KR20150096398A

KR20150096398A - 이중 glp1/gip 또는 삼중 glp1/gip/글루카곤 작용제로서의 엑센딘-4 유도체

Info

Publication number: KR20150096398A
Application number: KR1020157015384A
Authority: KR
Inventors: 토르스텐 하아크; 미하엘 바그네르; 베른트 헨켈; 지그프리트 스텐겔린; 안드레아스 에페르스; 마르틴 로렌츠; 카트린 로렌츠
Original assignee: 사노피
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2015-08-24
Also published as: MX2015008079A; RU2015129788A; CN104902919B; EP2934567B1; TWI600663B; EA031428B1; AU2013366691A1; CL2016002182A1; WO2014096148A1; MA38276A1; WO2014096149A1; SG10201705097PA; AU2013366690B2; EP2934568A1; BR112015014800A2; RU2652783C2; AR094180A1; DK2934568T3; CA2895156A1; ES2688367T3

Abstract

본 발명은 엑센딘-4 펩티드 유사체 및 그의 의학적 용도, 예를 들어, 과도한 식품 섭취 감량뿐만 아니라 당뇨와 비만을 포함하는 대사 증후군 장애의 치료에서의 의학적 용도에 관한 것이다.

Description

이중 GLP1/GIP 또는 삼중 GLP1/GIP/글루카곤 작용제로서의 엑센딘-4 유도체{EXENDIN-4 DERIVATIVES AS DUAL GLP1/GIP OR TRIGONAL GLP1/GIP/GLUCAGON AGONISTS}

본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 및 글루코오스 의존성 인슐린 자극 폴리펩타이드(GIP) 수용체 및 선택적으로 글루카곤 수용체(GCG)를 활성화하는 엑센딘-4 펩타이드 유사체 및 이의 의학적 용도, 예를 들어, 과도한 식품 섭취 감량뿐만 아니라 당뇨와 비만을 포함하는 대사 증후군 장애의 치료에서의 의학적 용도에 관한 것이다.

엑센딘-4는 힐라 몬스터(Gila monster, Heloderma suspectum)의 침샘에 의해 생성되는 39개 아미노산 펩타이드이다(Eng, J. et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05,1992). 엑센딘-4는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체의 활성화인자인 한편, 오로지 GIP 수용체의 매우 낮은 활성화를 보여주고, 글루카곤 수용체를 활성화하지는 않는다(표 1 참조).

방법에 기술된 바와 같이, 증가하는 농도 및 형성된 cAMP 측정에 있어서 인간 GLP-1, GIP 및 글루카곤 수용체(pM로 표시)에서의 엑센딘-4의 효능

SEQ ID NO:	펩타이드	EC50 hGLP-1 R [pM]	EC50 hGIP R [pM]	EC50 h글루카곤 R [pM]
1	엑센딘-4	0.4	12500.0	>10000000

엑센딘-4는 GLP-1에서 관찰되는 혈당조절 작용의 대부분을 공유한다. 임상연구와 비임상연구는 엑센딘-4가 글루코오스 의존성 인슐린 합성 및 분비의 증진, 글루코오스 의존성 글루카곤 분비의 억제, 위 배출의 둔화, 식품 섭취 및 체중 감량 및 베타 세포 질량의 증가 및 베타 세포 기능을 나타내는 마커들의 증가를 포함하는 여러 가지 유익한 항당뇨 성질을 나타낸다는 점을 보여준 바 있다(Gentilella R et al., Diabetes Obes Metab., 11:544-56, 2009; Norris SL et al., Diabet Med., 26:837-46, 2009; Bunck MC et al., Diabetes Care., 34:2041-7, 2011).

이러한 효과는 당뇨뿐만 아니라 비만으로 고통 받는 환자들에게도 유익하다. 비만 환자들은 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심혈관 질환 및 근골격 질환에 걸릴 위험이 더 높다.

GLP-1 및 GIP에 비해, 엑센딘-4는 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP4)에 의한 분할에 대해 더욱 저항성을 나타내, 생체 내에서 더 긴 반감기와 작용시간을 나타낸다(Eng J., Diabetes, 45 (Suppl 2):152A (abstract 554), 1996; Deacon CF, Horm Metab Res, 36: 761-5, 2004).

또한, 엑센딘-4는 GLP-1, 글루카곤 또는 옥신토모듈린과 비교할 때, 중성 엔도펩티다아제(NEP)에 의한 분해에 대해 훨씬 더 안정적인 것으로 나타났다(Druce MR et al., Endocrinology, 150(4), 1712-1721, 2009).

그렇기는 하지만, 엑센딘-4는 14번 위치에서 메티오닌 산화(Hargrove DM et al., Regul. Pept., 141: 113-9, 2007)뿐만 아니라 28번 위치의 아스파라긴의 탈아미드화와 이성질화(WO 2004/035623) 때문에 화학적으로 불안정하다.

엑센딘-4의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1으로 나타내었다:

HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH₂

GLP-1(7-36)-아미드의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 2로 나타내었다:

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH₂

리라글루타이드는 유통 중인, 화학적으로 개질된 GLP-1 유사체인데, 다른 개질 중에서도, 지방산이 20번 위치의 리신에 연결되어 작용기간이 길어진다(Drucker DJ et al., Nature Drug Disc. Rev. 9, 267-268, 2010; Buse, J.B. et al., Lancet, 374:39-47, 2009).

리라글루타이드의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 3으로 나타내었다.

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-) EFIAWLVRGRG-OH

GIP(글루코오스 의존성 인슐린 자극 폴리펩타이드)는 식품 섭취 후 장의 K 세포로부터 방출되는 42개 아미노산 펩타이드이다. GIP와 GLP-1은 인크레틴 영향에 대해 설명하는 두 가지의 내장 장내분비 세포 유래 호르몬으로, 이러한 호르몬은 경구 글루코오스 부하 시험에 대한 인슐린 반응의 70% 이상을 차지한다(Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007; 132: 2131-2157).

GIP의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 4로 나타내었다.

YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH

글루카곤은 순환성 글루코오스가 낮을 때 혈류로 방출되는 29개 아미노산 펩타이드이다. 글루카곤의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5로 나타내었다.

HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH

저혈당증 중에 혈당 수준이 정상 아래로 떨어질 때, 글루카곤은 간으로 하여금 글리코겐을 분해하여 글루코오스를 방출하도록 신호를 보내어, 혈당 수준을 증가시켜 정상 수준에 이르게 한다. 저혈당증은 인슐린 치료를 받는, 당뇨로 인한 고혈당증(높아진 혈당 수준) 환자들의 일반적인 부작용이다. 따라서, 글루코오스 조절에 있어서의 글루카곤의 가장 두드러진 역할은 인슐린과 반대 작용을 하고 혈당 수준을 유지하는 것이다.

Holst(Holst, J. J. Physiol. Rev. 2007, 87, 1409)와 Meier(Meier, J. J. Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728)는 GLP-1, 리라글루타이드 및 엑센딘-4와 같은 GLP-1 수용체 작용제는 T2DM 환자에서 공복 혈당(FPG)과 식후 혈당(PPG)을 감소시켜 혈당 조절을 향상시킨다고 기술하고 있다. GLP-1 수용체와 결합하여 이를 활성화하는 펩타이드는 특허 출원 WO　98/08871 A1, WO2008/081418 A1 및 WO2008/023050 A1에 기술되어 있으며, 이의 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.

예컨대, 하나의 제제에 GLP-1과 GIP의 작용을 조합하는 것에 의한, GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 이중 활성화는, 유통되고 있는 GLP-1 작용제인 리라글루타이드와 비교할 때, T2DM 및 비만을 앓는 마우스에서 유의미하게 우수한 혈당 수준의 감소, 인슐린 분비 증가 및 체중 감소가 있는 치료 원칙으로 이어진다고 기술된 바 있다(예컨대, VA Gault et al., Clin Sci (Lond), 121, 107-117, 2011). 고유 GLP-1 및 GIP는 인간에서 공동 주입 후, GLP-1 단독과 비교할 때 유의미하게 증가된 인슐린 자극 효과와 함께, 추가적인 방식으로 상호 작용하는 것으로 판명되었다(MA Nauck et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 76, 912-917, 1993).

GLP-1 수용체, GIP 수용체 및 글루카곤 수용체에 대한 효현작용을 조합하는 하이브리드 분자 설계는 유통되고 있는 GLP-1 작용제인 리라글루타이드와 비교하여 유의미하게 더 우수한 혈당 수준의 감소, 인슐린 분비 증가 및 체중 감소에 대해 훨씬 더 확연한 유의미한 효과를 달성할 치료 가능성을 제공한다(예컨대, VA Gault et al., Clin Sci (Lond), 121, 107-117, 2011).

이러한 발명의 화합물은 엑센딘-4 유도체로서, 이는 GLP-1 및 GIP 수용체에, 그리고 선택적으로 글루카곤 수용체에 효현 활성을 나타내며, 다른 것들 중에서도, 바람직하게는 다음과 같은 개질을 나타낸다: 1번 위치의 Tyr 및 12번 위치의 Ile.

놀랍게도, 1번 위치의 Tyr 및 12번 위치의 Ile에 의한 선택적인 GLP-1R 작용제 엑센딘-4의 개질은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체들에 대해 높은 이중 활성을 나타내는 펩타이드를 형성함이 밝혀졌다. 이러한 관찰은 놀라운데, GLP-1 그 자체와 같은, 다른 GLP-1 작용제에서 동일한 개질은 표 2에 도시된 바와 같이 GIP 수용체에 대해 높은 활성을 초래하지 않기 때문이다.

방법에 기술된 바와 같은, 증가하는 농도 및 형성된 cAMP 측정에 있어서 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체(pM로 표시)에서의 엑센딘-4 및 GLP-1 펩타이드 유사체의 효능

SEQ ID NO:	펩타이드	EC50 hGIP R [pM]	EC50 hGLP-1 R [pM]
6	Tyr(1)Ile(12)-엑센딘-4	93.9	1.3
7	Tyr(1)Ile(12)-GLP1	3660.0	5.0

GIP 및 GLP-1 수용체 둘 다, 그리고 선택적으로 글루카곤 수용체에 결합하여 활성화하고, 혈당 조절을 향상시키고, 체중 증가를 억제하고, 식품 섭취를 감소시키는 펩타이드는 특허 출원 WO　2011/119657 A1, WO　2012/138941 A1, WO　2010/011439 A2, WO　2010/148089 A1, WO　2011/094337 A1, WO　2012/088116 A2에 기술되어 있으며, 이의 내용은 본 출원에 참조로 포함된다. 이러한 출원들은 GLP-1 수용체, GIP 수용체 및 선택적으로 글루카곤 수용체의 혼합 작용제들을 고유 GIP 또는 글루카곤 서열의 유사체로서 설계할 수 있음을 개시하고 있다.

본 발명의 화합물은 10번 위치에 류신 및 13번 위치에 글루타민을 포함하는 엑센딘-4 펩타이드 유사체이다. Krstenansky 등(Biochemistry, 25, 3833-3839, 1986)은 글루카곤의 잔기 10 내지 13이 이의 수용체 상호 작용 및 아데닐레이트 사이클라아제의 활성화에 있어서 중요함을 보여준다. 본 발명의 엑센딘-4 펩타이드 유사체에서, 그 기초를 이루는 잔기들 몇몇은 글루카곤의 상기와는 상이하다. 특히, 잔기 Tyr10과 Tyr13은 10번 위치에서 류신으로, 13번 위치에서 비 방향족 극성 아미노산인 글루타민으로 교체된다. 특히 23번 위치의 이소류신과 24번 위치의 글루탐산과 조합된, 이러한 교체는 용액 내에서의 용해성 또는 응집 작용같이, 잠재적으로 향상된 생물 물리학적 성질을 띠는 엑센딘-4 유도체로 이어진다. 엑센딘-4 유사체의 13번 위치에서 극성 아미노산으로 방향족 아미노산을 비 보존적 교체 시, 놀랍게도 GIP 수용체 및 선택적으로 글루카곤 수용체에 대해 높은 활성을 나타내는 펩타이드들로 이어진다.

나아가, 본 발명의 화합물은 14번 위치에 지방산 아실화 잔기가 있는 엑센딘-4 유도체이다. 14번 위치에서의 이러한 지방산 기능화는 향상된 약물동력학 프로파일을 가져온다. 또한, 놀랍게도, 14번 위치에서의 지방산 기능화는 유의미하게 더 높은 GIPR 활성을 나타내는 펩타이드들을 초래한다.

GLP-1 및 GIP 수용체, 그리고 선택적으로 글루카곤 수용체를 강력하게 활성화하는 엑센딘-4 유사체가 본 출원에 제공된다. 이러한 엑센딘-4 유사체에서는, 다른 치환 중에서도, 14번 위치의 메티오닌이 곁사슬에 -NH₂ 기를 보유하는 아미노산에 의해 교체되며, 이는 친유성 곁사슬(예컨대, 선택적으로 링커와 결합된 지방산)로 더 치환된다.

본 발명은 화학식 (I)을 가지고 있는 펩타이드 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다:

R¹ - Z - R² (I)

이때, Z는 화학식 (II)를 가지고 있는 펩타이드 모이어티로서,

Tyr-Aib-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-X12-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40 (II)

X3은 Gln, Glu 및 His으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X14는 -NH₂ 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기를 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵, -C(O)O-R⁵, -C(O)NH-R⁵, -S(O)₂-R⁵ 또는 R⁵, 바람직하게는 -C(O)-R⁵로 기능화되고, 이때, R⁵는 최대 50개 또는 100개의 탄소 원자 및 선택적으로 할로겐, N, O, S 및/또는 P로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 모이어티일 수 있고,

X15는 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser, Lys, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg, Lys, Ile, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala, Arg, Lys, Aib, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala, Val, Gln 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Gln, Aib, Phe, Leu, Lys, His, Arg, Pip, (S)MeLys, (R)MeLys, (S)MeOrn 및 (R)MeOrn으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Asp, Glu, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn, Ala, Arg, Lys, Aib 및 Ser으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly, Thr, Aib, D-Ala 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 -NH₂ 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기를 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 선택적으로 -C(O)-R⁵, -C(O)O-R⁵, -C(O)NH-R⁵, -S(O)₂-R⁵ 또는 R⁵, 바람직하게는 -C(O)-R⁵로 기능화되고, 이때, R⁵는 최대 50개 또는 100개의 탄소 원자 및 선택적으로 할로겐, N, O, S 및/또는 P로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 모이어티일 수 있고,

R¹은 NH₂를 나타내고,

R²는 OH 또는 NH₂를 나타낸다.

본 발명의 화합물은,

그것들이 세포 내 cAMP 형성을 자극할 수 있다는 관찰에 의해 결정된 바와 같이, GLP-1 및 GIP 수용체 작용제 및 선택적으로 글루카곤 수용체 작용제이다. 작용제의 세포 분석법에서의 시험관 내 효능 결정은 방법에서 기술된 바와 같이 최대 반응의 50% 활성화를 유발하는 농도(EC50)를 결정하여 정량화된다.

따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)을 가지고 있는 펩타이드 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 제공한다:

R¹ - Z - R² (I)

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X14는 -NH₂ 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기를 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵, -C(O)O-R⁵, -C(O)NH-R⁵, -S(O)₂-R⁵ 또는 R⁵, 바람직하게는 -C(O)-R⁵로 기능화되고, 이때, R⁵는 최대 50개 또는 100개의 탄소 원자 및 선택적으로 할로겐, N, O, S 및/또는 P로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 모이어티이고,

X15는 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

R¹은 NH₂를 나타내고,

R²는 OH 또는 NH₂를 나타내며, 이때, 펩타이드 화합물은 GIP 수용체에서 자연적인 GIP의 활성과 비교할 때, 적어도 0.04%, 바람직하게는 적어도 0.08%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.2%의 상대적인 활성을 나타낸다.

또한, 펩타이드 화합물, 특히 14번 위치에 친유성 잔기로 더 치환되는 리신이 있는 펩타이드 화합물은 GLP-1 수용체에서 GLP-1(7-36)의 활성과 비교하여, 적어도 0.07%, 바람직하게는 적어도 0.1%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.14%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.35% 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.4%의 상대적인 활성을 나타낸다.

또한, 펩타이드 화합물, 특히 14번 위치에 친유성 잔기로 더 치환되는 리신이 있는 펩타이드 화합물은 GIP 수용체에서 자연적인 GIP의 활성(EC₅₀ = 0.4 pM)과 비교하여, 적어도 0.04%(즉, EC₅₀ < 1000 pM), 더욱 바람직하게는 0.08%(즉, EC₅₀ < 500 pM) 및 훨씬 더 바람직하게는 0.2%(즉, EC₅₀ < 200 pM)의 상대적인 활성을 나타낸다.

선택적으로, 일부 구현예에서, 펩타이드 화합물, 특히 14번 위치에 친유성 잔기로 더 치환되는 리신이 있는 펩타이드 화합물은 글루카곤 수용체에서 자연적인 글루카곤의 활성과 비교하여, 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 0.2%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.3%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.4% 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.5%의 상대적인 활성을 나타낸다.

본 출원에 사용된 용어 "활성"은 바람직하게는 인간 GLP-1 수용체, 인간 GIP 수용체 및 선택적으로 인간 글루카곤 수용체를 활성화하는 화합물의 능력을 지칭한다. 더욱 바람직하게는 본 출원에 사용된 용어 "활성"은 세포 내 cAMP 형성을 자극하는 화합물의 능력을 지칭한다. 본 출원에 사용된 용어 "상대적인 활성"은 다른 수용체 작용제와 비교할 때 또는 다른 수용체와 비교할 때, 특정 비율로 수용체를 활성화하는 화합물의 능력을 지칭하는 것으로 이해된다. (예컨대, cAMP 수준의 측정에 의한) 작용제에 의한 수용체의 활성화는 본 출원에 기술된 바와 같이, 예컨대, 실시예에 기술된 바와 같이 결정된다.

