RU2421238C2 - Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах - Google Patents

Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах Download PDF

Info

Publication number
RU2421238C2
RU2421238C2 RU2006116414/15A RU2006116414A RU2421238C2 RU 2421238 C2 RU2421238 C2 RU 2421238C2 RU 2006116414/15 A RU2006116414/15 A RU 2006116414/15A RU 2006116414 A RU2006116414 A RU 2006116414A RU 2421238 C2 RU2421238 C2 RU 2421238C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
glp
composition
propylene glycol
amide
val
Prior art date
Application number
RU2006116414/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006116414A (ru
Inventor
Тина Бьелдсков ПЕДЕРСЕН (DK)
Тина Бьелдсков ПЕДЕРСЕН
Клод БОНДЕ (DK)
Клод БОНДЕ
Дорте Кот ЭНГЕЛУНД (DK)
Дорте Кот ЭНГЕЛУНД
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34609967&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2421238(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU2006116414A publication Critical patent/RU2006116414A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2421238C2 publication Critical patent/RU2421238C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим пептид и пропиленгликоль, к способам приготовления таких композиций, а также относится к способам снижения засорения инъекционных устройств пептидной композицией и снижения образования отложений в производственном оборудовании в процессе изготовления пептидной композиции. В качестве пептида в композиции применяется агонист GLP-1. Преимущество изобретения заключается в снижении засорения инъекционных устройств в процессе введения. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим пептид и пропиленгликоль, к способам приготовления таких композиций и к применению таких композиций для лечения заболеваний и состояний, для которых показано применение пептида, содержащегося в этих композициях. Настоящее изобретение также относится к способам снижения засорения инъекционных устройств пептидной композицией и снижения отложений в производственном оборудовании в процессе изготовления пептидной композиции.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Включение средств, обеспечивающих изотоничность, в фармацевтические композиции, содержащие пептиды, широко известно, и одним из наиболее часто используемых в таких композициях изотонических средств является маннит. Однако авторы настоящего изобретения наблюдали, что маннит создает проблемы в процессе производства пептидных композиций, поскольку он кристаллизуется, образуя осадки в производственном оборудовании и в конечном продукте. Такие осадки повышают потребность в очистке оборудования в процессе производства композиции, что приводит к снижению производственной мощности. Кроме того, такие осадки могут привести к снижению выхода конечного продукта, так как может возникнуть необходимость уничтожить флаконы/ампулы, содержащие пептидную композицию, если в них будут присутствовать частицы. Наконец, авторы настоящего изобретения наблюдали, что присутствие маннита в пептидных композициях, предназначенных для введения посредством инъекций, приводит к засорению инъекционных устройств.
Соответственно, желательно найти изотонический агент, альтернативный манниту, для включения в композиции, содержащие пептиды, и более конкретно для включения в пептидные композиции, вводимые посредством инъекций.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что пептидные композиции, содержащие пропиленгликоль в определенных концентрациях, образуют меньше осадков в производственном оборудовании и в конечном продукте, а также меньше засоряют инъекционные устройства. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены с использованием любого пептида, и они являются также физически и химически стабильными, что обеспечивает их стабильность при хранении и пригодность для инвазивных (например, посредством инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутривенной инъекции или инфузии) и неинвазивных (например, назального, орального, пульмонарного, трансдермального или трансмукозального, например буккального) способов введения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пептид и пропиленгликоль, в которой пропиленгликоль содержится в концентрации 1-100 мг/мл, а рН композиции лежит в диапазоне от 7 до 10. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также включает в себя буферное вещество и консервант.
Настоящее изобретение также относится к способам изготовления фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ приготовления пептидной композиции включает в себя:
а) приготовление первого раствора посредством растворения консерванта, пропиленгликоля и буферного вещества в воде;
б) приготовление второго раствора посредством растворения пептида в воде;
в) смешивание первого и второго растворов; и
г) регулирование рН смеси, полученной на стадии в), до желаемого значения рН.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ приготовления пептидной композиции включает в себя:
а) приготовление первого раствора посредством растворения консерванта и буферного вещества в воде;
б) добавление пропиленгликоля к первому раствору;
в) смешивание первого раствора со вторым раствором, содержащим пептид, растворенный в воде; и
г) регулирование рН смеси, полученной на стадии в), до желаемого значения рН.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения способ приготовления пептидной композиции включает в себя:
а) приготовление раствора посредством растворения консерванта, буферного вещества и пропиленгликоля в воде;
б) добавление пептида к раствору, полученному на стадии а); и
в) регулирование рН раствора, полученного на стадии б), до желаемого значения рН.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения с использованием фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, в которых композиции вводятся в количестве, эффективном для борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, при которых показано введение пептида, содержащегося в композиции.
Кроме того, настоящее изобретение относится также к способу снижения отложений на поверхностях производственного оборудования в процессе изготовления пептидной композиции, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, вводят пропиленгликоль в концентрации от 1 до 100 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения степень снижения отложений на поверхностях производственного оборудования в процессе изготовления композиции, содержащей пропиленгликоль, по сравнению с отложениями, наблюдающимися при использовании композиции, содержащей ранее использовавшееся средство для обеспечения изотоничности, измеряют в эксперименте на модели заполнения такого оборудования.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения образования осадков в конечном продукте в процессе изготовления пептидной композиции, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, вводят пропиленгликоль в концентрации от 1 до 100 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения степень снижения образования осадков в конечном продукте измеряют по снижению числа флаконов и/или ампул с композицией, содержащей пропиленгликоль, которые необходимо уничтожить из-за наличия в них осадков, по сравнению с числом флаконов и/или ампул с композицией, содержащей ранее использовавшееся средство для обеспечения изотоничности, которые необходимо уничтожить из-за наличия в них осадков.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения засорения инъекционных устройств пептидной композицией, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, в композицию вводят пропиленгликоль в концентрации от 1 до 100 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения степень снижения засорения инъекционного устройства композицией, содержащей пропиленгликоль, по сравнению с засорением, наблюдающимся в случае композиции, содержащей ранее использовавшееся средство для обеспечения изотоничности, измеряют в эксперименте на модели использования такого устройства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 представлена фотография высушенных на предметных стеклах капель композиций плацебо (не содержащих пептида), представляющих собой (слева направо): композицию, не содержащую средства для обеспечения изотоничности (то есть содержащую только воду, консервант и буферное вещество), композиции, содержащие в качестве средства для обеспечения изотоничности маннит, сорбит, ксилит, сахарозу или глицерин, а самое правое стекло содержит маннит с пептидом Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37).
На Фиг.2 представлены светомикроскопические изображения нескольких высушенных капель композиций плацебо, содержащих в качестве средства для обеспечения изотоничности (слева направо) маннит, аргинин, инозит или глицерин.
На Фиг.3 представлены светомикроскопические изображения засоренных игл, заполненных композициями плацебо, содержащими в качестве средства для обеспечения изотоничности мио-инозит, мальтозу или глицерин.
