KR101293507B1 - 안정화된 약학적 펩티드 조성물 - Google Patents

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Abstract

글루카곤-유사 펩티드를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법으로서, 이 약학적 조성물은 중성 pH 이상의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조된다.
글루카곤-유사 펩티드.

Description

안정화된 약학적 펩티드 조성물{STABILIZED PHARMACEUTICAL PEPTIDE COMPOSITIONS}
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본원발명은 중성 pH 이상의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되는 안정한 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
치료용 펩티드는 의약 분야에서 다양하게 사용된다. 이러한 치료용 펩티드의 약학적 조성물은 일반적인 사용에 적합해질 수 있도록 수년의 저장수명을 갖는 것이 요구된다. 그러나, 펩티드 조성물은 화학적 및 물리적 분해에 대해 민감성이기 때문에 본질적으로 불안정하다. 화학적 분해는 산화, 가수분해, 라세미화 또는 교차결합과 같은 공유결합의 변화를 포함한다. 물리적 분해는 펩티드의 천연 구조(2차 및 3차 구조)와 관련된 고차구조 변화(응집, 침전 또는 표면에의 흡착)를 포함한다.
글루카곤은 당뇨병과 관련된 의약 분야에서 수십 년 동안 사용되어 왔으며, 몇몇 글루카곤-유사 펩티드는 다양한 치료 지표로서 개발중이다. 프레프로글루카곤 유전자는 글루카곤뿐만 아니라 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 및 글루카곤-유사 펩티드 (GLP-2)를 코딩한다. GLP-1 유사체 및 유도체뿐만 아니라 상동성 리자드 펩 티드, 엑센딘-4가 제2형 당뇨병에 있어서의 고혈당증의 치료용으로 개발되었다. GLP-2는 위장 질환의 치료에 유효하게 사용된다. 그러나, 29-39 아미노산을 포함하는 이들 모든 펩티드는 높은 정도의 상동성을 갖고 있으며, 많은 성질(특히, 응집하여 불용성 섬유소를 형성하는 경향)을 공유한다. 이 성질은 우세한 알파-헬릭스 고차구조로부터 베타-시트로의 전환을 포함하는 것으로 여겨진다(Blundell T.L. (1983) The conformation of glucagon. In: Lefebvre P.J. (Ed) Glucagon l. Springer Verlag, pp 37-55, Senderoff R.I. 등, J. Pharm. Sci. 87(1998)183-189, WO01/55213). 글루카곤-유사 펩티드의 응집은 펩티드 용액을 교반하거나 흔드는 경우에, 용액과 가스상(공기) 사이의 계면에서, 그리고 Teflon
Figure 112005070552132-pct00001
과 같은 소수성 표면과의 접촉 면에서 주로 관찰된다.
따라서, 글루카곤-유사 펩티드 약학적 조성물의 안정성을 개선하기 위해서는 조성물에 다양한 부형제가 첨가되어야만 한다. 이들 펩티드의 액체 비경구 제제의 저장 수명은 적어도 1년, 바람직하게는 그 이상이어야만 한다. 생성물이 운반되고 실온에서 매일 흔들릴 수 있는 사용 기간은 바람직하게는 수주이어야만 한다. 따라서, 개선된 안정성을 갖는 글루카곤-유사 펩티드 약학적 조성물이 요구된다.
본 발명자들은 예상치 못하게 pH 8.0 이상에서 처리된 벌크 펩티드 생성물이 이들 벌크 펩티드 생성물로부터 제조된 약학적 조성물의 안정성을 증가시켰다는 것을 발견하였다.
(정의)
명세서에 사용된 용어들의 상세한 정의는 다음과 같다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 처치가 없는 것과 비교하여 환자의 치료에 효과적일 수 있는 충분한 투여량을 의미한다.
약학적 조성물을 지칭하면서 본원에 사용된 용어 "재구성"은 활성 약학적 성분을 포함하는 고형 물질에 물 또는 적절한 수용액을 첨가함으로써 형성된 수성 조성물을 의미한다. 재구성용 약학적 조성물은 허용가능한 저장 수명을 갖는 액체 조성물이 생산될 수 없는 경우에 사용된다. 재구성된 약학적 조성물의 예는 냉동 건조된 조성물에 물 또는 적절한 수용액을 첨가하여 얻어진 용액이다. 용액은 종종 비경구 투여용이고 따라서, 주사용 물 또는 다른 적절한 용매가 고형 물질을 재구성하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "질환의 치료"는 진행중인 질환, 상태 또는 장애를 갖는 환자의 처치 및 보호를 의미한다. 치료 목적은 질환, 상태 또는 장애를 제거하는 것이다. 치료는 질환, 상태 또는 장애를 제거 또는 제어하고 질환, 상태 또는 장애와 연관된 징후 또는 합병증을 경감시키기 위해서 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "글루카곤-유사 펩티드"는 프레프로글루카곤 유전자, 엑센딘 및 그것의 유사체 및 유도체로부터 유도된 상동성 펩티드를 지칭한다. 프레프로글루카곤 유전자로부터 유도된 펩티드는 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드 2(GLP-2) 및 옥신토모듈린(OXM)이다. 독있는 큰 도마뱀에서 발견된 엑센딘은 GLP-1 에 상동성이고 또한, 인슐린친화성 효과를 나타낸다. 엑센딘의 예는 엑센딘-4 및 엑센딘-3이다.
