CN103665148B - 一种可口服给药的降糖多肽及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种可用于口服的降血糖多肽,它是Exendin-4类似物,在Exendin-4的氨基酸序列中第12、20和27个氨基酸被非碱性氨基酸取代的降血糖多肽。本发明的降血糖多肽与Exendin-4原型相比抗酶解能力得到明显的提高,因此可通过口服给药,在Ⅱ型糖尿病治疗中有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及可口服给药的降糖多肽衍生物的制备及其用途,具体的说是对具有降血糖作用的活性多肽进行结构改造和修饰,使其获得可通过胃肠道进行吸收并在体内达到有效治疗浓度的特性,并将该多肽衍生物用于糖尿病的治疗,属于医药生物技术领域。
背景技术
糖尿病是一种全球范围内的严重危害人类健康的常见内分泌代谢性疾病。近年来,全球糖尿病患者率以及死亡率呈现逐步上升的趋势。糖尿病是一种与遗传因素和多种环境因素有关的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合症。糖尿病主要可分为两种类型,即胰岛素依赖性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)。Ⅱ型糖尿病患者表现出入餐后胰岛素分泌量不足,高血糖等特征。接着会产生糖尿病并发症,如心脏病和肾功能衰退等。所以,降低血糖水平是有效治疗Ⅱ型糖尿病的关键。
人们在人体内发现的胰高血糖素类似物GLP-1对于治疗Ⅱ型糖尿病具有明显的生物学作用:例如激活胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空和胃酸分泌等,这些均有助于降低血糖浓度。所以,GLP-1是治疗二型糖尿病的很有潜力的药物。
Exendin-4是由北美巨蜥的唾液里分离出的一种39个氨基酸的多肽。它是GLP-1的类似物,可促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌,促进β细胞增殖,减慢胃排空,抑制食物摄取和减轻体重。并且具有二肽酰基肽酶Ⅳ抗性,半衰期较GLP-1明显延长。因此,Exendin-4具有很好的Ⅱ型糖尿病治疗药物开发前景。但是,由于需要频繁注射,它在临床上的应用受到限制。从这个角度讲,口服给药的Exendin-4的开发前景非常诱人,因为这可以使病人服药更加方便,提高治疗的效果。
但是,像Exendin-4这样的多肽的口服给药受到自身物理化学性质的限制,比如:容易被消化酶水解,很难通过肠道被吸收等。因此,我们希望开发一种新的,既具有抗酶解特性,又具有良好肠道通透性的Exendin-4类似物。
发明内容
Exendin-4是一种已上市的用于治疗二型糖尿病的多肽,目前其给药方式以皮下注射为主,给患者带来很多痛苦。可口服给药的Exendin-4类似物的开发可以很好地解决这一问题。
本发明人在实验中发现一种Exendin-4类似物可以通过胃肠道吸收入血,比原型的Exendin-4更适于口服药物的开发。本发明人对这种Exendin-4类似物进行了一系列突变,减少可以被肠道中消化酶降解的氨基酸位点,筛选出了一些具有良好抗酶解特性的改构体。委托公司用固相合成法进行合成。通过一系列体内、外活性检测,证明这些突变体可以通过口服途径给药,且具有明显的降糖活性。
本发明的主要目的是设计出具有良好口服的Exendin-4的改构体。
本发明的技术方案如下:
一种可用于口服的降血糖多肽,所述多肽具有序列表SQDIDNO:1所示的氨基酸序列:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa1-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Xaa2-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Xaa3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys
其中,Xaa1、Xaa2或Xaa3为所有非碱性氨基酸:Ala,Cys,Asp,Glu,Phe,Gly,Ile,Leu,Met,Asn,Pro,Gln,Ser,Thr,Val,Trp,Tyr中的任一个.