일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 hGLP-1 수용체에 대해 500 pM 이하, 바람직하게는 200 pM 이하; 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100 pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70 pM 이하, 더욱 바람직하게는 60　pM 이하, 더욱 바람직하게는 50 pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하 및 더욱 바람직하게는 20 pM 이하의 EC₅₀을 나타낸다.

일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 hGIP 수용체에 대해 500 pM 이하, 바람직하게는 200 pM 이하; 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100 pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70 pM 이하, 더욱 바람직하게는 60　pM 이하, 더욱 바람직하게는 50 pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하 및 더욱 바람직하게는 20 pM 이하의 EC₅₀을 나타낸다.

일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 선택적으로 h글루카곤 수용체에 대해 500 pM 이하, 바람직하게는 200 pM 이하; 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100 pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70 pM 이하, 더욱 바람직하게는 60　pM 이하, 더욱 바람직하게는 50 pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하 및 더욱 바람직하게는 20 pM 이하의 EC₅₀을 나타낸다.

또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 hGLP-1 수용체에 대해 500 pM 이하, 바람직하게는 200 pM 이하; 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100 pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70 pM 이하, 더욱 바람직하게는 60　pM 이하, 더욱 바람직하게는 50 pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하 및 더욱 바람직하게는 20 pM 이하의 EC₅₀, 및/또는 hGIP 수용체에 대해 500 pM 이하, 바람직하게는 200 pM 이하; 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100 pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70 pM 이하, 더욱 바람직하게는 60　pM 이하, 더욱 바람직하게는 50 pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하 및 더욱 바람직하게는 20 pM 이하의 EC₅₀, 및/또는 선택적으로 h글루카곤 수용체에 대해 500 pM 이하, 바람직하게는 200 pM 이하; 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100 pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70 pM 이하, 더욱 바람직하게는 60　pM 이하, 더욱 바람직하게는 50 pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하 및 더욱 바람직하게는 20 pM 이하의 EC₅₀을 나타낸다.

또 다른 구현예에서, 양 수용체, 즉, hGLP-1 수용체 및 hGIP 수용체에 대한 EC₅₀은 500 pM 이하, 더욱 바람직하게는 200 pM 이하, 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100　pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70　pM 이하, 더욱 바람직하게는 60 pM 이하, 더욱 바람직하게는 50　pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하, 더욱 바람직하게는 20 pM 이하이다.

또 다른 구현예에서, 모든 세 가지 수용체, 즉, hGLP-1 수용체, hGIP 수용체및 h글루카곤 수용체에 대한 EC₅₀은 500 pM 이하, 더욱 바람직하게는 200 pM 이하, 더욱 바람직하게는 150 pM 이하, 더욱 바람직하게는 100　pM 이하, 더욱 바람직하게는 90 pM 이하, 더욱 바람직하게는 80 pM 이하, 더욱 바람직하게는 70　pM 이하, 더욱 바람직하게는 60 pM 이하, 더욱 바람직하게는 50　pM 이하, 더욱 바람직하게는 40 pM 이하, 더욱 바람직하게는 30 pM 이하, 더욱 바람직하게는 20 pM 이하이다.

hGLP-1 수용체, hGIP 수용체 및 h글루카곤 수용체에 대한 EC₅₀은 본 출원의 방법에 기술된 바와 같이, 그리고 실시예 5에 기술된 결과를 생성하기 위하여 사용된 바와 같이 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 환자의 장 통과 감소, 위 내용물 증가 및/또는 식품 섭취 감소의 능력을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 이러한 활성들은 당업자에게 공지된 동물 모델에서 평가될 수 있으며, 본 출원의 방법에도 기술되어 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.02mg/kg 체중의, 단일 용량, 바람직하게는 피하 용량으로 투여되는 경우, 마우스, 바람직하게는 암컷 NMRI-마우스의 위 내용물을 적어도 25%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80% 증가시킬 수 있다.

바람직하게는, 이러한 결과는 각각의 화합물 투여 후 1시간 및 볼러스 투여 후 30분에 측정되고/측정되거나, 0.02mg/kg 체중의, 단일 용량, 바람직하게는 피하 용량으로 투여되는 경우, 마우스, 바람직하게는 암컷 NMRI-마우스의 장 통과를 적어도 45%; 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 55%, 더욱 바람직하게는 적어도 60% 및 더욱 바람직하게는 적어도 65% 감소시키고/감소시키거나; 0.01mg/kg 체중의, 단일 용량, 바람직하게는 피하 용량으로 투여되는 경우, 22시간에 걸친 마우스, 바람직하게는 암컷 NMRI-마우스의 식품 섭취를 적어도 10%, 더욱 바람직하게는 15% 및 더욱 바람직하게는 20% 감소시킨다.

본 발명의 화합물은 환자의 혈당 수준 감소 및/또는 HbA1c 수준 감소의 능력을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 이러한 활성들은 당업자에게 공지된 동물 모델에서 평가될 수 있으며, 본 출원의 방법에도 기술되어 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 0.01 mg/kg 체중의, 단일 용량, 바람직하게는 피하 용량으로 투여되는 경우, 24시간에 걸친, 마우스, 바람직하게는 렙틴-수용체 결핍 당뇨성 db/db 마우스의 혈당 수준을 적어도 4 mmol/L; 더욱 바람직하게는 적어도 6 mmol/L, 더욱 바람직하게는 적어도 8　mmol/L 감소시킬 수 있다. 이러한 용량이 0.1 mg/kg 체중까지 증가되면, 단일 용량, 바람직하게는 피하 용량으로 투여되는 경우, 혈당 수준의 더욱 현저한 감소가 24시간에 걸쳐 마우스에서 관찰될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적어도 7 mmol/L; 더욱 바람직하게는 적어도 9 mmol/L, 더욱 바람직하게는 적어도 11 mmol/L의 감소를 초래한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 1일 용량 0.01 mg/kg 내지 대략 점화값으로 투여되는 경우, 4주의 기간에 걸쳐, 마우스의 HbA1c 수준의 증가를 감소시킨다.

또한, 본 발명의 화합물은 환자의 체중을 감소시키는 능력이 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 활성들은 당업자에게 공지된 동물 모델에서 평가될 수 있다.

놀랍게도, 화학식 (I)의 펩타이드 화합물, 특히 14번 위치에 친유성 잔기로 더 치환되는 리신(또는 흡사한 유사체)이 있는 화학식 (I)의 펩타이드 화합물은 매우 강력한 GLP-1 및 GIP 수용체 활성화를 보여주었으며, 추가적으로, 3번 위치의 Gln과 같은 아미노산들과 조합 시, 매우 강력한 글루카곤 수용체 활성화도 제공될 수 있음이 확인되었다. 14번 위치에 아세틸화 리신이 있는 GLP-1 유사체가 자연적인 GLP-1과 비교하여 유의미하게 감소된 효능을 보여준다는 점은 문헌(Murage EN et al., Bioorg. Med. Chem. 16 (2008), 10106-10112)에 기술되어 있다.

나아가, 엑센딘-4의 핵 구조에 존재하는 메티오닌의 산화(시험관 내 또는 생체 내)는 화학식 (I)의 펩타이드 화합물에 대해서는 더 이상 가능하지 않다.

또한, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 산성 및/또는 생리적 pH 값에서, 예컨대, pH 4.5 및/또는 25℃에서 pH 7.4에서 높은 용해도를 나타내며, 다른 구현예에서는 적어도 0.5 mg/ml, 그리고 특정 구현예에서는 적어도 1.0 mg/ml를 나타낸다.

나아가, 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 용액 내에 저장될 때 높은 용해도를 나타낸다. 안정성을 결정하기 위한 바람직한 분석 조건은 pH 4.5 또는 pH 7.4의 용액 내에서 25℃에서 7일 동안 저장이다. 펩타이드의 잔류량은 방법 및 실시예에 기술된 바와 같이 크로마토그래피 분석법으로 결정된다. 바람직하게는, pH 4.5 또는 pH 7.4의 용액 내에서 25℃에서 7일 후, 남아 있는 펩타이드 양은 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 90% 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 펩타이드 모이어티 Z (화학식 II)를 포함하는데, 이는 39~40개의 아미노 카르복시산, 특히 펩타이드, 즉, 카복스아마이드 결합에 의해 연결된 α-아미노 카르복시산의 선형 서열이다.

일 구현예에서, 위치 X14는 기능화된 Lys, Orn, Dab, 또는 Dap과 같은, 기능화된 -NH₂ 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 기능화된 Lys을 나타내고, X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

-NH₂ 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기, 예컨대, Lys, Orn, Dab 또는 Dap은, -NH₂ 곁사슬 기의 적어도 하나의 H 원자가 -C(O)-R⁵, -C(O)O-R⁵, -C(O)NH-R5, -S(O)2-R5 또는 R⁵에 의해, 바람직하게는 -C(O)-R⁵에 의해 교체된다는 점에서 기능화될 수 있는데, 이때, R⁵는 최대 50개 또는 최대 100개의 탄소 원자 및 선택적으로 할로겐, N, O, S 및/또는 P로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 모이어티이다.

특정 구현예에서, R⁵는 친유성 모이어티, 예컨대, 비고리형의 선형 또는 가지형 포화 탄화수소 기를 포함할 수 있는데, 이때, R⁵는 특히 비고리형의 선형 또는 가지형 (C₄-C₃₀) 포화 또는 불포화 탄화수소 기, 및/또는 고리형 포화, 불포화 또는 방향족 기, 특히 4 내지 14개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리, 두고리, 또는 세고리 기, 예컨대, 시클로헥실, 페닐, 비페닐, 크로마닐, 페난트레닐 또는 나프틸을 포함하며, 이때, 비고리형 또는 고리형 기는 치환되지 않거나 예컨대, 할로겐, -OH 및/또는 CO₂H에 의해 치환될 수 있다.

더욱 바람직한 기 R⁵는 친유성 모이어티, 예컨대, 비고리형의 선형 또는 가지형 (C₁₂-C₂₂) 포화 또는 불포화 탄화수소 기를 포함할 수 있다. 이러한 친유성 모이어티는 모든 입체이성질체 형태의 링커, 예컨대, γ-아미노부티르산(GABA), ε-아미노헥산산(ε-Ahx), γ-Glu 및/또는 β-Ala과 같은 하나 이상의, 예컨대 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 링커 기를 포함하는 링커에 의해 -NH₂ 곁사슬 기에 부착될 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 친유성 모이어티는 링커에 의해 -NH₂ 곁사슬 기에 부착된다. 또 다른 구현예에서, 이러한 친유성 모이어티는 직접적으로 -NH₂ 곁사슬 기에 부착된다. 아미노산 링커 기의 구체적인 예는 (β-Ala)_1-4, (γ-Glu)_1-4, (ε-Ahx)_1-4, 또는 (GABA)_1-4이다. 바람직한 아미노산 링커 기는 β-Ala, γ-Glu, β-Ala-β-Ala 및 γ-Glu-γ-Glu이다.

-C(O)-R⁵ 기에 대한 구체적인 바람직한 예를 다음 표 3에 열거하였는데, 이는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노부티릴-, 4-헥사데카노일아미노-부티릴-, 4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴-, 4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 4-((Z)-옥타데크-9-엔오일아미노)-부티릴-, 6-[(4,4-디페닐-시클로헥실옥시)-하이드록시-포스포릴옥시]-헥사노일-, 헥사데카노일-, (S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{3-[3-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[6-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-헥사노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-테트라데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-(11-벤질옥시카르보닐-운데카노일아미노)-4-카르복시-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실카르바모일)-운데카노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((Z)-옥타데크-9-엔오일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-(4-도데실옥시-벤조일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-도코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((Z)-노나데크-10-엔오일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-(4-데실옥시-벤조일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[(4'-옥틸옥시-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-(12-페닐-도데카노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-아이코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-, 3-(3-헥사데카노일-아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-, 3-헥사데카노일아미노-프로피오닐-, (S)-4-카르복시-4-[(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9R,10S,12S,13R,14R,17R)-3,7,12-트리하이드록시-8,10,13-트리메틸-헥사데카하이드로-시클로펜타-[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-시클로펜타-[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((9S,10R)-9,10,16-트리하이드록시-헥사데카노일아미노)-부티릴-, 테트라데카노일-, 11-카르복시-운데카노일-, 11-벤질옥시카르보닐-운데카노일-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-테트라데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 6-[하이드록시-(나프탈렌-2-일옥시)-포스포릴옥시]-헥사노일-, 6-[하이드록시-(5-페닐-펜틸옥시)-포스포릴옥시]-헥사노일-, 4-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴-, 4-(비페닐-4-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-2-{(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-2-{(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타-데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-, 2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)-부티릴아미노]-부티릴아미노}-부티릴아미노)-부티릴, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(16-1H-테트라졸-5-일-헥사데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(16-카르복시-헥사데카노일-아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시-페녹시)-데카노일아미노]-부티릴아미노}-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(7-카르복시-헵타노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(11-카르복시-운데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(13-카르복시-트리데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴- 및 (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

이들 기의 입체이성질체, 특히 거울상 이성질체, S- 또는 R-거울상 이성질체가 더 바람직하다. 표 3의 용어 "R"은 펩타이드 주골격의 -C(O)-R⁵의 부착 자리, 즉, 특히 Lys의 ε-아미노 기를 의미하고자 한 것이다.

구조	IUPAC		명칭
	(S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-		γE-x53
	(S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노부티릴-		γE-x70
	4-헥사데카노일아미노-부티릴-		GABA-x53
	4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴-		GABA-x60
	4-옥타데카노일아미노-부티릴-		GABA-x70
	4-((Z)-옥타데크-9-엔오일아미노)-부티릴-		GABA-x74
	6-[(4,4-디페닐-시클로헥실옥시)-하이드록시-포스포릴옥시]-헥사노일-		포스포1
	헥사데카노일-		x53
	(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴-		x52
		(S)-4-카르복시-4-{3-[3-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-부티릴-	γE-x59
		(S)-4-카르복시-4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴-	γE-x60
		(S)-4-카르복시-4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에노일아미노)-부티릴-	γE-x61
		(S)-4-카르복시-4-[6-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-헥사노일아미노]-부티릴-	γE-x64
		(S)-4-카르복시-4-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-부티릴-	γE-x65
		(S)-4-카르복시-4-테트라데카노일아미노-부티릴-	γE-x69
		(S)-4-(11-벤질옥시카르보닐-운데카노일아미노)-4-카르복시-부티릴-	γE-x72
		(S)-4-카르복시-4-[11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실카르바모일)-운데카노일아미노]-부티릴-	γE-x73
		(S)-4-카르복시-4-((Z)-옥타데크-9-엔오일아미노)-부티릴-	γE-x74
		(S)-4-카르복시-4-(4-도데실옥시-벤조일아미노)-부티릴-	γE-x75
		(S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴-	γE-x76
		(S)-4-카르복시-4-도코사노일아미노-부티릴-	γE-x77
		(S)-4-카르복시-4-((Z)-노나데크-10-엔오일아미노)-부티릴-	γE-x79
		(S)-4-카르복시-4-(4-데실옥시-벤조일아미노)-부티릴-	γE-x80
		(S)-4-카르복시-4-[(4'-옥틸옥시-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-부티릴-	γE-x81
		(S)-4-카르복시-4-(12-페닐-도데카노일아미노)-부티릴-	γE-x82
		(S)-4-카르복시-4-아이코사노일아미노-부티릴-	γE-x95
		(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-	γE-γE-x53
		(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-	γE-γE-x70
		3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-	β-Ala-β-Ala-x70
		3-(3-헥사데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-	β-Ala-β-Ala-x53
		3-헥사데카노일아미노-프로피오닐-	β-Ala-x53
		(S)-4-카르복시-4-[(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9R,10S,12S,13R,14R,17R)-3,7,12-트리하이드록시-8,10,13-트리메틸-헥사데카하이드로-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-부티릴-	γE-X16
		(S)-4-카르복시-4-[(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-부티릴-	γE-X19
		(S)-4-카르복시-4-((9S,10R)-9,10,16-트리하이드록시-헥사데카노일아미노)-부티릴-	γE-x25
		테트라데카노일-	x69
		11-카르복시-운데카노일-	x71
		11-벤질옥시카르보닐-운데카노일-	x72
		(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-테트라데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-	γE-γE-x69
		6-[하이드록시-(나프탈렌-2-일옥시)-포스포릴옥시]-헥사노일-	포스포2
		6-[하이드록시-(5-페닐-펜틸옥시)-포스포릴옥시]-헥사노일-	포스포3
		4-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴-	설폰아미드1
		4-(비페닐-4-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴-	설폰아미드2
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x100
		(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-	x101
		(S)-4-카르복시-2-{(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x102
		(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-	x103
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x104
		(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-	x105
		(S)-4-카르복시-2-{(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x106
		(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-	x107
		2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-	x108
		2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸	x109
		(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)-부티릴아미노]-부티릴아미노}-부티릴아미노)-부티릴	x110
		2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(16-1H-테트라졸-5-일-헥사데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-	x111
		2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(16-카르복시-헥사데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-	x112
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x113
		(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시-페녹시)-데카노일아미노]-부티릴아미노}-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-부티릴-	x114
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(7-카르복시-헵타노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x115
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(11-카르복시-운데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x116
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(13-카르복시-트리데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x117
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x118
		(S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-	x119

일부 구현예에서, 본 발명은 위에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 펩타이드 화합물에 관한 것으로, 이때, X14는 Lys, Orn, Dab 및 Dap으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화되고, X40은 Lys, Orn, Dab 및 Dap으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화될 수 있고, R⁵는 비고리형의 선형 또는 가지형 (C₄-C₃₀) 포화 또는 불포화 탄화수소 기, 및/또는 고리형 포화, 불포화 또는 방향족 기로부터 선택된 친유성 모이어티이고, 이때, 친유성 모이어티는 모든 입체이성질체 형태의, (β-Ala)_1-4, (γ-Glu)_1-4, (ε-Ahx)_1-4, 또는 (GABA)_1-4로부터 선택된 링커에 의해 -NH₂ 곁사슬 기에 부착될 수 있다.