글루카곤-유사 펩티드는 다음 서열을 갖는다.
Figure 112005070552132-pct00002
펩티드를 지칭하는 본원에 사용된 용어 "유사체"는 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환되어 있고/또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 결실되어 있고/또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드에 추가되어 있는 변형된 펩티드를 의미한다. 이러한 아미노산 잔기의 추가 또는 결실은 펩티드의 N-말단 및/또는 펩티드의 C-말단에서 발생할 수 있다. 2개의 상이하면서도 간단한 체계를 사용하여 유사체를 기술할 수 있다: 예를 들어, Arg34-GLP-1(7-37) 또는 K34R-GLP-1(7-37)은 위치 1-6에서 아미노산 잔기가 결실되어 있고, 위치 34에서의 천연 발생 리신이 아르기닌으로 치환되어 있는(IUPAC-IUB 명명법에 따라서 사용된 표준 단일문자 축약) GLP-1 유사체를 나타낸다.
모 펩티드에 관하여 본원에 사용된 용어 "유도체"는 모 단백질 또는 그것의 유사체에는 적어도 하나의 치환체도 존재하지 않는 화학적으로 변형된 모 단백질 또는 그것의 유사체 즉, 공유결합적으로 변형된 모 단백질을 의미한다. 전형적인 변형은 아미드, 탄수화물, 알킬기, 아실기, 에스테르, 페그화(Pegylation) 등이다. GLP-1(7-37) 유도체의 예는 Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1 펩티드"는 GLP-1(7-37), GLP-1 유사체, GLP-1 유도체 또는 GLP-1 유사체의 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "GLP-2 펩티드"는 GLP-2(1-33), GLP-2 유사체, GLP-2 유도체 또는 GLP-2 유사체의 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "엑센딘-4-펩티드"는 엑센딘-4(1-39), 엑센딘-4 유사체, 엑센딘-4 유도체 또는 엑센딘-4 유사체의 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "안정한 엑센딘-4 화합물"은 화학적으로 변형된 엑센딘-4(1-39) 즉, 다음의 방법으로 측정될 때, 사람에서 적어도 10시간의 생체내 혈장 제거 반감기를 나타내는 유사체 또는 유도체를 의미한다. 사람에 있어서 엑센딘-4 화합물의 혈장 제거 반감기의 측정 방법은 다음과 같다: 화합물을 등장성 완충액, pH 7.4, PBS 또는 다른 적절한 완충액에 용해시킨다. 투여량을 말초, 바람직하게는 복부에 또는 허벅지에 주입한다. 활성 화합물의 측정을 위한 혈액 샘플을 최종적인 제거 부분을 커버할 수 있도록 충분한 기간 동안 빠른 간격으로 취하였다(예를 들어, 예비-투여, 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24(2일), 36(2일), 48(3일), 60(3일), 72(4일) 및 84(4일)시간). Wilken 등, Diabetologia 43(51):A143, 2000 에 기재된 바대로 활성 화합물의 농도 측정을 수행하였다. 유도된 약물동역학 매개변수를 시판중인 소프트웨어 WinNonlin 버전 2.1(Pharsight, Cary, NC, USA)을 사용하여, 비-구획 방법에 의해서 각각의 피험체에 대한 농도-시간 데이터로부터 계산하였다. 최종적인 제거 속도 상수는 농도-시간 곡선의 마지막 로그-선형 부분에 있어서 로그-선형성 회귀에 의해서 측정되고, 제거 반감기를 계산하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "DPP-IV 보호된 엑센딘-4 화합물"은 상기 화합물이 혈장 펩티다제 디펩티딜 아미노펩티다제-4(DPP-IV)에 내성이 되도록 화학적으로 변형된 엑센딘-4 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "면역조절 엑센딘-4 화합물"은 엑센딘-4(1-39)와 비교하여 사람에 있어서 감소된 면역 반응을 갖는 엑센딘-4(1-39)의 유사체 또는 유도체에 해당하는 엑센딘-4 화합물을 의미한다. 면역반응을 평가하는 방법은 환자의 치료 4주 후에 엑센딘-4 화합물에 반응성인 항체의 농도를 측정하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "벌크 생성물" 또는 "벌크 펩티드 생성물"은 약학적 조성물의 제조에 사용되는 정제된 펩티드 생성물을 의미한다. 따라서, 벌크 생성물은 일반적으로 마지막 정제, 건조 또는 콘디셔닝 단계에서 생성물로서 얻어진다. 벌크 생성물은 결정체, 침전물, 용액 또는 현탁액일 수 있다. 벌크 생성물은 당업계에서는 약물 재료로서 알려져 있다.
본원에 사용된 용어 "등전점"은 펩티드와 같은 거대분자의 총 순전하가 0 인 pH값을 의미한다. 펩티드에서, 많은 하전된 기가 존재할 수 있고, 등전점에서 이들 전하의 합계가 0 이다(음전하의 수와 양전하의 수가 같다). 등전점 이상의 pH에서 펩티드의 총 순전하는 음의 값이다. 반면에, 등전점 이상의 pH에서 펩티드의 총 순전하는 양의 값이다. 펩티드의 등전점은 등전집속에 의해서 측정될 수 있거나 또는 당업계에 알려진 컴퓨터 알고리즘에 의해서 펩티드 서열로부터 추정될 수 있다.
