceptable a modo de ejemplo es solución salina fisiológica
En una realización, los vehículos están seleccionados del grupo de tampones (por ejemplo, citratofácido cítrico), acidificantes (por ejemplo, acido clorhidrico), alcalinizantes (por ejemplo, hidróxido sódico), conservantes (por ejemplo, fenol), co-disolventes (por ejemplo, polietilenglicol 400), ajustadores de la tonicidad (por ejemplo, manitol ), estabilizadores (por ejemplo, tensioactivo, antioxidantes, aminoácidos).
Las concentraciones usadas están en un intervalo que es fisiológicamente aceptable.
Vehículos o diluyentes farmacéuticos aceptables incluyen aquellos usados en formulaciones adecuadas para administración oral, rectal, nasal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica y transdérmica). Los compuestos de la presente invención se administrarán normalmente parenteralmente
El término quot;sal farmacéutica mente aceptablequot; significa sales de los compuestos de la invención que son seguras y eficaces para su uso en mamíferos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden induir, pero no se limitan a, sales de adición de ácido y sales básicas. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de cloruro, sulfato, hidrogenosulfato, (hidrogeno)fosfato, acetato, citrato, tosilato o mesilato. Ejemplos de sales básicas incluyen sales con cationes inorgánicos, por ejemplo, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, y sales con cationes orgánicos tales como sales de amina. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a ed.) ed. A. R Gennaro A. R , 2000, lippencott Williams & Wilkins o en Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, e.d. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 2002, conjuntamente publicado por Ver1ag Helvetica Chimica Acta, lurich, Suiza, y W iley-VCH, Weinheim, Alemania
El término quot;solvato' significa complejos de los compuestos de la invención o sales de los mismos con moléculas de disolvente, por ejemplo, moléculas de disolvente orgánico y/o agua
En la composición farmacéutica, el derivado de exendina-4 puede estar en forma monómera u oligómera.
El término quot;cantidad terapéutica mente eficaz' de un compuesto se refiere a una cantidad no tóxica, pero suficiente del compuesto, para proporcionar el efecto deseado. La cantidad de un compuesto de fórmula' necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de varios factores, por ejemplo, el compuesto especifico elegido, el uso previsto, el modo de administración y el estado clínico del paciente. Una cantidad quot;eficazquot; apropiada en cualquier caso individual puede determinarse por un experlo habitual en la materia usando experimentación rutinaria. Por ejemplo, la quot;cantidad terapéuticamente eficaz' de un compuesto de fórmula (1) es aproximadamente 0,01 a 50 mg/dosis, preferiblemente 0,1 a 10 mgfdosis.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, subcutanea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), oral, rectal, tópica y peroral (por ejemplo, sublingual), aunque el modo más adecuado de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección que va a tratarse y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden estar en forma de unidades separadas, por ejemplo, cápsulas, comprimidos y polvos en viales o ampollas, conteniendo cada uno una cantidad definida del compuesto; como polvos o granulos; como disolución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Puede proporcionarse en forma inyectable de dosis única o múltiple, por ejemplo, en forma de una pluma. Las composiciones pueden prepararse, como ya se ha mencionado, por cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que pueden consistir en uno
o más componentes adicionales) se ponen en contacto
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede proporcionarse junto con un dispositivo para la aplicación, por ejemplo, junto con una jeringuilla, una pluma de inyección o un autoinyector. Tales dispositivos pueden proporcionarse separados de una composición farmacéutica o precargados con la composición farmacéutica
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención, agonistas duales para los receptores de GLP-1 y de GIP, agonistas trigonales para los receptores de GLP-1, GIP Y glucagón, pueden combinarse ampliamente con otros compuestos farmacológicamente activos, tales como todos los fármacos mencionados en el Rote Liste 2012 y/o el Rote Liste 2013, por ejemplo, con todos los antidiabéticos mencionados en el Rote Liste 2012, capítulo 12, y/o el Rote Liste 2013, capitulo 12, todos los agentes reductores de peso o los supresores del apetito mencionados en el Rote Liste 2012, capitulo 1, y/o el Rote Liste 2013, capítulo 1, todos los agentes hipolipemiantes mencionados en el Rote Liste 2012, capítulo 58, y/o el Rote Liste 2013, capitulo 58, todos los antihipertensores y nefroprotectores mencionados en el Rote Liste 2012, y/o el Rote Liste 2013, o todos los diuréticos mencionados en el Rote Liste 2012, capitulo 36, y/o el Rote Liste 2013, capitulo 36.
Las combinaciones de principios activos pueden usarse especialmente para una mejora sinérgica en la acción. Pueden aplicarse tanto por administración separada de los principios activos al paciente como en forma de productos de combinación en los que una pluralidad de principios activos está presente en una preparación farmacéutica. Cuando los principios activos se administran por administración separada de los principios activos, esto puede hacerse simultáneamente o sucesivamente.
La mayoria de los principios activos mencionados en lo sucesivo se desvelan en la USP Oictionary of USAN and International Orug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2011
Otras sustancias activas que son adecuadas para tales combinaciones incluyen en particular aquellas que, por ejemplo, potencian el efecto terapéutico de una o mas sustancias activas con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permiten reducir la dosificación de una o más sustancias activas.
Agentes terapéuticos que son adecuados para combinaciones incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos tales como:
Insulina y derivados de insulina, por ejemplo: Glargina / Lantus®, 270 -330 U/mi de insulina glargina (documento EP 2387989 A ), 300 U/mI de insulina glargina (documento EP 2387989 A), glulisina / Apidra®, getemir / Levemir®, lispro / Humalog® / Liprolog®, degludec / DegludecPlus, aspart, insulina basal y analogos (por ejemplo, LY-2605541, LY2963016, NN1436), insulina PEGilada lispro, Humulin®, Unjeta, SuliXen®, NN1045, insulina más Symlin, PE0139, insulinas de acción rápida y de acción lenta (por ejemplo, Linjeta, PH20, NN1218, HinsBet), ~APC-002)hidrogel, insulinas orales, inhalables, transdérmicas y sublinguales (por ejemplo, Exubera®, Nasulin ,Afrezza, Tregopil, TPM 02, Capsulin, Oral-Iyn®, insulina oral Cobalamin®, ORMO0801, NN1953, NN1954, NN1956, VIAtab, insulina oral Oshadi). Adicionalmente también se incluyen aquellos derivados de insulina que estan unidos a albúmina u otra proteína por un conector bifuncional
GLP-1, amilogos de GLP-1 y agonistas de receptor de GLP-1, por ejemplo: lixisenatida {AVE0010 I ZP10 I Lyxum ia, exenatida { exend ina-4 / Byetta { Bydureon { ITCA 650 { AC-2993, liraglutida { Victoza, semaglutida, taspoglutida, Syncria I albiglutida, dulaglutida, rExendina-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP..Q54, langlenatida I HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMO-0901, NN-9924, NN-9926, NN-9927, nodexen, viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYO-1, GSK-2374697, DA-3091, MAR-701, MAR709, ZP-2929, ZP-3022, TT-401, BHM..Q34, MOO-6030, CAM-2036, DA15864, ARI-2651, ARI-2255, exenatida-XTEN y glucagón -Xten
Inhibidores de OPP-4 , por ejemplo: alogliptina { Nesina, Trajenta / linagliptina / BI-1356 / Ondero / Trajenta I Tradjenta I Trayenta I Tradzenta , saxagliptina I Onglyza, sitagliptina I Januvia { Xelevia I Tesave { Janumet { Velmetia, Galvus { vildagliptina, anagliptina, gemigliptina, teneligliptina, melogliptina, trelagliptina, OA-1229, omarigliptina I MK-3102, KM-223, evogliptina, ARI-2243, PBL-1427, pinoxacina.
Inhibidores de SGL T2, por ejemplO: Invokana I canaglifozina, Forxiga { dapagliflozina, remoglifozina, sergliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, luseogliflozina, LX-4211, ertuglifozina { PF-04971729, R0-4998452, EGT0001442, KGA-3235 / OSP-3235, lIK066, SBM-TFC..Q39,
Biguanidas (por ejemplO, metformina, buformina, fenformina), tiazolidindionas (por ejemplo, pioglitazona, rivoglitazona, rosiglitazona, troglitazona), agonistas duales de PPAR (por ejemplo, aleglitazar, murag1ilazar, tesaglitazar), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida/amarilo, glipizida), meglitinidas (por ejemplo, nateglinida, repaglinida, mitiglinida), inhibidores de alfa..glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol, voglibosa), amilina y análogos de amilina (por ejemplo, pramlintida, Symlin).
Agonistas de GPR119 (por ejemplo, GSK-263A, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ZYG-19, OS-8500), agonistas de GPR40 (por ejemplo, fasiglifam ( TAK-875, TUG-424, P-1736, JTT-851, GW9508).
Otros componentes de combinación adecuados son: Cycloset, inhibidores de 11-beta-HSD (por ejemplO, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZO-8329, HSO-016, BI-135585), activadores de glucocinasa (por ejemplo, TTP-399, AMG-151, TAK-329, GKM-001), inhibidores de DGAT (por ejemplO, LCO-908), inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 (por ejemplo, trodusquemina), inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de glucógeno fosfonlasa, inhibidores de fosfoenol piruvato carboxicinasa,
S
inhibidores de glucógeno sintasa cinasa, inhibidores de piruvato deshidrocinasa, antagonistas alfa2, antagonistas de CCR-2, inhibidores de SGLT-1 (por ejemplo, LX-2761 ).
También son adecuados uno o mas agentes hipolipemiantes como componentes de combinación, tales como por ejemplo: inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicolínico y los derivados del mismo (por ejemplo, niacina), agonistas de PPAR-(alfa, gamma o alfa/gamma) o moduladores (por ejemplo, aleglitazar), agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimibe), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba), sustancias de unión a acidos biliares (por ejemplo, colestiramina), inhibidores del transporte de acidos biliares ileales, inhibidores de MTP o moduladores de PCSK9.
Compuestos que elevan HOL tales como: inhibidores de CETP (por ejemplo, torcetrapib, anacetrapid, dalcetrapid, evacetrapid, JTT-302, DRL-17822, TA-899S) o reguladores de ABC1.
Otros componentes de combinación adecuados son una o más sustancias activas para el tratamiento de obesidad, tales como, por ejemplo· sibutramina, tesofensina, ortistat, antagonistas del receptor de cannabinoide-1, antagonistas del receptor de MCH-1, agonistas del receptor de MC4, antagonistas de NPYS o NPY2 (por ejemplo, velneperit), beta-3-agonistas, leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor de 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina ), o las combinaciones de bupropionafna1trexona, bupropionafzonisamida, bupropionalfentermina o pramlintida/metreleptina
Otros componentes de combinación adecuados son:
Otros péptidos gastrointestinales tales como péptido YY 3-36 (PYY3-36) o análogos del mismo, polipéptido pancreatico (PP) o analogos de los mismos
Agonistas o antagonistas de receptores de glucagón, agonistas o antagonistas de receptores de GIP, antagonistas o agonistas inversos de grelina, xenina y analogos de los mismos
Además, son adecuadas combinaciones con fármacos para influir en la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica o aterosclerosis tales como, por ejemplo: antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, lelmisartan, candesartan, valsarlan, losartán, eprosartan, imesarlan, olmesartan, lasosartan, azilsarlan), inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, hipertensores de acción central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de la endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros o combinaciones de los mismos.