На Фиг.4 представлены светомикроскопические изображения засоренных игл, заполненных композициями плацебо, содержащими в качестве средства для обеспечения изотоничности глицин, лактозу или маннит.
На Фиг.5 представлена фотография наполнительно-разливочного оборудования после 24-часового эксперимента на модели заполнения оборудования композицией на основе Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37), содержащей мио-инозит.
На Фиг.6 представлены фотографии отложений на наполнительно-разливочном оборудовании после 24-часового эксперимента на модели заполнения оборудования композицией плацебо, содержащей маннит.
На Фиг.7 представлены фотографии отложений на иглах, заполненных композициями на основе Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37), содержащими маннит (верхний рисунок) и пропиленгликоль (нижний рисунок).
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пептид или смесь пептидов и пропиленгликоль, причем конечная концентрация пропиленгликоля в композиции составляет от 1 до 100 мг/мл, а конечное значение рН композиции находится в диапазоне от 7 до 10.
Показано, что фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются оптимальными для производственного процесса, поскольку они образуют меньшее количество осадков в производственном оборудовании по сравнению с композициями, содержащими другие средства для обеспечения изотоничности, по результатам измерений в экспериментах на моделях заполнения оборудования, описанных в Примерах, Кроме того, обнаружено, что фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению оптимальны для использования в инъекционных устройствах, поскольку они обеспечивают снижение засорения инъекционных устройств по сравнению с композициями, содержащими другие средства для обеспечения изотоничности, по результатам измерений в экспериментах на моделях применения инъекционных устройств, описанных в Примерах.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены с использованием любого пептида, примеры таких пептидов включают в себя, но не ограничиваются этим, глюкагон, гормон роста человека (hGH), инсулин, апротинин, Фактор VII, активатор тканевого плазминогена (ТРА), Фактор VIIa, FFR-Фактор VIIa, гепариназу, АКТГ, гепаринсвязывающий белок, кортикотропин-рилизинг-фактор, ангиотензин, кальцитонин, глюкагоноподобный пептид-1, глюкагоноподобный пептид-2, инсулиноподобный фактор роста-1, инсулиноподобный фактор роста-2, факторы роста фибробластов, желудочный ингибиторный пептид, рилизинг-фактор гормона роста, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, секретин, энтерогастрин, соматостатин, соматомедин, паратиреоидный гормон, тромбопоэтин, эритропоэтин, гипоталамические рилизинг-факторы, пролактин, тиреоидстимулирующий гормон, эндорфины, энкефалины, вазопрессин, окситоцин, опиоиды, DPP IV (дипептидилпептидазу IV), интерлейкины, иммуноглобулины, ингибиторы комплемента, ингибиторы серинпротеазы, цитокины, рецепторы цитокинов, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), факторы некроза опухолей, рецепторы факторов некроза опухолей, факторы роста и их аналоги и производные, при этом каждый из перечисленных пептидов представляет собой альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения.
В данной заявке определение «аналог» используется для обозначения пептида, в котором один или несколько аминокислотных остатков исходного пептида замещены другими аминокислотными остатками и/или к исходному пептиду добавлены один или несколько аминокислотных остатков. Такое добавление может иметь место либо на N-терминальном конце, либо на С-терминальном конце исходного пептида, либо на обоих концах. В типичном случае «аналог» является пептидом, в котором 6 или менее аминокислот заменены, и/или добавлены, и/или удалены из исходного пептида, более предпочтительно пептидом, в котором 3 или менее аминокислот заменены, и/или добавлены, и/или удалены из исходного пептида, и наиболее предпочтительно пептидом, в котором одна аминокислота заменена, и/или добавлена, и/или удалена из исходного пептида.
В данной заявке термин «производное» используется для обозначения пептида или его аналога, который химически модифицирован посредством введения органического заместителя, например сложноэфирной, алкильной или липофильной функциональной группы, при одном или нескольких аминокислотных остатках пептида или его аналога.
В одной из форм осуществления настоящего изобретения пептид, предназначенный для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является агонистом GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), при этом под «агонистом GLP-1» понимают любой пептид, который полностью или частично активирует рецептор GLP-1 человека. В предпочтительном варианте осуществления изобретения «агонист GLP-1» является любым пептидом, который связывается с рецептором LGP-1, предпочтительно с константой сродства (KD) или эффективной концентрацией (ЕС50) менее 1 мкМ, например менее 100 нМ, по результатам измерения способами, известными в данной области техники (см., например, WO 98/08871), и обнаруживает инсулинотропную активность, причем инсулинотропная активность может быть измерена in vivo или in vitro с помощью анализов, известных специалистам в данной области техники. Например, агонист GLP-1 может быть введен животному, а через некоторое время может быть измерена концентрация инсулина.
Способы идентификации агонистов GLP-1 описаны в WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S), а примеры подходящих аналогов и производных GLP-1, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, включают примеры, описанные в WO 99/43705 (Novo Nordisk A/S), WO 99/43706 (Novo Nordisk A/S), WO 99/43707 (Novo Nordisk A/S), WO 98/08871 (аналоги с липофильными заместителями) и в WO 02/46227 (аналоги, слитые с сывороточным альбумином или с Fc-фрагментом Ig) (Novo Nordisk A/S), WO 99/43708 (Novo Nordisk A/S), WO 99/43341 (Novo Nordisk A/S), WO 87/06941 (The General Hospital Corporation), WO 90/11296 (The General Hospital Corporation), WO 91/11457 (Buckley et al.), WO 98/43658 (Eli Lilly & Co.), EP 0708179-A2 (Eli Lilly & Co.), EP 0699686-A2 (Eli Lilly & Co.), WO 01/98331 (Eli Lilly & Co.).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из GLP-1(7-36)-амида, GLP-1(7-37), аналога GLP-1(7-36)-амида, аналога GLP-1(7-37) или производных любого из этих веществ.
В одном из вариантов осуществления изобретения агонист GLP-1 является производным GLP-1(7-36)-амида, GLP-1(7-37), аналога GLP-1(7-36)-амида или аналога GLP-1(7-37), которое содержит липофильный заместитель.