(발명의 상세한 설명)
한 양태에서, 본원발명은 글루카곤-유사 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 8.1 내지 9.6 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본원발명은 글루카곤-유사 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 8.1 내지 9.6 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드로부터 제조되는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본원발명은 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 8.1 내지 9.6 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본원발명은 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 8.1 내지 9.6 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드로부터 제조되는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본원발명은 글루카곤-유사 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 8.5 내지 9.6 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되는 것을 특징으로 한다.
한 양태에서, 본원발명은 글루카곤-유사 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 9.0 내지 9.6 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되는 것을 특징으로 한다.
한 양태에서, 본원발명은 글루카곤-유사 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장 수명을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 8.1 내지 11.5 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 8.1 내지 10.0 범위의 pH에 놓여진다.
다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 8.5 내지 11.5 범위의 pH에 놓여진다.
다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 8.5 내지 10.0 범위의 pH에 놓여진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 약 1분 내지 약 12시간 동안 약 25℃에 해당하는 벌크 펩티드의 핵심형성(이종성 또는 상동성 핵심형성) 온도보다 높은 온도에서 특정 범위의 pH에서 처리된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물을 1 분 내지 30분 동안 약 5℃ 내지 약 25℃에 해당하는 온도에서 특정 범위의 pH로 처리된다.
본원 발명은 pH값, 온도 및 시간의 다양한 조합을 통해서 구체화될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이들 3가지 변수는 상기 언급된 범위내에서 조합될 수 있다. 그러나, 1개 또는 2개의 변수가 범위의 상위점에서 적합하게 선택될 수 있는 반면에 나머지 1개 또는 2개의 변수는 전형적으로 낮은 수치이다. 예를 들어, pH 10과 같이 높은 pH값이 사용되는 경우에는, 바람직하게는 약 5-10℃ 와 같은 낮은 온도 및/또는 약 1분 내지 약 6시간 이내와 같은 짧은 시간이 조합된다. 변수의 유용한 조합은 다음과 같다: 5℃에서 3시간 동안 pH 10.0, 15℃에서 1시간 동안 pH 10.0, 또는 5℃에서 1시간 동안 pH 11.0.
단일결정이든지 다결정이든지 아이스 결정의 성장은 초기 핵심형성 과정이고, 낮은 압력에서 물 또는 수용액의 냉동으로(느린 냉동 및 빠른 냉동 모두) 아이스만이 생산된다. 용액의 핵심형성은 용질의 농도 및 온도에 의존성이며 2가지 방식으로 이루어질 수 있다. 포화 용액을 냉각시키는 경우에는, 아이스상에 대하여 과냉각될 뿐만 아니라 용질에 대하여 과포화될 수 있다. 적절한 냉동 핵이 없는 경우에, 용액은 과냉각될 수 있다. 따라서, 펩티드의 처리동안 더 높은 pH에서 사용되는 온도는 우세한 조건에서 펩티드의 핵심형성 온도 이상으로 유지하기 위한 것이다. 핵심형성 온도는 당업자에게 잘 알려져 있고 상이한 온도에서 실험에 의해 관련된 펩티드에 대하여 기계적으로 결정될 수 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 용액이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 현탁액이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 예를 들어, 냉동-건조된 제제와 같은 고체이고, 의사 또는 환자는 사용 전에 조성물에 용매를 첨가한다. 재구성에 사용된 용매는 주사용 물 또는 다른 적절한 용매일 수 있다.
다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 상기 pH에서 상기 글루카곤-유사 펩티드의 용액 또는 현탁액을 냉동 건조시키는 것에 의해서 제조된다. 다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 상기 약학적 조성물의 제조 동안 상기 pH에서 처리된다.
다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 제조 공정에 있어서 마지막 정제 단계 후에 상기 pH에서 처리된다.
다른 구체예에서, 벌크 펩티드 생성물은 상기 약학적으로 허용가능한 완충액과 혼합하기 전에 상기 pH에서 처리된다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물의 pH는 벌크 펩티드의 용액 또는 현탁액이 처리되는 pH 보다 낮다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물의 pH는 벌크 펩티드의 용액 또는 현탁액이 처리되는 pH보다 적어도 0.8 pH 단위가 낮다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물의 pH는 벌크 펩티드의 용액 또는 현탁액이 처리되는 pH보다 적어도 1.5 pH 단위가 낮다.
본 발명에 따른 글루카곤-유사 펩티드를 포함하는 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 환자에 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는 주사기, 선택적으로는 펜-유사 주사기를 이용한 피하 주사, 근육내 주사, 또는 정맥내 주사에 의해서 이루어질 수 있다. 다른 투여는 주입 펌프와 같은 주입에 의해서 이루어질 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물 또는 상기 약학적 조성물의 재구성된 용액의 pH는 pH 7.0 내지 pH 8.0, 바람직하게는 pH 7.2 내지 pH 7.8이다. 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물 또는 상기 약학적 조성물의 재구성된 용액의 pH는 pH 7.2 내지 pH 7.6이다. 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물 또는 상기 약학적 조성물의 재구성된 용액의 pH는 pH 7.4 내지 pH 7.8이다.
다른 구체예에서, 상기 글루카곤-유사 펩티드의 등전점은 3.0 내지 7.0, 바람직하게는 4.0 내지 6.0이다.