En otro aspeclo, la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptables del mismo, combinado con al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como componente de combinación, para preparar un medicamento que es adecuado para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones que pueden afeclarse uniéndose a los receptores para GLP-1 y glucagón y modulando su actividad. Esto es preferiblemente una enfermedad en el contexto del síndrome metabólico, particularmente una de las enfermedades o afecciones enumeradas anteriormente, lo más particularmente diabetes u obesidad o complicaciones de las mismas
El uso de los compuestos según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con una o mas sustancias activas puede tener lugar simullaneamente, por separado o secuencialmente
El uso del compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con otra sustancia activa, puede tener lugar simultáneamente o en momentos escalonados, pero particularmente dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran simultáneamente, las dos sustancias activas se administran al paciente juntas; si se usan en momentos escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente dentro de un periodo inferior a o igual a 12 horas, pero particularmente inferior a o igual a 6 horas.
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto tal y al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como componentes de combinación, opcionalmente junto con uno o mas vehiculos inertes yfo diluyentes
El compuesto según la invención, o sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo, y la sustancia acliva adicional que va a combinarse con el mismo pueden estar ambos presentes juntos en una formulación, por ejemplo, un comprimido o cápsula, o por separado en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo, como el llamado kit de partes.
LEYENDAS DE LAS FIGURAS
Figura 1. Efecto de la administración s.c. del compuesto SEO ID NO: 11 a 3 ~gfkg Y 10 ~gfkg sobre el peso corporal en ratones C57BU6NCrI hembra con obesidad inducida por la dieta (DIO) tras el tratamiento crónico de 3 semanas una vez al dia. Los datos son media ± EEM
Figura 2. Efecto de la administración s.c. del compuesto SEO ID NO: 11 a 3 ~glkg Y 10 ~glkg sobre el peso corporal en ratones C57BU6NCrI hembra con obesidad inducida por la dieta (DIO) tras el tratamiento crónico de 3 semanas una vez al dia. Los cambios en el peso corporal se calcularon como el cambio relativo desde el nivel inicial. Los datos son media t EEM
5 Figura 3. Efecto de 4 semanas de tratamiento con SEO ID NO: 11 a 3 y 10 ~glkg, s.c. sobre la glucosa en ayunas en ratones dbdb diabéticos, representado como el cambio desde el nivel inicial (O mmolll, dia -7). Los datos son media t EEM.
Figura 4. Efecto de 4 semanas de tratamiento con SEO ID NO: 11 a 3 y 10 ~g/kg, s.c. sobre HbA1c en ratones dbdb diabéticos, representado como el cambio desde el nivel inicial (O %, día -7). Los datos son media ± EEM.
10 Figura 5. Efecto de 4 semanas de tratamiento con SEO ID NO: 11 a 3 y 10 ~glkg, s.c. sobre la tolerancia a la glucosa oral en ratones dbdb diabéticos, representado como el cambio desde el nivel inicial (t = O min, O mmolll, inmediatamente antes de la administración de glucosa). Los datos son media ± EEM
Figura 6. Efecto de 4 semanas de tratamiento con SEO ID NO: 11 a 3 y 10 ~glkg, s.c. sobre la tolerancia a la glucosa oral en ratones dbdb diabéticos, representado como el área bajo la curva de glucosa (ABC de
15 glucosa). Los datos son media t EEM. Figura 7. Efecto del tratamiento con SEO ID NO: 11 , SEO ID NO: 12 y SEO ID NO; 15 a 3 ~glkg, s.c. sobre la reducción de glucosa en ratones dbdb diabéticos hembra en ayunas, representado como el cambio desde el nivel inicial. Los datos son media t EEM
Figura 8. Efecto de la administración s.c. del compuesto SEO ID NO: 11 a 1, 10 Y 100 ~g/kg sobre el 20 vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal en ratones NMRI hembra. Los datos son media t EEM. a) -+ Vaciamiento gástrico b) ..... Tránsito del intestino delgado con respecto a la longitud del intestino delgado MÉTODOS las abreviaturas empleadas son las s iguientes: 25 AA aminoácido AMPc adenosin monofosfato cíclico Boc terc-butiloxicarbonilo BOP hexafl uorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris( dimetilamino )fosfonio BSA albúmina de suero bovino 30 IBu butilo tercia rio Dde 1-(4,4 -d imetil-2 ,6-dioxociclohexiliden )-etilo ivOde 1-(4,4 -d imetil-2 ,6-dioxociclohexiliden )3-metil-butilo Die N,N'-diisopropilcarbodiimida DIPEA N,N-diisopropiletilamina 35 DMEM medio Eagle modificado por Oulbecco DMF dimetilformamida EDT etanoditiol FA ácido fórmico FBS suero bovino fetal 40 Fmoc fiuorenilmetiloxicarbonilo HATU hexafiuorofosfato de 0-(7 -azabenzotriazol-1-il)-N,N, N',N' -tetrametiluronio HBSS disolución salina equ ilibrada con Hanks
HBTU
hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol.1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uron io
HE PES
acido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 iljetanosulfónico
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HOSu
N-hidroxisuccinimida
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
HTRF fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo
IBMX 3-isobutil-1-metilxa ntin a
CUEM cromatografía de líquidos/espectrometría de masas
Palm palmiloílo
PSS solución salina tamponada con fosfato
PEG polietilenglicol
pe farmacocinética
RP-HPLC cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa
Stea estearilo
TFA acido trifluoroacético
Trt tritilo
uv ultravioleta
Síntesis general de compuestos peptídicos
Materiales:
Se usaron diferentes resinas de amida Rink (resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamidonorleucilaminometilo, Merck Biosciences; resina de 4-[(2,4-dimetoxifenil)(Fmoc-amino)metiljfenoxiacetamidometilo, Agilent Technologies) para la síntesis de amidas de péptido con cargas en el intervalo de 0,3-0,4 mmollg.
Se compraron aminoacidos naturales protegidos con Fmoc de Protein Technologies Inc., Senn Chemicals, Merck Biosciences, Novabiochem, Iris Biotech o Bachem. Los siguientes aminoácidos convencionales se usaron en todas las síntesis: Fmoc-L-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Asp(OtBu}-OH, Fmoc-L-Cys(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu{OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-ne-OH, Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Lys{Boc)-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L·Phe-OH, Fmoc-L-Pro-OH, Fmoc-L-Ser{tBu)-OH, Fmoc-L-Thr{tBu )OH, Fmoc-L-Trp{Boc)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH.
Además, los siguientes aminoácidos especiales se compraron de los mismos proveedores que antes: Fmoc-LLys{ivDde)-OH, Fmoc.L-Lys{Mmt)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-D-Ser{tBu)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, Boc-L-His{Boc)-OH (disponible como solvatos de tolueno) y Boc-L-His(Trt)-OH
Las síntesis de péptidos en fase sólida se realizaron, por ejemplo, en un sintetizador de péptidos Prelude (Protein Technologies Inc) o sintetizador automático similar usando quimica de Fmoc convencional y activación con HBTUfOIPEA. DMF se usó como disolvente. Desprotección: 20 % de piperidinalDMF durante 2 x 2,5 mino Lavados: 7 x DMF. Acoplamiento 2:5:10 AA 200 mM I HBTU 500 mM I DI PEA 2 M en DMF 2 x durante 20 mino Lavados: 5 x DMF.
En casos en los que se modificó una cadena lateral de Lys, se usó Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH o Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH en la posición correspondiente. Después de completarse la síntesis, se eliminó el grupo ivDde según un procedimiento modificado de la bibliografia (S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Let!. 39, (1998), 1603), usando 4 % de hidracina hidratada en DMF. El grupo Mmt se eliminó por tratamiento repetido con 1 % de TFA en diclorometano Las siguientes acilaciones se nevaron a cabo tratando la resina con los ésteres de N-hidroxisuccinimida del ácido deseado o usando reactivos de acoplamiento como HBTU/DIPEA o HOBVDIC.
Todos los péptidos que se habian sintetizado se escindieron de la resina con la mezcla de escisión de King que consiste en 82,5 % de TFA, 5 % de fenol, 5 % de agua, 5 % de tioanisol, 2,5 % de EDT. Los péptidos en bruto se precipitaron entonces en éter dielílico o diisopropilico, se centrifugaron y se liofilizaron. Los péptidos se analizaron por HPLC analitica y se comprobaron por espectrometria de masas ESI Los péptidos en bruto se purificaron por un procedimiento de purificación de HPLC preparativa convencional.
HPlC I UPlC analítica
Método A: Se realizó UPLC analitica I EM en un sistema de UPLC de Waters con una columna C18 de 1,7 11m de
5 UPLC HSS de Waters (2,1 x 100 mm) a 40 oC con una elución en gradiente a un caudal de 0,5 mlfmin y se monitorizó a 215 y 280 nm. Los gradientes se establecieron como 10 % de B a 90 % de B durante 15 min y luego 90 % de B durante 1 min o como 15 de % BaSO% de B durante 12,5 min y luego 50 % de B a 90 % de B durante 3 mino Tampón A = 0,1 % de ácido fórmico en agua y B = 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo.
Se usó un instrumento de tiempo de vuelo LCT Premier de Waters como analizador de masa equipado con una 10 electropulverización en el modo de ión positivo.