В этом варианте осуществления настоящего изобретения производное GLP-1 предпочтительно содержит три липофильных заместителя, более предпочтительно два липофильных заместителя и наиболее предпочтительно один липофильный заместитель, присоединенный к исходному пептиду (то есть GLP-1(7-36)-амиду, GLP-1(7-37), аналогу GLP-1(7-36)-амида или аналогу GLP-1(7-37)), причем каждый липофильный заместитель предпочтительно содержит 4-40 атомов углерода, более предпочтительно 8-30 атомов углерода, еще более предпочтительно 8-25 атомов углерода и наиболее предпочтительно 14-18 атомов углерода.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель содержит частично или полностью гидрированный циклопентанофенантреновый скелет.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель является неразветвленной или разветвленной алкильной группой.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель является ацильной группой неразветвленной или разветвленной жирной кислоты. Предпочтительно липофильный заместитель является ацильной группой, имеющей формулу СН3(СН2)nCO-, где n является целым числом от 4 до 38, предпочтительно целым числом от 12 до 38, и наиболее предпочтительно имеет формулу СН3(СН2)12СО-, СН3(СН2)14СО-, СН3(СН2)16СО-, СН3(СН2)18СО-, СН3(СН2)20СО- или СН3(СН2)22СО-. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения липофильным заместителем является тетрадеканоил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения липофильным заместителем является гексадеканоил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель имеет отрицательно заряженную группу, например группу карбоновой кислоты. Например, липофильный заместитель может быть ацильной группой неразветвленной или разветвленной алкан-α,ω-дикарбоновой кислоты с формулой НООС(СН2)mCO-, где m является целым числом от 4 до 38, предпочтительно целым числом от 12 до 38, и наиболее предпочтительно имеет формулу HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- или НООС(СН2)22СО-.
В производных GLP-1 согласно настоящему изобретению липофильный заместитель (или заместители) содержит функциональную группу, которая может быть присоединена к одной из следующих функциональных групп аминокислоты исходного GLP-1 пептида:
(а) к аминогруппе, соединенной с альфа-атомом углерода N-терминальной аминокислоты;
(б) к карбоксильной группе, соединенной с альфа-атомом углерода С-терминальной аминокислоты;
(в) к эпсилон-аминогруппе любого из остатков Lys;
(г) к карбоксильной группе R-группы любого из остатков Asp и Glu;
(д) к гидроксильной группе R-группы любого из остатков Tyr, Ser и Thr;
(е) к аминогруппе R-группы любого из остатков Trp, Asn, Gln, Arg и His, или
(ж) к тиоловой группе R-группы любого из остатков Cys.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель присоединен к карбоксильной R-группе любого остатка Asp или Glu.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель присоединен к карбоксильной группе, соединенной с альфа-атомом углерода С-терминальной аминокислоты.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения липофильный заместитель присоединен к эпсилон-аминогруппе любого из остатков Lys.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель присоединен к исходному GLP-1 пептиду при помощи промежуточной группы (спейсера). Промежуточная группа должна содержать по крайней мере две функциональные группы, одна из которых соединена с функциональной группой липофильного заместителя, а другая - с функциональной группой исходного GLP-1 пептида.
В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточная группа является остатком аминокислоты, кроме Cys или Met, или дипептидом, например -Gly-Lys. В контексте настоящего изобретения фраза «дипептид, например - Gly-Lys» означает любую комбинацию двух аминокислот, кроме Cys или Met, предпочтительно дипептид, в котором С-терминальным аминокислотным остатком является Lys, His или Trp, предпочтительно Lys, a N-терминальным аминокислотным остатком является Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, lle, Leu, Val, Phe, Pro, Ser, Tyr, Thr, Lys, His или Trp. Предпочтительно аминогруппа исходного пептида образует амидную связь с карбоксильной группой аминокислотного остатка или дипептидного спейсера, а аминогруппа аминокислотного остатка или дипептидного спейсера образует амидную связь с карбоксильной группой липофильного заместителя.
Предпочтительными промежуточными группами (спейсерами) являются лизиновая, глутаминовая, аспарагиновая, глициновая, бета-аланиновая и гамма-аминобутаноильная группы, каждая из которых представляет отдельный вариант осуществления изобретения. Наиболее предпочтительными спейсерами являются глутаминовая и бета-аланиновая группы. Если спейсером является Lys, Glu или Asp, его карбоксильная группа может образовывать амидную связь с аминогруппой аминокислотного остатка, а его аминогруппа может образовывать амидную связь с карбоксильной группой липофильного заместителя. Если в качестве спейсера использован Lys, в некоторых случаях между ε-аминогруппой Lys и липофильным заместителем может быть введен еще один спейсер. В одной из форм осуществления настоящего изобретения таким дополнительным спейсером является янтарная кислота, которая образует амидную связь с ε-аминогруппой Lys и с аминогруппой, присутствующей в липофильном заместителе. В другой форме осуществления таким дополнительным спейсером является Glu или Asp, который образует одну амидную связь с ε-аминогруппой Lys, а другую амидную связь - с карбоксильной группой, присутствующей в липофильном заместителе, то есть липофильный заместитель является Nε-ацилированным остатком лизина.
В одном из вариантов осуществления изобретения спейсер представляет собой группу неразветвленной алкан-α,ω-дикарбоновой кислоты, содержащую от 1 до 7 метиленовых групп, причем этот спейсер образует мостик между аминогруппой исходного пептида и аминогруппой липофильного заместителя. Предпочтительно спейсером является янтарная кислота.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель вместе с присоединенным к нему спейсером является группой, имеющей формулу СН3(СН2)pNH-СО(СН2)qCO-, где p является целым числом от 8 до 33, предпочтительно от 12 до 28, a q является целым числом от 1 до 6, предпочтительно 2.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель вместе с присоединенным к нему спейсером является группой, имеющей формулу CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-, где r является целым числом от 4 до 24, предпочтительно от 10 до 24.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель вместе с присоединенным к нему спейсером является группой, имеющей формулу СН3(СН2)sCO-NHCH((СН2)2СООН)СО-, где s является целым числом от 4 до 24, предпочтительно от 10 до 24.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель является группой, имеющей формулу СООН(СН2)tCO-, где t является целым числом от 6 до 24.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель вместе с присоединенным к нему спейсером является группой, имеющей формулу -NHCH(СООН)(СН2)4NH-СО(СН2)uCH3, где u является целым числом от 8 до 18.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель вместе с присоединенным к нему спейсером является группой, имеющей формулу СН3(СН2)vCO-NH-(СН2)z-СО, где v является целым числом от 4 до 24, a z является целым числом от 1 до 6.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель вместе с присоединенным к нему спейсером является группой, имеющей формулу -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3, где w является целым числом от 10 до 16.
В одном из вариантов осуществления изобретения липофильный заместитель вместе с присоединенным к нему спейсером является группой, имеющей формулу -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3, где х является нулем или целым числом от 1 до 22, предпочтительно от 10 до 16.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонистом GLP-1 является Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из Gly8-GLP-1(7-36)-амида, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-амида, Val8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Asp22-GLP-1(7-37), Val8Glu22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-amida, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-амида, Val8His22-GLP-1(7-37), их аналогов и производных любых этих веществ.