특정 구현예에서, X14는 기능화된 Lys, Orn, Dab 또는 Dap과 같은, 기능화된 -NH₂ 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기를 나타내며, 이때, -NH₂ 곁사슬 기의 적어도 하나의 H 원자는 -C(O)-R⁵에 의해 교체되는데, 이는 위의 표 3에 따른 치환기들로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, X14는 Lys, Orn, Dab 및 Dap으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화되고, X40은 Lys, Orn, Dab 및 Dap으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화될 수 있으며, -C(O)-R⁵은 위의 표 3에 따른 치환기들로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 2에서 위치 X14 및/또는 X40은 리신(Lys)을 나타낸다. 일부 구현예에 따르면, 14번 위치 및 선택적으로 40번 위치의 Lys은 위에 기술된 바와 같이, 예컨대, -C(O)R⁵ 기로 기능화된다. 다른 구현예에서, X40은 부존재하고, X14는 C(O)-R⁵, -C(O)O-R⁵, -C(O)NH-R5, -S(O)2-R5 또는 R5로, 바람직하게는 -C(O)-R⁵로 기능화된 Lys이고, 이때, R⁵는 위에서 정의된 바와 같다. 특히, X14는 C(O)-R⁵로 기능화된 Lys이고, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴 (γE-x53), (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴 (γE-x70), 4-헥사데카노일아미노-부티릴 (GABA-x53), 4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴- (GABA-x60), 4-옥타데카노일아미노-부티릴 (GABA-x70), 4-((Z)-옥타데크-9-엔오일아미노)-부티릴 (GABA-x74), 6-[(4,4-디페닐-시클로헥실옥시)-하이드록시-포스포릴옥시]-헥사노일 (포스포 1), 헥사데카노일 (x53), (S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴 (x52), (S)-4-카르복시-4-{3-[3-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-부티릴 (γE-x59), (S)-4-카르복시-4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴 (γE-x60), (S)-4-카르복시-4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에노일아미노)-부티릴 (γE-x61), (S)-4-카르복시-4-[6-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-헥사노일아미노]-부티릴 (γE-x64), (S)-4-카르복시-4-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-부티릴 (γE-x65), (S)-4-카르복시-4-테트라데카노일아미노-부티릴 (γE-x69), (S)-4-(11-벤질옥시카르보닐-운데카노일아미노)-4-카르복시-부티릴 (γE-x72), (S)-4-카르복시-4-[11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실카르바모일)-운데카노일아미노]-부티릴 (γE-x73), (S)-4-카르복시-4-((Z)-옥타데크-9-엔오일아미노)-부티릴 (γE-x74), (S)-4-카르복시-4-(4-도데실옥시-벤조일아미노)-부티릴 (γE-x75), (S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴 (γE-x76), (S)-4-카르복시-4-도코사노일아미노-부티릴 (γE-x77), (S)-4-카르복시-4-((Z)-노나데크-10-엔오일아미노)-부티릴 (γE-x79), (S)-4-카르복시-4-(4-데실옥시-벤조일아미노)-부티릴 (γE-x80), (S)-4-카르복시-4-[(4'-옥틸옥시-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-부티릴 (γE-x81), (S)-4-카르복시-4-(12-페닐-도데카노일아미노)-부티릴 (γE-x82), (S)-4-카르복시-4-아이코사노일아미노-부티릴 (γE-x95), (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴 (γE-γE-x53), (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴 (γE-γE-x70) 및 3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐(β-Ala-β-Ala-x70)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, X14는 C(O)-R⁵로 기능화된 Lys으로, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴(γE-x53), (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴(γE-x70) 및 헥사데카노일(x53)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

R¹은 NH₂,

R²는 NH₂ 또는

R¹ 및 R²는 NH₂이다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X14는 -NH₂ 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기를 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 - C(O)-R⁵로 기능화되며, 이때, R⁵는 위에 기술된 바와 같고,

X15는 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg, Lys, Glu, Ile, Gln, Leu, Aib, Tyr 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala, Arg, Aib, Leu, Lys 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala, Gln, Val 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Gln, Aib, Phe, Arg, Leu, Lys 및 His으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Asp, Glu, Tyr, 및 Leu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn, Ala, Aib, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X15는 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg, Lys, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala, Arg, Aib, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala, Val 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Gln, Aib, Phe, Leu, Lys, His, Pip, (S)MeLys, (R)MeLys 및 (S)MeOrn으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Asp, Glu 및 Leu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn, Ala, Aib 및 Ser으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile를 나타내고,

X15는 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala 및 Val으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Gln, Aib, Lys, Pip, (S)MeLys, (R)MeLys 및 (S)MeOrn 및 His으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly, Thr 및 D-Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X15는 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala 및 Val으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Gln, Aib, Lys 및 His으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X3은 Gln 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X12는 Ile을 나타내고,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐- 및 4-옥타데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg을 나타내고,

X18은 Ala을 나타내고,

X19는 Ala을 나타내고,

X20은 Gln 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재한다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X3은 Glu을 나타내고,

X12는 Ile을 나타내고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg을 나타내고,

X18은 Ala을 나타내고,

X19는 Ala을 나타내고,

X20은 Gln 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재한다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X3은 Gln을 나타내고,

X12는 Ile을 나타내고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg을 나타내고,

X18은 Ala을 나타내고,

X19는 Ala을 나타내고,

X20은 Gln 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재한다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 헥사데카노일-, (S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화된다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 4-옥타데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화된다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화된다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X3은 Gln 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X12는 Ile을 나타내고,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg을 나타내고,

X18은 Ala을 나타내고,

X19는 Ala을 나타내고,

X20은 Gln 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재한다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X12는 Ile을 나타내고,

X15는 Glu을 나타내고,

X16은 Glu 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Glu을 나타내고,

X18은 Ala을 나타내고,

X19는 Val을 나타내고,

X20은 Arg을 나타내고,

X21은 Leu을 나타내고,

X28은 Asn, Aib 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재한다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X3은 Glu을 나타내고,

X12는 Ile을 나타내고,

X15는 Glu을 나타내고,

X16은 Glu 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Glu을 나타내고,

X18은 Ala을 나타내고,

X19는 Val을 나타내고,

X20은 Arg을 나타내고,

X21은 Leu을 나타내고,

X29는 Gly을 나타내고,

X40은 부존재한다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Glu를 나타내고,

X17은 Arg 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala을 나타내고,

X20은 Pip, (S)MeLys, (R)MeLys 및 (S)MeOrn으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Glu을 나타내고,

X28은 Asn, Ser 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재한다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, 헥사데카노일- 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg, Leu, Aib, Tyr, Glu, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala, Aib, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Aib를 나타내고,

X21은 Glu, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn, Arg 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly, Ala, D-Ala 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser, Lys 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg, Lys, Ile, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala, Val 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Gln, Phe, Leu, Lys, His 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Glu, Asp 및 Leu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn, Arg, Lys 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly, Aib 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X19는 Ala을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X16은 Glu을 나타내고,

X20은 Pip, (S)MeLys, (R)MeLys 및 (S)MeOrn으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X28은 Ala을 나타내고,

X29는 Gly을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X28은 Asn을 나타내고,

X29는 Thr을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 - C(O)-R⁵로 기능화되고, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- (γE-x53), (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴- (γE-x70) 및 헥사데카노일- (x53)으로부터 선택되고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg, Leu, Aib, Tyr, Glu, Ala, Lys, Ile 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X18은 Ala, Aib, Leu, Tyr, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X19는 Ala, Val, Aib 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Aib, Gln, Phe, Leu, Lys, His 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Glu, Leu, Tyr 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X28은 Asn, Arg, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly, Ala, D-Ala, Thr 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser, Lys 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X20은 Aib를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

추가적인 구현예는 화합물 군에 관한 것으로, 이때,

X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X14는 Lys을 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 - C(O)-R⁵로 기능화되고, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- (γE-x53) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴- (γE-x70)으로부터 선택되고,

X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X16은 Ser, Lys, Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X17은 Arg, Glu, Lys, Ile 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X21은 Glu, Leu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X29는 Gly, Thr 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,

X40은 부존재하거나 Lys을 나타낸다.

화학식 (I)의 펩타이드 화합물의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 8-66의 화합물뿐만 아니라, 이의 염 및 용매 화합물이다.

화학식 (I)의 펩타이드 화합물의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 8-27, 29-61 및 66의 화합물뿐만 아니라, 이의 염 및 용매 화합물이다.

화학식 (I)의 펩타이드 화합물의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 8-29의 화합물뿐만 아니라, 이의 염 및 용매 화합물이다.

화학식 (I)의 펩타이드 화합물의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 8-27 및 29의 화합물뿐만 아니라, 이의 염 및 용매 화합물이다.

화학식 (I)의 펩타이드 화합물의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 30-66의 화합물뿐만 아니라, 이의 염 및 용매 화합물이다.

화학식 (I)의 펩타이드 화합물의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 30-61 및 66의 화합물뿐만 아니라, 이의 염 및 용매 화합물이다.

특정 구현예에서, 즉, 화학식 (I)의 화합물이 유전적으로 암호화된 아미노산 잔기로 구성될 때, 본 발명은 상기 화합물을 암호화하는 핵산(이는 DNA 또는 RNA일 수 있다), 그러한 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및 그러한 핵산 또는 발현 벡터를 함유하는 숙주 세포를 추가로 제공한다.

추가적인 양태에서, 본 발명은 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물이고, 이러한 담체는 약학적으로 허용 가능한 담체이다. 본 발명의 화합물은 염, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 예컨대, 수화물 형태일 수 있다. 또 다른 추가적인 양태에서, 본 발명은 의학적 치료의 방법, 특히 인간 의학에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 이러한 핵산 또는 이러한 발현 벡터는 예컨대, 유전자 치료법에서 치료제로서 이용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 추가적으로 치료적으로 유효한 물질 없이 치료적으로 적용하기에 적합하다. 그러나 다른 구현예에서는, 이러한 화합물은 "병용 요법"에 기술된 바와 같이, 적어도 하나의 추가적인, 치료적으로 활성이 있는 물질과 함께 이용된다.

화학식 (I)의 화합물은 탄수화물 및/또는 지질 대사의 교란에 의해 유발, 이와 관련이 있고/있거나 이를 수반하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 예컨대, 고혈당증, 제2형 당뇨병, 글루코오스 내성 손상, 제1형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 치료 또는 예방에 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 퇴행성 질병, 특히 신경퇴행성 질병의 치료 또는 예방에 특히 적합하다.

기술된 화합물은 그 중에서도 체중 증가 방지 또는 체중 감소 촉진에서 용도를 찾는다. "방지"는 치료 부재 시와 비교할 때 억제 또는 감소시킴을 의미하며, 반드시 장애를 완전히 중단시킴을 의미하는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 식품 섭취 감량 및/또는 에너지 소비의 증가를 유발하여, 체중에 대해 이러한 관측 결과를 초래할 수 있다.

체중에 미치는 그것들의 효과와는 별도로, 본 발명의 화합물은 순환하는 콜레스테롤 수준에 유익한 효과를 나타낼 수 있어, HDL 수준(예컨데, 증가한 HDL / LDL 비율) 뿐만 아니라 특히 LDL, 지질 수준을 개선할 수있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 비만, 병적 비만, 비만과 관련된 염증, 비만과 관련된 담낭 질병, 비만 유도성 수면 무호흡증의 치료 및/또는 예방과 같은, 과도한 체중에 의해 유발되거나 이를 특징으로 하는 임의의 병태의 직접적인 또는 간접적인 치료법에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 대사 증후군, 당뇨병, 고혈압, 죽상 경화성 이상지질혈증, 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥성 심장 질병, 또는 뇌졸중의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 이러한 병태에서 본 발명의 화합물의 효과는 체중에 미치는 본 발명의 화합물의 영향의 결과일 수 있거나, 그것과 관련이 있을 수 있거나, 그와는 독립적일 수 있다.

바람직한 의학적 용도로는 제2형 당뇨병에서의 질병 진행의 지연 또는 예방, 대사 증후군 치료, 비만 치료 또는 과체중 예방, 식품 섭취 감소, 에너지 소비 증가, 체중 감소, 글루코오스 내성 손상(IGT)으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행 지연; 제2형 당뇨병으로부터 인슐린 필요성 당뇨병으로의 진행 지연; 식욕 조절; 포만감 유도; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복 방지; 과체중 또는 비만과 관련된 질병 또는 상태 치료; 식욕 이상 항진증 치료; 폭식증 치료; 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 제2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관상 동맥성 질병, 간 지방증 치료, 베타 차단제 중독 치료, 기법, 예컨대, X선, CT 스캐닝 및 NMR 스캐닝을 이용한 위장관 조사와 연결하여 유용한, 위장관의 운동성 억제를 위한 사용을 포함한다.

또한, 바람직한 의학적 용도는 퇴행성 장애, 특히 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 실조, 예컨대, 척수소뇌증 실조증, 케네디병, 근육긴장 디스트로피, 레비소체 치매, 다계통 위축증, 근육 위축 가쪽 경화증, 원발 가쪽 경화증, 척수 근육 위축증, 프라이언 관련 질병, 예컨대, 크로이츠펠트-야콥 병, 다발성 경화증, 모세혈관확장증, 배튼병, 피질기저 퇴행, 아급성 연합성 척수 변성증, 척수로, 테이색스 병, 중독성 뇌병증, 유아기 레프슘 병, 레프슘 병, 유극적혈구신경증, 니만-피크 병, 라임병, 마카도-조셉병, 잔트호프병, 샤이 드레거 증후군, 불안정 고슴도치 증후군(wobbly hedgehog syndrome), 프로테오패시(proteopathy), 뇌의 β-아밀로이드 맥관병증, 녹내장에서 망막 신경절 세포 퇴행, 시누클레인병증(synucleinopathies), 타우병증(tauopathies), 전측두엽 변성(FTLD), 치매, 카다실 증후군, 아밀로이드증성 유전성 뇌일혈, 알렉산더 병, 세이피노패시(seipinopathies), 가족성 아밀로이드 신경병, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노패시(serpinopathies), AL(경쇄) 아밀로이드증(1차 전신성 아밀로이드증), AH(중쇄) 아밀로이드증, AA(2차) 아밀로이드증, 대동맥판막 내측 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 핀란드형 가족성 아밀로이드증(FAF), 리소자임 아밀로이드증, 피브리노겐 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 포함체 근육염/근육병증, 백내장, 로돕신 돌연변이성 망막 색소 변성증, 갑상선 수질 암종, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴분비종양, 유전성 격자 각막 이상증, 피부 태선 아밀로이드증, 맬로리 소체, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 치원성(핀드버그) 종양 아밀로이드, 낭성 섬유증, 겸상 적혈구병 또는 중증 질환 근육병증(critical illness myopathy, CIM)의 치료 또는 예방을 포함한다.

추가적인 의학적 용도는 증가된 골 형성 및 감소된 골 흡수가 유리할 수 있는, 골다공증 또는 골관절염 등과 같은, 골 관련 장애의 치료를 포함한다.

정의

본 발명의 아미노산 서열은 종래의 하나의 문자 및 자연적으로 발생하는 아미노산에 대한 세 개의 문자 부호뿐만 아니라, Aib(α-아미노이소부티르산), Orn(오르니틴), Dab(2,4-디아미노 부티르산), Dap(2,3-디아미노 프로피온산), Nle(노르류신), GABA(γ-아미노부티르산) 또는 Ahx(ε-아미노헥산산)과 같이 기타 아미노산에 대해 일반적으로 받아들여지는 세 개의 문자 부호를 함유한다.

더 나아가, 표 4에 나타낸 아미노산에 대해 다음 부호를 이용하였다.

구조	명칭	부호
(S)MeLys	(S)-α-메틸-리신	(S)MeLys
(R)MeLys	(R)-α-메틸-리신	(R)MeLys
(S)MeOrn	(S)-α-메틸-오르니틴	(S)MeOrn
Pip	4-아미노-피페리딘-4-카르복시산	Pip

용어 "고유(native) 엑센딘-4"는 서열 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH₂(SEQ ID NO: 1)을 가지고 있는 고유 엑센딘-4를 지칭한다.

본 발명은 위에 정의된 바와 같은 펩타이드 화합물을 제공한다.

본 발명의 펩타이드 화합물은 펩타이드, 즉, 카복스아마이드 결합에 의해 연결된 아미노 카르복시산의 선형 주골격을 포함한다. 바람직하게는, 아미노 카르복시산은 달리 명시되지 않는 한 α-아미노 카르복시산이고, 더욱 바람직하게는 L-α-아미노 카르복시산이다. 펩타이드 화합물은 바람직하게는 39-40개 아미노 카르복시산의 주골격 서열을 포함한다.

본 발명의 펩타이드 화합물은 개질되지 않은 곁사슬을 가지고 있을 수 있으나, 곁사슬 중 하나에서 적어도 하나의 개질을 수반할 수 있다.

의심의 여지를 없애기 위해, 본 출원에 제공된 정의에서는, 일반적으로 펩타이드 모이어티 (II)의 서열이 적어도 변형을 허용한다고 명시된 위치 중 하나에서 고유 엑센딘-4와 상이하다는 점을 의도하였다. 펩타이드 모이어티 (II) 내의 아미노산은 종래의 N 말단에서 C 말단 방향으로 0부터 40까지 연속하여 번호가 매겨진다고 간주될 수 있다. 펩타이드 모이어티 (II) 내의 "위치"에 대한 언급은 고유 엑센딘-4 및 기타 분자 내의 위치에 대해 언급해야 하므로, 이에 따라 구성되어야 한다. 예컨대, 엑센딘-4에서, His은 1번 위치에 있고, Gly은 2번 위치에 있고, …, Met은 14번 위치에 있고, …, Ser은 39번 위치에 있다.