Método B: Detección a 210 -225 nm, opcionalmente acoplada a un analizador de masa LCT Premier de Waters, modo de ión positivo de electro pulverización
columna· Waters ACQUITY UPLC® CSH TM C18 1,7 IJm (150 x 2,1 mm) a 50 oC
disolvente· H20 + 0,5 % de TFA· ACN + 0,35 % de TFA (flujo 0,5 ml/min)
gradiente: 80:20 (O min) a 80:20 (3 min) a 25:75 (23 min) a 2:98 (23,5 min) a 2:98 (30,S min) a 80:20 (31 min) a
80:20 (37 min)
Método C: Detección a 215 nm
columna· Aeris Peptide, 3,6 IJm, XB-C18 (250 x 4,6 mm) a 60 oC
disolvente· H20 + 0,1 % de TFA : ACN + 0,1 % de TFA (flujo 1,5 mlfmin)
gradiente: 90:10 (O min) a 90:10 (3 min) a 10:90 (43 min) a 10:90 (48 min) a 90:10 (49 min) a 90:10 (50 min)
Método D: Detección a 214 nm
columna: Waters X-Bridge C18 3,5 11m 2,1 x 150 mm
disolvente· H20 + 0,5 % de TFA . ACN (flujo 0,55 mlfmin)
gradiente: 90:10 (O min) a 40:60 (5 min) a 1:99 (15 min)
Método E: Detección a 210 -225 nm, opcionalmente acoplada a un analizador de masa LCT Premier de Waters, modo de ión positivo de electro pulverización
columna: Waters ACQUITY UPLCIIP BEHTM C18 1,7 IJm (150 x 2,1 mm) a 50 oC
disolvente· H20 + 1 % de FA· ACN +1 % de FA (flujo 0,9 mUmin)
gradiente 95:5 (O min) a 95:5 (2 min) a 35:65 (3 min) a 65:35 (23,5 min) a 5:95 (24 min) a 95:5 (26 min) a 95:5 (30 min )
Procedimiento de purificación de HPlC preparativa general:
Los péptidos en bruto se purificaron tanto sobre un sistema purificador Akta como sobre un sistema de HPLC semiprep Jasco. Se usaron columnas de RP-C18-HPLC preparativas de diferentes tamaños y con diferentes velocidades de flujo dependiendo de la cantidad de péptido en bruto que fuera a purificarse. Se emplearon
25 acetonitrilo + 0,05 al 0,1 % de TFA (8) yagua + 0,05 a 0,1 % de TFA (A) como eluyentes. Alternativamente, se usó un sistema de tampón que consiste en acetonitrilo yagua con cantidades menores de ácido acético. Las fracciones que contenian producto se recogieron y se liofilizaron para obtener el producto purificado, normalmente como TFA o sal de acetato
Prueba de solubilidad y estabilidad de derivados de exendina-4
Antes de la prueba de solubilidad y estabilidad de un lote de péptidos se determinó su contenido. Por tanto, se investigaron dos parametros, su pureza (HPLC-UV) y la cantidad de carga de sal del lote (cromatografía iónica)
Para las pruebas de solubilidad, la concentración diana fue 1,0 mg/ml de compuesto puro. Por tanto, se prepararon disoluciones de muestras sólidas en diferentes sistemas de tampón con una concentración de 1,0 mg/ml de compuesto basado en el contenido previamente determinado. Se realizó HPLC-UV después de 2 h de agitación suave del sobrenadante, que se obtuvo por 20 min de centrifugación a 4000 rpm
La solubilidad se determinó entonces comparando con las áreas pico de UV obtenidas con una disolución madre del péptido a una concentración de 2 mgfml en agua pura o a cantidad variable de acetonitrilo (control óptico de que se disolvi6todo el compuesto). Este análisis también sirvió de punto inicial (tO) para la prueba de estabilidad.
Para la prueba de estabilidad, una alicuota del sobrenadante obtenida para la solubilidad se almacenó durante 7 días a 25 oC. Después de ese transcurso de tiempo, la muestra se centrifugó durante 20 min a 4000 rpm y el sobrenadante se analizó con HPLC-UV.
Para la determinación de la cantidad del péptido restante se compararon las áreas pico del compuesto diana a 10 y t7, produciendo el quot;% de péptido restantequot;, siguiendo la ecuación
% de péptido restante = [(péptido del área pico 17) x 100]/péptido del área pico tO.
La cantidad de productos de degradación solubles se calculó a partir de la comparación de la suma de las áreas pico de todas las impurezas observadas reducidas por la suma de las áreas pico observadas a 10 (es decir, para determinar la cantidad de especies relacionadas con péptidos recientemente formados). Este valor se facilitó en relación porcentual con respeclo a la cantidad inicial de péptido en 10, siguiendo la ecuación:
% de productos de degradación solubles = {[(suma de áreas pico de impurezas 17) -(suma de áreas pico de impurezas 10)] x 100}/péptido de áreas pico 10
La posible diferencia de la suma del quot;% de péptido restantequot; y quot;% de productos de degradación solubles· hasta el 100 % refleja la cantidad de péptido que no permaneció soluble tras las condiciones de estrés siguiendo la ecuación
% de precipitado = 100-([% de péptido restante] + [% de productos de degradación solubles])
Este precipitado incluye productos de degradación no solubles, polímeros yfo fibrillas, que se han eliminado del análisis por centrifugación
La estabilidad química se expresa como «% de péptido restantequot;.
Cromatografía aniónica
Instrumento: Dionex ICS-2000, prefcolumna: Ion Pac AG-18 2 x 50 mm (Dionex)/AS18 2 x 250 mm (Dionex), eluyente: hidróxido sódico acuoso, flujo: 0,38 mlfmin, gradiente: 0-6 min: KOH 22 mM, 6-12 min: KOH 22-28 mM, 1215 min: KOH 28-50 mM, 15-20 min: KOH 22 mM, supresor: ASRS 300 2 mm, detección· conductividad
Como método de HPLCfUPLC se ha usado el método D o E
Ensayos celulares in vitro para la eficacia del receptor de GIP, receptor de GLP-1 y el receptor de glucag6n
El agonismo de compuestos para los receptores se determinó por ensayos funcionales midiendo la respuesta a AMPc de lineas celulares HEK-293 que expresan establemente el receptor de GIP, de GLP-1 o de glucagón humano
El contenido de AMPc de células se determinó usando un kit de Cisbio Corp. (N.o de cal. 62AM4PEC) basado en HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo). Para la preparación, las células se fraccionaron en matraces de cultivo T175 y se cultivaron durante la noche a casi confluencia en medio (DMEM f 10 % de FBS). El medio se eliminó entonces y las células se lavaron con PBS que carecía de calcio y magnesio, seguido de tratamiento con proteinasa con Accutase (N .o de cal. de Sigma-Aldrich A6964). Las células desprendidas se lavaron y se resuspendieron en tampón de ensayo (1 x HBSS; HEPES 20 mM, 0,1 % de BSA, IBMX 2 mM) y se determinó la densidad celular. Entonces se diluyeron a 400000 células/mi y se dispensaron alícuotas de 25 ~I a los pocillos de placas de 96 pocillos. Para la medición, 25 jJl de compuesto de prueba en tampón de ensayo se añadieron a los pocillos, seguido de incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de reactivos de HTRF diluidos en tampón de lisis (componentes del kit), las placas se incubaron durante 1 h, seguido de la medición de la relación de fluorescencia a 665 I 620 nm. La potencia in vitro de agonistas se cuantificó determinando las concentraciones que provocaron el 50 % de activación de la respuesta máxima (CE50).
Método bioanalítico de cribado para la cuantificación de derivados de exendina-4 en ratones y cerdos
Se dosificaron ratones con 1 mgfkg subcutáneamente (s_c_l_ Los ratones se sacrificaron y se recogieron muestras de sangre después de 0,25, 0,50, 1, 2, 4, B, 16 Y 24 horas después de la administración_ Las muestras de plasma se analizaron después de la precipitación de proteína por espectrometría de masas con cromatografía de líquidos (EMfCL). Los parámetros PK y la semivida se calcularon usando WinonLin Versión 5.2.1 (modelo no compartimental)
Se dosificaron minicerdos hembra Gótlinger con 0,1 mgfkg por via subcutánea (s_c_l_Se recogieron muestras de sangre después de 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 56 Y 72 horas después de la administración. Se analizaron las muestras de plasma después de la precipitación de proteínas por cromatografía de líquidos -espectrometría de masas (CLlEM)_ Se calcularon los parametros PK y la semivida usando WinonLin Versión 5_2_1 (modelo no compartimental).
Vaciamiento gástrico y tránsito intestinal en ratones
Se usaron ratones NMRI hembra de un peso corporal entre 20 y 30 g. Los ratones se adaptaron a las condiciones de alojamiento durante al menos una semana
Los ratones ayunaron durante la noche, aunque tuvieron agua disponible todo el tiempo. En el dia del estudio, los ratones se pesaron, se pusieron individualmente en jaulas y se les permitió el acceso a 500 mg de alimento durante 30 min, mientras que se retiró el agua. Al final del periodo de alimentación de 30 min se retiró el alimento restante y se pesó. Entonces, se administró el compuesto de prueba f compuesto de referencia o su vehlculo en el grupo de control por vía subcutánea_ 60 min después, para permitir que el compuesto alcanzara la exposición en plasma relevante, se instiló un bolo no calórico coloreado mediante sonda nasogastnca en el estómago_ Después de otros 30 min, los animales se sacrificaron y se prepararon el estómago y el intestino delgado. El estómago lleno se pesó, se vació, se limpió cuidadosamente y se secó y se volvió a pesar. El contenido del estómago, calculado como el peso del estómago lleno restado del peso del estomago vaciado, indicó el grado de vaciamiento gástrico_ El intestino delgado se enderezó sin fuerza y se midió en longitud_ Entonces se midió la distancia desde el principio gástrico del intestino hasta la punta del bolo de contenido intestinal desplazado más lejos. El tránsito intestinal se facilitó como la relación en porcentaje de esta última distancia y la longitud total del intestino delgado.
Se realizaron análisis estadísticos con Everstat 6.0 por ANOVA unilateral seguido de ounnetl como prueba a posterion_ Se aplicó la prueba de ounnetl para comparar frente al control de vehiculo_ Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas al nivel de p lt; 0,05.
Evaluación automatizada de la ingesta de alimentos en ratones
Se usaron ratones NMRI hembra de un peso corporal entre 20 y 30 g Los ratones se adaptaron a las condiciones de alojamiento durante al menos una semana y durante al menos un dia se alojaron individualmente en el equipo de evaluación, cuando los datos basales se registraron simultáneamente. En el día del estudio, el producto de prueba se administró subcutáneamente próximo a la fase de apagado de las luces (a las 12 h se apagan las lucesl y la evaluación del consumo de alimento se inició directamente después_ La evaluación incluyó monitorización continuada durante 22 horas, mientras que los datos se procesaron como media durante cada 30 min _Fue posible la repetición de este procedimiento durante varios días. La restricción de la evaluación a 22 horas fue por motivos practicas para permitir el volver a pesar los animales, el volver a llenar de alimento yagua y la administración de fármaco entre procedimientos. Los resultados podrían evaluarse como datos acumulados durante 22 horas o diferenciarse en intervalos de 30 mino Pueden obtenerse datos comparables para tanto ratones hembra como macho.
Los análisis estadísticos se realizaron con Everstat 6.0 por ANOVA bilateral en medidas repetidas y análisis a posterion de ounnetl. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas al nivel de p lt; 0,05.