다른 구체예에서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 글루카곤, 글루카곤 유사체 또는 그것의 유도체이다.
다른 구체예에서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 옥신토모듈린이다.
한 구체예에서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 GLP-1, GLP-1 유사체, 또는 GLP-1 유도체 또는 GLP-1 유사체의 유도체이다.
다른 구체예에서, 상기 GLP-1 유사체는 Gly8-GLP-1(7-36)-아미드, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-아미드, Val8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Asp22-GLP-1(7-37), Val8Glu22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8His22-GLP-1(7-37), Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22His37-GLP-1(7-37), Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16 Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37), 및 그것의 유사체로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 상기 GLP-1 유사체의 유도체는 Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)이다.
GLP-1, 그것의 유사체 및 GLP-1 유도체의 제조 방법은 WO 99/43706, WO 00/55119, WO 00/34331 및 WO 03/18516에서 확인할 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 벌크 펩티드 생성물의 용액 또는 현탁액은 pH 9.5에서 처리되고, 상기 약학적 조성물의 pH 는 7.4이다.
다른 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 GLP-1 펩티드이고 약학적 조성물 또는 그것의 재구성된 조성물은 0.1mg/mL 내지 50mg/mL, 0.1mg/mL 내지 25mg/mL , 1mg/mL 내지 25mg/mL, 1mg/mL 내지 10mg/mL, 또는 3mg/mL 내지 8mg/mL의 글루카곤 유사 펩티드 농도를 갖는다.
한 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 GLP-2, GLP-2 유사체, 또는 GLP-2 유도체 또는 GLP-2 유사체의 유도체이다.
다른 구체예에서, GLP-2 유도체 또는 GLP-2 유사체의 유도체는 친지질 치환기가 선택적으로 스페이서를 통해서 상기 리신의 엡실론 아미노기에 부착되어 있는 하나의 리신과 같은 리신 잔기를 갖는다.
GLP-2, 그것의 유사체 및 GLP-2 유도체를 제조하는 방법은 예를 들어, WO 99/43361 및 WO 00/55119에서 확인될 수 있다.
다른 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 GLP-2 펩티드이고 약학적 조성물 또는 그것의 재구성된 조성물은 0.1mg/mL 내지 100mg/mL, 0.1mg/mL 내지 25mg/mL , 또는 1mg/mL 내지 25mg/mL의 글루카곤 유사 펩티드 농도를 갖는다.
한 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 엑센딘-4, 엑센딘-4 유사체, 엑센딘-4 유도체, 또는 엑센딘-4 유사체의 유도체이다.
다른 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 엑센딘-4이다. 다른 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 안정한 엑센딘-4이다. 다른 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 DPP-IV 보호 엑센딘-4이다. 다른 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 면역조절 엑센딘-4이다. 다른 구체예에서, 글루카곤-유사 펩티드는 ZP-10([Ser38Lys39]엑센딘-4(1-39)LysLysLysLysLys-아미드)이다.
엑센딘-4, 그것의 유사체 및 엑센딘-4 유도체를 제조하는 방법은 예를 들어, WO 99/43708, WO 00/41546, 및 WO 00/55119에서 확인할 수 있다.
다른 구체예에서, 글루카곤 유사 펩티드는 엑센딘-4 펩티드이고 약학적 조성물 또는 그것의 재구성된 조성물은 5㎍/mL 내지 10mg/mL, 5㎍/mL 내지 5mg/mL , 5㎍/mL 내지 5mg/mL, 0.1mg/mL 내지 3mg/mL, 또는 0.2mg/mL 내지 1mg/mL의 글루카곤 유사 펩티드 농도를 갖는다.
약학적 조성물에서의 사용에 적합한 완충액은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 오르토-포스페이트, TRIS, 글리신, N-글리실글리신, 시트레이트 소듐 아세테이트, 탄산나트륨, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 소듐 포스페이트, 및 소듐 시트레이트 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 완충액, Tris를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 완충액, Bicine을 포함한다.
약학적 조성물에 사용하기 위한 보존제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페놀, m-크레졸, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-히드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 및 티오메로살, 또는 그것의 혼합물을 포함한다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 등장성 제제를 포함한다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물은 염화나트륨, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 글루코스, 말토스, 수크로스, L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소루신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌, 디메틸 술폰, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 그것의 혼합물인 등장성 제제를 포함한다.
다른 구체예에서, 본원발명은 안정제를 더 포함한다.
본원발명의 더 이상의 구체예에서, 제제는 고분자량 폴리머 또는 저 분자 화합물의 군으로부터 선택된 안정제를 더 포함한다. 본원발명의 더 이상의 구체예에서, 안정제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 3350), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스, 상이한 염(예를 들어, 염화나트륨), L-글리신, L-히스티딘, 이미다졸, 아르기닌, 리신, 이소루신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌 및 그것의 혼합물로부터 선택된다. 이들 구체적인 안정제의 각각이 본원발명의 서로 다른 구체예를 구성한다. 본원발명이 바람직한 구체예에서, 안정제는 L-히스티딘, 이미다졸 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원발명의 다른 구체예에서, 안정제는 PEG 3350, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시-메틸셀룰로스, 염화 나트륨, L-글리신, L-히스티딘, 이미다졸, L-아르기닌, L-리신, L-이소루신, L-아스파르트산, L-트립토판, L-트레오닌 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원발명의 더 이상의 구체예에서, 제제는 킬레이팅 제제를 더 포함한다. 본원발명의 더 이상의 구체예에서, 킬레이팅 제제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 및 아스파르트산의 염, 및 그것의 혼합물로부터 선택된다. 이들 구체적인 킬레이팅 제제의 각각이 본원발명의 서로 다른 구체예를 구성한다.