В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26,34-GLP-1(7-37); Arg26,34Lys40-GLP-1(7-37); Arg26Lys36-GLP-1(7-37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Val8Arg22-GLP-1(7-37); Met8Arg22-GLP-1(7-37); Gly8His22-GLP-1(7-37); Val8His22-GLP-1(7-37); Met8His22-GLP-1(7-37); His37-GLP-1(7-37); Gly8-GLP-1(7-37); Val8-GLP-1(7-37); Met8-GLP-1(7-37); Gly8Asp22-GLP-1(7-37); Val8Asp22-GLP-1(7-37); Met8Asp22-GLP-1(7-37); Gly8Glu22-GLP-1(7-37); Val8Glu22-GLP-1(7-37); Met8Glu22-GLP-1(7-37); Gly8Lys22-GLP-1(7-37); Val8Lys22-GLP-1(7-37); Met8Lys22-GLP-1(7-37); Gly8Arg22-GLP-1(7-37); Val8Lys22His37-GLP-1(7-37); Gly8Glu22His37-GLP-1(7-37); Val8Glu22His37-GLP-1(7-37); Met8Glu22His37-GLP-1(7-37); Gly8Lys22His37-GLP-1(7-37); Met8Lys22His37-GLP-1(7-37);Gly8Arg22His37-GLP-1(7-37); Val8Arg22His37-GLP-1(7-37); Met8Arg22His37-GLP-1(7-37); Gly8His22His37-GLP-1(7-37); Val8His22His37-GLP-1(7-37); Met8His22His37-GLP-1(7-37); Gly8His37-GLP-1(7-37); Val8His37-GLP-1(7-37); Met8His37-GLP-1(7-37); Gly8Asp22His37-GLP-1(7-37); Val8Asp22His37-GLP-1(7-37); Met8Asp22His37-GLP-1(7-37); Arg26-GLP-1(7-36)-амида; Arg34-GLP-1(7-36)-амида; Lys36-GLP-1(7-36)-амида; Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-амида; Arg26,34-GLP-1(7-36)-амида; Arg26,34Lys40-GLP-1(7-36)-амида; Arg26Lys36-GLP-1(7-36)-амида; Arg34Lys36-GLP-1(7-36)-амида; Gly8-GLP-1(7-36)-амида; Val8-GLP-1(7-36)-амида; Met8-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Asp22-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Glu22His37-GLP-1(7-36)-амида; Val8Asp22-GLP-1(7-36)-амида; Met8Asp22-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Glu22-GLP-1(7-36)-амида; Val8Glu22-GLP-1(7-36)-амида; Met8Glu22-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Lys22-GLP-1(7-36)-амида; Val8Lys22-GLP-1(7-36)-амида; Met8Lys22-GLP-1(7-36)-амида; Gly8His22His37-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Arg22-GLP-1(7-36)-амида; Val8Arg22-CLP-1(7-36)-амида; Met8Arg22-GLP-1(7-36)-амида; Gly8His22-GLP-1(7-36)-амида; Val8His22-GLP-1(7-36)-амида; Met8His22-GLP-1(7-36)-амида; His37-GLP-1(7-36)-амида; Val8Arg22His37-GLP-1(7-36)-амида; Met8Arg22His37-GLP-1(7-36)-амида; Gly8His37-GLP-1(7-36)-амида; Val8His37-GLP-1(7-36)-амида; Met8His37-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Asp22His37-GLP-1(7-36)-амида; Val8Asp22His37-GLP-1(7-36)-амида; Met8Asp22His37-GLP-1(7-36)-амида; Val8Glu22His37-GLP-1(7-36)-амида; Met8Glu22His37-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Lys22His37-GLP-1(7-36)-амида; Val8Lys22His37-GLP-1(7-36)-амида; Met8Lys22His37-GLP-1(7-36)-амида; Gly8Arg22His37-GLP-1(7-36)-амида; Val8His22His37-GLP-1(7-36)-амида; Met8His22His37-GLP-1(7-36)-амида; и их производных.
В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист GLP выбран из группы, состоящей из Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22His37-GLP-1(7-37), Val8Glu22lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22lle33-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37), их аналогов и производных любого из этих веществ.
В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонистом GLP-1 является эксендин-4 или эксендин-3, аналог эксендина-4 или эксендина-3 или производное любого из этих веществ.
Примеры эксендинов, а также их аналогов, производных и фрагментов, которые можно включить в настоящее изобретение, описаны в WO 97/46584, US 5424286 и WO 01/04156. В US 5424286 описан способ стимуляции выделения инсулина с помощью полипептида эксендина. Описанные полипептиды эксендины включают HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX, где Х=Р или Y, и HX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS, где Х1Х2=SD (эксендин-3) или GE (эксендин-4)). В WO 97/46584 описаны усеченные варианты пептида эксендина. Описанные пептиды усиливают секрецию и биосинтез инсулина, но снижают секрецию и биосинтез глюкагона. В WO 01/04156 описаны аналоги и производные эксендина-4 и получение этих молекул. Аналоги эксендина-4, стабилизированные посредством слияния с сывороточным альбумином или Fc-фрагментом Ig, описаны в WO 02/46227.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения аналогом эксендина-4 является HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-амид.
Если пептид, предназначенный для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является агонистом GLP-1, то агонист GLP-1 содержится в композиции в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 100 мг/мл, более предпочтительно в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 50 мг/мл и наиболее предпочтительно в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 10 мг/мл.
В одном из вариантов настоящего изобретения пептидом, предназначенным для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является инсулин, при этом под «инсулином» понимают инсулин человека [тогда как под «инсулином человека» понимают инсулин, имеющий последовательность аминокислот, показанную в работе D.S.H.W. Nicol and LF. Smith: Nature, (1960) 4736:483-485, которая включена в данную заявку посредством ссылки], аналоги инсулина человека, производные инсулина человека или их смеси, при этом примеры аналогов и производных инсулина описаны в ЕР 0792290 (Novo Nordisk A/S), EP 0214826 и ЕР 0705275 (Novo Nordisk A/S), US 5,504,188 (Eli Lilly), EP 0368187 (Aventis), патентах США 5,750,497 и 6,011,007, ЕР 375437 и ЕР 383472, и такие инсулины могут включать (но не ограничиваются этим) NPH-инсулин, Lys β29 (Nε-тетрадеканоил) дез(В30)-инсулин человека, LysB29-(Nε-(γ-глутамил-Nα-литохолил) дез(В30)-инсулин человека, N
Figure 00000001
B29-октаноилинсулин, смесь в соотношении 30/70 быстродействующего инсулин-цинка (SemiLente®) с инсулин-цинком продолжительного действия (Ultralente®), которая продается под торговым названием Lente®, инсулина глардин (Lantus®) или инсулин-цинк длительного действия (Ultralente®), LysB28 ProB29 инсулин человека (Humalog®), AspB28 инсулин человека, инсулин аспарт (Novolog®), или смесь в соотношении 30/70 инсулина аспарта и инсулина аспарта протамина (NovoMix®).
В одном из вариантов осуществления изобретения инсулин является производным инсулина человека или аналога инсулина человека, причем производное содержит по меньшей мере один остаток лизина, а липофильный заместитель присоединен к эпсилон-аминогруппе остатка лизина.