Efectos agudos y subcrónicos de derivados de exendina-4 después del tratamiento subcutáneo sobre la glucosa en sangre y peso corporal en ratones C57BU6NCrl hembra con obesidad inducida por la dieta (DIO)
18 meses con dieta cetógena (método 1)
Ratones C57BU6NCrI hembra se alojaron en grupos en una instalación de barrera libre de patógenos especifica en un ciclo de 12 h de luz/oscuridad con acceso libre a agua y dieta cetógena. Después de 18 semanas con dieta cetógena, los ratones se estratificaron a grupos de tratamiento (n = 8), de manera que cada grupo tuviera peso corporal medio similar. Un grupo de la misma edad con acceso a voluntad a pienso convencional se incluyó como grupo de control convencional
Antes del experimento, los ratones se inyectaron subcutáneamente (s. c.) con disolución de vehículo y se pesaron durante 3 días para aclimatarlos a los procedimientos.
1) Efecto agudo sobre la glucosa en sangre en ratones DIO alimentados: se tomaron muestras de sangre iniciales justo antes de la primera administración (s.c.) de vehículo (disolución de tampón fosfato) o los derivados de exendina-4 a dosis de 10, 30 Y 100 1J9fkg (disueltos en tampón fosfato), respectivamente. El volumen de administración fue 5 mi/kg. Los animales tuvieron acceso a agua y su dieta correspondiente durante el experimento, el consumo de alimento se determinó en todos los momentos de tiempo del muestreo de sangre. Los niveles de glucosa en sangre se midieron a t =0,5 h, t =1 h, t =2 h, t =4 h, t =6 h, t =8 h Y t = 24 h (método: d-glucosa hexocinasa, hemolisado, AU640 Beckman Coulter). El muestreo de sangre se realizó por incisión en la cola sin anestesia.
2) Efecto subcrónico sobre el peso corporal: todos los animales se trataron una vez al día s.c. por la tarde, al final de la fase de luz (a las 12 h se enciende la luz) con tanto vehículo como derivados de exendina-4 a las dosis anteriormente mencionadas durante 4 semanas. El peso corporal se registró diariamente. En los dias 6 y 28, la masa adiposa total se midió por resonancia magnética nuclear (RMN) usando un Bruker minispec (Ettlingen, Alemania).
14 semanas de alimentación previa con dieta cetógena (método 2)
Se alojaron ratones C57BL/6NCrl hembra en grupos en una instalación barrera sin patógenos específica en un ciclo de 12 h de luz / oscuridad con acceso libre a agua y dieta cetógena. Después de 14 semanas con dieta cetógena, los ratones se estratificaron a grupos de tratamiento (n = 8), de manera que cada grupo tuvo un peso corporal medio similar. Se incluyó un grupo de la misma edad con un acceso a voluntad a pienso estándar yagua como grupo de control estándar.
Antes del experimento, los ratones se inyectaron por vía subcutánea (s.c.) con disolución de vehículo y se pesaron durante 3 dias para aclimatarlos a los procedimientos. Efecto subcrónico sobre el peso corporal: todos los animales se trataron una vez al día s.c. al final de la tarde, al final de la fase de luz (LO 12:12) con ya sea vehículo o derivados de exendina-4 a la dosis anteriormente mencionada durante 3 semanas. El peso corporal se registró diariamente.
Se realizaron análisis estadisticos con Everstat 6.0 por medidas repetidas de ANOVA bilateral y análisis a posteriori de Dunnelt (perfil de glucosa) y ANOVA unilateral, seguido de prueba a posteriori de Dunnelt (peso corporal, grasa corporal). Las diferencias frente a ratones de control DIO tratados con vehiculo se consideraron estadísticamente significativas al nivel de p lt; 0,05
Efectos agudos y subcrónicos de derivados de exendina-4 después del tratamiento subcutáneo sobre la glucosa en sangre y HbA1c en ratones dbfdb díabétícos hembra deficientes en receptores de leptina (método 3)
Se obtuvieron ratones BKS.Cg-m +1+ Leprdb/J (dbfdb) y BKS.Cg-m +1+ Leprdb/+ (control delgado) hembra de Charles River Laboratories, Alemania, a una edad de 9 -10 semanas. Los animales se alojaron en grupos en una instalación de barrera libre de patógenos especifica en un ciclo de 12 h de luz/oscuridad con acceso libre a agua y pienso convencional para roedores. Después de 1 semana de aclimatación, se extrajeron muestras de sangre de la cola sin anestesia y se determinaron la glucosa en sangre (método: d-glucosa hexocinasa, hemolisado, AU640 Beckman Couller) y el nivel de HbA1c (método: hemolisado, Cobas6000 c501 , Rache Diagnostics, Alemania)
HbA1c es una forma glucosilada de hemoglobina cuyo nivel refleja el nivel promedio de glucosa al que se ha expuesto el eritrocito durante su vida. En ratones, HbA1c es un biomarcador relevante para el nivel de glucosa promedio en sangre durante las 4 semanas precedentes (vida del eritrocito en ratón -47 días).
Se estratificaron ratones db/db a grupos de tratamiento (n = 8), de manera que cada grupo tuviera niveles de glucosa en sangre y HbA1c de referencia similares
1) Efecto agudo sobre la glucosa en sangre en ratones db/db alimentados: se tomaron muestras de sangre iniciales justo antes de la primera administración (s.c.) de vehiculo (disolución de tampón fosfato) o los derivados de exendina-4 a dosis de 3, 10 Y 100 IJgfkg (disueltos en tampón fosfato), respectivamente. El volumen de administración fue 5 mllkg. Los animales tuvieron acceso a agua y pienso durante el experimento, el consumo de alimentos se determinó en todos los momentos de tiempo del muestreo de sangre. Los niveles de glucosa en sangre se mídíeron a t =0,5 h, t =1 h, t =2 h, t =4 h, t =6 h, t =8 h Y t =24 h. El muestreo de sangre se realizó por incisión en la cola sin anestesia. Pueden obtenerse datos comparables para tanto ratones hembra como macho.
2) Efecto subcrón ico sobre la glucosa en sangre y HbA1c: todos los animales se trataron una vez al día s.c. por la tarde, al final de la fase de luz (12 h las luces encendidas), con o bien vehlculo o bien derivados de exendina-4 a las dosis anteriormente mencionadas durante 4 semanas. Al final del estudio, las muestras de sangre (cola, sin anestesia) se analizaron para glucosa y HbA1c Pueden obtenerse datos comparables para tanto ratones hembra como macho.
Se realizaron analisis estadisticos con Everstat 6.0 por medidas repetidas de ANOVA bilateral y analisis a posteriori de Dunnetl. Las diferencias frente a ratones de control dbfdb tratados con vehículo se consideraron estadísticamente significativas al nivel de p lt; 0,05.
Efectos de 4 semanas de tratamiento sobre la glucosa, HbA1c y tolerancia a la glucosa oral en ratones dbdb diabéticos hembra (método 4)
Se usaron ratones dbdb diabéticos hembra de 8 semanas de edad de valor de glucosa no en ayunas medio de 14,5 mmolll y un peso corporal de 37-40 g. Los ratones se marcaron individualmente y se adaptaron a las condiciones de alojamiento durante al menos una semana.
7 días antes del inicio del estudio, se determinaron los valores iniciales para glucosa no en ayunas y HbA1c, 5 días antes del inicio del estudio, los ratones se asignaron a grupos y jaulas (5 ratones por jaula, 10 por grupo) según sus valores de HbA1c para garantizar la distribución uniforme de valores más bajos y más altos entre grupos (estratif icación)
Los ratones se trataron durante 4 semanas, por administración subcutánea una vez al día, 3 horas antes de la fase oscura (6 pm a 6 am). Se obtuvieron muestras de sangre de una incisión de la punta de la cola para HbA1c en el día de estudio 21 y se evaluó la tolerancia a la glucosa oral en la 4a semana. Se hizo la prueba de tolerancia a la glucosa oral por la mañana sin previa administración de compuesto adicional para evaluar principalmente el efecto del tratamiento crónico y la administración del compuesto inferior a aguda. Los ratones ayunaron durante 4 horas antes de la administración de glucosa oral (2 gl1lt;g, t = °min). Se extrajeron muestras de sangre antes de la administración de glucosa y 15, 30, 60, 90, 120 Y180 min a partir de aquí. El pienso se devolvió después del último muestreo de sangre. Los resultados se representan como cambio desde el nivel inicial, glucosa en mmolfl y HbA1c en %
Los análisis estadísticos se realizan con Everstat Versión 6.0 basado en SAS por ANOVA unilateral, seguido de la prueba a posterior de Dunnetl contra el control de vehículo. Las diferencias se consideran estadísticamente significativas al nivel de p lt; 0,05
Reducción de glucosa en ratones dbdb diabéticos hembra no en ayunas
Se usaron ratones dbdb diabéticos hembra de valor de glucosa no en ayunas medio de 20-22 mmolfl y un peso corporal de 42 g +/-0,6 g (EEM). Los ratones se marcaron individualmente y se adaptaron a las condiciones de alojamiento durante al menos una semana.