본원발명의 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 계면활성제를 더 포함한다. 본원발명의 더 이상의 구체예에서, 계면활성제는 세정제, 에톡실화 파마자유, 폴리글리콜화 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머(188 및 407), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 알킬화 및 알콕시화 유도체와 같은 폴리옥시에틸렌 유도체(Tween-20, 또는 Tween-80과 같은 Tween), 모노글리세리드 또는 그것의 에톡실화 유도체, 디글리세리드 또는 그것의 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세롤, 콜린산 또는 그것의 유도체, 레시틴, 알코올 및 포스포리피드, 글리세로포스포리피드(렉틴, 케파린, 포스파티딜 세린), 글리세로글리코리피드(갈락토피라노사이드), 스핑고포스포리피드(스핑고미엘린), 및 스핑고글리코리피드(세라미드, 갱글리오시드), DSS(도큐세이트 나트륨, CAS 등록번호 [577-11-7]), 도큐세이트 칼슘, CAS 등록번호 [128-49-4]), 도큐세이트 칼륨, CAS 등록번호 [7491-09-0]), SDS(나트륨 도데실 술페이트 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 디팔미토일 포스파티드산, 나트륨 카프릴레이트, 담즙산 및 그것의 염 및 글리신 또는 타우린 콘쥬게이트, 우르소데옥시콜린산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, N-헥사데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로판술폰에이트, 음이온(알킬-아릴-술폰에이트) 1가 계면활성제, 팔미토일 리소포스파티딜-L-세린, 리소포스포리피드(예를 들어, 1-아실-sn-글리세로-3-에탄올아민의 포스페이트 에스테르, 콜린, 세린 또는 트레오닌), 알킬, 알콕시(알킬 에스테르), 알콕시(알킬 에테르)-리소포스파티딜 및 포스파티딜콜린의 유도체(예를 들어, 리소포스파티딜콜린의 라우릴 및 미리스토일 유도체, 디팔미토일포스파티딜콜린, 및 극성 머리 부분 즉, 콜린, 에탄올아민, 포스파티드산, 세린, 트레오닌, 글리세롤, 이노시톨의 변형, 및 양성으로 하전된 DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, 리소포스파티딜세린 및 리소포스파티딜트레오닌), 양쪽이온성 계면활성제(예를 들어, N-알킬-N,N-디메틸암모니오-1-프로판술폰에이트, 3-콜아미도-1-프로필디메틸암모니오-1-프로판술폰에이트, 도데실포스포콜린, 미리스토일 리소포스파티딜콜린, 암닭 에그 리소레시틴), 양이온 계면활성제(제4급 암모니움 염기)(예를 들어, 세틸-트리메틸암모니움 브로마이드, 세틸피리디니움 클로라이드), 비이온성 계면활성제, 폴리에틸렌옥시드/폴리프로필렌옥시드 블록 코폴리머(Pluronics/Tetronics, Triton X-100, 도데실β-D-글루코피라노시드) 또는 폴리머 계면활성제(Tween-40, Tween-80, Brij-35), 푸시드산 유도체-(예를 들어, 소듐 타우로-디히드로후시데이트 등), 긴사슬 지방산 및 그것의 염 C6-C12(예를 들어, 올레산 및 카프릴산), 아실카르니틴 및 유도체, 리신의 Nα-아실화 유도체, 아르기닌 또는 히스티딘, 또는 리신 또는 아르기닌의 측쇄 아실화 유도체, 리신의 어떤 조합을 포함하는 디펩티드의 Nα-아실화 유도체, 아르기닌 또는 히스티딘 및 중성 또는 산성 아미노산, 중성 아미노산 및 2개의 하전된 아미노산의 어떤 조합을 포함하는 트리펩티드의 Nα-아실화 유도체로부터 선택되거나, 또는 계면활성제는 이미다졸린 유도체, 또는 그것의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 구체적인 계면활성제의 각각이 본원발명의 서로 다른 구체예를 구성한다.
약학적 조성물내의 보존제, 등장성 제제 및 계면활성제와 같은 부형제의 사용은 당업자에게 알려져 있다. 유용한 참고문헌이 Remington에 의해 제공되었다: The Science and Practice of Pharmacy, 제19판, 1995.
더 이상의 양태에서, 본 발명은 글루카곤-유사 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라서 제조된다.
더 이상의 양태에서, 본 발명은 약 7.2 내지 약 7.8의 pH를 갖는 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 글루카곤-유사 펩티드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 조성물은 37℃에서 1달동안 조성물을 저장한 후에 상기 조성물에 함유되어 있는 글루카곤-유사 펩티드의 티오플라빈 T 테스트에 있어서 형광성이 2배 미만으로 증가하는 것으로 측정될 때 저장 안정성이다.
더 이상의 양태에서, 본 발명은 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 약학적 조성물은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다.
더 이상의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량의 비경구적 투여를 포함하는 고혈당증의 치료 방법에 관한 것이다.