В одном из вариантов осуществления изобретения остаток лизина, к которому присоединен липофильный заместитель, расположен в положении В28 пептида инсулина.
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения остаток лизина, к которому присоединен липофильный заместитель, находится в положении В29 пептида инсулина.
В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является ацильной группой, соответствующей карбоновой кислоте, имеющей по меньшей мере 6 атомов углерода.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является ацильной группой, разветвленной или неразветвленной, которая соответствует карбоновой кислоте, имеющей цепь из атомов углерода длиной от 8 до 24 атомов.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является ацильной группой, соответствующей жирной кислоте, имеющей по меньшей мере 6 атомов углерода.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является ацильной группой, соответствующей линейной насыщенной карбоновой кислоте, имеющей от 6 до 24 атомов углерода.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является ацильной группой, соответствующей линейной, насыщенной карбоновой кислоте, имеющей от 8 до 12 атомов углерода.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является ацильной группой, соответствующей линейной, насыщенной карбоновой кислоте, имеющей от 10 до 16 атомов углерода.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является олигооксиэтиленовой группой, содержащей до 10, предпочтительно до 5, оксиэтиленовых мономеров.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильный заместитель является олигооксипропиленовой группой, содержащей до 10, предпочтительно до 5, оксипропиленовых мономеров.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к производному инсулина человека, в котором аминокислотный остаток В30 удален или является остатком любой аминокислоты, которая может кодироваться генетическим кодом, за исключением Lys, Arg и Cys; аминокислотные остатки А21 и В3 являются, независимо друг от друга, остатками любых аминокислот, которые могут кодироваться генетическим кодом, за исключением Lys, Arg и Cys; PheB1 может быть удален; ε-аминогруппа LysB29 имеет липофильный заместитель, который содержит не менее 6 атомов углерода; и 2-4 иона Zn2+ могут быть связаны с каждым инсулиновым гексамером, при условии, что, когда В30 является Thr или Ala, А21 и В3 одновременно являются Asn, a PheB1 не удален, то 2-4 иона цинка связываются с каждым гексамером производного инсулина.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к производному инсулина человека, в котором аминокислотный остаток В30 удален или является остатком любой аминокислоты, которая может кодироваться генетическим кодом, за исключением Lys, Arg и Cys; аминокислотные остатки А21 и В3 являются, независимо друг от друга, остатками любых аминокислот, которые могут кодироваться генетическим кодом, за исключением Lys, Arg и Cys, при условии, что когда остаток аминокислоты В30 является Ala или Thr, то по меньшей мере один из остатков А21 и В3 не является Asn; PheB1 может быть удален; а ε-аминогруппа LysB29 имеет липофильный заместитель, который содержит не менее 6 атомов углерода.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к производному инсулина человека, в котором аминокислотный остаток В30 удален или является остатком любой аминокислоты, которая может кодироваться генетическим кодом, за исключением Lys, Arg и Cys; аминокислотные остатки А21 и В3 являются, независимо друг от друга, остатками любых аминокислот, которые могут кодироваться генетическим кодом, за исключением Lys, Arg и Cys; PheB1 может быть удален; ε-аминогруппа LysB29 имеет липофильный заместитель, который содержит не менее 6 атомов углерода; и 2-4 иона Zn2+ могут быть связаны с каждым инсулиновым гексамером.
Когда пептидом, предназначенным для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является инсулин, инсулин содержится в композиции в концентрации от примерно 0,5 мг/мл до примерно 20 мг/мл, более предпочтительно в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пептидом, предназначенным для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является hGH или Met-hGH.
Если пептид, предназначенный для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является hGH или Met-hGH, hGH или Met-hGH содержится в композиции в концентрации от примерно 0,5 мг/мл до примерно 50 мг/мл, более предпочтительно в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения пептидом, предназначенным для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является GLP-2 или его аналог или производное.
Если пептидом, предназначенным для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является GLP-2, или его аналог, или производное, GLP-2, или его аналог, или производное содержится в композиции в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 100 мг/мл, более предпочтительно в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения пептидом, предназначенным для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является Фактор VII или Фактор VIIa или его аналог или производное.
Если пептидом, предназначенным для включения в композицию согласно настоящему изобретению, является Фактор VII, или Фактор VIIa, или его аналог, или производное, Фактор VII, или Фактор VIIa, или его аналог, или производное содержится в композиции в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 10 мг/мл, более предпочтительно в концентрации от примерно 0,5 мг/мл до примерно 5 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения конечная концентрация пропиленгликоля в композициях согласно настоящему изобретению составляет от примерно 1 до примерно 50 мг/мл.
В другом из вариантов осуществления настоящего изобретения конечная концентрация пропиленгликоля в композициях согласно настоящему изобретению составляет от примерно 5 до примерно 25 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения конечная концентрация пропиленгликоля в композициях согласно настоящему изобретению составляет от примерно 8 до примерно 16 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения конечная концентрация пропиленгликоля в композициях согласно настоящему изобретению составляет от примерно 13 до примерно 15 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения конечная концентрация пропиленгликоля в композициях согласно настоящему изобретению составляет от примерно 13,5 до примерно 14,5 мг/мл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 9,5, где термин «примерно», используемый в отношении рН, означает + или - 0,1 единицу рН от указанного числа.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,0.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет рН в диапазоне от примерно 7,2 до примерно 8,0.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,3.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет рН в диапазоне от примерно 7,3 до примерно 8,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит, кроме пептида и пропиленгликоля, буферное вещество и/или консервант.
Когда в композицию согласно настоящему изобретению необходимо включить буферное вещество, буферное вещество выбирают из группы, состоящей из ацетата натрия, карбоната натрия, цитрата, глицилглицина, гистидина, глицина, лизина, аргинина, дигидрофосфата натрия, динатрий гидрофосфата, фосфата натрия и трис(гидроксиметил)-аминометана или их смесей. Каждый из этих конкретных буферов представляет собой альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения буферное вещество является глицилглицином, дигидрофосфатом натрия, динатрий гидрофосфатом, фосфатом натрия или их смесью.
Если в композиции согласно настоящему изобретению необходимо включить фармацевтически приемлемый консервант, консервант выбирают из группы, состоящей из фенола, m-крезола, метил-р-гидроксибензоата, пропил-р-гидроксибензоата, 2-феноксиэтанола, бутил-р-гидроксибензоата, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, хлорбутанола и тиомеросала или их смесей. Каждый из этих конкретных консервантов представляет собой альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения консервант является фенолом или m-крезолом.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения консервант содержится в композиции в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 50 мг/мл, более предпочтительно в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 25 мг/мл и наиболее предпочтительно в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до примерно 10 мг/мл.