3-5 días antes del inicio del estudio, los ratones se asignaron a grupos y jaulas (4 ratones por jaula, 8 por grupo, grupo de control 16) según sus valores de glucosa no en ayunas para garantizar una distribución homogénea de valores más bajos y más altos entre grupos (estratificación). En el día del estudio, los ratones se pesaron y se dosificaron (t = O). Inmediatamente antes de la administración del compuesto, se retiró el pienso mientras que el agua seguía disponible, y se extrajo una primera muestra de sangre en una incisión de la cola (nivel inicial). Se extrajeron muestras de sangre adicionales en la incisión de la cola a los 30, 60, 90, 120, 240, 360 Y 480 mino
Los análisis estadísticos se realizan con Everstat Versión 6.0 basado en SAS por ANOVA bilateral en medidas repetidas, seguido de la prueba a posteriori de Ounnel! contra el control de vehículo. Las diferencias se consideran estadísticamente significativas al nivel de p lt;: 0,05
EJEMPLOS
La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1:
Síntesis de SEO ID NO: 8
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amina Rink de Novabiochem (resina de 4-(2',4'dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucilaminometilo), 100-200 de malla, carga de 0,34 mmolfg. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación de HBTUfDIPEA. Se usó ácido N-Boc-4-(Fmocamino)piperidin-4-carboxílico como aminoácido en la posición 20. Se usaron en la posición 1 Boc-Tyr(tBu }-OH y en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH en el protocolo de síntesis en fase sólida. El grupo ivDde se escindió del péptido sobre resina según un procedimiento modificado de la bibliografía (S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lel!. 39, (1998), 1603), usando 4 % de hidracina hidratada en OMF. Después se acopló Palm-Glu(yOSu}-OtBu al grupo amino liberado. El péptido se escindió de la resina con mezcla de King (D. S. King, c. G. Fields, G. B. Fields, Inl. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna de Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilofagua (ambos tampones con 0,05 % de TFA). El péptido purificado se analizó por CL-EM (Método B). La deconvolución de las señales de masa encontradas bajo el pico con tiempo de retención 12,69 min reveló la masa de péptido 4618,71, que está en linea con el valor esperado de 4619,21
Ejemplo 2'
Sintesis de SEO ID NO: 11
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amina Rink de Novabiochem (resina de 4-(2',4'dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucilaminometilo), 100-200 de malla, carga de 0,34 mmollg. La 5 estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación de HBTUfOIPEA. Se usaron en la posición 1 Boc-Tyr(tBu¡quot; OH, en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH y en la posición 20 Fmoc-(S)-MeLys(Boc)-OH en el protocolo de síntesis en fase sólida. El grupo ivDde se escindió del péptido sobre resina según un procedimiento modificado de la bibliografía (S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lel!. 39, (1998), 1603), usando 4 % de hidracina hidratada en OMF. Después se acopiÓ Palm-Glu(yOSu¡quot;OtBu al grupo amino liberado. El péptido se escindió de la resina con mezcla de
10 King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Inl. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna de Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilofagua (ambos tampones con 0,05 % de TFA). El péptido purificado se analizó por CL-EM (Método B). La deconvolución de las señales de masa encontradas bajo el pico con tiempo de retención 12,88 min reveló la masa de péptido 4634,66, que está en linea con el valor esperado de 4635,25
15 Ejemplo 3'
Sintesis de SEO ID NO: 15
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo sobre resina de amina Rink de Novabiochem (resina de 4-(2',4'dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucilaminometilo), 100-200 de malla, carga de 0,34 mmolfg. La estrategia de síntesis de Fmoc se aplicó con activación de HBTUfOIPEA. Se usaron en la posición 1 Boc-Tyr(tBu¡quot; 20 OH Y en la posición 14 Fmoc-Lys(ivDde)-OH yen la posición 20 Fmoc-alfa-metil-ornitina{Boc)-OH en el protocolo de sintesis en fase sólida. El grupo ivOde se escindió del péptido sobre resina según un procedimiento modificado de la bibliografía (S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lel!. 39, (1998), 1603), usando 4 % de hidracina hidratada en OMF. Después se acopló Stea-Glu(yOSu)-OlBu al grupo amino liberado. El péptido se escindió de la resina con mezcla de King (D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Inl. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266). El producto en bruto se
25 purificó mediante HPLC preparativa en una columna de Waters (Sunfire, Prep C18) usando un gradiente de acetonitrilofagua (ambos tampones con 0,1 % de TFA). El péptido purificado se analizó por CL-EM (Método B). La deconvolución de las señales de masa encontradas bajo el pico con tiempo de retención 12,90 min reveló la masa de péptido 4603,64, que está en linea con el valor esperado de 4604,24
De forma análoga, se sintetizaron los siguientes péptidos SEO ID NO: 8 -17 Y se caracterizaron (Método A-E ), 30 véase la Tabla 5.
Tabla 5: Lista de péptidos sintetizados y comparación de peso molecular calculado frente a hallado.
SEO ID NO'
Masa cale Masa hallada
8
4619,2 4618,7
9
4635,2 4634,8
10
4621 ,2 4621 ,1
11
4635,2 4635,1
12
4649,3 4648,0
13
4634,3 4633,6
,.
4649,3 4648,9
15
4604,2 4603,6
16
4548,2 4547,4
1r
4252,7 4251,7
compuesto de comparaclon no aCllado
Ejemplo 4: Estabilidad química y solubilidad
Se evaluaron la solubilidad y la estabilidad quimica de los compuestos peptídicos como se describe en Métodos Los resultados se dan en la Tabla 6.
Tabla 6: Estabilidad química y solubilidad
SEO ID NO:
Estabilidad (pH 4,5) [%] Estabilidad (pH 7,4) [%] Solubilidad (pH 4,5) [¡Jgfml] Solubilidad [¡Jgfml] (pH 7,4)
1 (Exendina-4)
100,0 77,5 933,6 1000
8
93,0 93,0 gt;1000 gt;1000
11
100,0 99 ,0 964,2 899,8
12
98,0 91 ,0 gt;1000 983,0
15
98,0 98,0 gt;1000 gt;1000
Ejemplo 5: Datos in vitro sobre el receptor de GLP-1 , de G1P y de glucagón
Se determinaron las potencias de compuestos peptídicos en los receptores de GLP-1, de GIP y de glucagón
5 exponiendo células que expresan el receptor de glucagón humano (hGLUC R), de GIP humano (hGIP R) Y el receptor de GLP-1 humano (hGLP-1 R) a los compuestos enumerados a concentraciones crecientes y midiendo AMPc formado como se describe en Métodos
Los resultados para los derivados de exendina-4 con actividad en el receptor de GIP humano (hGIP R), receptor de GLP-1 humano (hGLP-1 R) Y receptor de glucagón humano (hGLUC R) se muestran en la Tabla 7.
10 Tabla 7 Valores de CESO de analogos del péptido exendina-4 en los receptores de GLP-1, de GIP y de glucagón (indicados en pM)
SEO ID NO· 8 9 10 11 12 13 14 15 16
CESO de hGIP R [pM] 16,3 93,2 7,1 7,0 27,0 33,1 4,5 8,9 2,5 CESO de hGLP-1 R [pM] 4,7 13,5 4,9 5,1 11,6 13,6 7,2 16,1 4,1 CESO de hGLUC R [pM] 34700,0 gt;1000000 10400,0 3160,0 1,3 202,0 4730,0 4,0 19800,0
Prueba de comparación
Se ha probado una selección de derivados de exendina-4 inventivos que comprenden un aminoácido funcionalizado
15 en la posición 14 frente a compuestos correspondientes que tienen en esta posición 14 un aminoácido 'no funcionalizado'. Los compuestos por parejas de referencia y los valores de CESO correspondientes en los receptores de GLP-1 y de GIP (indicados en pM) se dan en la Tabla 8. Como se muestra, los derivados de exendina-4 inventivos muestran una actividad superior en comparación con los compuestos con un aminoácido 'no funcionalizado' en la posición 14
Tabla 8. Comparación de derivados de exendina-4 que comprenden un aminoácido no funcionalizado en la posición 14 frente a derivados de exendina-4 que comprenden un aminoácido funcionalizado en la posición 14. Los valores de CESO en receptores de GLP-1 y de GIP se indican en pM. (K=lisina, L=leucina, yE-xS3={S)-4-carhoxi-4hexadecanoilamino-butiril-)
SEO ID NO:
CESO de hGIPR [pM] CESO de hGLP-1R [pM] resto en la posición 14
11
7,0 5,1 K(yE xS3)
17
103 5,9 L
Ejemplo 6: Prueba farmacocinética Se determinaron perfiles farmacocinéticos como se describe en Métodos Los valores de Tl12 y Cmax calculados se muestran en la Tabla 9. Tabla 9. Perfiles farmacocinéticos de derivados de exendina-4.
SEO ID NO· 11 15
Ratones (1 mgfkg) Tl12 [h] Cmax [ng/ml] 4,3 5940 2,9 3740 Minicerdos (0 ,1 mg/kg) Tl12 [h] Cmax [ng/ml] 12,6 302
Ejemplo 7:
Efectos subcrónicos de SEa ID NO: 11 después del tratamiento subcutáneo sobre el peso corporal en ratones
CS7BU6NCrl hembra con obesidad inducida por la dieta (DIO) (14 semanas de alimentación previa con dieta
cetógena, método 2)
15 Se trataron ratones CS7BU6NCrl obesos hembra durante 3 semanas una vez al día por vía subcutanea al final de la tarde, antes del final de la fase de luz (12 h las luces encendidas) con 3 ~g/kg Y 10 ~g/kg de SEO ID NO: 11 o vehiculo. El peso corporal se registró diariamente
El tratamiento con SEQ ID NO: 11 redujo el peso corporal, mientras que el grupo de control de la dieta cetógena incluso aumentó de peso corporal (Fig. 1 Y Tabla 10). El cálculo del cambio de peso corporal relativo desde los
20 valores iniciales reveló una disminución del peso corporal dependiente de la dosis, llegando al 7,6 % a 3 ~gfkg Y 17,4 % a 10 ~gfkg (Fig. 2), respectivamente.
Tabla 10. Cambio de peso en ratones DIO durante un periodo de tratamiento de 3 semanas (media ± EEM) (representada como normalizada a O mmol/l a O min; Fig_ 5), Y la reducción de ABe bajo la curva de glucosa alcanzó significación estadística a 3 y 10 IJg/kg en comparación con control de vehículo (Fig. 6; plt;0,05, ANOVA unilateral, seguido de la prueba a posteriori de Dunnett).
Ejemplo (Dosis) Dieta estandar de control Dieta cetógena de control SEO ID NO: 11 (3 ~gfkg) SEa ID NO: 11 (10 ~g/kg)
Cambio de peso global (g) +0,3 ± 0,2 +2,7 tO,3 -3,2 ± 0,6 -6,8 ± 0,7
2S
Ejemplo 8: Efectos de 4 semanas del tratamiento con SEO ID NO: 11 glucosa oral en ratones dbdb diabéticos hembra (método 4) sobre la glucosa, HbA1c y tolerancia a la
Ratones dbdb hembra recibieron 3 y 10 ¡.¡gfkg de SEO ID NO: 11 o solución salina tamponada con fosfato (control de vehículo) una vez al día, por vía subcutanea durante cuatro semanas. SEO ID NO: 11 redUJO de forma estadísticamente significativa la glucosa no en ayunas en comparación con el control de vehículo a las dosis de 3 y 10 ~g/kg (Fig. 3).
30
Además, SEO ID NO: 11 previno un aumento de HbA1c de una manera estadísticamente significativa en comparación con el control de vehiculo a la dosis de 3 y 10 ~gfkg (Fig. 4; plt;O,OS , ANOVA unilateral, seguido de la prueba a posteriori de Dunnett). El tratamiento con SEQ ID NO: 11 condujo a tolerancia a la glucosa oral mejorada
Ejemplo 9: SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 15 sobre la reducción de glucosa en ratones dbdb 5 diabéticos hembra no en ayunas
Ratones dbdb hembra recibieron 3 IJg/kg de SEQ ID NO: 11 , SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 15 o solución salina tamponada con fosfato (control de vehiculo) por via subcutánea, en el momento O min_ Los tres compuestos redujeron inmediatamente los valores de glucosa (nivel inicial a 20-22 mmolll), alcanzando SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 12 el efecto máximo de -11 mmolll y SEQ ID NO: 15 de -12 mmolll de reducción de glucosa,
10 respectivamente, a los 240 min y manteniéndolo hasta el fin de la observación a 480 min (Fig. 7).
Los tres compuestos alcanzaron una reducción significativa estadística de glucosa en comparación con control de vehiculo desde t := 60 min hasta que el fin de la observación (plt;0,05, ANOVA bilateral en medidas repetidas, seguido de la prueba a posteriori de Ounnetl).