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列表SQDIDNO:2所示的氨基酸序列:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa1-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Xaa2-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Xaa3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys
其中,Xaa1为Met,Ser,Ile或Glu;Xaa2或Xaa3为Leu,Ile,Ser,Thr,Tyr,Asn,Gln,Val或Met中的任一个。
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列TSME1:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Met-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Leu-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列TSME2:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列TSME3:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Thr-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列TSME4:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列TSME5:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Thr-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列TSME6:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
上述的降血糖多肽,优选的所述的多肽具有序列TSME7:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Tyr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
上述的任一降血糖多肽在制备口服降血糖药物中的应用。
本发明的降血糖多肽与Exendin-4原型相比抗酶解能力得到明显的提高,因此可通过口服给药,在Ⅱ型糖尿病治疗中有很好的应用前景。
附图说明
图1:TSME1-7的口服降血糖活性;
图2:TSME1的体内生物活性,图2A为IPGTT试验中,腹腔注射TSME1和Exendin-4后,血糖浓度随时间变化的曲线;图2B为IPGTT试验中,血糖时间变化曲线的曲线下面积;
图3:TSME1的抗胰蛋白酶酶解能力测定
图4:TSME1治疗结束前后空腹血糖的变化
图5:TSME1治疗结束后的胰岛素抵抗分析
图6:TSME1治疗前后的OGTT实验,图6A为给药前后的OGTT试验中,血糖浓度随时间的变化;图6B为血糖时间变化曲线的曲线下面积;
图7:TSME1治疗结束后的胰脏切片(A:正常组;B:生理盐水组;C:TSME组)
图8:TSME1治疗结束后的肝脏切片(A:正常组;B:生理盐水组;C:TSME组)
具体实施方式
下面结合实施例,进一步详述本发明。说明书及实施例中采用的仪器、化学试剂等,如未特殊说明均按常规实验条件进行操作,或按供应商提供的说明进行操作。
本发明的TSME1-7口服降血糖多肽是由吉尔生化(上海)公司用固相合成法进行合成,经质谱测定,
TSME1:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Met-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Leu-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys
TSME2:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
TSME3:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Thr-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
TSME4:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
TSME5:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Thr-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys
TSME6:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
TSME7:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Tyr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
实施例1
TSME1-7多肽口服降血糖活性测定:
采用腹腔注射糖耐量实验(IPGTT)来评价TSME1-7的口服降血糖活性:
第一步:用PBS溶液配制1mg/mL的Exendin-4溶液,和1、0.1、0.01mg/mL的TSME1-7溶液。然后配制含有25%PBS/Exendin-4/TSME1-7溶液、25%丙二醇和50%NaHCO3溶液(浓度为3%)的混合液。
第二步:选取雄性Balb/C小鼠138只,随机分23组,每组6只。组别和给药量如下:空白对照组(1组)(PBS溶液);阳性对照组(1组)(Exendin-4原型分子500nmol/kg);TSME1-7(3组)三剂量(5nmol/kg、50nmol/kg、500nmol/kg)。
第三步:对小鼠禁食18h。然后尾静脉取血,并用血糖仪测定血糖浓度作为0点空白血样。
第四步:给各组小鼠灌胃给药(给药量见第二步)。
第五步:30min后腹腔注射葡萄糖溶液(2g/kg)。然后于0min、15min、30min、45min、60min和90min时尾静脉取血,并用血糖仪测定血糖值。结果见附图1。
实施例2
TSME1体内生物活性检测:
采用腹腔注射糖耐量实验(IPGTT)来评价TSME的降血糖活性:
第一步:选取雄性Balb/C小鼠30只,随机分5组,每组6只。组别和给药量如下:空白对照组(1组)(PBS溶液(20mmol/L));阳性对照组(1组)(Exendin-4原型分子9nmol/kg);TSME1(3组)三剂量(3nmol/kg、9nmol/kg、27nmol/kg).
第二步:对小鼠禁食18h。然后尾静脉取血,并用血糖仪测定血糖浓度作为0点空白血样。
第三步:给各组小鼠腹腔注射给药(给药量见第一步)。
第四步:给药30min后腹腔注射葡萄糖溶液(给药剂量同实施例1)。然后在预定的时间点(0min、15min、30min、45min、60min和90min)尾静脉取血,并用血糖仪测定血糖值。结果见附图2。
实施例3
TSME1抗酶解能力测定:
第一步:用pH=6.5的PBS溶液配制2mmol/L的trypsin溶液。37℃孵育30min后使用。同时,配制200ug/mL的Exendin-4和TSME1溶液。
第二步:将20uL的Exendin-4和TSME1溶液和20uL的酶溶液混合,然后在预定的时间点(0、5、10、15、20),用100uL1%TFA溶液终止反应。12000rpm离心5min后,上清用RP-HPLC检测。
第三步:计算残留率。以0点的残留率为100%。各点的峰面积与0点峰面积的比值为各点的残留率。结果见附图3。
实施例4
糖尿病小鼠模型的建立
我们采用高脂饲料喂养和少量多次注射STZ诱导相结合的方式建立小鼠糖尿病模型。将Balb/C雄性小鼠随机分为3组(一组为正常组,两组为糖尿病组:模型组和TSME1组),每组8只。正常组用正常饲料喂养,其他组均使用高脂饲料。
高脂饲料喂养4周之后,开始给糖尿病组小鼠注射STZ(溶于20mmol/L,pH=4.0的柠檬酸缓冲液)。采用腹腔注射的方式,连续7天,以每天一次的频率腹腔注射STZ(40mg/kg)。稳定一周后,对小鼠禁食过夜。尾静脉取血,并检测血糖,空腹血糖大于11.1mmol/L的小鼠造模成功。其他小鼠从小组中剔除。