모 글루카곤-유사 펩티드는 t-Boc 또는 F-Moc 화학 또는 다른 잘 확립된 기술을 사용하여 예를 들어, 고체상 펩티드 합성과 같은 펩티드 합성에 의해서 생성될 수 있다. 모 글루카곤-유사 펩티드는 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 서열을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 펩티드의 발현을 허용하는 조건하에서 적당한 영양 배지에서 폴리펩티드를 발현하도록 하는 단계, 그 후에 결과의 펩티드를 배양물로부터 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 생산될 수 있다.
세포 배양에 사용된 배지는 숙주 세포를 증식시키기에 적합한 종래의 어떤 배지(예를 들어, 적당한 보충물을 함유하는 최소 또는 복합 배지)일 수 있다. 적합한 배지는 시중 공급자로부터 입수가능하거나 또는 공개된 레서피에 따라서 제조될 수 있다(예를 들어, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션의 카탈로그에 기재됨). 세포에 의해서 생산된 펩티드는 원심분리 또는 여과에 의해서 배지로부터 숙주세포를 분리하는 단계, 예를 들어, 암모니움 술페이트와 같은 염으로 상청액 또는 여과물의 단백질성 성분을 침전시키는 단계, 대상 펩티드 유형에 따라서, 예를 들어, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등과 같은 다양한 크로마토그래피 방법에 의해서 정제하는 단계를 포함하는 종래의 방법으로 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
모 펩티드를 코딩하는 DNA 서열은 적합하게는 게놈 또는 cDNA 기원일 수 있고, 예를 들어, 게놈 또는 cDNA 라이브러리를 제조하고, 표준 기법에 따라서 합성 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여 혼성화에 의해서 펩티드 전부 또는 일부를 코딩하는 DNA 서열을 스크리닝하는 것에 의해서 얻어진다(예를 들어, Sambrook, J, Fritsch, EF 및 Maniatis, T, Molecular Cloning: A Laboratory Mannual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). 펩티드를 코딩하는 DNA 서열은 확립된 표준 방법(예를 들어, Beaucage 및 Caruthers, Tetrahedron Letters 22(1981), 1859-1869 에 기재된 포스포아미데이트 방법) 또는, Matthes 등, EMBO Journal 3(1984), 801-805에 기재된 방법으로 합성에 의해서 제조될 수 있다. DNA 서열은 예를 들어, US 4,683,202 또는 Saiki 등, Science 239(1988), 487-491에 기재된 특정 프라이머를 사용하여 폴리머라제 사슬 반응에 의해서 제조될 수 있다.
DNA 서열은 재조합 DNA 과정에 용이하게 제공될 수 있는 어떤 벡터로 삽입될 수 있으며, 벡터의 선택은 종종 벡터가 도입되는 숙주 세포에 의존적이다. 따라서, 벡터는 자율적인 복제 벡터(즉, 염색체외 물질로서 존재하는 벡터)일 수 있으며, 그것의 복제는 염색체 복제에 독립적이다(예를 들어, 플라스미드). 또는, 숙주 세포에 도입되는 경우에, 벡터는 숙주 세포 게놈에 통합되어 통합된 염색체와 함께 복제될 수 있다.
벡터는 바람직하게는 펩티드를 코딩하는 DNA 서열이 프로모터와 같은 DNA의 전사에 필요한 추가의 단편에 작동가능하게 연결된 발현 벡터이다. 프로모터는 선택된 숙주 세포에서 전사 활성을 나타내는 어떠한 DNA일 수 있으며 숙주 세포에 상동성이거나 또는 이종성인 단백질을 코딩하는 유전자로부터 유래될 수 있다. 다양한 숙주 세포에서 본 발명의 펩티드를 코딩하는 DNA의 전사를 지시하는 적합한 프로모터의 예는 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Sambrook 등 상기참조).
펩티드를 코딩하는 DNA 서열은 필요하다면, 적합한 터미네이터, 폴리아데닐화 서열, 전사 인핸서 서열, 및 번역 인핸서 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 본 발명의 재조합 벡터는 벡터가 문제의 숙주세포에서 복제가능하도록 하는 DNA 서열을 더 포함한다. 벡터는 선택 마커(예를 들어, 숙주세포내의 결함을 보충하는 생성물을 코딩하는 유전자 또는 예를 들어, 암피실린, 카나마이신, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 네오마이신, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 내성을 부여하는 마커)를 또한 포함한다. 본 발명의 모 펩티드가 숙주 세포의 분비 경로로 향하도록 하기 위해서, 분비 신호 서열(리더 서열, 프레프로 서열 또는 프레 서열로 알려짐)이 재조합 벡터에 제공될 수 있다. 분비 신호 서열은 올바른 리딩 플레임내에서 펩티드를 코딩하는 DNA 서열에 연결된다. 분비 신호 서열은 공통적으로 펩티드를 코딩하는 DNA 서열의 5'에 위치한다. 분비 신호 서열은 일반적으로 펩티드와 연관되어 있거나 또는 다른 분비 단백질을 코딩하는 유전자로부터 유래할 수 있다.
본 펩티드를 코딩하는 DNA 서열, 프로모터 및 선택적으로 터미네이터 및/또는 분비 신호 서열 각각을 연결하는데 사용하는 방법, 및 이들을 복제에 필요한 정보를 함유하는 적합한 벡터에 삽입하는데 사용하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, Sambrook 등, 상기참조).