Ejemplo 2: Efecto de SEQ ID NO: 11 sobre el vaciamiento gástrico y tránsito intestinal en ratones NMRI hembra
15 Ratones NMRI hembra, que pesaban en promedio 25 -30 g, recibieron 1, 10 Y 100 IJg/kg de SEQ ID NO: 11, o solución salina tamponada con fosfato (control de vehiculo) por vía subcutánea, 30 min antes de la administración del bolo coloreado_ 30 min después, se hizo la evaluación del contenido del estómago y el tránsito intestinal (Fig 8)
Pueden obtenerse datos comparables para tanto ratones hembra como macho.
En estos estudios, SEQ ID NO: 11 redujo el tránsito intestinal el 44, 68 Y 69 % (plt;0,0001) y aumentó el contenido
20 gástrico restante el 17, 97 y 106 % (plt;0,0001 frente a control de vehículo, ANOVA unilateral, seguido de la prueba a posteriori de Ounnell), respectivamente.

Tabla 11 · Secuencias
SEQ ID NO:
secuencia
1
H-G-E-G-T -F-T -S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W -LK-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
2
H-A-E-G-T -F-T-S-D-V-S-S-y -L -E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W -LV-K-G-R-NH2
3
H-A-E-G-T-F -T -S-D-V-S-S-y -L -E-G-Q-A-A-K(VE-x53 )-E-F-IA-W-L-V-R-G-R-G
4
y A-E G-T-F-I S-D-Y-S-I A M D-K-I H-Q-Q D F-V N W L-LA-Q-K-G -K-K-N-D-W -K -H-N-I-T-Q
5
H-S-Q-G-T -F-T -S-D-y -S-K-y -L -D-S-R-R-A-Q-D-F-V-Q-WL-M-N-T
6
Y -G-E-G-T-F-T -S-D-L-S-I-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W -L-KN-G-G-P-$-$-G-A-P-P-P-S-NH2
7
y-A-E-G-T -F-T -$-D-V-S-I-y -L -E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W -L -VK·G·R·N H2
8
Y-AI b-E -G-T -F -T -S-D-L -S-I-Q-K(VE-x53)-E-E-R-A-A-P ip-EF-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
SEQ ID NO ·
secuencia
9
y -A lb-E-G-T -F-T -S-D-l -S-I-Q-K(yE -x53 )-E-E-R-A-A(R)M el ys-E -F -1-E -W -l -K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P -S-N H2
10
Y -Aib-E-G-T -F-T-S-D-l -S-I-Q-K(yE-x53)-E-E -R-A-A(S )MeOrn-E -F -1-E -W -l-K -N-T-G-P -S-S-G-A-P -P-P -S-NH2
11
Y-Ai b-E-G -T -F -T -S-D-l -S-I-Q-K( yE-x53 )-E-E-R-A-A(S )Melys-E -F -1-E -W -l-K-N-T -G-P -S-S-G-A-P -P-P -S-N H 2
12
Y-A ib-Q-G-T -F-T-S-D-l -S-K-Q-K(yE-x70)-D-E-Q-R-A(S)M elys-E -F -I-E -W -l -K -S-G -G-P -S-S-G-A-P -P-P -S-N H 2
13
Y -Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L -S-I-Q-K(yE-x70)-D-E-Q-R-A(R)MeL ys-E -F -1-E -W -L-K-S-G -G-P-S-S-G-A-P -P-P -S-N H 2
1.
Y -Aib-E-G-T -F-T-S-D-l-S-I-Q-K(yE-x70)-D-E-R-A-A(S)MeL ys-E-F-I-E-W -L-K-N-l-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
15
y -Aib-Q-G-T-F -T -S-D-L -S-I-Q-K(yE-x70)-D-E-Q-R-A(S)MeOrn-E -F -I-E-W -L -K -A-G-G-P -S-S-G-A-P -P -P -S-N H 2
16
Y-Aib-E-G-T-F-T-5-0-L-5-I-Q-K(yE-x53 )-E-E -R-A-A(S)MeLys-E -F -I-E-W -L -K-A-G-G-P -S-S-G -A-P -P -P-S-NH2
17
Y -Aib-E-G-T -F-T -S-D-L -S-I-Q-l-E-E-R-A-A-(S)Melys-E -F-IE-W -l -K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-N H2
LISTADO DE SECUENCIAS
lt;11 0gt; Sanafi 5 lt;120gt; Agonistas duales de GLPlIGIP o trigonales de GLP1fGIPfglucagón lt;130gt; DE20121179
lt;150gt;EP12306647.4 10 lt;151gt;
lt;160gt; 17 lt;170gt; Palentln versión 3.5 lt;210gt; 1
lt;211gt; 39
lt;212gt; PRT
lt;213gt; Heloderma suspectum
5 lt;220gt;
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
10 lt;400gt; 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15
Glu Ala Val ArQ Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
lt;210gt; 2 15 lt;211gt;30
lt;212gt; PRT
lt;213gt; Horno sapiens
lt;220gt; 20 lt;221gt; MOD_RES
lt;222gt; (30)..(30)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 2
HiS Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu val Lys Gly Arq 20 2S 30
lt;210gt; 3 lt;211gt;31
lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
5 10
lt;220gt; lt;223gt; Polipéptido artificial lt;220gt; lt;221gt; MOD RES lt;222gt; (20) ..(20) lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-bulirilo lt;400gt; 3
His Al.a 1
Gl.u Gl.y Thr Phe Thr 5 Ser Asp Val. 10 Ser Ser Tyr Leu Gl.u Gl.y 15
Gl.n
Al.a Als Lys Glu Phe 20 Il.e Ala Trp Leu Val. 25 Arq G1y Arg Gl.y 30
1S
lt;210gt; 4 lt;21 1gt; 42 lt;212gt; PRT lt;213gt; Homo sapiens
20
lt;400gt; 4
Tyr Al a 1
Glu Gl y Thr Phe 5 Ile Ser Asp Tyr Ser 10 Ile Ala Met Asp Lys l.5
Ile Hios
Gln Gln 20 A$p Phe Val A$n Trp Leu 25 Leu Al.a Gln Lys Gly Lys 30
Lys
Asn Asp Trp Lys His Asn 35 Ile Thr Gln 40
25
lt;210gt; 5 lt;211 gt; 29 lt;212gt; PRT lt;213gt; Homo sapiens
lt;400gt; 5
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arq Arq Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
lt;210gt; 6
lt;211gt; 39 5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Polipéptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOD RES
lt;222gt; (39) (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 6
Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Met Glu Glu 1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
20 lt;210gt; 7
lt;211gt; 30
lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
25 lt;220gt;
lt;223gt; Polipéptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOD_RES 30 lt;222gt; (30)__ (30)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 7
Tyr Ala Gl u 1
Gly Thr Pha 5 Thr Ser Asp Val 10 Sar Ila Tyr Lau Glu Gly 15
5
Gln Ala Ala Lys 20 G~u Phe Ile Ala Trp Leu Val 25 Lys Gly Arg 30
10
lt;210gt; 8 lt;21 1gt; 39 lt;212gt; PRT lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt; lt;223gt; Polipéptido artificial
1S
lt;220gt; lt;221gt; MOD RES lt;222gt; (2) ..(2) lt;223gt; 2-Metilalanina
20
lt;220gt;
lt;222gt; (14) ..(14) lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo
25
lt;220gt;
lt;222gt; (20) ..(20) lt;223gt; Xaa es 4 ácido -aminopiperidina-4-carboxílico
30
lt;220gt; lt;221gt; MOD_RES lt;222gt; (39) .. (39) lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 8
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15
Arq Ala Ala Xaa Gl u Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
lt;210gt; 9
lt;211gt; 39
lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Polipéptido artificial
lt;220gt;
lt;222gt; (2) .. (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;221gt; MOD RES
lt;222gt; (14) ..(14)
lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo
lt;220gt;
lt;222gt; (20)..(20)
lt;223gt; (R)-alfa-metil-lisina
lt;220gt;
lt;221gt; MOD_RES
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e amidado lt;400gt; 9
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15
Arq Ala Ala Ly. Gl u Phe Ile Glquot; Trp Leu Ly. Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Al. Pro Pro Pro Ser 35
lt;210gt; 10
lt;211gt; 39
lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Polipéptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOO_RES
lt;222gt; (2)..(2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (14) ..(14)
lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)--4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo
lt;220gt;
lt;221gt; MOO_RES
lt;222gt; (20) ..(20)
lt;223gt; Xaa es (S)-alfa-metil-omitina
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (39) _quot; (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 10
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15
Arq Ala Ala Xaa Glu Phe rle Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro P~o Pro Ser 35
lt;210gt;11
lt;211gt; 39 5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Polipeptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (2) __ (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;222gt; (14)..(14)
lt;223gt;
Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo 20
lt;220gt;
lt;221gt; MOO_RES
lt;222gt; (20)..(20)
lt;223gt;
(S)-alfa-me1il-lisina 25
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt;
Extremo e amidado 30
lt;400gt; 11
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys 1 5 10
Arq Ala Ala Lys Glu Phe rle Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
lt;210gt; 12
lt;211gt; 39 5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; POlipeptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (2) .. (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;222gt; (14)..(14)
lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo
lt;220gt;
lt;221gt; MOO_RES
lt;222gt; (20)..(20)
lt;223gt; (S)-alfa-me1il-lisina
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 12
Glu Glu 15
Pro Ser
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu 1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ser Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
lt;210gt; 13
lt;211gt; 39 5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Polipeptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (2) .. (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;222gt; (14)..(14)
lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo
lt;220gt;
lt;221gt; MOO_RES
lt;222gt; (20) ..(20)
lt;223gt; (R)-alfa-metil-lisina
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 13
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser A8p Leu Ser Ile Gln Lys Asp Glu 1 5 10 15
Gln Arg Ala Lys G~u Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ser Gly Gly Pro Ser 20 2S 30
Ser Gly Ala Pro P~o Pro Ser 35
lt;210gt; 14
lt;211gt; 39 5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; POlipeptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (2) .. (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;222gt; (14)..(14)
lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo
lt;220gt;
lt;221gt; MOO_RES
lt;222gt; (20) ..(20)
lt;223gt; (S)-alfa-me1il-lisina
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 14
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Glu 1 5 10 15
Arq Ala Ala Lys Glu Phe rle Gl u Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
lt;210gt; 15
lt;211gt; 39 5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; POlipeptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOD RES
lt;222gt; (2) .. (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;222gt; (14) ..(14)
lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo
lt;220gt;
lt;222gt; (20) ..(20)
lt;223gt; Xaa es (S)-alfa-metil-omitina
lt;220gt;
lt;221 gt; MOD RES
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 15
Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser A8p Leu Ser Ile Gln Lys Asp Glu 1 5 10 15
Gln Arg Ala Xaa Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
lt;210gt; 16
lt;211gt; 39 5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; Polipeptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (2) .. (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;222gt; (14)..(14)