-NH₂ 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는, 14번 위치 및 선택적으로 40번 위치의 아미노산 잔기, 예컨대, Lys, Orn, Dab 또는 Dap은 기능기, 예컨대, 아실 기에 콘쥬게이트된다. 따라서, 본 발명의 펩타이드의 하나 이상의 선택된 아미노산은 그 곁사슬에 공유 부착을 수반할 수 있다. 일부 사례에서, 그러한 부착은 친유성일 수 있다. 이러한 친유성 곁사슬 부착은 펩타이드의 생체 내 제거율을 감소시켜, 생체 내 반감기를 증가시킬 잠재력이 있다..

친유성 부착은 친유성 모이어티로 이루어질 수 있는데, 친유성 모이어티는 가지형 또는 비 가지형, 지방족 또는 불포화 비고리형 모이어티 및/또는, 하나 또는 여러 개의 지방족 또는 불포화 호모사이클 또는 헤테로사이클, 방향족 응축 또는 비응축 호모사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 고리형 모이어티, 에테르 결합, 불포화 결합 및 치환기, 예컨대, 하이드록시 및/또는 카르복시 기일 수 있다. 친유성 모이어티는 알킬화, 환원성 아미노화에 의해, 또는 그 곁사슬에 아미노 기를 수반하는 아미노산의 경우 아미드 결합, 카바메이트 또는 설폰아미드 결합에 의해 펩타이드에 부착될 수 있다.

아미노산 곁사슬에 부착될 수 있는 친유성 모이어티의 비제한적인 예로는 지방산, 예컨대, 팔미트산, 미리스트산, 스테아르산 및 올레산과 같은 C_8-30지방산, 및/또는 위에 기술된 고리형 기 또는 이의 유도체를 포함한다.

펩타이드의 아미노산과 친유성 부착 사이에는 하나 또는 여러 개의 링커가 있을 수 있다. 그러한 링커의 비제한적인 예는 모든 입체-이성체 형태(S 및 R 거울상 이성질체)의 β-알라닌, γ-글루탐산, α-글루탐산, γ-아미노부티르산 및/또는 ε-아미노헥산산 또는 β-Ala-β-Ala(본 출원에서 βA-βA로도 축약됨) 및/또는 γ-Glu-γ-Glu(또한 본 출원에서 γE-γE로 축약됨)와 같은 디펩타이드이다.

따라서, 곁사슬 부착의 한 가지 비제한적인 예는 글루탐산의 아미노 기에 공유적으로 연결되어 아미드 결합을 형성하는 팔미트산이다. 이러한 치환된 글루탐산의 γ-카르복시 기는 펩타이드 내에서 리신의 곁사슬 아미노 기와 아미드 결합을 형성할 수 있다.

추가적인 양태에서, 본 발명은 담체와 혼합된 상태의 본 출원에 기술된 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 특히 아래에 기술된 병태의 치료용 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 조성물을 제공하는데, 이때, 이러한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물이고, 담체는 약학적으로 허용 가능한 담체이다.

펩타이드 합성

당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 기술된 펩타이드를 제조하는 여러 가지 상이한 방법을 안다. 이러한 방법은 합성 접근법 및 재조합 유전자 발현을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 이러한 펩타이드를 제조하는 한 가지 방법은 용액에서 또는 고체 지지체 상에서의 합성 및 이후의 분리 및 정제이다. 펩타이드를 제조하는 다른 방법은 펩타이드를 부호화하는 DNA 서열이 도입된 숙주 세포에서의 유전자 발현이다. 대안적으로, 유전자 발현은 세포 시스템을 활용하지 않고도 달성될 수 있다. 위에 기술된 방법들은 임의의 방식으로 조합될 수도 있다.

본 발명의 펩타이드를 제조하는 바람직한 방법은 적절한 수지 상에서의 고체상 합성이다. 고체상 펩타이드 합성은 잘 확립된 방법론이다(예를 들어, Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984; E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach, Oxford-IRL Press, New York, 1989 참조). 고체상 합성은 카르복시 말단이 있는, N 말단이 보호된 아미노산을 분해 가능한 연결기를 수반하는 불활성 고체 지지체에 부착함으로써 개시된다. 이러한 고체 지지체는 예컨대, 트리틸 수지, 클로로트리틸 수지, 왕(Wang) 수지 또는 링크(Rink) 수지, 초기의 아미노산의 결합을 가능하게 하는 임의의 고분자일 수 있는데, 이때, 수지에 대한 카르복시 기(또는 링크 수지의 경우 카복스아마이드 기)의 연결은 산에 민감하다(Fmoc 전략이 이용될 때). 고분자 지지체는 펩타이드 합성 중에 α-아미노 기를 탈보호하는 데 이용되는 조건 하에서 안정적이어야 한다.

제1 아미노산이 고체 지지체에 결합된 후, 이러한 아미노산의 α-아미노 보호 기는 제거된다. 그런 다음, 나머지 보호된 아미노산은 적당한 아마이드 결합 시약을 이용하여, 예를 들어, BOP HBTU, HATU 또는 DIC(N,N'-디이소프로필카보디이미드)/HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸)(이때, BOP, HBTU 및 HATU는 3차 아민 염기와 함께 이용된다)를 이용하여 펩타이드 서열에 의해 표현된 순서대로 줄줄이 결합된다. 대안적으로, 자유로운 N 말단은 아미노산 외의 기, 예를 들어, 카르복시산으로 기능화 등으로 될 수 있다.

대개, 아미노산의 반응성 곁-사슬 기는 적절한 차단 기로 보호된다. 이러한 보호 기는 원하는 펩타이드가 조립된 후에는 제거된다. 이러한 보호 기는 동일한 조건 하에서 수지로부터 부수적으로 원하는 생성물의 분할과 함께 제거된다. 보호 기 및 보호 기를 도입하는 절차는 Protective Groups in Organic Synthesis, 3d ed., Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Wiley & Sons (New York: 1999)에서 찾아볼 수 있다.

일부 사례에서, 다른 곁-사슬 보호 기가 온전하게 남아있는 동안 선택적으로 제거될 수 있는 곁-사슬 보호 기를 보유하는 것은 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 자유로운 기능성은 선택적으로 기능화될 수 있다. 예를 들어, 리신은 매우 친핵성의 염기, 예를 들어, DMF(디메틸 포름아마이드) 내의 4% 하이드라진에 불안정한 ivDde 보호 기(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603)로 보호될 수 있다. 따라서, N 말단 아미노 기 및 모든 곁-사슬 기능성이 산에 불안정한 보호 기로 보호된다면, ivDde([1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸) 기는 DMF 내의 4% 하이드라진을 이용하여 선택적으로 제거될 수 있고, 그런 다음, 상응하는 유리 아미노기는 예컨대, 아실화에 의해 추가로 개질될 수 있다. 리신은 대안적으로 보호된 아미노산에 결합될 수 있고, 그러면 이러한 아미노산의 아미노 기는 탈보호될 수 있어, 아실화되거나 추가적인 아미노산에 부착될 수 있는 또 다른 유리 아미노 기를 생성한다.

최종적으로, 이러한 펩타이드는 수지로부터 분할된다. 이는 킹의 칵테일(King's cocktail, D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. 펩타이드 Protein Res. 36, 1990, 255-266)을 이용하여 달성될 수 있다. 그런 다음, 필요하다면 이러한 원료는 크로마토그래피, 예컨데 예비 RP-HPLC에 의해 정제할 수 있다.

효능

본 출원에 사용된 용어 "효능" 또는 "시험관 내 효능"은 세포 기반의 분석법에서 화합물이 GLP-1,, GIP 또는 글루카곤에 대한 수용체를 활성화시키는 능력에 대한 측정치이다. 수치적으로, 그것은 "EC50 값"으로 표현되는데, 이는 용량-반응 실험에서 반응(예컨대, 세포 내 cAMP의 형성)의 최대치의 절반의 증가를 유도하는 화합물의 유효 농도이다.

치료적 용도

본 발명의 화합물은 GLP-1에 대한 수용체 및 GIP에 대한 수용체뿐만 아니라 선택적으로 글루카곤 수용체에 대한 작용제(예컨대, "이중 또는 삼중 작용제")이다. GIP/GLP-1 공동 작용제(co-agonist) 또는 GIP/GLP-1/글루카곤 3 작용제(트리-agonist)인 이러한 펩타이드는 당뇨병과 비만의 동시 치료를 가능하게 함으로써 대사 증후군을 표적으로 하기 위한 임상적인 요구를 해결하는 데에 치료적 유익을 제공할 수 있다.

대사 증후군은 함께 발생할 때 제2형 당뇨병뿐만 아니라 죽상 경화성 혈관 질병, 예컨대, 심장병 및 뇌졸중을 발달시킬 위험을 증가시키는 의학적 장애들의 조합이다. 대사 증후군에 대한 의학적 매개 변수를 정의하는 것은 당뇨병, 글루코오스 내성 손상, 공복 시 글루코오스 상승, 인슐린 저항성, 소변 알부민 분비, 중심성 비만, 고혈압, 트리글리세라이드 상승, LDL 콜레스테롤 상승 및 HDL 콜레스테롤 감소를 포함한다.

비만은 과도한 체지방이 건강 및 기대 수명에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 정도까지 축적되었으며, 성인 및 아동에서 그 발병률이 증가하고 있어서 현대에서 대표적인 예방 가능한 사망 원인 중 하나가 된 의학적 상태이다. 비만은 심장병, 제2형 당뇨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 특정 유형의 암뿐만 아니라, 골관절염을 포함하는 다양한 기타 질병의 가능성을 증가시키며, 과도한 식품 섭취, 에너지 소비 감소뿐만 아니라 유전적 감수성의 조합에 의해 가장 흔히 유발된다.

종종 간단히 당뇨병이라 불리는 진성 당뇨병은 신체가 충분한 인슐린을 생산하지 않기 때문에 또는 세포들이 생산되는 인슐린에 반응하지 않기 때문에 높은 혈당 수준을 나타내는 대사 질병군이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병은 (1) 신체가 인슐린을 생산하지 못하는 제1형 당뇨병, (2) 시간이 흐름에 따른 인슐린 결핍 증가와 함께, 신체가 인슐린을 적절히 이용하지 못하는 제2형 당뇨병, 및 (3) 여성이 임신으로 인해 당뇨병을 발달시키는 임신성 당뇨병이다. 모든 유형의 당뇨병은 장기적인 합병증의 위험을 증가시키며, 이는 전형적으로 수년 후에 발전한다. 이러한 장기적인 합병증 대부분은 혈관에 대한 손상을 기초로 하고 있고, 두 개의 카테고리, 큰 혈관의 죽상 경화증으로부터 발생하는 "큰 혈관(macrovascular)" 질병과 작은 혈관의 손상으로부터 발생하는 "미세혈관" 질병으로 나눌 수 있다. 큰 혈관 질병 상태의 예는 허혈성 심장 질병, 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 혈관 질병이다. 미세혈관 질병의 예는 당뇨성 망막증, 당뇨성 신장병 및 당뇨성 신경병이다.

GLP-1 및 GIP 뿐만 아니라 글루카곤에 대한 수용체들은 7개의 막관통, 헤테로삼합체의 G-단백질 결합 수용체 패밀리의 구성원이다. 그것들은 서로에 대해 구조적으로 관련이 있으며, 유의미한 수준의 서열 동일성을 공유할 뿐만 아니라, 비슷한 리간드 인식 메커니즘 및 세포 내 신호 전달 경로를 보유한다.

마찬가지로, 펩타이드 GLP-1, GIP 및 글루카곤은 높은 서열 동일성/유사성 영역을 공유한다. GLP-1과 글루카곤은 공통적인 전구물질인 프리프로글루카곤으로부터 생산되는데, 프리프로글루카곤은, 별도로 예컨대, 장의 내분비 세포에서 GLP-1를, 췌장도의 알파 세포에서 글루카곤을 얻기 위하여 조직 특이적인 방식으로 가공된다. GIP는 더 큰 프로GIP 프로호르몬 전구물질로부터 유래되며, 소장에 위치한 K 세포로부터 합성되어 방출된다.

펩타이드 인크레틴 호르몬인 GLP-1 및 GIP는 식품에 반응하여 장의 내분비 세포에 의해 분비되며, 식사에 의해 자극되는 인슐린 분비의 최대 70%를 차지한다. 증거에 따르면, GLP-1 분비는 글루코오스 내성 손상 또는 제2형 당뇨병을 앓는 대상자에서 감소되는 반면, GLP-1에 대한 반응성은 이들 환자에서 여전히 보존되는 것으로 나타났다. 따라서, 적절한 작용제로 GLP-1 수용체를 표적화하는 것은 당뇨병을 포함하는 대사 장애 치료에 매력적인 접근법을 제공한다. GLP-1에 대한 수용체는 널리 분포되어 있고, 췌장도, 뇌, 심장, 신장 및 위장관에서 주로 발견되고 있다. 췌장에서, GLP-1은 베타 세포로부터 인슐린의 분비를 증가시킴으로써 엄격하게 글루코오스 의존적인 방식으로 작용한다. 이러한 글루코오스 의존도는 GLP-1 수용체의 활성화가 저혈당증을 유발할 가능성이 없음을 보여준다. 또한, GIP에 대한 수용체는 췌장도, 지방 조직, 위, 소장, 심장, 뼈, 폐, 신장, 고환, 부신 피질, 뇌하수체, 내피세포, 기관, 비장, 흉선, 갑상선 및 뇌를 포함하는 말초 조직에서 광범위하게 발현된다. 인크레틴 호르몬으로서의 이의 생물학적 기능과 일관되게, 췌장 β 세포는 인간에서 GIP에 대한 수용체를 최고 수준으로 발현한다. GIP 수용체 매개 신호 전달은 T2DM 환자에서 손상될 수 있으나, GIP 작용은 가역적인 것으로 나타나고, 당뇨병 상태의 개선과 함께 회복될 수 있다는 일부 임상적 증거가 있다. 흥미롭게도, 두 인크레틴 호르몬 GIP와 GLP-1에 의한 인슐린 분비의 자극은 엄격하게 글루코오스에 의존적이어서, 저혈당증에 대한 낮은 위험성과 관련된 안전 보장 메커니즘을 확실히 한다.

베타 세포 수준에서, GLP-1과 GIP는 글루코오스 민감성, 신생, 증식, 프로인슐린의 전사 및 비대증뿐만 아니라 항세포사멸을 촉진하는 것으로 나타났다. GLP-1 및 GIP 수용체에 대한 이중적인 작용 활성을 나타내는 펩타이드는 추가적이거나 상승적인 항 당뇨성 이점을 가지고 있는 것으로 예상될 수 있다. GLP-1의 췌장을 넘어서는 기타 관련 있는 효과로는 위 배출 지연, 포만도 증가, 식품 섭취량 감소, 체중 감소뿐만 아니라, 신경 보호 및 심장 보호 효과를 포함한다. 제2형 당뇨병 환자에서, 비만 및 심장 혈관 질병과 같이 동시 이환의 높은 비율을 고려하면 그러한 췌장 외 효과는 특히 중요할 수 있다. 췌장을 넘어서는, 말초 조직에서의 추가적인 GIP 작용은 골 형성 증가 및 골 흡수 감소뿐만 아니라, 골다공증 및 알츠하이머 병과 같은 인지적 결손의 치료에 유익할 수 있는 신경 보호 효과를 포함한다.

글루카곤은 췌장 알파 세포에 의해 생산되어, 순환하는 글루코오스가 낮을 때 혈류로 방출되는 29개 아미노산 펩타이드 호르몬이다. 글루카곤의 중요한 생리적인 역할은 간에서의 글루코오스 생산을 자극하는 것으로, 이는 생체 내에서 글루코오스 항상성을 유지하는 데 있어서 인슐린에 대한 메이저(major) 대응 조절 메커니즘을 제공하는 과정이다.

그러나, 글루카곤 수용체는 또한 신장, 심장, 지방 세포, 림포 아세포, 뇌, 망막, 부신 및 위장관과 같은 간 외 조직에서도 발현되어, 글루코오스 항상성을 넘어선, 더 넓은 생리학적 역할을 시사한다. 따라서, 최근 연구는 글루카곤이 식품 섭취 감량 및 체중 감량을 수반하는, 에너지 소비 자극 및 열 발생을 포함하는 에너지 관리에 대해 치료적으로 긍정적인 영향을 미친다고 보고한 바 있다. 종합하자면, 글루카곤 수용체의 자극은 비만 및 대사 증후군의 치료에 유용할 수 있다.

옥신토모듈린은 C 말단 연장을 포함하는 8개의 아미노산과 함께 글루카곤으로 이루어지는 펩타이드 호르몬이다. GLP-1 및 글루카곤과 마찬가지로, 옥신토모듈린은 프리프로글루카곤으로 미리 형성되고, 쪼개져, 소장의 내분비 세포에 의해 조직 특이적인 방식으로 분비된다. 옥신토모듈린은 GLP-1 및 글루카곤에 대한 수용체 모두를 자극하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이중적인 작용제의 원형이다.

GLP-1과 GIP는 항당뇨 효과가 알려져 있고, GLP-1과 글루카곤은 모두 식품 섭취 억제 효과가 알려져 있으며, 글루카곤은 추가적인 에너지 소비의 매개자이기도 하므로, 하나의 분자에 두 가지 또는 세 가지 호르몬 활성을 조합하면 대사 증후군 및 특히 그 요소인 당뇨병과 비만의 치료를 위한 강력한 의약을 생산할 수 있으리라는 점을 생각할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 글루코오스 불내성, 인슐린 저항성, 전 당뇨병, 공복 시 글루코오스 상승, 제2형 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 동맥 경화증, 관상 심장 질병, 말초 동맥 질병, 뇌졸중 또는 이러한 개별적인 질병 요소들의 임의의 조합의 치료에 이용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 식욕, 섭식 및 칼로리 섭취의 제어, 에너지 소비 증가, 체중 증가 억제, 체중 감량 촉진, 과도한 체중 감소 및 전체로서 병적 비만을 포함하는 비만 치료에 이용될 수 있다.