实施例5
糖尿病小鼠的治疗和治疗效果评价
按实施例4中所述方法建立糖尿病小鼠模型,小鼠分为3个组:正常组,模型组和TSME1组。正常组作为空白对照。TSME1组小鼠连续3周,以每天一次的频率灌胃给TSME1(90nmol/kg,溶液配方同实施例1)。模型组灌胃给同样体积的生理盐水。给药3周后,将小鼠继续喂养,适应3天,然后开始测定口服糖耐量(OGTT)和其他指标。
在治疗前后分别测定各组小鼠的空腹血糖(见图4)和空腹胰岛素含量。禁食过夜之后,对小鼠尾静脉取血,并用血糖仪测定血糖含量。空腹胰岛素用胰岛素试剂盒测定。然后用HOMA稳态模型(thehomeostaticmodelassessment)评价胰岛素抵抗水平(见图5):HOMA-IR=空腹血糖水平(mmol/L)×空腹胰岛素水平(mIU/L)/22.5。
治疗前后分别对各组小鼠进行口服糖耐量(OGTT)实验(见图6)。具体步骤如下:
对小鼠禁食18h。然后灌胃给葡萄糖溶液(2g/kg)。并于0min、15min、30min、45min、60min和90min时尾静脉取血,并用血糖仪测定血糖值。
将小鼠处死后,切除胰腺和肝脏,储存与10%的中性甲醛中。组织切片厚度为6μm,然后按照标准步骤用苏木精-伊红染色法进行染色。然后,用光学显微镜观察切片(见图7,图8)。
Claims (2)
1.一种可用于口服的降血糖多肽,其特征是:所述的多肽序列为序列表SQDIDNO:2所示的氨基酸序列:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa1-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Xaa2-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Xaa3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys
其中,具体的Xaa1、Xaa2和Xaa3如下:
多肽序列TSME1:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Met-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Leu-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys;
多肽序列TSME2:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Gln-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys;
多肽序列TSME3:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Thr-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys;
多肽序列TSME4:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys;
多肽序列TSME5:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Thr-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys;
多肽序列TSME6:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys;
多肽序列TSME7:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-T yr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
2.权利要求1所述的任一降血糖多肽在制备口服降血糖药物中的应用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021027762A1 (zh) * | 2019-08-14 | 2021-02-18 | 中国药科大学 | 口服降糖肽、其脂肪酸衍生物及用途 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
AR094180A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-15 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
CN109485720A (zh) * | 2017-09-11 | 2019-03-19 | 中国药科大学 | 口服降血糖多肽、其脂肪酸修饰衍生物以及用途 |
CN113425834B (zh) * | 2021-07-16 | 2024-05-10 | 中国药科大学 | 口服降糖肽tsme在制备抗神经退行性疾病药物方面的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101280012A (zh) * | 2007-03-14 | 2008-10-08 | 长春百克生物科技有限公司 | Exendin-4新活性异构体及其应用 |
US20130157942A1 (en) * | 2009-06-18 | 2013-06-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized insulinotropic peptides and methods of use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2422807A3 (en) * | 2004-02-11 | 2012-05-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
US8030273B2 (en) * | 2004-10-07 | 2011-10-04 | Novo Nordisk A/S | Protracted exendin-4 compounds |
-
2013
- 2013-12-17 CN CN201310694475.0A patent/CN103665148B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101280012A (zh) * | 2007-03-14 | 2008-10-08 | 长春百克生物科技有限公司 | Exendin-4新活性异构体及其应用 |
US20130157942A1 (en) * | 2009-06-18 | 2013-06-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized insulinotropic peptides and methods of use |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Cheng-Hao Jin et al..A new orally available glucagon-like peptide-1 receptor agonist, biotinylated exendin-4, displays improved hypoglycemic effects in db/db mice.《Journal of Controlled Release》.2008,第133卷(第3期),第172-177页. * |
张美由等.Exendin-4及其结构改造的研究进展.《西北药学杂志》.2010,第25卷(第3期),第232-235页. * |
王西龙等.蛋白质和多肤类药物口服给药研究进展.《药物生物技术》.2011,第18卷(第5期),第445-448页. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021027762A1 (zh) * | 2019-08-14 | 2021-02-18 | 中国药科大学 | 口服降糖肽、其脂肪酸衍生物及用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN103665148A (zh) | 2014-03-26 |
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