lt;223gt; Lys derivatizado en N6 con (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo
lt;220gt;
lt;221gt; MOO_RES
lt;222gt; (20) ..(20)
lt;223gt; (S)-alfa-me1il-lisina
lt;220gt;
lt;221gt; MOO RES
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e amidado
lt;400gt; 16
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15
Arq Ala Ala Lys Glu Phe rle Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro P~o Pro Ser 35
lt;210gt; 17
lt;211gt; 39
5 lt;212gt; PRT
lt;213gt; Secuencia artificial
lt;220gt;
lt;223gt; POlipeptido artificial
lt;220gt;
lt;221gt; MOD RES
lt;222gt; (2) .. (2)
lt;223gt; 2-Metilalanina
lt;220gt;
lt;222gt; (20)..(20)
lt;223gt; (S)-alfa-metil-l isina
lt;220gt;
lt;222gt; (39) .. (39)
lt;223gt; Extremo e am idado
lt;400gt; 17
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15
Arq Ala Ala Lys Glu Phe ne Glu Trp Leu Lys Asn Thr G1y Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro PrO PrO Ser

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto peptidico que tiene la fórmula (1)quot;
    (1)
    en la que Z es un resto de péptido que tiene la fórmula (11)
    Tyr-Aib-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-X 12-Gln-X14-X15-X 16X 17 -X18-X19-X20-X21-Phe-lIe-Glu-T rp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-ProSer-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40 (11)
    X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, Glu e His,
    X12 representa un resto de aminoácido seleccionado de lIe y Lys,
    X14 representa un resto de aminoácido que tiene una cadena lateral con un grupo -NH2, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por _C(Q}-Rs, en la que RSpuede ser un resto que comprende hasta 50
    o hasta 100 átomos de carbono y opcionalmente heteroátomos seleccionados de halógeno, N, O, 5 y/o P,
    X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu,
    X16 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ser, Lys, Glu y Gln,
    X17 representa un resto de aminoácido seleccionado de Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr y Ala,
    X18 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala, Arg, Aib, Leu y Tyr,
    X19 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala, Val y Aib,
    X20 representa un resto de aminoácido seleccionado de Pip, (S)MeLys, (R)MeLys y (S)MeOrn,
    X21 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp, Glu y Leu,
    X2S representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Ala, Aib y Ser,
    X29 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gly, Thr, Aib, D-Ala y Ala,
    X40 está o bien ausente o bien representa Lys,
    R1
    representa NH2,
    R2 representa el grupo del extremo e del compuesto peplídico y está seleccionado de OH y NH2,
    o una salo solvato del mismo, en el que el compuesto es un agonista de receptor de GLP-1 y de GIPquot;
    2 Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X14 representa un resto de aminoácido con un grupo de la cadena lateral -NH2 funcionalizado, tal como Lys, Orn, Dab o Dap funcionalizado, en el que al menos un atomo de H del grupo de cadena lateral ~NH2 está sustituido por _C(O)_Rs, que está seleccionado de (S)-4-carboxi-4hexadecanoila mino-buti ril-, (5 )-4-carboxi-4-octadeca noilamino-butiril-, 4-hexadeca noilamino-butiril-, 4-{3-[( R }-2,S, 7 ,Stetrametil-2-«4R,8R)-4,B,12-trimetil-tridecil}-croman-6-iIoxicafbonil)-propionilamino}-butiril-, 4-octadecanoilaminobutirilo, 4~((Z)-octadec-9-enoila mino )-butiril-, 6-[(4, 4-Difenil-ciclohexiloxi)-h idroxi-fosforiloxi]-hexa noil-, hexadeca noil-, (5)-4-ca rboxi-4-( 1S-ca rboxi-pentadeca noilam ino )-butiril-, (S )-4-ca rboxi-4-{3-[3-( (25,3R,45,SR)-S-carboxi-2 ,3,4 ,5tetra hidroxi-penta noilamino )-propionila mino ]-propionilamino}-butirilo, (S )-4-ca rboxi-4-{3-[ (R)-2 ,5, 7 ,S-tetra metil-2«4R,8R)-4 ,8, 12 -trimetil-tridecil)-croman-6-iloxicarbon il)-propionilamino }-bu tiril-, (S )-4-carboxi-4-«9Z, 12Z}-octadeca9, 12-dienoilamino )-butiril-, (5)-4-carboxi-4-[6-((2S, 3R ,45,SR)-S-carboxi-2 ,3 ,4 ,S-Ielrah idroxi-pentanoilamino)hexanoilamino]-buliril-, (S)-4-ca rboxi-4-( (2S,3R, 4S ,SRloS-ca rboxi-2, 3, 4 ,S~lelrahidroxi-pentanoila mino )-butiril-, (S)-4carboxi -4-tetradeca noilam ino-butiril-, (5)-4~(11-benciloxica rbon il-undecanoilam ino )-4-carboxi-butiril-, (S )-4~carboxi-4[11-( (2S,3R, 4 R ,5R)-2 ,3,4,5, 6-pentahidroxi-he xilcarba moil }-undecanoila mino ]-butiril-, (S )-4-carboxi-4-( (Z}-ocladec-9enoilamino)-buliril-, (S)-4-carboxi-4-(4-dodeciloxi-benzoilamino)-buliril-, (S}-4-carboxi-4~henicosanoilamino-butiril-, (S)-4-carboxi-4-docosanoilamino-butiril-, (S )-4-carboxi-4-( (Z)-nonadec-1 O-enoilamino )-butiril-, (5)-4-carboxi-4-( 4deciloxi-benzoilamino )-butiril-, (5)-4-ca rboxi-4-[ (4' -octiloxi-bifenil-4-carbon il)-amino]-butiril-, (5)-4-carboxi-4-( 12 -fen ildodecanoilamino)-butiril-, (S )-4-ca rboxi-4-icosa naila mino-butiril-, (5)-4~carboxi-4-( (S )-4~carboxi-4hexadecanoilamino-butirilamino)-butiril-, (5)-4-carboxi-4~«5}-4-carboxi-4~ocladecanoilamino-butirilamino)-butiril-, 3(3-octadecanoilamino-propionilamino)-propionil-, 3-(3-hexadecanoilamino-propionilamino)-propionil-, 3hexadecanoila mino-propionil-, (S)-4~carboxi-4-[(R)-4~«3R, 5S , 7 R, 8R, 9R, 1 OS , 12S, 13R, 14R, 17R )-3, 7 , 12 -trihidroxi8,1 O, 13-lrimelil-hexadecah idro-ciclopenta [a]fenanlren-17-il )-penta noilamino]-butiril-, (5)-4-carboxi-4-[ (R)-4«3R,SR,8R,9S,1 OS, 13R, 14S, 17R).3-hidroxi-1 O, 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren -17 .it). pentanoilamino]-butiril-, (S)-4-carboxi-4-«9S, 10R)-9, 1 O, 16-trihidroxi-hexadecanoilamino)-butiril-, tetradecanoil-, 11carboxi undeca noil·, 11-benciloxica rbonil-undecanoil-, (S)-4-carboxi-4-( (S )-4-carboxi-4-tetradeca noilaminobutirilamino}-butiril., 6-[hidroxi-(naftalen -2-iloxi)-fosforiloxi]-hexanoil-, 6-[hidroxi·(S-fenil-pentiloxi)-fosforiloxi]-hexanoil-,
    5 4-(Naftaleno-2-sulfonilamino )-4-oxo-butiril-, 4-(bifenil-4-sulfonilam ino)-4-oxo-butiril-, (S )-4-carboxi-4-{ (S )-4-ca rboxi-4[2-(2-{2-[2 -(2 -{2 -J(S)-4-c a rboxi-4-( 17 -carboxi-heptadecanoilamino )-butirilamino)-etoxi)-etoxi )-acetila mino ]-etoxi}-etoxi}acetilamino )-butirila mino }-butiril-, (S )-4-ca rboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2 -{2 -[(S )-4-ca rboxi-4-( 17 -carboxi-heptadeca noilamino)butirilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino]-etoxi)-etoxj)-acetilamino]-butiril-, (S)-4-carboxi-2-{(S)-4-carboxi-2-[2-(2-{2-[2-(2{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino}-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino]
    1 O butirilamino }-butiril-, (8)-4-carboxi-2-[2-(2-{2 -[2 -(2 -{2 -[(S )-4-carboxi-4-( 17 -carboxi-heptadecanoilam ino)-butirilamino]etoxi}-etoxi)-acetilamino)-etoxi)-etoxi)-acetilamino]-butiril-, (S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4(17-carboxi-heptadecanoilamino).butirilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino]-butirilamino)-butiril., (S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2[(S)-4-carboxi-4-( 17 -ca rboxi-heptadecanoila mino )-butirilam ino ]-etoxi}-etoxi)-acetilamino)-butiril., (S}-4-carboxi-2 -{(S}4-ca rboxi-2-[2-(2-{2-[ (S) -4-ca rboxi-4-( 17 -carboxi-heptadeca noilam ino)-buti rila mino ]-etoxi)-etoxi}-acetila mino)
    15 butirilamino }-butiril·, (S )-4-carboxi-2 -[2 -(2 -{2 -[(S}-4-carboxi-4·( 17 -carboxi-heptadecanoila mino )-butirilamino]-etoxi)etoxi)-acetilamino )-butiril-, 2-(2 -{2 -[ 2-(2 -{2 -[(S )-4-carboxi-4-( 17 -carboxi-heptadecanoila mino )-butirilami no ]-etoxi)etoxi)-acetilamino )-etoxi)-etoxi )-acetil., 2-(2 -{2 -[(S }-4-carboxi-4-( 17 -ca rboxi-heptadecanoilamino )-butirila mi no]-etoxi)etoxi)-acetil-, (S }-4-carboxi-4-( (S )-4-ca rboxi-4-{( S }-4-carboxi-4-[(S )-4-ca rboxi-4-( 19-ca rboxi-nonadeca noilamino). butirilamino )-butirilamino}-butirila mino )-butiril-, 2-(2-{2-[ 2-(2 -{2 -[(S )-4-ca rboxi-4-( 16-1 H-tetrazol-S-il
    20 hexadecanoila mino )-butirilamino)-etoxi)-etoxi }-acetilamino ]-etoxi)-etoxi)-acetil-, 2-(2-{2-[2 -(2 -{2 -[(S )-4-carboxi-4-( 16ca rboxi -hexadeca noilamino )-butirila mino )-etoxi}-etoxi)-acetilamino )-etoxi)-etoxi)-acetil-, (S )-4-ca rboxi-4-{ (S)-4carboxi -4-[ (S )-4-carboxi-4-( 17-carboxi-heptadecanoilam ino )-butirilamino ]-butirilamino }-butiril-, (S)-4-carboxi-4-( (S}-4carboxi -4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S}-4-carboxi-4-¡10-(4-carboxi-fenoxi}-decanoilamino]-butirilamino}-etoxi)-etoxi]acetilamino)-etoxi)-etoxi)-acetilamino}-butiril-, (S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(7
    25 carboxi-heptanoilamino)-butirilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino)-etoxi)-etoxi}-acetilamino]-butirilamino}-butiril-, (S)-4carboxi -4-{ (S)-4-carboxi -4-[2-(2 -{2 -[2 -(2 -{2 -[(S}-4-carboxi~4-( 11 -ca rboxi-undecanoilamino )-butirila mino]-etoxi}-etoxi)acetilamino)-etoxi)-etoxi}-acetilamino]-butirilamino)-butiril-, (S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4carboxi -4-(13-carboxi-tridecanoilamino).butirilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilam ino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino)-butirilamino)butiril-, (S )-4-carboxi-4-{(S )-4-ca rboxi-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S )-4-carboxi-4-( 1S-carboxi-pentadeca noilamino)
    30 butirilamino )-etoxi)-etoxi)-acetilamino ]-etoxi)-etoxi)-acetilam ino]-butirilamino)-butiril-y (S)~4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi4-[2.(2-{2.¡2.(2-{2.¡(S}-4-carboxi-4.(19-carboxi-nonadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi)-etoxi)-acetilamino]-etoxi}etoxi)-acetilamino)-butirilamino)-butiril-,
    X40 esta ausente o representa Lys
  2. 3. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en el que X14 representa Lys, en el que el grupo de
    35 cadena lateral -NH2 esta funcionalizado por uno de los grupos seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilaminobutiril-, (S}-4-ca rboxi-4-octadecanoila m ino-butiril-, 4-octadeca noilamino-butiril-, hexad eca noil-, (S H -ca rboxi-4henicosanoilamino-butiril-, (S }-4-carboxi-4-( (S )-4-carboxi-4-octadecanoilamino-butirila mino )-butiril-, 3-(3octadecanoilamino-propionilamino)-propionil
  3. 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X14 es Lys funcionalizada con C(O)
    40 R5, que está seleccionado del grupo que consiste en (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butirilo (yE-xS3) y (S}-4carboxi-4-octadecanoilamino-butirilo (yE-x70).