나아가, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 질병 상태 및 건강 상태는 비만과 관련된 염증, 비만과 관련된 담낭 질병 및 비만에 의해 유도된 수면 무호흡증이다.

모든 이러한 상태가 비만과 직접적으로 또는 간접적으로 관련이 있을 수 있지만, 본 발명의 화합물의 효과는 전적으로 또는 부분적으로 체중에 미치는 영향을 통해, 또는 그와 무관하게 매개될 수 있다.

나아가, 치료되는 질병은 알츠하이머 병 또는 파킨슨 병과 같은 신경퇴행성 질병, 또는 위에 기술된 기타 퇴행성 질병이다.

GLP-1, 글루카곤 및 옥신토모듈린과 비교할 때, 엑센딘-4는 용액 내에서 및 생리적 조건 하에서 용해도 및 안정성(DPP-4 또는 NEP와 같은, 효소에 의한 분해에 대해 효소적 안정성을 포함)과 같은 유익한 물리화학적 성질을 나타내며, 이는 생체 내에서 작용시간이 길어진다. 따라서, 엑센딘-4는 이중적인 또는 심지어 삼중적인 약리학, 예컨대, GLP-1/GIP 및 선택적으로 그 외에 글루카곤 효현작용을 나타내는 엑센딘-4 유사체를 얻기 위한 좋은 출발 발판으로서 작용할 수 있다.

그럼에도, 엑센딘-4는 14번 위치의 메티오닌 산화뿐만 아니라, 28번 위치의 아스파라긴의 탈아미드화 및 이성질화 때문에 화학적으로 불안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 14번 위치에서 메티오닌을 치환하고, 아스파티미드 형성, 특히, 28번 및 29번 위치에서 Asp-Gly 또는 Asn-Gly을 통하여 분해되기 쉬운 것으로 알려져 있는 서열을 회피함으로써, 안정성을 더 개선할 수 있다.

약학적 조성물

용어 "약학적 조성물"은 혼합될 때 양립 가능한 성분을 함유하며, 투여될 수 있는 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물은 하나 이상의 의학적 약물을 포함할 수 있다. 추가적으로, 약학적 조성물은 활성 성분이라고 간주되든 불활성 성분이라고 간주되든 담체, 완충액, 산성화제, 알칼리화제, 용매, 보조제, 긴장성 조정제, 완화제, 증량제, 보존제, 물리적 및 화학적 안정제, 예컨대, 계면활성제, 항산화제 및 기타 성분을 포함할 수 있다. 약학적 조성물을 제조하는 데 있어서 당업자를 위한 지침은 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins 및 R.C.Rowe et al (Ed), Handbook of Pharmaceutical Excipients, PhP, May 2013 update에서 찾을 수 있다.

본 발명의 엑센딘-4 펩타이드 유사체 또는 이의 염은 허용 가능한 약학적 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 약학적 조성물의 일부분으로서 투여된다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 함께 투여되는 물질의 치료적 성질을 보유하는 한편, 생리학적으로 허용 가능한 (예컨대, 생리적으로 허용 가능한 pH) 담체이다. 일반적인 허용 가능한 약학적 담체 및 그 제형은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있으며, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins 및 R.C.Rowe et al (Ed), Handbook of Pharmaceutical excipients, PhP, May 2013 update에 기술되어 있다. 한 가지 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체는 생리 식염수 용액이다.

일 구현예에서, 담체는 완충액(예컨대, 시트르산염/시트르산), 산성화제(예컨대, 염산), 알칼리화제(예컨대, 수산화나트륨), 보존제(예컨대, 페놀), 공용매(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400), 긴장성 조정제(예컨대, 만니톨), 안정제(예컨대, 계면활성제, 항산화제, 아미노산)의 군으로부터 선택된다.

사용되는 농도는 생리적으로 허용 가능한 범위 내이다.

허용 가능한 약학적 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 비강 또는 (피하, 근육 내, 정맥 내, 피내, 및 경피를 포함하는) 비경구 투여에 적합한 제형에 사용되는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 비경구적으로 투여될 것이다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 포유동물에 이용하기에 안전하고 효과적인 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 염을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 산 부가염의 예로는 염화물, 황산염, 황산 수소염, 인산 (수소)염, 아세트산염, 시트르산염, 토실산염 또는 메실산염을 포함한다. 염기 염의 예로는 무기 양이온과의 염, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속염 및 아민염과 같은 유기 양이온과의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 예는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed.) ed. A. R. Gennaro A. R., 2000, Lippencott Williams & Wilkins 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, e.d. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 2002(Verlag Helvetica Chimica Acta(스위스 취리히)와 Wiley-VCH(독일 바인하임) 공동 출판)에 기술되어 있다.

용어 "용매 화합물"은 용매 분자, 예컨대, 유기 용매 분자 및/또는 물과본 발명의 화합물 또는 이의 염의 복합체를 의미한다.

약학적 조성물에서, 엑센딘-4 유도체는 모노머 또는 올리고머 형태일 수 있다.

용어 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 무독성의, 원하는 효과를 제공하는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 원하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 양은 다수의 인자, 예를 들어, 선택된 구체적인 화합물, 의도된 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적인 상태에 달려 있다. 임의의 개별적인 사례에서 적당한 "유효한" 양은 일상적인 실험을 이용하여 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 약 0.01 내지 50 mg/용량, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/용량이다.

본 발명의 약학적 조성물은 비경구(예를 들어, 피하, 근육 내, 피내 또는 정맥 내), 구강, 직장, 국소 및 경구(예를 들어, 설하) 투여에 적합한 것들이지만, 가장 적합한 투여 방식은 각각의 개별적인 사례에서 치료되는 병태의 특징 및 중증도에 의존하고, 각각의 사례에 사용된 화학식 I의 화합물의 특징에 의존한다.

적절한 약학적 조성물은 별도의 단위 형태, 예를 들어, 캡슐제, 정제 및 바이알 또는 앰플 내의 분말제일 수 있는데, 이들 각각은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유적 또는 유중수적 유화제로서 한정된 또는 다수의 양의 화합물을 함유한다. 그것은 단일 용량의 주사 가능한 형태, 예를 들어, 펜의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 이미 언급된 바와 같이 활성 성분 및 (하나 이상의 추가적인 성분들로 이루어질 수 있는) 담체가 접촉하게 되는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다.

특정 구현예에서, 약학적 조성물은 적용 장치와 함께, 예를 들어, 시린지, 주사 펜 또는 자동주사기와 함께 제공될 수 있다. 그러한 장치는 약학적 조성물과 별도로 제공되거나 약학적 조성물을 사전에 충전하여 제공될 수 있다.

병용 요법

본 발명의 화합물인 GLP-1 및 GIP 수용체 또는 GLP-1을 위한 삼각 작용제, GIP 및 글루카곤 수용체에 대한 이중적인 작용제는 Rote Liste 2012 및/또는 the Rote Liste 2013 에 언급된 모든 약물과 같은 기타 약물학적으로 활성이 있는 화합물, 예컨대, Rote Liste 2012의 12장 및/또는 the Rote Liste 2013의 12장에 언급된 모든 항당뇨병약, Rote Liste 2012의 1장, 및/또는 the Rote Liste 2013의 1장에 에 언급된 모든 체중 감소제 또는 식욕 억제제, Rote Liste 2012의 58장, 및/또는 the Rote Liste 2013의 58장에 언급된 모든 지질 저하제, Rote Liste 2012 및/또는 the Rote Liste 2013에 언급된 모든 항고혈압제 및 신장보호제, 또는 Rote Liste 2012의 36장,및/또는 the Rote Liste 2013의 36장에 언급된 모든 이뇨제와 널리 병용될 수 있다.

활성 성분 조합물은 특히 작용에 상승적인 향상을 위해 이용될 수 있다. 활성 성분 조합물은 환자에 활성 성분들을 별도 투여하거나 복수의 활성 성분들이 하나의 약학적 제제에 존재하는 조합 제품의 형태로 적용될 수 있다. 활성 성분들이 활성 성분의 별도 투여에 의해 투여될 때, 이는 동시에 또는 연속적으로 이루어질 수 있다.

이하에 언급된 활성 성분 대부분은 USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2011에 개시되어 있다.

그러한 병용에 적합한 기타 활성 물질들로는 특히, 예를 들어, 언급된 지시 중 하나에 대하여 하나 이상의 활성 물질들의 치료적 효과를 강화하고/강화하거나 하나 이상의 활성 물질들의 투여량이 줄어들게 하는 것들을 포함한다.

병용에 적합한 치료제로는 예를 들어,

인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들어, 글라진/란투스(Lantus®), 270 ~ 330 U/mL의 인슐린 글라진(EP 2387989 A), 300 U/mL의 인슐린 글라진(EP 2387989 A), 글루리신/애피드라(Apidra®), 데테미르/레베미르(Levemir®), 리스프로/휴마로그(Humalog®)/리프롤로그(Liprolog®), 데글루덱/데글루덱플러스, 아스파르트, 기저 인슐린 및 유사체(예컨대, LY-2605541, LY2963016, NN1436), 페길화 인슐린 리스프로, 휴물린(Humulin®), 린제타, 술리젠(SuliXen®), NN1045, 인슐린 플러스 심린, PE0139, 속성 작용 및 단기 작용 인슐린(예컨대, 린제타, PH20, NN1218, 힌스벳), (APC-002)하이드로겔, 경구, 흡입성, 경피 및 설하 인슐린(예컨대, 익쥬베라(Exubera®), 나슐린(Nasulin®), 아프레자, 트레고필, TPM 02, 캡슐린, 오랄린(Oral-lyn®), 코발아민(Cobalamin®) 경구 인슐린, ORMD-0801, NN1953, NN1954, NN1956, 비아탭(VIAtab), 오샤디(Oshadi) 경구 인슐린). 또한, 이기능성 링커에 의해 알부민 또는 또 다른 단백질에 결합되는 인슐린 유도체도 추가적으로 포함된다;

GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용제 작용제, 예를 들어, 릭시세나타이드(Lixisenatide) / AVE0010 / ZP10 / 릭수미아, 엑세나타이드 / 엑센딘-4 / 바이에타 / 바이두레온 / ITCA 650 / AC-2993, 리라글루타이드 / 빅토자, 세마글루타이드, 타스포글루타이드, 신크리아 / 알비글루타이드, 둘라글루타이드, r엑센딘-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, 란글레나타이드(Langlenatide) / HM-11260C, CM-3, GLP-1 엘리젠, ORMD-0901, NN-9924, NN-9926, NN-9927, 노덱센, 비아도르-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, GSK-2374697, DA-3091, MAR-701, MAR709, ZP-2929, ZP-3022, TT-401, BHM-034. MOD-6030, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, 엑세나타이드-XTEN 및 글루카곤-Xten;

DPP-4 저해제, 예를 들어, 알로글립틴 / 네시나, 트라젠타 / 리나글립틴 / BI-1356 / 온데로 / 트라젠타 / 트라드젠타 / 트라옌타 / 트라드젠타, 삭사글립틴 / 온글리자, 시타글립틴 / 자누비아 / 젤레비아 / 테사베 / 자누멧 / 벨메티아, 갈부스(Galvus) / 빌다글립틴, 아나글립틴, 제미글립틴, 테네글립틴, 멜로글립틴, 트렐라글립틴, DA-1229, 오마리글립틴 / MK-3102, KM-223, 에보글립틴, ARI-2243, PBL-1427, 피녹사신(Pinoxacin);

SGLT2 저해제, 예를 들어, 인보카나 / 카나글리포진, 포시가(Forxiga) / 다파글리플로진, 레모글리포진, 세르글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 루세오글리플로진, LX-4211, 얼투글리포진 / PF-04971729, RO-4998452, EGT-0001442, KGA-3235 / DSP-3235, LIK066, SBM-TFC-039;

비구아니드(예컨대, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존), 이중적인 PPAR 작용제(예컨대, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르), 설포닐우레아(예컨대, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드/아마릴, 글리피지드), 메글리티니드(예컨대, 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드), 알파-글루코시아다제 저해제(예컨대, 아카보즈, 미글리톨, 보글리보스), 아밀린 및 아밀린 유사체(예컨대, 프람린티드, 심린);

GPR119 작용제(예컨대 GSK-263A, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ZYG-19, DS-8500), GPR40 작용제(예컨대 파시글리팜/TAK-875, TUG-424, P-1736, JTT-851, GW9508):

와 같은 항당뇨병제를 포함한다.

기타 적절한 병용 파트너는 사이클로세트, 11-베타-HSD 저해제(예컨대, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585), 글루코키나아제 활성화제(예컨대 TTP-399, AMG-151, TAK-329, GKM-001), DGAT 저해제(예컨대, LCQ-908), 단백질 티로신포스파타아제 1 저해제(예컨대, 트로두스퀘민), 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제 저해제, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 포스포에놀 피루브산 카르복시키나아제 저해제, 글리코겐 합성효소 키나아제 저해제, 피루브산 디하이드로키나아제 저해제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제, SGLT-1 억제제 (예컨대 LX-2761)이다.

또한, 예를 들어, HMG-CoA-환원효소 저해제(예컨대, 심바스타틴, 아토바스타틴), 피브레이트(예컨대, 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체(예컨대, 니아신), PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제(예컨대, 알레글리타자르), PPAR-델타 작용제, ACAT 저해제(예컨대, 아바시마이브), 콜레스테롤 흡수 저해제(예컨대, 에제티마이브), 담즙산 결합 물질(예컨대, 콜리스티라민), 회장 담즙산 수송 저해제, MTP 저해제, 또는 PCSK9 조절제와 같은 하나 이상의 지질 저하제;

CETP 저해제(예컨대 토르세트라핍, 아나세트라피드, 달세트라피드, 에바세트라피드, JTT-302, DRL-17822, TA-8995) 또는 ABC1 조절제와 같은 HDL 상승 화합물은 병용 파트너로 적합하다.

기타 적절한 병용 파트너는 예를 들어, 시부트라민, 테소펜신, 오를리스타트, 카나비노이드-1 수용체 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 작용제, NPY5 또는 NPY2 길항제(예컨대, 벨네페리트), 베타-3-작용제, 렙틴 또는 렙틴 미메틱스, 5HT2c 수용체 작용제(예컨대, 로카세린), 또는 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사마이드, 부프로피온/펜터민 또는 프람린타이드/메트레렙틴의 병용과 같은 비만 치료를 위한 하나 이상의 활성 물질이다.

기타 적절한 병용 파트너는

펩타이드 YY 3-36 (PYY3-36) 또는 이의 유사체, 췌장 폴리펩타이드(PP) 또는 이의 유사체와 같은 추가적인 위장의 펩타이드;

글루카곤 수용체 작용제 또는 길항제, GIP 수용체 작용제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 작용제, 제닌(Xenin) 및 이의 유사체이다.

나아가, 예컨대, 안지오텐신 II 수용체 길항제(예컨대, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 에프로사르탄, 일베사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 아질사르탄), ACE 저해제, ECE 저해제, 이뇨제, 베타 차단제, 칼슘 길항제, 중심 작용성 혈압항진제, 알파-2-아드레날린 작용성 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다아제 저해제, 혈소판 응집 저해제 및 기타 또는 이의 병용과 같이, 높은 혈압, 만성 심부전 또는 죽상 동맥 경화증에 영향을 미치는 약물의 병용이 적절하다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 병용 파트너로서 위에 기술된 활성 물질들 중 적어도 하나와 병용된 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의, GLP-1 및 글루카곤에 대한 수용체에 결합하여 그것들의 활성을 조절하는 것에 의하여 영향을 받을 수 있는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 적합한 의약을 제조하기 위한 용도와 관련이 있다. 이것은 바람직하게는 대사 증후군의 맥락 내의 질병, 특히 위에 열거된 질병 또는 병태 중 하나, 가장 특별하게는 당뇨병 또는 비만 또는 이의 합병증이다.

하나 이상의 활성 물질과 병용하는, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의 이용은 동시에, 별도로 또는 연속적으로 일어날 수 있다.

또 다른 활성 물질과 병용하는, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염의 이용은 동시에 또는 시간차를 두어, 그러나 특히 짧은 시간 내에 일어날 수 있다. 그것들이 동시에 투여되는 경우, 두 가지 활성 물질들은 환자에 함께 제공된다. 그것들이 시간차를 두어 이용되는 경우, 두 가지 활성 물질들은 12시간 이하, 특히 6시간 이하의 기간 내에 환자에 제공된다.

결과적으로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따른 화합물 또는 그러한 화합물의 생리적으로 허용 가능한 염 및 병용 파트너로서 위에 기술된 활성 물질들 중 적어도 하나를 포함하는 의약에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 및 함께 병용되는 추가적인 활성 물질은 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 하나의 제형에 함께, 또는 두 개의 동일하거나 상이한 제형, 예를 들어, 소위 부부품 키트에 별도로 존재할 수 있다.