DNA 서열 또는 재조합 벡터가 도입되는 숙주 세포는 본 발명의 펩티드를 생산할 수 있는 어떠한 세포일 수도 있으며, 박테리아, 효모, 균류 및 고등 진핵 세포를 포함한다. 적합한 숙주 세포의 예는 당업계에 잘 알려져 있고 사용중인 것들이며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이.콜라이(E. coli ), 사카로미세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae), 또는 포유동물 BHK 또는 CHO 세포계이다.
본 발명은 다음 실시예에 의해서 더 예시된다. 그러나, 이것이 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되는 것은 아니다. 전술한 기재 및 다음 실시예에 기재된 특징들은 각각 그리고 그것을 조합하여 그것의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 자료가 될 수 있다.
"화합물 1"은 다음 구조를 의미한다: Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37).
펩티드 용액 또는 현탁액을 냉동 건조시키기 전에, 특정된 pH로 pH를 조정하였다. 냉동 건조시킨 다음, 약학적 제제를 일반적인 방법 1 및 2에 따라서 제조하였다.
일반적인 방법 1
보존제, 등장성 제제 및 완충액을 물에서 용해시키고 pH를 7.4로 조정하였다. 그 후에, 천천히 교반시키면서 냉동 건조된 펩티드를 용해시켰다. 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 최종적으로, 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과시켰다.
일반적인 방법 2
보존제, 등장성 제제 및 완충액을 물에서 용해시키고 pH를 7.4로 조정하였다. 천천히 교반시키면서 펩티드를 물에서 용해시켰다. 2개의 용액을 혼합하였고 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 최종적으로, 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과시켰다.
안정한 약학적 조성물을 제조하는 다른 방법은 약물 재료를 포함하는 용액에서 중성 pH 이상(＞ 8)으로 pH를 올리는 것이다. 약학적 제제는 일반적인 방법 3에 기재된 방법과 같이 제조된다.
일반적인 방법 3
보존제, 등장성 제제 및 완충액을 물에서 용해시키고 pH를 7.4 이하로 조정하였다. 천천히 교반시키면서 화합물 1을 물에서 용해시켰고, 수산화나트륨을 첨가함으로써 pH를 11.5로 조정하였다. 약 5분 후에, 2개의 용액을 혼합하였고 수산화 나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 최종적으로, 제제를 0.22㎛ 필터를 통해 여과시켰다.
제제의 물리적 안정성은 티오플라빈 T 테스트에 의해서 평가된다. 상이한 제제의 물리적 안정성은 그들의 섬유소를 형성하는 경향성을 특징으로 한다. 섬유소의 존재를 측정하는 방법은 티오플라빈 T 테스트이다. 조직학적 티아졸 염료 티오플라빈 T(ThT)은 아밀로이드 섬유소 형성의 지표로서 사용된다. 이 방법은 ThT의 형광 특성에 기초한다. 아밀로이드 섬유소의 존재하에서, ThT의 형광성은 450nm에서 여기 최대를 나타내고 482nm에서 향상된 방출을 나타낸다. ThT 형광 강도는 아밀로이드 섬유소 농도의 증가와 선형성인 것으로 관찰되었다. 제제의 물리적 안정성은 제제를 다양한 시간 동안 상부를 필링한 글라스 카트리지에 저장한 후에 ThT-테스트에 의해서 평가되었다.
냉동 건조 전에 중성 pH 이상의 pH(＞8)로 조정된 약물 재료로 제조된 약학적 제제로부터 얻은 결과
시작일(t=0)로부터 37℃에서 1달 저장한 후에 얻은 결과는 표 1에 설명된다.
Figure 112005070552132-pct00003
냉동 건조 전에 pH 9.5 및 pH 11.5로 조정된 화합물 1을 사용하여 제조된 약학적 제제가 냉동 건조 전에 pH 8.0으로 조정된 화합물 1을 사용하여 제조된 약학적 제제와 비교하여 37℃에서 1 주 내지 1 달 후에 물리적으로 더 안정하다는 것을 알 수 있다(ThT에서의 증가가 관찰되었다).
약물 재료를 포함하는 용액 내에서 중성 pH 이상으로 pH를 높임으로써 제조된 약학적 제제로부터 얻은 결과
Figure 112005070552132-pct00004
약물 재료를 포함하는 용액 내에서 중성 pH 이상으로 pH를 높임으로써 제조된 약학적 제제가 pH를 중성 pH 이상(＞ 8)으로 증가시키지 않고 제조된 약학적 제제와 비교하여 37℃에서 1달 후에 물리적으로 안정하다는 것이 관찰되었다.

Claims (45)

  1. 글루카곤-유사 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장-수명을 증가시키는 방법으로서,
    상기 약학적 조성물은 8.1 내지 11.5 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되고,
    상기 벌크 펩티드 생성물은 상기 pH에서 상기 글루카곤-유사 펩티드 용액 또는 현탁액을 냉동 건조하는 것에 의해서 제조되고,
    상기 약학적 조성물의 pH는 벌크 펩티드 생성물의 용액 또는 현탁액이 처리되는 pH 보다 적어도 0.8 pH 단위 낮은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 저장-수명을 증가시키는 방법.