  4. 5.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que R2 es NH2.
  5. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en la que el compuesto peptídico tiene una
    actividad relativa de al menos el 0,04 %, preferentemente al menos el 0,08 %, más preferentemente al menos el 45 0,2 % en comparación con la de GlP natural en el receptor de GlP
  6. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en el que el compuesto peptídico presenta una actividad relativa de al menos el 0,07 %, preferentemente al menos el 0,1 %, mas preferentemente al menos el 0,14 %, más preferentemente al menos el 0,35 % e incluso más preferentemente al menos el 0,4 % en comparación con la de GLP-1 (7-36) en el receptor de GLP-1
    50 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en el que el compuesto peptídico presenta ademas una actividad relativa de al menos el 0,1 %, preferentemente al menos el 0,2 % , mas preferentemente al menos el 0,3 'gt;fa, más preferentemente al menos el 0,4 % e incluso más preferentemente al menos el 0,5 % en comparación con la del glucagón natural en el receptor de glucagón.
  7. 9.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que
  8. 10.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que
    55 X14 representa Lys, en el Que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos seleccionados de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-, (S )-4-carboxi-4-octadecanoilam ino-butiril-.
    X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln, His y Glu, X12 representa un resto de aminoacido seleccionado de lIe y Lys, X14 representa Lys, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por uno de los grupos
    seleccionados de (S )-4-carboxi-4-hexadecanoila mino-butiril-y (S )-4-carboxi-4-octadeca noilamino-butiril-,
    X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Glu y Asp,
    X16 representa Glu,
    X17 representa un resto de aminoacido seleccionado de Arg y Gln,
    X18 representa un resto de aminoacido seleccionado de Ala y Arg,
    X19 representa Ala ,
    X21 representa Glu,
    X28 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Ser y Ala,
    X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly y Thr,
    X40 está ausente. 11 Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en el que X19 representa Ala
  9. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 , en el que X16 representa Glu.
    13 Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en el que X28 representa Ala , X29 representa Gly
  10. 14.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en el que X28 representa Asn, X29 representa Thr
  11. 15.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en el que X3 representa un resto de aminoácido seleccionado de Gln y Glu, X12 representa un resto de aminoácido seleccionado de lIe y Lys, X14 representa Lys, en el que el grupo de cadena lateral -NH2 está funcionalizado por _C(O)-R5, que está
    seleccionado de (S)-4-carboxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(yE-x53) y (S)-4-carboxi-4-octadecanoilamino butiril-(yE-x70), X15 representa un resto de aminoacido seleccionado de Asp y Glu, X16 representa Glu, X17 representa un resto de aminoácido seleccionado de Arg y Gln, X18 representa un resto de aminoácido seleccionado de Ala y Arg, X19 representa Ala, X21 representa Glu, X28 representa un resto de aminoácido seleccionado de Asn, Ala y Ser, X29 representa un resto de aminoacido seleccionado de Gly y Thr, X40 está ausente.
  12. 16.
    El compueslo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, seleccionado de los compuestos de SEa ID NO' 8-16 o una sal o solvato de los mismos.
  13. 17.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, seleccionado de los compuestos de SEa ID NO' 8-13 Y 15 o una salo solvato de los mismos.
  14. 18.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17 para su uso en medicina, particularmente en medicina humana.
  15. 19.
    El compuesto de la reivindicación 18 para su uso según la reivindicación 18 que está presente como un agente activo en una composición farmacéutica junto con al menos un vehículo farmaceuticamente aceptable.
  16. 20.
    El compuesto de la reivindicación 18 para su uso según la reivindicación 18 o 19 junto con al menos un agente terapéuticamente activo adicional, en el que el agente terapéuticamente activo adicional está seleccionado de las series de insulina y derivados de insulina, GLP-1, anlt;'.llogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1, polímero unido a GLP-1 y análogos de GLP-1, agonistas duales de GLP1/glucagón, PYY3-36 o análogos de los mismos, polipéptido pancreático o análogos del mismo, agonistas de receptores de glucagón, agonistas o antagonistas de receptores de GIP, antagonistas o agonistas inversos de grelina, xenina y análogos de los mismos, inhibidores de DDP-IV, inhibidores de SGL T2, inhibidores duales de SGLT2 / SGL T1, biguanidas tiazolidindionas, agonistas duales de PPAR, sulfonilureas, meglilinidas, inhibidores de alfa--glucosidasa, amilina y anlt;'.llogos de amilina, agonistas de GPR119, agonistas de GPR40, agonistas de GPR120, agonistas de GPR142, agonistas de TGR5 sistémicos o poco absorbibles, Cyctoset, inhibidores de 11-beta-HSD, activadores de glucocinasa, inhibidores de DGAT, inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de fruclosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de fosfoenol piruvato carboxiCinasa, inhibidores de glucógeno sintasa cinasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa, antagonistas alfa2, antagonistas de CCR-2, moduladores del transportador 4 de glucosa, agonistas del receptor 3 de somatostatina, inhibidores de HMG-CoAreductasa, fibratos, ácido nicotínico y los derivados del mismo, agonistas del receptor 1 de ácido nicotínico, agonistas o moduladores de PPAR-alfa, gamma o alfa/gamma, agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT, inhibidores de la absorción de colesterol, sustancias de unión a ácidos biliares, inhibidores de IBAT, inhibidores de MTP, moduladores de PCSK9, reguladores por incremento de receptores de LDL por agonistas de receptores 13 de la hormona tiroidea selectiva para el hígado, compuestos que elevan HDL, moduladores del metabolismo de los lípidos, inhibidores de PLA2, potenciadores de ApoA-I, agonistas de receptores de la hormona tiroidea, inhibidores de la sintesis de colesterol, lt;'.leidos grasos omega-3 y derivados de los mismos, sustancias activas para el tratamiento de obesidad, tales como sibutramina, tesofensina, orlistat, antagonistas de receptores de CB-1, antagonistas de MCH-1, agonistas y agonistas parciales de receptores de MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2, agonistas de NPY4, beta-3-agonistas, leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor de 5HT2c, o las combinaciones de bupropiona/naltrexona (CONTRAVE), bupropiona/zonisamida (EMPAl lC), bupropiona/fentermina
    o pramlintida/metreleptina, aNEXA (fentermina + topiramato), inhibidores de lipasa, inhibidores de la angiogénesis, antagonistas de H3, inhibidores de AgRP, inhibidores de la captación de monoamina triple (norepinefrina y acetilcolina), inhibidores de MetAP2, formulación nasal del bloqueante de canales de calcio diltiazem, antisentido contra la producción del receptor 4 del faclor de crecimiento de fibroblastos, péptido-1 que elige como diana prohibitina, fármacos para influir en la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica o aterosclerosis, tales como antagonistas de receptores de la angiotensina 11, inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, beta bloqueantes, antagonistas del calcio, hipertensores de acción central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos
  17. 21 . El compuesto de la reivindicación 18 para su uso según la reivindicación 18 o 19 junto con al menos un agente terapéutica mente activo adicional, en el que el agente terapéuticamente activo adicional es particulannente un agonista de GLP-1 y/o insulina o un análogo de insulina y/o un péptido gastrointestinal.
  18. 22.
    El compuesto de la reivindicación 18 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 -21, para su uso en el tratamiento o la prevención de hiperglucemia, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 1, obesidad, síndrome metabólico y trastornos neurodegenerativos, particularmente para su uso en el retraso o la prevención de la progresión de la enfermedad en diabetes de tipo 2, tratamiento de síndrome metabólico, tratamiento de obesidad o prevención de sobrepeso, disminución de la ingesta de alimentos, aumento del gasto de energía, reducción del peso corporal, retraso de la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT) a diabetes de tipo 2; retraso de la progresión de diabetes de tipo 2 a diabetes que requiere insulina; regulación del apetito; inducción de saciedad; prevención de volver a engordar después de una satisfactoria pérdida de peso; tratamiento de una enfermedad o estado relacionado con sobrepeso o obesidad; tratamiento de bulimia; tratamiento de atracones; tratamiento de aterosderosis, hipertensión, IGT, dislipidemia, enfermedad cardíaca coronaria, esteatosis hepática, tratamiento de envenenamiento por beta-bloqueantes, para uso en la inhibición de la motilidad del tubo gastrointestinal, para uso a propósito de investigaciones del tubo gastrointestinal usando técnicas tales como rayos X, barrido por TC y RMN.
  19. 23.
    El compuesto de la reivindicación 18 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 -22, para su uso en el tratamiento o prevención de hiperglucemia, diabetes de tipo 2, obesidad y síndrome metabólico o reducción del peso corporal.
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