방법

사용된 약어는 다음과 같다:

AA 아미노산

cAMP 고리형 아데노신 모노포스페이트

Boc tert-부틸옥시카르보닐

BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

BSA 소 혈청 알부민

tBu 3차 부틸

Dde 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-에틸

ivDde 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)3-메틸-부틸

DIC N,N'-디이소프로필카보디이미드

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMEM 둘베코 변형 이글 배지

DMF 디메틸 포름아미드

EDT 에탄디티올

FA 포름산

FBS 소 태아 혈청

Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HBSS 행크스 균형화 염 용액

HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트

HEPES 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산

HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸

HOSu N-하이드록시석신이미드

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HTRF 균일한 시간차 형광

IBMX 3-이소부틸-1-메틸잔틴

LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법

Palm 팔미토일

PBS 인산염 완충 식염수

PEG 폴리에틸렌 글리콜

PK 약물동력학

RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피

Stea 스테아릴

TFA 트리플루오로아세트산

Trt 트리틸

UV 자외선

펩타이드 화합물의 일반적인 합성

재료:

펩타이드 아미드의 합성에 0.3~0.4 mmol/g 범위의 로딩으로 상이한 링크-아미드 수지들((4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르류실아미노메틸 수지, 머크 바이오사이언스(Merck Biosciences); 4-[(2,4-디메톡시페닐)(Fmoc-아미노)메틸]페녹시 아세트아미도 메틸 수지, 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))를 이용하였다.

Fmoc 보호된 천연 아미노산을 프로테인 테크놀로지사(Protein Technologies Inc.), 센 케미컬즈(Senn Chemicals), 머크 바이오사이언스(Merck Biosciences), 노바바이오켐(Novabiochem) 아이리스 바이오테크(Iris Biotech) 또는 바켐(Bachem)으로부터 구매하였다. 다음과 같은 표준 아미노산을 합성 전반에 걸쳐 이용하였다: Fmoc-L-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Cys(Trt)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Pro-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH.

또한, 다음과 같은 특별한 아미노산을 위의 동일한 공급업체로부터 구매하였다: Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH, Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-D-Ser(tBu)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, Boc-L-His(Boc)-OH (톨루엔 용매화물로서 사용 가능함) 및 Boc-L-His(Trt)-OH.

표준 Fmoc 화학 및 HBTU/DIPEA 활성화를 이용하여 고체상 펩타이드 합성을 프렐류드 펩타이드 합성기(Prelude Peptide Synthesizer)(프로테인 테크놀로지사(Protein Technologies Inc)) 또는 유사한 자동화 합성기 상에서 수행하였다. DMF를 용매로 이용하였다. 탈보호: 20% 피페리딘/DMF, 2 x 2.5분. 세척: 7 x DMF. 결합(Coupling) 2:5:10 200mM AA / 500mM HBTU / 2M DMF 내 DIPEA 2 x 20분. 세척: 5 x DMF.

Lys 곁사슬이 개질된 경우, 상응하는 위치에 Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH 또는 Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH를 이용하였다. 합성 완료 후, DMF내 4% 히드라진 수화물을 이용하여 변경된 문헌 절차에 따라 ivDde 기를 제거하였다(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603). 디클로로메탄 내 1% TFA로 반복 처리하여 Mmt 기를 제거하였다.

원하는 산의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르로 수지를 처리하거나 HBTU/DIPEA 또는 HOBt/DIC와 같은 결합 시약을 이용하여 다음과 같은 아실화를 수행하였다.

82.5% TFA, 5% 페놀, 5% 물, 5% 티오아니솔, 2.5% EDT로 이루어지는 킹 절단 칵테일(King's cleavage cocktail)로 수지로부터 합성된 모든 펩타이드를 분리하였다. 그런 다음, 미정제 펩타이드를 디에틸 또는 디이소프로필 에테르에 침전시키고, 원심분리시키고, 동결건조시켰다. 분석적 HPLC로 펩타이드를 분석하고, ESI 질량 분광분석법으로 확인하였다. 미정제 펩타이드를 종래의 예비적 HPLC 정제 절차로 정제하였다.

분석적 HPLC / UPLC

방법 A: 유속 0.5 mL/분의 기울기 용리로 40℃에서 워터스(Waters) UPLC HSS 1.7 ㎛ C18 컬럼(2.1 x 100 mm)를 이용하여 워터스 UPLC 시스템 상에서 분석적 HPLC를 수행하고, 215 및 280 nm에서 모니터링하였다. 기울기는 15분에 걸쳐 10% B에서 90% B로, 그런 다음, 1분 동안 90% B로 설정하거나, 12.5분에 걸쳐 15% B에서 50% B로, 그런 다음, 3분에 걸쳐 50% B에서 90% B로 설정하였다. 완충액 A = 물 내 0.1% 포름산, B = 아세토나이트릴 내 0.1% 포름산.

양이온 모드의 전기 분무를 구비한 질량 분석기로 워터스 LCT 프리미어 비행시간형 기기를 이용하였다.

방법 B: 210-225 nm에서 검출, 선택적으로 질량 분석기 워터스 LCT 프리미어, 전기 분무 양이온 모드에 결합.

컬럼: 워터스 애퀴티(ACQUITY) UPLC® CSH™ C18 1.7 ㎛ (150 x 2.1 mm), 50℃

용매: H₂O + 0.5% TFA : ACN + 0.35% TFA (유속 0.5 ml/분)

기울기: 80:20(0분)에서 80:20(3분)까지, 25:75(23분)까지, 2:98(23.5분)까지, 2:98(30.5분)까지, 80:20(31분)까지, 80:20(37분)까지

방법 C: 215 nm에서 검출

컬럼: 애리스(Aeris) 펩타이드, 3.6 ㎛, XB-C18 (250 x 4.6 mm), 60 ℃

용매: H₂O + 0.1% TFA : ACN + 0.1% TFA (유속 1.5 ml/분)

기울기: 90:10(0분)에서 90:10(3분)까지, 10:90(43분)까지, 10:90(48분)까지, 90:10(49분)까지, 90:10(50분)까지

방법 D: 214 nm에서 검출

컬럼: 워터스 X-Bridge C18 3.5 ㎛ 2.1 x 150 mm

용매: H₂O + 0.5% TFA : ACN (유속 0.55 ml/분)

기울기: 90:10(0분)에서 40:60(5분)까지, 1:99(15분)까지

방법 E: 210-225 nm에서 검출, 선택적으로 질량 분석기 워터스 LCT 프리미어, 전기 분무 양이온 모드에 결합.

컬럼: 워터스 애퀴티 UPLC® BEH™ C18 1.7 ㎛ (150 x 2.1 mm), 50℃

용매: H₂O + 1% FA : ACN + 1% FA (유속 0.9 ml/분)

기울기: 95:5(0분)에서 95:5(2분)까지, 35:65(3분)까지, 65:35(23.5분)까지, 5:95(24분)까지, 95:5(26분)까지, 95:5(30분)까지

일반적인 예비적 HPLC 정제 절차:

액타(Akta) 정제기 시스템 또는 재스코(Jasco) 세미프렙 HPLC 시스템에서 미정제 펩타이드를 정제하였다. 정제될 미정제 펩타이드 양에 따라 상이한 크기의 예비적 RP-C18-HPLC 컬럼들을 상이한 유속으로 이용하였다. 아세토나이트릴 + 0.05% 내지 0.1% TFA(B) 및 물 + 0.05 내지 0.1% TFA(A)를 용리액으로 이용하였다. 대안적으로, 아세토나이트릴 및 물로 이루어지며, 소량의 아세트산이 있는 완충액 시스템을 이용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결 건조시켜, 정제된 생성물을, 전형적으로 TFA 또는 아세트산 염으로 수득하였다.

엑센딘 -4 유도체의 용해도 및 안정성 시험

펩타이드 배치의 용해도 및 안정성을 시험하기 전에, 그 함량을 확인하였다. 따라서, 순도(HPLC-UV)와 배치의 염 부하량(이온 크로마토그래피)의 두 가지 매개변수를 조사하였다.

용해도 시험을 위해, 표적 농도는 1.0mg/mL 순수한 화합물이었다. 따라서, 고체 시료로부터의 용액을 이전에 결정한 함량을 기초로 하여 1.0mg/mL 화합물 농도와 함께 상이한 완충액 시스템에 제조하였다. 상층액으로부터 2시간의 조심스러운 교반 후에 HPLC-UV를 수행하였는데, 이러한 상층액은 4000rpm에서 20분의 원심분리에 의해 얻어졌다. 그런 다음, 순수한 물 내의 2mg/mL의 농도의 펩타이드 모액 또는 가변적인 양의 아세토나이트릴(화합물 모두가 용해되는 광학적 대조군)으로 얻어진 UV 피크 면적과의 비교를 통해 용해도를 결정하였다. 이러한 분석은 안정성 시험을 위한 출발점(tO)로도 쓰였다.

안정성 시험을 위해, 용해도를 위해 얻어진 상층액의 분취액을 25℃에서 7일 동안 보관하였다. 그 시간이 경과한 후, 시료를 4000rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 상층액을 HPLC-UV로 분석하였다.

나머지 펩타이드의 양을 확인하기 위하여, t0와 t7에서 표적 화합물의 피크 면적을 비교하여, 다음 식에 따라 "잔여 펩타이드 %"를 얻었다:

잔여 펩타이드 % = [(t7에서 펩타이드 피크 면적) x 100]/t0에서 펩타이드 피크 면적.

t0에서 관찰된 피크 면적의 합으로 줄인, 모든 관찰된 불순물로부터의 피크 면적의 합을 비교하여 가용성 있는 분해 생성물의 양을 계산하였다(즉, 새롭게 형성된 펩타이드 관련 종의 양을 결정하기 위하여). 이러한 값을 t0에서의 펩타이드의 초기 양에 대한 퍼센트로 연관지어 다음 식에 따라 제공하였다:

가용성 분해 생성물 % = {[(t7에서 불순물의 피크 면적의 합) - (t0에서 불순물의 피크 면적의 합)] x 100}/t0에서 펩타이드 피크 면적

"잔여 펩타이드 %"와 "가용성 분해 생성물 %"의 합으로부터 100%까지의 잠재적인 차이는 다음 식에 따라 응력 조건 하에서 가용성 있게 남아있지 않은 펩타이드의 양을 반영한다:

침전물 % = 100-([잔여 펩타이드 %] + [가용성 분해 생성물 %])

이러한 침전물은 불용성 분해 생성물, 고분자 및/또는 소섬유를 포함하며, 이것들은 원심분리에 의해 분석으로부터 제거되었다.

화학적 안정성을 "잔여 펩타이드 %"로 표현하였다.

음이온 크로마토그래피

계측기: 디오넥스(Dionex) ICS-2000, 프리/컬럼: Ion Pac AG-18 2 x 50 mm (디오넥스)/

AS18 2 x 250 mm (디오넥스), 용리액: 수성 수산화나트륨, 유속: 0.38mL/분, 기울기: 0~6분: 22 mM KOH, 6~12분: 22~28 mM KOH, 12~15분: 28~50 mM KOH, 15~20분: 22 mM KOH, 억제제: ASRS 300 2 mm, 검출: 전도도.

HPLC/UPLC 방법으로, 방법 D 또는 E를 이용하였다.

GIP 수용체, GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 효능에 대한 시험관 내 세포 분석법

인간 GLP-1 또는 글루카곤 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포주의 cAMP 반응을 측정하는 기능적 분석법에 의해 두 수용체에 대한 화합물의 길항작용을 결정하였다.

HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence, 균일한 시간차 형광)을 기초로 한 시스바이오사(Cisbio Corp.)의 키트(카탈로그 번호 62AM4PEC)를 이용하여 세포의 cAMP 함량을 결정하였다. 준비를 위해, 세포를 T175 배양 플라스크에 분주하고, 배지(DMEM / 10% FBS)에서 합류에 가깝게 밤새 성장시켰다. 그런 다음, 배지를 제거하고, 세포를 칼슘과 마그네슘이 결여된 PBS로 세척한 다음, 아큐타아제(시그마 알드리치(Sigma-Aldrich) 카탈로그 번호 A6964)로 단백질 가수분해효소 처리를 하였다. 분리된 세포를 세척하고, 분석 완충액(1 x HBSS; 20mM HEPES, 0.1% BSA, 2mM IBMX)에 재현탁시키고 세포 밀도를 결정하였다. 그런 다음, 그것들을 400000개 세포/ml로 희석시키고, 25μl의 분취액을 96웰 플레이트의 웰로 분주하였다. 측정을 위해, 분석 완충액 내의 시험 화합물 25μl를 웰에 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 항온배양하였다. 용해 완충액에 희석시킨 HTRF 시약(키트 성분)을 첨가한 후, 플레이트를 1시간 동안 항온배양하고, 665 / 620nm에서 형광 비율을 측정하였다. 최대 반응의 50% 활성화를 유발하는 농도(EC50)를 결정하여 작용제의 시험관 내 효능을 정량하였다.

마우스 및 돼지에서 엑센딘 -4 유도체의 정량을 위한 생물분석적 스크리닝 방법

피하(s.c.)로 1 mg/kg을 마우스에 투약하였다. 마우스를 희생시키고, 적용 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 16시간 및 24시간 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 단백질 침전 후 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(LC/MS)을 통해 혈장 샘플을 분석하였다. WinonLin 버전 5.2.1(비구획 모델)을 이용하여 PK 매개변수 및 반감기를 산출하였다.

피하(s.c.)로 0.1 mg/kg을 암컷 괴팅거(Gottinger) 미니돼지에 투약하였다. 적용 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 32시간, 48시간, 56시간 및 72시간 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 단백질 침전 후 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(LC/MS)을 통해 혈장 샘플을 분석하였다. WinonLin 버전 5.2.1(비구획 모델)을 이용하여 PK 매개변수 및 반감기를 산출하였다.

마우스에서의 위 배출 및 장 통과

20 내지 30g 체중의 암컷 NMRI 마우스를 이용하였다. 마우스는 적어도 1주일 동안 사육 조건에 적응시켰다.

마우스를 밤새 단식시켰는데, 물은 항상 이용할 수 있게 하였다. 연구 당일, 마우스의 체중을 재고, 단일 케이지에 넣고, 30분 동안 500mg의 사료에 접근할 수 있게 하였으나 물은 제거하였다. 30분의 급이 기간 종료 시, 잔여 사료를 제거하고 무게를 쟀다. 그런 다음, 시험 화합물/참조 화합물 또는 대조군에서는 이의 용제를 피하로 투여하였다. 60분 후, 화합물이 관련된 혈장 노출에 이르도록 하기 위하여, 유색의, 칼로리가 없는 볼러스를 위관을 통해 위장으로 서서히 주입하였다. 30분 더 지난 후, 동물들을 희생시키고, 위장과 소장을 준비하였다. 채워진 위장을 무게를 재고, 비우고, 조심스럽게 세정하고, 건조시켜, 다시 무게를 쟀다. 채워진 무게에서 비운 위장의 무게를 감산하여 산출된 위장 함량은 위 배출 정도를 나타내었다. 소장은 완력을 사용하지 않고 곧게 하여, 길이를 측정하였다. 그런 다음, 소화관의 위의 시작부터 가장 멀리 이동된 장 내용물 볼러스의 끝까지의 거리를 측정하였다. 후자의 거리와 소장의 총 길이의 비율을 백분율로 계산하여 장 통과를 제공하였다. 암컷 및 수컷 마우스에서 비슷한 데이터를 얻을 수 있다.

한방향 ANOVA에 이어, 사후 검정으로 던넷 검정에 의해 Everstat 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 용제 대조군에 대해 비교하기 위하여 던넷 검정을 적용하였다. 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.

마우스에서 식품 섭취량의 자동화 평가

20 내지 30g 체중의 암컷 NMRI 마우스를 이용하였다. 마우스는 적어도 1주일 동안 사육 조건에 적응시켰고, 적어도 1일 동안 평가 장비의 단일 케이지에 넣었으며, 이때, 동시에 기초 데이터를 기록하였다. 연구 당일, 차광기(12시간 차광기)에 가까운 시점에 시험 생성물을 피하 투여하고, 그 후 사료 소비 평가를 곧바로 개시하였다. 평가는 22시간에 걸친 지속적인 모니터링을 포함하였는데, 데이터는 매 30분에 걸쳐 평균으로 처리한다. 며칠 동안 이러한 절차를 반복하는 것이 가능했다. 22시간까지 평가를 제한한 것은 동물 체중 재측정, 사료 및 물의 재충전 및 절차 사이의 약물 투여를 가능하게 하고자 하는 실질적인 이유들에서였다. 결과는 22시간에 걸쳐 축적된 데이터로 평가할 수 있거나 30분 간격으로 구별지을 수 있었다. 암컷 및 수컷 마우스에서 비슷한 데이터를 얻을 수 있다.

반복 측정치에 대한 양방향 ANOVA 및 던넷 사후 분석에 의해 Everstat 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.

피하 처리 후 암컷의 식이 유도성 비만( DIO ) C57BL / 6NCrl 마우스의 혈당 및 체중에 미치는 엑센딘 -4 유도체의 급성 및 아만성 효과

고지방 식이, 18주 (방법 1)

12시간 명암 주기의 특정 병원균 부재 장벽 시설에 암컷 C57BL/6NCrl 마우스를 군별로 수용시키고, 물과 고지방 식이에 자유롭게 접근하도록 하였다. 고지방 식이 18주 후, 각 군이 비슷한 평균 체중을 나타내도록 마우스를 처리군으로 나누었다(n = 8).

표준 식단에 자유롭게 접근하도록 한 연령을 매치시킨 군을 표준 대조군으로 포함시켰다.

실험 전에, 마우스에 용제 용액을 피하(s.c.) 주사하고, 3일 동안 체중을 측정하여 절차에 순응시켰다.

1) 급이한 DIO 마우스에서 혈당에 미치는 급성 효과: 용제(인산염 완충 용액) 또는 각각 (인산염 완충액에 용해시킨) 10, 30 및 100 μg/kg 용량의 엑센딘-4 유도체를 최초 투여(s.c.)하기 직전에 처음의 혈액 샘플을 채취하였다. 투여 부피는 5 mL/kg이었다. 동물들은 실험 중에 물과 해당하는 식이에 접근할 수 있었고, 모든 채혈 시점에서 식품 소비량을 확인하였다. 혈당 수준은 t = 0.5 h, t = 1 h, t = 2 h, t = 4 h, t = 6 h, t = 8 h 및 t = 24 h에서 측정하였다(방법: d-글루코오스 헥소키나아제, 용혈물, AU640 베크만 쿨터(Beckman Coulter)). 채혈은 마취 없이 꼬리 절개에 의해 수행하였다.