  2. 글루카곤-유사 펩티드, 약학적으로 허용가능한 완충액 및 약학적으로 허용가능한 보존제를 포함하는 약학적 조성물의 저장-수명을 증가시키는 방법으로서,
    상기 약학적 조성물은 8.5 내지 11.5 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되고,
    상기 벌크 펩티드 생성물은 상기 pH에서 상기 글루카곤-유사 펩티드 용액 또는 현탁액을 냉동 건조하는 것에 의해서 제조되고,
    상기 약학적 조성물의 pH는 벌크 펩티드 생성물의 용액 또는 현탁액이 처리되는 pH 보다 적어도 0.8 pH 단위 낮은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 저장-수명을 증가시키는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 pH는 9.0 내지 9.6 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벌크 펩티드 생성물은 10분 내지 12시간의 기간 동안, 5℃ 내지 25℃의 온도에서 특정 범위의 pH에서 처리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벌크 펩티드 생성물은 1분 내지 30분의 기간 동안, 5℃ 내지 25℃의 온도에서 특정 범위의 pH에서 처리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 현탁액인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 고체인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 주사용 물 또는 다른 적당한 용매로 재구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 삭제
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벌크 펩티드 생성물은 상기 약학적 조성물의 제조동안 상기 pH에서 처리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벌크 펩티드 생성물은 상기 약학적으로 허용가능한 완충액과 혼합하기 전에 상기 pH 에서 처리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 pH는 벌크 펩티드 용액 또는 현탁액이 처리되는 pH 보다 적어도 1.5 pH 단위 낮은 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 비경구적 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물 또는 상기 약학적 조성물의 재구성 용액의 pH는 7.0 내지 8.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드의 등전점은 3.0 내지 7.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 글루카곤인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 GLP-1인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 Gly8-GLP-1(7-36)-아미드, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-아미드, Val8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Asp22-GLP-1(7-37), Val8Glu22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-아미드, Val8His22-GLP-1(7-37), Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Tyr18 Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22His37-GLP-1(7-37), Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25 Ile33-GLP-1(7-37), 및 Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37)인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벌크 펩티드 용액 또는 현탁액은 pH 9.5에서 처리되고, 상기 약학적 조성물의 pH는 7.4인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, 상기 약학적 조성물 중의 상기 글루카곤-유사 펩티드의 농도는 0.1mg/mL 내지 50mg/mL, 0.1ml/mL 내지 25mg/mL, 1mg/mL 내지 25mg/mL, 1mg/mL 내지 10mg/mL, 또는 3mg/mL 내지 8mg/mL 인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 GLP-2인 것을 특징으로 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드는 친지질 치환기가 선택적으로 스페이서를 통해서 리신의 엡실론 아미노기에 부착하는 하나의 리신과 같은 리신 잔기를 갖는 GLP-2인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 약학적 조성물 중의 상기 글루카곤-유사 펩티드의 농도는 0.1mg/mL 내지 100mg/mL, 0.1mg/mL 내지 25mg/mL, 1mg/mL 내지 25mg/mL 인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 삭제
  29. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 엑센딘-4인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 안정한 엑센딘-4인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 DPP-IV 보호 엑센딘-4인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 면역조절 엑센딘-4인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 ZP-10 ([Ser38Lys39]엑센딘-4(1-39)LysLysLysLysLys-아미드)인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물 중의 상기 펩티드의 농도는 5㎍/mL 내지 10mg/mL, 5㎍/mL 내지 5mg/mL , 5㎍/mL 내지 5mg/mL, 0.1mg/mL 내지 3mg/mL, 또는 0.2mg/mL 내지 1mg/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충액은 오르토-포스페이트, TRIS, 글리신, N-글리실글리신, 시트레이트 소듐 아세테이트, 탄산나트륨, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 소듐 포스페이트, 및 소듐 시트레이트 또는 그것의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보존제는 페놀, m-크레졸, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-히드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 및 티오메로살, 또는 그것의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 등장성 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 등장성 제제는 염화나트륨, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 글루코스, 말토스, 수크로스, L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소루신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌, 디메틸 술폰, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 그것의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 글루카곤-유사 펩티드를 포함하는, 고혈당증 치료용의 약학적 조성물.
  41. 7.2 내지 7.8의 pH를 갖고, 글루카곤-유사 펩티드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 8.1 내지 11.5 범위의 pH에서 처리된 벌크 펩티드 생성물로부터 제조되고,
    상기 벌크 펩티드 생성물은 상기 pH에서 상기 글루카곤-유사 펩티드 용액 또는 현탁액을 냉동 건조하는 것에 의해서 제조되고,
    상기 약학적 조성물은 37℃에서 1달 동안 조성물을 저장한 후에 상기 조성물에 함유되어 있는 글루카곤-유사 펩티드의 티오플라빈 T 테스트에 있어서 형광성이 2배 미만으로 증가하는 것으로 측정될 때 저장 안정성인 것을 특징으로 하는, 고혈당증 치료용의 약학적 조성물.
  42. 삭제
  43. 제 16 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 주사 또는 주입에 의한 비경구적 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 17 항에 있어서, 상기 약학적 조성물 또는 상기 약학적 조성물의 재구성 용액의 pH는 7.2 내지 7.8인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 18 항에 있어서, 상기 글루카곤-유사 펩티드의 등전점은 4.0 내지 6.0인 것을 특징으로 하는 방법.
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E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
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A107 Divisional application of patent
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B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
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GRNO Decision to grant (after opposition)
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