Использование консерванта в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства мы даем ссылку на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция может также содержать хелатообразующий реагент, причем хелатообразующий реагент может быть выбран из солей этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), лимонной кислоты и аспарагиновой кислоты или их смесей. Каждый из этих конкретных хелатообразующих реагентов представляет собой альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения хелатообразующий реагент содержится в композиции в концентрации от 0,1 мг/мл до 5 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения хелатообразующий реагент содержится в композиции в концентрации от 0,1 мг/мл до 2 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения хелатообразующий реагент содержится в композиции в концентрации от 2 мг/мл до 5 мг/мл.
Использование хелатообразующего реагента в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства мы даем ссылку на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция может также содержать стабилизатор, выбранный из группы высокомолекулярных полимеров или низкомолекулярных соединений, причем такие стабилизаторы могут включать (но не ограничиваются ими) полиэтиленгликоль (например, PEG 3350), поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, различные соли (например, хлорид натрия), L-глицин, L-гистидин, имидазол, аргинин, лизин, изолейцин, аспарагиновую кислоту, триптофан, треонин или их смеси. Каждый из этих специфических стабилизаторов представляет собой альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стабилизатор выбран из группы, состоящей из L-гистидина, имидазола и аргинина.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекулярный полимер содержится в композиции в концентрации от 0,1 мг/мл до 50 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекулярный полимер содержится в композиции в концентрации от 0,1 мг/мл до 5 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекулярный полимер содержится в композиции в концентрации от 5 мг/мл до 10 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекулярный полимер содержится в композиции в концентрации от 10 мг/мл до 20 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекулярный полимер содержится в композиции в концентрации от 20 мг/мл до 30 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения высокомолекулярный полимер содержится в композиции в концентрации от 30 мг/мл до 50 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярное соединение содержится в композиции в концентрации от 0,1 мг/мл до 50 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярное соединение содержится в композиции в концентрации от 0,1 мг/мл до 5 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярное соединение содержится в композиции в концентрации от 5 мг/мл до 10 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярное соединение содержится в композиции в концентрации от 10 мг/мл до 20 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярное соединение содержится в композиции в концентрации от 20 мг/мл до 30 мг/мл. В следующем варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярное соединение содержится в композиции в концентрации от 30 мг/мл до 50 мг/мл.
Использование стабилизатора в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства мы даем ссылку на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению может также содержать поверхностно-активное вещество, причем поверхностно-активное вещество может быть выбрано из детергента, этоксилированного касторового масла, полигликолизированных глицеридов, ацетилированных моноглицеридов, сложных эфиров жирных кислот и сорбита, полоксамеров, например 188 и 407, сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита, производных полиоксиэтилена, например его алкилированных и алкоксилированных производных (твины, например Твин-20 или Твин-80), моноглицеридов или их этоксилированных производных, диглицеридов или их полиоксиэтиленовых производных, глицерина, холевой кислоты или ее производных, лецитинов, спиртов и фосфолипидов, глицерофосфолипидов (лецитинов, кефалинов, фосфатидилсерина), глицерогликолипидов (галактопиранозидов), сфингофосфолипидов (сфингомиелина) и сфингогликолипидов (церамидов, ганглиозидов), DSS (докузата натрия, докузата кальция, докузата калия), SDS (додецилсульфата натрия или лаурилсульфата натрия), дипальмитоилфосфатидной кислоты, каприлата натрия, желчных кислот и их солей и конъюгатов с глицином и таурином, урсодезоксихолевой кислоты, холата натрия, дезоксихолата натрия, таурохолата натрия, гликохолата натрия, N-гексадецил-N,N-диметил-3-аммоний-1-пропансульфоната, анионных (алкил-арил-сульфонаты) моновалентных поверхностно-активных веществ, пальмитоиллизофосфатидил-L-серина, лизофосфолипидов (например, 1-ацил-sn-глицеро-3-фосфатных эфиров этаноламина, серина или треонина), алкильных, алкоксилалкильных сложноэфирных, алкоксиалкильных простых эфирных производных лизофосфатидила и фосфатидилхолинов, например лауроильных и миристоильных производных лизофосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина и модификаций полярных групп головки, то есть холина, этаноламина, фосфатидной кислоты, серина, треонина, глицерина, инозита и положительно заряженных DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, лизофосфатидилсерина и лизфосфатидилтреонина, амфотерных ионных поверхностно-активных веществ (например, N-алкил-N,N-диметиламмоний-1-пропансульфонатов, 3-холамидо-1-пропилдиметиламмоний-1-пропансульфоната, додецилфосфохолина, миристоиллизофосфатидилхолина, лизолецитина куриных яиц), катионных поверхностно-активных веществ (четвертичных аммониевых оснований) (например, цетилтриметиламмония бромида, цетилпиридиния хлорида), неионных поверхностно-активных веществ, блок-сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида (Pluronics/Tetronics, Triton X-100, додецил-β-D-глюкопиранозид) или полимерных поверхностно-активных веществ (Твин-40, Твин-80, Бридж-35), производных фусидовой кислоты (например, тауро-дигидрофусидата натрия и т.п.), длинноцепочечных жирных кислот с С6-С12 и их солей (например, олеиновой кислоты и каприловой кислоты), ацилкарнитинов и их производных, Nα-ацилированных производных лизина, аргинина или гистидина или ацилированных по боковой цепи производных лизина или аргинина, Nα-ацилированных производных дипептидов, содержащих любые комбинации лизина, аргинина или гистидина и нейтральных или кислых аминокислот, Nα-ацилированных производных трипептидов, содержащих любые комбинации нейтральной аминокислоты и двух заряженных аминокислот, или поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы производных имидазолина или их смесей. Каждое из этих специфических поверхностно-активных веществ образует альтернативный вариант осуществления изобретения.
Использование поверхностно-активных веществ в фармацевтических композициях хорошо известно специалисту в данной области техники. Для удобства мы даем ссылку на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием стандартных методик, например, так, как описано в Remington Pharmaceutical Sciences, 1985, или в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, причем эти стандартные методики в фармацевтической промышленности включают в себя растворение и смешивание ингредиентов так, чтобы получить желаемый конечный продукт.
Как указано выше, в предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению содержат, кроме пептида и пропиленгликоля, буферное вещество и/или консервант.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ приготовления такой пептидной композиции включает в себя:
а) приготовление первого раствора посредством растворения консерванта, пропиленгликоля и буферного вещества в воде;
б) приготовление второго раствора посредством растворения пептида в воде;
в) смешивание первого и второго растворов; и
г) регулирование рН смеси, полученной в пункте в), до желаемого значения pH.
В другом из вариантов осуществления настоящего изобретения способ приготовления такой пептидной композиции включает в себя:
а) приготовление первого раствора посредством растворения консерванта и буферного вещества в воде;
б) добавление пропиленгликоля к первому раствору;
в) смешивание первого раствора со вторым раствором, содержащим пептид, растворенный в воде; и
г) регулирование рН смеси, полученной на стадии в), до желаемого значения рН.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения способ приготовления пептидной композиции включает в себя:
а) приготовление раствора посредством растворения консерванта, буферного вещества и пропиленгликоля в воде;
б) добавление пептида к раствору, полученному на стадии а); и
в) регулирование рН раствора, полученного на стадии б), до желаемого значения рН.