2) 체중에 미치는 아만성 효과: 4주 동안 용제 또는 위에 언급된 용량의 엑센딘-4 유도체로, 명기(12시간 점등) 종료 시, 오후에 1일 1회 모든 동물에 피하 처리하였다. 매일 체중을 기록하였다. 6일과 28일에 브루커 미니스펙(독일 에틀링겐)을 이용하여 핵자기 공명(NMR)으로 총 지방 질량을 측정하였다.

고지방 식이로 사전 급이 14주 (방법 2)

12시간 명암 주기의 특정 병원균 부재 장벽 시설에 암컷 C57BL/6NCrl 마우스를 군별로 수용시키고, 물과 고지방 식이에 자유롭게 접근하도록 하였다. 고지방 식이 14주 후, 각 군이 비슷한 평균 체중을 나타내도록 마우스를 처리군으로 나누었다(n = 8).

표준 식단과 물에 자유롭게 접근하도록 한 연령을 매치시킨 군을 표준 대조군으로 포함시켰다.

실험 전에, 마우스에 용제 용액을 피하(s.c.) 주사하고, 3일 동안 체중을 측정하여 마우스를 절차에 순응시켰다.

체중에 미치는 아만성 효과: 3주 동안 용제 또는 위에 언급된 용량의 엑센딘-4 유도체로, 명기(LD 12:12) 종료 시, 늦은 오후에 1일 1회 모든 동물에 피하 처리하였다. 매일 체중을 기록하였다.

반복 측정 양방향 ANOVA 및 던넷 사후 분석(글루코오스 프로파일) 및 한방향 ANOVA에 이은 던넷 사후 검정(체중, 체지방)에 의해 Everstat 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 용제 처리된 DIO 대조군 마우스에 대한 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.

피하 처리 후 암컷의 렙틴 -수용체 결핍 당뇨 db/db 마우스의 혈당 및 HbA1c 에 미치는 엑센딘-4 유도체의 급성 및 아만성 효과 (방법 3)

암컷 BKS.Cg-m +/+ Leprdb/J (db/db) 및 BKS.Cg-m +/+ Leprdb/+ (정상 대조군) 마우스를 9~10주령에 독일 찰스 리버 연구소(Charles River Laboratories)로부터 얻었다. 12시간 명암 주기의 특정 병원균 부재 장벽 시설에 동물들을 군별로 수용시키고, 물과 설치류 표준 식단에 자유롭게 접근하도록 하였다. 1주일의 순응 후, 마취 없이 꼬리로부터 혈액 샘플을 채취하고, 혈당(방법: d-글루코오스 헥소키나아제, 용혈물, AU640 베크만 쿨터) 및 HbA1c 수준(방법: 용혈물, 코바스(Cobas)6000 c501, 로슈 진단(Roche Diagnostics), 독일)을 결정하였다.

HbA1c은 헤모글로빈의 당화형으로, 그 수준은 적혈구의 생애 중에 적혈구가 노출되었던 혈당의 평균 수준을 반영한다. 마우스에서는 HbA1c는 이전 4주 동안의 평균 혈당 수준에 대한 유의미한 바이오마커이다(마우스의 적혈구 수명 약 47일).

Db/db 마우스를 각 군이 비슷한 기초 혈당 및 HbA1c 수준을 나타내도록 처리군으로 나누었다(n = 8).

1) 급이한 db/db 마우스에서 혈당에 미치는 급성 효과: 용제(인산염 완충 용액) 또는 각각 (인산염 완충액에 용해시킨) 3, 10 및 100 ㎍/kg 용량의 엑센딘-4 유도체를 최초 피하 투여하기 직전에 처음의 혈액 샘플을 채취하였다. 투여 부피는 5 mL/kg이었다. 동물들은 실험 중에 물과 식단에 접근할 수 있었고, 모든 채혈 시점에서 식품 소비량을 확인하였다. 혈당 수준은 t = 0.5 h, t = 1 h, t = 2 h, t = 4 h, t = 6 h, t = 8 h 및 t = 24 h에서 측정하였다. 채혈은 마취 없이 꼬리 절개에 의해 수행하였다. 암컷과 수컷 마우스에 대해 비슷한 데이터를 얻을 수 있다.

2) 혈당 및 HbA1c에 미치는 아만성 효과: 4주 동안 용제 또는 위에 언급된 용량의 엑센딘-4 유도체로 명기(12시간 점등) 종료 시, 오후에, 1일 1회 모든 동물에 피하 처리하였다. 연구 종료 시, 혈액 샘플(꼬리, 무 마취)을 글루코오스 및 HbA1c에 대해 분석하였다. 암컷 및 수컷 마우스에 대해 비슷한 데이터를 얻을 수 있다.

반복 측정 양방향 ANOVA 및 던넷 사후 분석에 의해 Everstat 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 용제 처리된 db/db 대조군 마우스에 대한 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.

암컷 당뇨 dbdb 마우스의 혈당, HbAlc 및 경구 혈당 내성에 미치는 4주의 처리의 효과 (방법 4)

평균 비 단식 혈당 값이 14.5 mmol/l이고 체중이 37~40 g인 8주령의 암컷 당뇨 dbdb 마우스를 이용하였다. 마우스는 개별적으로 제공되었고, 적어도 1주일 동안 사육 조건에 적응시켰다.

연구 개시 7일 전, 비 단식 혈당 및 HbAlc의 기초값을 결정하였고, 연구 개시 5일 전, 마우스를 군별로 할당하고, 군별로 더 높고 더 낮은 값들의 고른 분포를 확실히 하기 위하여 HbAlc 값에 따라 케이지에 할당하였다(케이지당 5마리, 군당 10마리)(계층화).

암기(6 pm에서 6 am까지) 3시간 전에 매일 1회 피하 투여하여 마우스를 4주 동안 처리하였다. 꼬리 끝 절개로부터 채혈한 혈액 샘플을 연구 21일 차에 HbA1c를 위하여 얻었고, 경구 혈당 내성을 4번째 주에 평가하였다. 만성 처리의 효과를 주로, 그리고 급성 화합물 투여의 효과를 적게 평가하기 위하여 과잉의 화합물 투여 없이 아침에 경구 혈당 내성 시험을 수행하였다. 경구 글루코오스 투여(2 g/kg, t = 0분) 전 4시간 동안 마우스를 단식시켰다. 글루코오스 투여 전, 그리고 그 후 15분, 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분에 혈액 샘플을 채취하였다. 마지막 채혈 후, 먹이를 되돌려주었다. 결과를 기초값으로부터의 변화로서, 글루코오스는 mmol/l 로, HbA1c는 %로 나타내었다.

용제 대조군에 대해, 한방향 ANOVA에 이어 던넷 사후 분석에 의해 SAS를 기초로 하여 Everstat 버전 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주한다.

비 단식 암컷 당뇨 dbdb 마우스에서 혈당 저하

평균 비 단식 혈당 값이 20~22 mmol/l이고 체중이 42 g +/- 0.6 g (SEM)인 암컷 당뇨 dbdb 마우스를 이용하였다. 마우스는 개별적으로 제공되었고, 적어도 1주일 동안 사육 조건에 적응시켰다.

연구 개시 3~5일 전, 마우스를 군별로 할당하고, 군별로 더 높고 더 낮은 값들의 고른 분포를 확실히 하기 위하여 비 단식 혈당 값에 따라 케이지에 할당하였다(케이지당 4마리, 군당 8마리)(계층화). 연구 당일, 마우스의 체중을 재고, 용량을 투여하였다(t = 0). 화합물 투여 직전에 먹이를 제거하였으나, 물은 이용할 수 있도록 남겨 두었고, 꼬리 절개부에서 제1 혈액 샘플을 채취하였다(기초값). 30분, 60분, 90분, 120분, 240분, 360분, 480분에 꼬리 절개부에서 혈액 샘플을 더 채취하였다.

용제 대조군에 대해, 반복 측정 양방향 ANOVA에 이어 던넷 사후 분석에 의해 SAS를 기초로 하여 Everstat 버전 6.0으로 통계 분석을 수행하였다. 차이는 p < 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주한다.

실시예

본 발명을 다음의 실시예에 의해 더 설명한다.

실시예 1:

SEQ ID NO: 12의 합성

100~200 메시, 0.34 mmol/g의 부하량의 노바바이오켐(Novabiochem) 링크-아미드 수지(4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르류실아미노메틸 수지) 상에서 고체상 합성을 수행하였다. Fmoc 합성 전략을 HBTU/DIPEA-활성화와 함께 적용하였다. 1번 위치에 Boc-Tyr(tBu)-OH와 14번 위치에 Fmoc-Lys(ivDde)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 변형된 문헌 절차(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603)에 따라 DMF 내의 4% 하이드라진 수화물을 이용하여 수지 상의 펩타이드로부터 ivDde 기를 분할하였다. 이후, Palm-Glu(γOSu)-OtBu를 유리된 아미노 기에 결합시켰다. 수지로부터 킹 칵테일(King's cocktail, D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266)로 펩티드를 분리하였다. 아세토니트릴/물 기울기(둘 다 0.05% TFA로 완충함)를 이용하여 워터스(Waters) 컬럼(Sunfire, Prep C18) 상에서 예비적 HPLC를 통해 미정제 생성물을 정제하였다. 정제된 펩타이드를 LCMS로 분석하였다(방법 B). 머무름 시간 13.25분의 피크 하에서 발견된 질량 신호의 디콘볼루션은 펩타이드 질량 4490.46을 나타냈으며, 이는 예상했던 값 4491.12와 일치한다.

실시예 2:

SEQ ID NO: 31의 합성

100~200 메시, 0.34 mmol/g의 부하량의 노바바이오켐(Novabiochem) 링크-아미드 수지(4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르류실아미노메틸 수지) 상에서 고체상 합성을 수행하였다. Fmoc 합성 전략을 HBTU/DIPEA-활성화와 함께 적용하였다. 1번 위치에 Boc-Tyr(tBu)-OH와 14번 위치에 Fmoc-Lys(ivDde)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 변형된 문헌 절차(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603)에 따라 DMF 내의 4% 하이드라진 수화물을 이용하여 수지 상의 펩타이드로부터 ivDde 기를 분할하였다. 이후, Stea-Glu(γOSu)-OtBu를 유리된 아미노 기에 결합시켰다. 수지로부터 킹 칵테일(King's cocktail, D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266)로 펩티드를 분리하였다. 아세토니트릴/물 기울기(둘 다 0.05% TFA로 완충함)를 이용하여 워터스(Waters) 컬럼(Sunfire, Prep C18) 상에서 예비적 HPLC를 통해 미정제 생성물을 정제하였다. 정제된 펩타이드를 LCMS로 분석하였다(방법 B). 머무름 시간 12.78분의 피크 하에서 발견된 질량 신호의 디콘볼루션은 펩타이드 질량 4603.59를 나타냈으며, 이는 예상했던 값 4604.24와 일치한다.

실시예 3:

SEQ ID NO: 14의 합성

75~150 mm, 0.38 mmol/g의 부하량의 애질런트 테크놀로지스 링크-수지 상에서 고체상 합성을 수행하였다. Fmoc 합성 전략을 HBTU/DIPEA-활성화와 함께 적용하였다. 1번 위치에 Boc-Tyr(tBu)-OH와 14번 위치에 Fmoc-Lys(ivDde)-OH를 고체상 합성 프로토콜에 이용하였다. 문헌(S.R. Chhabra et al., Tetrahedron Lett. 39, (1998), 1603)에 따라 수지 상의 펩타이드로부터 ivDde 기를 분할하였다. 이후, 결합 시약 HBTU/DIPEA를 이용하여 Palm-Glu(γOSu)-OtBu를 유리된 아미노 기에 결합시킨 후, DMF 내 20% 피페리딘으로 Fmoc 탈보호를 수행하였다. 수지로부터 킹 칵테일(King's cocktail, D. S. King, C. G. Fields, G. B. Fields, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266)로 펩티드를 분리하였다. 아세토니트릴/물 기울기(둘 다 0.1% TFA로 완충함)를 이용하여 워터스(Waters) 컬럼(XBridge, BEH130, Prep C18 5 μM) 상에서 예비적 HPLC를 통해 미정제 생성물을 정제하였다. 정제된 펩타이드를 LCMS로 분석하였다(방법 C). 머무름 시간 27.09분의 피크 하에서 발견된 질량 신호의 디콘볼루션은 펩타이드 질량 4503.6을 나타냈으며, 이는 예상했던 값 4503.18과 일치한다.

비슷한 방식으로, 다음의 펩타이드 SEQ ID NO: 8 - 66을 합성하고, 특성을 분석하였다(방법 A-E). 표 5 참조.

합성된 펩타이드의 목록 및 계산된 분자량 대 발견된 분자량의 비교

SEQ ID NO:	계산된 질량	발견된 질량
8	4533.2	4531.8
9	4505.1	4503.6
10	4583.2	4580.7
11	4590.3	4588.8
12	4491.1	4490.9
13	4668.3	4666.2
14	4503.2	4503.6
15	4576.2	4576.1
16	4577.3	4577.2
17	4478.1	4478.4
18	4613.3	4613.1
19	4618.3	4617.3
20	4589.3	4589.1
21	4447.1	4447.0
22	4590.3	4587.6
23	4610.3	4607.7
24	4501.2	4500.6
25	4372.1	4371.5
26	4517.2	4516.6
27	4459.2	4458.6
28	4600.2	4598.8
29	4449.1	4448.8
30	4563.1	4561.8
31	4604.2	4604.1
32	4675.4	4675.3
33	4604.3	4602.6
34	4548.1	4547.4
35	4505.1	4504.0
36	4628.3	4626.6
37	4656.3	4656.1
38	4628.2	4628.1
39	4464.1	4463.3
40	4478.1	4477.4
41	4478.1	4478.0
42	4492.1	4491.6
43	4520.1	4518.8
44	4561.2	4560.6
45	4516.2	4515.6
46	4544.3	4543.6
47	4530.2	4529.6
48	4435.9	4435.2
49	4420.0	4419.3
50	4491.1	4491.9
51	4520.1	4518.8
52	4548.1	4547.2
53	4589.2	4588.0
54	4605.2	4603.8
55	4546.2	4546.5
56	4506.1	4506.4
57	4784.4	4784.3
58	4629.3	4629.2
59	4629.2	4628.8
60	4547.2	4547.1
61	4450.0	4449.9
62	4547.2	4547.5
63	4520.1	4520.0
64	4602.3	4602.0
65	4590.3	4589.6
66	4478.0	4478.1

실시예 4: 화학적 안정성 및 용해도

펩타이드 화합물의 용해도 및 화학적 안정성을 방법에 기술된 바와 같이 평가하였다. 결과를 표 6에 제공하였다.

화학적 안정성 및 용해도

SEQ ID NO:	안정성 (pH4.5) [%]	안정성 (pH7.4) [%]	용해도 (pH4.5) [㎍/ml]	용해도 (pH7.4) [㎍/ml]
1 (엑센딘-4)	100.0	77.5	933.6	1000
53	97	93	932.2	958.3
40	100	95	985.9	992.8
14	95	95	1020.8	>1000
17	100	100	>1000	>1000
18	96	100	966.4	767.6
24	100	100	>1000	975.5
37	100	98	>1000	>1000
42	98	100	>1000	936.0

실시예 5: GLP-1, GIP 및 글루카곤 수용체에 대한 시험관 내 데이터

방법에 기술된 바와 같이, 인간 글루카곤 수용체(hGLUC R), 인간 GIP(hGIP R) 및 인간 GLP-1 수용체(hGLP-1 R)를 발현하는 세포를, 증가하는 농도의 열거된 화합물에 노출시키고, 형성된 cAMP를 측정하여, GLP-1, GIP 및 글루카곤 수용체에서의 펩타이드 화합물의 효능을 결정하였다.

인간 GIP(hGIP R), 인간 GLP-1 수용체(hGLP-1) 및 인간 글루카곤 수용체(hGLUC R)에서 활성을 나타내는 엑센딘-4 유도체에 대한 결과를 표 7에 나타내었다.

GLP-1, GIP 및 글루카곤 수용체에서 엑센딘-4 펩타이드 유사체의 EC50 값(pM로 나타냄)

SEQ ID NO:	EC50 hGIP R [pM]	EC50 hGLP-1 R [pM]	EC50 hGLUC R [pM]
8	26.0	8.7	803.0
9	9.0	5.5	445.0
10	14.4	5.2	667.0
11	14.4	3.8	66.9
12	8.0	5.5	139.0
13	26.3	14.1	20.2
14	6.2	6.5	62.3
15	11.4	6.9	54.0
16	15.6	7.0	17000.0
17	8.3	5.2	21000.0
18	9.5	18.3	9.5
19	91.5	8.5	137.0
20	16.3	8.2	18200.0
21	189.0	37.0	674.0
22	102.0	8.5	2215.0
23	134.5	9.2	312.0
24	10.4	19.2	284.0
25	176.0	37.0	2030.0
26	5.3	17.6	300.0
27	82.6	14.7	38.9
28	36.8	58.3	4.8
29	13.0	7.2	15000.0
30	16.3	5.0	1450.0
31	13.1	14.8	4.1
32	33.5	41.7	19.2
33	88.2	8.1	109.0
34	51.3	7.4	222.0
35	18.2	3.5	123.0
36	30.1	5.2	39.5
37	12.1	6.6	12100.0
38	7.4	9.0	22500.0
39	38.5	4.5	19.2
40	53.6	5.5	22.6
41	186.0	24.1	26.5
42	12.9	6.2	8470.0
43	48.2	7.0	114.0
44	25.5	9.7	55.2
45	23.4	11.4	79.7
46	20.2	23.5	530.0
47	44.2	15.6	2390.0
48	15.8	10.1	477.5
49	45.6	17.2	195.0
50	47.9	10.0	1720.0
51	6.3	4.2	571.0
52	182.0	25.6	13.3
53	93.2	13.6	7.9
54	105.0	66.8	2620.0
55	15.6	16.1	18300.0
56	162.0	4.6	19.9
57	15.7	7.1	14400.0
58	8.6	12.5	16000.0
59	17.5	7.5	12300.0
60	16.8	5.3	9.1
61	21.4	2.4	6.1
62	6.7	7.6	>1000000
63	11.9	6.0	1670.0
64	9.6	10.2	75100.0
65	12.0	8.1	26800.0
66	82.6	3.6	5.2

실시예 6: 약물동력학 시험

방법에 기술된 바와 같이, 약물동력학 프로파일을 결정하였다. 계산된 T_1/2 및 c_max 값을 표 8에 나타내었다.