Композиции согласно настоящему изобретению оптимальны для изготовления и применения в инъекционных устройствах, так как они образуют меньшее количество отложений на поверхностях производственного оборудования и меньше засоряют инъекционные устройства, вышеуказанные способы приготовления можно использовать для изготовления пептидных композиций, пригодных для изготовления и применения в инъекционных устройствах.
Композиции согласно настоящему изобретению пригодны для введения млекопитающим, предпочтительно человеку. Путем введения композиций согласно настоящему изобретению может быть любой путь, который эффективно транспортирует пептиды, содержащиеся в композиции к соответствующему или желательному месту действия, например оральный, назальный, буккальный, пульмональный, трансдермальный или парентеральный путь введения.
Благодаря способности пропиленгликоля снижать засорение инъекционных устройств по сравнению с другими средствами для обеспечения изотоничности, в частности по сравнению с маннитом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиции согласно настоящему изобретению можно вводить нуждающемуся в них пациенту парентерально. Парентеральное введение можно выполнить посредством подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций с помощью шприца, возможно с помощью шприца-ручки. Альтернативно, парентеральное введение можно выполнить с помощью инфузионного насоса.
Следующим вариантом является композиция, которая может иметь форму порошка или жидкости, для введения композиции в форме назального или пульмонального спрея. В качестве следующего варианта композиция может быть также введена трансдермально, например, из пластыря, возможно ионофоретического пластыря, или трансмукозально, например буккально. Вышеуказанные возможные пути введения композиций согласно настоящему изобретению не следует считать ограничивающими объем изобретения.
Несомненно понятно, что в зависимости от пептида или пептидов, включенных в композиции согласно настоящему изобретению, композиции можно использовать в способах лечения заболеваний или состояний, при которых показано использование пептида. Специалист в данной области техники должен понимать, что при использовании в таких способах лечения композиции следует вводить в количестве, эффективном для лечения состояния или заболевания, с целью которого введен пептид, причем «эффективное количество» или «количество, эффективное…» следует понимать как дозу, достаточную для того, чтобы лечение пациента с заболеванием или состоянием, подлежащим лечению, было эффективным по сравнению с лечением без введения этой дозы. Следует понимать, что «эффективное количество» является эффективной дозой, которая должна быть определена квалифицированным практикующим врачом, который может менять дозировки для достижения желаемой реакции. Факторами, которые необходимо учитывать при определении дозы, являются эффективность, биодоступность, желаемые фармакокинетические/фармакодинамические профили, состояние или заболевание, подлежащее лечению (например, диабет, ожирение, потеря веса, язва желудка), факторы, связанные с пациентом (например, вес, состояние здоровья, возраст и т.д.), наличие одновременно вводимых лекарственных препаратов (например, инсулина), время введения или другие факторы, известные практикующему врачу.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения отложений на производственном оборудовании во время производства пептидной композиции, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, в композицию вводят пропиленгликоль в концентрации в диапазоне от 1 до 100 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения снижение отложений на производственном оборудовании во время производства пропиленгликоль-содержащей композиции, по сравнению с отложениями, наблюдаемыми в случае композиции содержащей ранее использовавшееся средство для придания изотоничности, измеряют в эксперименте на модели заполнения оборудования, как описано в Примерах.
Средство для придания изотоничности, вместо которого используют пропиленгликоль, представляет собой сорбит, сахарозу, глицин, маннит, моногидрат лактозы, аргинин, мио-инозит и диметилсульфон.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 1 до примерно 50 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 5 до примерно 25 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 8 до примерно 16 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 9,5.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,0.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,2 до примерно 8,0.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,3.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,3 до примерно 8,3.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения образования осадков в конечном продукте во время изготовления пептидной композиции, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, в композицию вводят пропиленгликоль в концентрации от 1 до 100 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения снижение образования осадков в конечном продукте измеряют по снижению числа флаконов и/или ампул с пропиленгликоль-содержащей композицией, подлежащих ликвидации из-за наличия в них осадков, по сравнению с числом флаконов и/или ампул с композицией, содержащей ранее использовавшееся средство для придания изотоничности, подлежащих ликвидации из-за наличия в них осадков.
Средство для придания изотоничности, вместо которого используют пропиленгликоль, представляет собой сорбит, сахарозу, глицин, маннит, моногидрат лактозы, аргинин, мио-инозит и диметилсульфон.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 1 до примерно 50 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 5 до примерно 25 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 8 до примерно 16 мг/мл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 9,5.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,0.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,2 до примерно 8,0.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,3.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,3 до примерно 8,3.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения засорения инъекционных устройств, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, в композицию вводят пропиленгликоль в концентрации от 1 до 100 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения снижение засорения инъекционного устройства пропиленгликоль-содержащей композицией по сравнению с засорением, наблюдающимся при использовании композиции, содержащей ранее использовавшееся средство для придания изотоничности, измеряют в эксперименте на модели применения инъекционного устройства, как описано в Примерах.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения средство для придания изотоничности, вместо которого используют пропиленгликоль, выбрано из группы, состоящей из инозита, мальтозы, глицина, лактозы и маннита.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 1 до примерно 50 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 5 до примерно 25 мг/мл.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения вместо средства для придания изотоничности, ранее использовавшегося в вышеуказанной композиции, используют пропиленгликоль в концентрации от примерно 8 до примерно 16 мг/мл.
В другой форме осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 9,5.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,0.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая пропиленгликоль, имеет рН в диапазоне от примерно 7,2 до примерно 8,0.
Все научные публикации и патентные документы, процитированные в данной заявке, включены в нее посредством ссылки. Приведенные ниже примеры иллюстрируют различные аспекты изобретения, но ни каким образом не ограничивают объем изобретения.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Эксперименты на модели заполнения, капельный тест и тест на засорение при замене маннита
Поскольку лабораторные эксперименты показали, что композиции без пептидов («плацебо») в отношении засорения игл и образования отложений на иглах дают те же результаты, что и композиции с пептидами в концентрации 0,3-5,0 мг/мг, отборочные исследования в Примере 1 были выполнены с использованием плацебо, за исключением тех случаев, когда указано иное.
Приготовление композиций с различными средствами для обеспечения изотоничности
Консервант (5,5 мг/л фенола) и буферное вещество (1,24 мг/мл динатрий фосфата дигидрата) растворяли в воде и при перемешивании добавляли средство для обеспечения изотоничности. рН доводили до рН 7,9 с использованием гидроксида натрия и/или хлористоводородной кислоты. В заключение композицию фильтровали через фильтр с порами диаметром 0,22 мкм. Средства для обеспечения изотоничности, испытанные в каждой композиции, и их концентрации показаны в Таблице 1.