엑센딘-4 유도체의 약물동력학 프로파일

	마우스 (1 mg/kg)
SEQ ID NO:	T_1/2[h]	Cmax [ng/ml]
14	2.2	5570

서열

SEQ ID NO:	서열
1	H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
2	H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2
3	H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K(γE-X53)-E-F-I-A-W-L-V-R-G-R-G
4	Y-A-E-G-T-F-I-S-D-Y-S-I-A-M-D-K-I-H-Q-Q-D-F-V-N-W-L-L-A-Q-K-G-K-K-N-D-W-K-H-N-I-T-Q
5	H-S-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-K-Y-L-D-S-R-R-A-Q-D-F-V-Q-W-L-M-N-T
6	Y-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
7	Y-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-I-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2
8	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-L-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
9	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-Aib-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
10	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-Y-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
11	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-Aib-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
12	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-A-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
13	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-Y-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
14	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-A-dAla-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
15	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-Q-R-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
16	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-S-K-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K-NH2
17	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-E-K-E-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
18	Y-Aib-H-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-K-R-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
19	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-L-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
20	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-R-A-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
21	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(x53)-E-Q-R-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
22	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-Aib-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
23	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-Aib-Y-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
24	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-V-Aib-L-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
25	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(x53)-E-K-R-A-V-Aib-L-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
26	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-V-Aib-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
27	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-K-R-A-A-Aib-L-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
28	Y-Aib-H-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
29	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-S-K-A-A-Aib-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
30	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-D-K-R-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
31	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-D-E-Q-R-A-K-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
32	Y-Aib-H-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-K-R-A-A-F-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
33	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-L-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
34	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-S-R-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-R-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
35	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-E-R-A-A-K-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
36	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-H-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
37	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-E-R-A-A-H-E-F-I-E-W-L-K-R-Aib-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
38	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-E-Q-A-A-H-E-F-I-E-W-L-K-R-Aib-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
39	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-E-S-K-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
40	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-E-S-K-A-A-Q-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
41	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x70)-D-S-K-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
42	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-S-K-A-A-Q-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
43	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-S-R-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
44	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-K-R-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-K-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
45	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-Q-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
46	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-V-Q-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
47	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-K-R-A-V-Q-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
48	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-S-E-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
49	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-S-I-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
50	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-S-R-A-V-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
51	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-S-R-A-Q-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
52	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-S-R-R-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
53	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-K-R-R-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
54	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-K-R-K-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
55	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-D-K-R-A-A-Q-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
56	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-D-S-R-A-A-R-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
57	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-E-R-A-A-H-E-F-I-E-W-L-K-R-Aib-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K-NH2
58	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-S-K-A-A-H-E-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-K-NH2
59	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x53)-E-K-R-A-A-H-E-F-I-E-W-L-K-N-T-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
60	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x70)-D-E-E-A-A-R-L-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
61	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-D-S-K-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
62	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-E-E-A-V-K-L-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
63	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-D-K-R-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
64	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-I-Q-K(γE-x70)-E-E-R-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
65	Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x70)-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
66	Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-x53)-D-S-R-A-A-Q-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2

SEQUENCE LISTING <110> Sanofi <120> Exendin-4 Derivatives as dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon Agonists <130> DE2012/172-56482PWO <150> EP12306647.4 <151> 2012-12-21 <160> 66 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Amidated C-terminus <400> 2 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <400> 3 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 4 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 5 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 6 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 6 Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Amidated C-terminus <400> 7 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ile Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 8 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 8 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Leu Ala Ala Ala Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 9 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Ala Ala Ala Ala Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 10 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 10 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Tyr Ala Ala Ala Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 11 <211> 39 <212> 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Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Ala Ala Ala Ala Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 13 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 13 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Arg Tyr Ala Ala Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 14 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> 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Lys Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 42 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-octadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 42 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 43 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 43 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 44 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 44 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 45 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 45 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 46 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 46 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Arg Ala Val Gln Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 47 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 47 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Val Gln Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 48 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 48 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 49 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 49 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Ile Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 50 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 50 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Val Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 51 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 51 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Gln Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 52 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 52 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 53 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 53 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 54 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 54 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Lys 1 5 10 15 Arg Lys Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 55 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 55 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 56 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 56 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 57 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Amidated C-terminus <400> 57 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Arg Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 58 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-octadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Amidated C-terminus <400> 58 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 59 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 59 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 60 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-octadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 60 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 61 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methyalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 61 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 62 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-octadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 62 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 63 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 63 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 64 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-octadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 64 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 65 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-octadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 65 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 66 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 2-Methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Lys derivatized at N6 with (S)-4-carboxy-4-hexadecanoylamino-butyryl <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidated C-terminus <400> 66 Tyr Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Lys Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims

화학식 (I)을 가지고 있는 펩타이드 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물:
R¹ - Z - R² (I)
(화학식 (I)에서, Z는 화학식 (II)를 가지고 있는 펩타이드 모이어티로서,
Tyr-Aib-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-X12-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40 (II)
X3은 Gln, Glu 및 His으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 -NH₂ 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기를 나타내는데, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화되고, 이때, R⁵는 최대 50개 또는 100개의 탄소 원자 및 선택적으로 할로겐, N, O, S 및/또는 P로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 모이어티일 수 있고,
X15는 Asp 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Lys, Ile, Glu, Gln, Leu, Aib, Tyr 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Arg, Aib, Leu, Lys 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Gln, Val 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Gln, Aib, Phe, Arg, Leu, Lys 및 His으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X21은 Asp, Glu, Tyr 및 Leu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Ala, Aib, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Thr, Aib, D-Ala 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내고,
R¹은 NH₂를 나타내고,
R²는 펩타이드 화합물의 C 말단 기를 나타내고, OH 및 NH₂로부터 선택된다.)
제1항에 있어서,
X14는 기능화된 Lys, Orn, Dab 또는 Dap과 같은, 기능화된 -NH₂ 곁사슬 기가 있는 아미노산 잔기를 나타내며, 이때, -NH₂ 곁사슬 기의 적어도 하나의 H 원자는 -C(O)-R⁵에 의해 교체되며, 이는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 4-헥사데카노일아미노-부티릴-, 4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴-, 4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 4-((Z)-옥타데크-9-에노일아미노)-부티릴-, 6-[(4,4-디페닐-시클로헥실옥시)-하이드록시-포스포릴옥시]-헥사노일-, 헥사데카노일-, (S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{3-[3-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-부티릴, (S)-4-카르복시-4-{3-[(R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4R,8R)-4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시카르보닐]-프로피오닐아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[6-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-헥사노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((2S,3R,4S,5R)-5-카르복시-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜타노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-테트라데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-(11-벤질옥시카르보닐-운데카노일아미노)-4-카르복시-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[11-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실카르바모일)-운데카노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((Z)-옥타데크-9-에노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-(4-도데실옥시-벤조일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-도코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((Z)-노나데크-10-에노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-(4-데실옥시-벤조일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[(4'-옥틸옥시-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-(12-페닐-도데카노일아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-아이코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-, 3-(3-헥사데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-, 3-헥사데카노일아미노-프로피오닐-, (S)-4-카르복시-4-[(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9R,10S,12S,13R,14R,17R)-3,7,12-트리하이드록시-8,10,13-트리메틸-헥사데카하이드로-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-펜타노일아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((9S,10R)-9,10,16-트리하이드록시-헥사데카노일아미노)-부티릴-, 테트라데카노일-, 11-카르복시-운데카노일-, 11-벤질옥시카르보닐-운데카노일-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-테트라데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 6-[하이드록시-(나프탈렌-2-일옥시)-포스포릴옥시]-헥사노일-, 6-[하이드록시-(5-페닐-펜틸옥시)-포스포릴옥시]-헥사노일-, 4-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴-, 4-(비페닐-4-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-2-{(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-,(S)-4-카르복시-2-{(S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴-, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-, 2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)-부티릴아미노]-부티릴아미노}-부티릴아미노)-부티릴-, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(16-1H-테트라졸-5-일-헥사데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(16-카르복시-헥사데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시-페녹시)-데카노일아미노]-부티릴아미노}-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-에톡시)-에톡시]-아세틸아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(7-카르복시-헵타노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(11-카르복시-운데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(13-카르복시-트리데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴- 및 (S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-부티릴아미노}-부티릴-로부터 선택되고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 4-옥타데카노일아미노-부티릴-, 헥사데카노일-, (S)-4-카르복시-4-헤니코사노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴아미노)-부티릴-, 3-(3-옥타데카노일아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되는 것인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X14는 C(O)-R⁵로 기능화된 Lys으로, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴(γE-x53), (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴(γE-x70) 및 헥사데카노일(x53)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 NH₂인 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드 화합물은 GIP 수용체에서 자연적인 GIP의 활성과 비교하여, 적어도 0.04%, 바람직하게는 적어도 0.08%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.2%의 상대적인 활성을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드 화합물은 GLP-1 수용체에서 GLP-1(7-36)의 활성과 비교하여, 적어도 0.07%, 바람직하게는 적어도 0.1%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.14%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.35% 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.4%의 상대적인 활성을 나타내는 것인 화합물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 펩타이드 화합물은 글루카곤 수용체에서 자연적인 글루카곤의 활성과 비교하여, 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 0.2%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.3%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.4% 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.5%의 활성을 더 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되는 것인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, 헥사데카노일- 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,
X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Leu, Aib, Tyr, Glu, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Aib, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Val 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Aib를 나타내고,
X21은 Glu, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Ala, D-Ala 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,
X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Lys, Ile, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Val 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Gln, Phe, Leu, Lys, His 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X21은 Glu, Asp 및 Leu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg, Lys 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Aib 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
X19는 Ala을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
X28은 Ala을 나타내고,
X29는 Gly을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
X28은 Asn을 나타내고,
X29는 Thr을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴-, 헥사데카노일- 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,
X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Leu, Aib, Tyr, Glu, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Aib, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Val 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Aib를 나타내고,
X21은 Glu, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Ala, D-Ala 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물; 또는
X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴-로부터 선택된 기 중 하나로 기능화되고,
X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Lys, Ile, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Val 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Gln, Phe, Leu, Lys, His 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X21은 Glu, Asp 및 Leu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg, Lys 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Aib 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화되는데, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- (γE-x53), (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴- (γE-x70) 및 헥사데카노일- (x53)로부터 선택되고,
X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys, Glu 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Leu, Aib, Tyr, Glu, Ala, Lys, Ile 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Aib, Leu, Tyr, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Val, Aib, 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Aib, Gln, Phe, Leu, Lys, His 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X21은 Glu, Leu, Tyr 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Ala, D-Ala, Thr 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제10항, 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화되는데, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- (γE-x53), (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴- (γE-x70) 및 헥사데카노일- (x53)로부터 선택되고,
X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Leu, Aib, Tyr, Glu, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Aib, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Val 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Aib를 나타내고,
X21은 Glu, Leu 및 Tyr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg 및 Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Ala, D-Ala 및 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
X3은 Gln, His 및 Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X12는 Ile 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X14는 Lys을 나타내고, 이때, -NH₂ 곁사슬 기는 -C(O)-R⁵로 기능화되는데, 이때, R⁵는 (S)-4-카르복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴- (γE-x53) 및 (S)-4-카르복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴- (γE-x70)로부터 선택되고,
X15는 Glu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X16은 Ser, Lys, Glu으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X17은 Arg, Glu, Lys, Ile 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X18은 Ala, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X19는 Ala, Val 및 Gln으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X20은 Gln, Phe, Leu, Lys, His 및 Arg으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X21은 Glu, Leu 및 Asp으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X28은 Asn, Arg, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X29는 Gly, Thr 및 Aib으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,
X40은 부존재하거나 Lys을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 8-66의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매 화합물로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 8-27, 29-61 및 66의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매 화합물로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제10항, 제12항 내지 제17항, 제19항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 8-29의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매 화합물로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제10항, 제12항 내지 제17항, 제20항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 8-27 및 29의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매 화합물로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제16항, 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 30-66의 화합물, 이의 염 또는 용매 화합물로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제16항. 제18항, 제20항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 30-61 및 66의 화합물, 이의 염 또는 용매 화합물로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 의약, 특히 인간 의약에 이용하기 위한 화합물.
제25항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 약학적 조성물 내에 활성 물질로서 존재하기 위해 사용되는 화합물.
제25항 또는 제26항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인, 치료적으로 활성을 나타내는 물질과 함께 사용하고, 추가적인, 치료적으로 활성을 나타내는 물질은 인슐린 및 인슐린 유도체 시리즈, GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 작용제, 고분자 결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체, 이중적인 GLP1/글루카곤 작용제, PYY3-36 또는 이의 유사체, 췌장 폴리펩타이드 또는 이의 유사체, 글루카곤 수용체 작용제, GIP 수용체 작용제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 작용제, 제닌 및 이의 유사체, DDP-IV 저해제, SGLT2 저해제, 이중적인 SGLT2 / SGLT1 저해제, 비구아니드 티아졸리딘디온, 이중적인 PPAR 작용제, 설포닐우레아, 메글리티니드, 알파-글루코시다아제 저해제, 아밀린 및 아밀린 유사체, GPR119 작용제, GPR40 작용제, GPR120 작용제, GPR142 작용제, 전신성 또는 저흡수성 TGR5 작용제, 사이클로세트, 11-베타-HSD 저해제, 글루코키나아제 활성화제, DGAT 저해제, 단백질 티로신포스파타아제 1 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제 저해제, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 포스포에놀 피루브산 카르복시키나아제 저해제, 글리코겐 합성효소 키나아제 저해제, 피루브산 탈수소효소 키나아제 저해제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제, 글루코오스 운반체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 작용제, HMG-CoA-환원효소 저해제, 피브레이트, 니코틴산 및 이의 유도체, 니코틴산 수용체 1 작용제, PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제, PPAR-델타 작용제, ACAT 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산 결합 물질, IBAT 저해제, MTP 저해제, PCSK9 조절제, 간 선택적 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제의 LDL 수용체 상향조절제(up-regulator), HDL 상승 화합물, 지질 대사 조절제, PLA2 저해제, ApoA-I 증진제, 갑상선 호르몬 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 저해제, 오메가-3 지방산 및 이의 유도체, 시부트라민, 테소펜신, 오를리스타트, CB-1 수용체 길항제, MCH-1 길항제, MC4 수용체 작용제 및 부분적 작용제, NPY5 또는 NPY2 길항제, NPY4 작용제, 베타-3-작용제, 렙틴 또는 렙틴 미메틱스, 5HT2c 수용체 작용제, 또는 부프로피온/날트렉손(CONTRAVE), 부프로피온/조니사마이드(EMPATIC), 부프로피온/펜터민 또는 프람린타이드/메트레렙틴, QNEXA(펜터민+ 토피라메이트)의 병용과 같은 비만 치료를 위한 활성 물질, 리파아제 저해제, 혈관형성 저해제, H3 길항제, AgRP 저해제, 삼중 모노아민 흡수 저해제(노르에피네프린 및 아세틸콜린), MetAP2 저해제, 칼슘 채널 차단제 딜티아젬의 비강 제형, 섬유모세포 성장인자 수용체 4의 생성에 대한 안티센스, 프로히비틴 표적화 펩타이드-1, 안지오텐신 II 수용체 길항제, ACE 저해제, ECE 저해제, 이뇨제, 베타 차단제, 칼슘 길항제, 중심 작용성 혈압항진제, 알파-2-아드레날린 작용성 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다아제 저해제, 혈소판 응집 저해제와 같은, 높은 혈압, 만성 심부전 또는 죽상 동맥 경화증에 영향을 미치는 약물로부터 선택되는 것인 화합물.
제25항 또는 제26항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인, 치료적으로 활성을 나타내는 물질과 함께 사용하고, 추가적인, 치료적으로 활성을 나타내는 물질은 특히 GLP-1 작용제 및/또는 인슐린 또는 인슐린 유사체 및/또는 위장 펩타이드인 것인 화합물.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈당증, 제2형 당뇨병, 글루코오스 내성 손상, 제1형 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방, 특히, 제2형 당뇨병에서의 질병 진행의 지연 또는 예방, 대사 증후군 치료, 비만 치료 또는 과체중 예방, 식품 섭취 감소, 에너지 소비 증가, 체중 감소, 글루코오스 내성 손상(IGT)으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행 지연; 제2형 당뇨병으로부터 인슐린 필요성 당뇨병으로의 진행 지연; 식욕 조절; 포만감 유도; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복 방지; 과체중 또는 비만과 관련된 질병 또는 상태 치료; 식욕 이상 항진증 치료; 폭식증 치료; 죽상 동맥 경화증, 고혈압, IGT, 이상지질혈증, 관상 동맥성 질병, 간 지방증 치료, 베타 차단제 중독 치료, 기법, 예컨대, X선, CT 스캐닝 및 NMR 스캐닝을 이용한 위장관 조사와 연결하여 유용한, 위장관의 이동성 억제를 위한 사용을 위한 화합물.
제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈당증, 제2형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 치료 또는 예방 또는 체중 감소를 위해 사용되는 화합물.