Таблица 1
Состав испытанных композиций
№ композиции Модификатор тоничности
1. Глюкозы моногидрат (38,0 мг/мл)
2. Лактозы моногидрат (65,0 мг/мл)
3. Мальтоза (67,2 мг/мл)
4. Глицин (15,1 мг/мл)
5. Полиэтиленгликоль 400 (77,5 мг/мл)
6. L-аргинин (24,6 мг/мл)
7. Мио-инозит (35,2 мг/мл)
8. Пропиленгликоль (13,7 мг/мл)
9. Диметилсульфон (18 мг/мл)
10. Маннит (35,9 мг/мл)
11. Сорбит (39,6 мг/мл)
12. Ксилит (39,5 мг/мл)
13. Сахароза (79,1 мг/мл)
14. Глицерин (16 мг/мл)
Осмолярность
Была определена осмолярность различных композиций плацебо, и результаты показаны в Таблице 2.
Изотонический раствор имеет осмолярность порядка 0,286 осмоль/л. Как можно видеть из Таблицы 2, три композиции (с ПЭГ 400, сахарозой и ксилитом) отличались от изотоничности более чем на 20% (0,229-0,343 осмоль/л), однако в этих экспериментах осмолярность не влияла на результаты, хотя для дальнейших экспериментов тоничность композиций следовало отрегулировать.
Таблица 2
Результаты измерений осмолярности композиций
№ композиции Средство для обеспечения изотоничности Осмолярность
1. Глюкозы моногидрат (38,0 мг/мл) 0,315
2. Лактозы моногидрат (65,0 мг/мл) 0,283
3. Мальтоза (67,2 мг/мл) 0,306
4. Глицин (15,1 мг/мл) 0,286
5. Полиэтиленгликоль 400 (77,5 мг/мл) 0,370
6. L-аргинин (24,6 мг/мл) 0,318
7. Мио-инозит (35,2 мг/мл) 0,285
8. Пропиленгликоль (13,7 мг/мл) 0,268
9. Диметилсульфон (18 мг/мл) 0,274
10. Маннит (35,9 мг/мл) 0,284
11. Сорбит (39,6 мг/мл) 0,310
12. Ксилит (39,5 мг/мл) 0,351
13. Сахароза (79,1 мг/мл) 0,346
14. Глицерин (16 мг/мл) 0,262
Капельный тест
Каплю каждой из композиций помещали на предметное стекло и давали ей высохнуть. Осадок исследовали визуально невооруженным глазом и с помощью светового микроскопа.
Фотография высушенных капель некоторых композиций приведена на Фиг.1. На фотографии хорошо видно, что маннит образует осадок на предметном стекле после высыхания. Не наблюдалось осадков в случае сорбита, ксилита, сахарозы и глицерина. Самая правая капля содержит маннит и Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-CLP-1(7-37).
На Фиг.2 представлены вещества, давшие наибольшие осадки (маннит, аргинин, инозит) на предметном стекле. Для сравнения показан глицерин, который не дает осадков.
Тест на засорение
В этом тесте с каждой композицией испытывали по 10 шприцов-ручек NovoPens® объемом 1,5 мл с иглами NovoFine 30® G (иглы калибра 30), 5 из которых располагали в вертикальном положении и 5 - в горизонтальном. Системы шприцов-ручек в промежутках между испытаниями хранили при комнатной температуре. Каждый день иглы исследовали на предмет образования осадков и перед инъекцией в ткани выполняли продувку сжатым воздухом. Отмечали степень сопротивления и засорения, если они были. Инъекции производили ежедневно одной и той же иглой и так поступали в течение 9 рабочих дней со всеми композициями.
Результаты теста на засорение представлены в Таблице 3.
Figure 00000002
Из Таблицы 3 и Фиг.3 видно, что инозит и мальтоза засоряли иглу. Для сравнения на Фиг.3 показан глицерин, который не засоряет иглу. Из Фиг.4 и Таблицы 3 видно, что композиции, содержавшие глицин, лактозу и маннит, образовывали большие отложения на игле. В случае глицина отложения представляли собой капли, высохшие на стержне иглы, тогда как в случае лактозы и маннита отложения наблюдались на кончике иглы.
Модель заполнения оборудования
1 л каждой композиции использовали для эксперимента на модели заполнения, который длился 24 часа. Через 24 часа оборудование осматривали на предмет наличия отложений.
На основании результатов исследований на модели заполнения (данные не приведены) композиции плацебо можно разделить на три категории:
1. Средства для обеспечения изотоничности, которые не образуют отложений на наполнительно-разливочном оборудовании: ксилит, глицерин, глюкозы моногидрат, мальтоза, ПЭГ 400 и пропиленгликоль.
2. Средства для обеспечения изотоничности, которые образуют мало отложений и обладают лучшими свойствами при заполнении, чем маннит: сорбит, сахароза и глицин.
3. Средства для обеспечения изотоничности, которые сопоставимы с маннитом или хуже него: маннит, лактозы моногидрат, аргинин, мио-инозит и диметилсульфон.
Вывод
В эксперименте на модели заполнения было обнаружено, что ксилит, глицерин, глюкоза, мальтоза, ПЭГ 400, пропиленгликоль, сорбит, сахароза и глицин являются подходящими кандидатами для замены маннита. Однако, поскольку глюкоза является восстанавливающим сахаридом и поэтому может вызывать нежелательное разложение компонентов композиции, этот модификатор тоничности был отвергнут. Кроме того, была отвергнута мальтоза из-за засорения игл. Это привело к следующему выбору: глицерин, ксилит, сорбит, сахароза, глицин, пропиленгликоль и ПЭГ 400, у которых по результатам капельного теста, засорения игл и модели заполнения были обнаружены свойства, подходящие для использования их в качестве кандидатов для замены маннита в пептидных композициях.
Однако, исходя из приведенных ниже соображений, в качестве средства для обеспечения изотоничности для дальнейшего исследования посредством сравнения с маннитом из всех кандидатов был выбран пропиленгликоль:
а) было показано, что пропиленгликоль не влияет на физическую и химическую стабильность композиций, содержащих Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-CLP-1(7-37);
б) было показано, что пропиленгликоль не влияет на испытания антимикробных консервантов; и
в) применение пропиленгликоля не требует проведения дополнительных исследований токсичности.
Пример 2
Сравнение композиций плацебо, содержащих маннит и пропиленгликоль, в экспериментах на модели заполнения и на модели применения
Приготовление композиций
Консервант и буферное вещество растворяли в воде и при перемешивании добавляли средство для обеспечения изотоничности. рН доводили до желаемого значения с использованием гидроксида натрия и/или хлористоводородной кислоты. В заключение композицию фильтровали через фильтр с порами диаметром 0,22 мкм. Составы композиций были следующими:
Динатрий фосфата дигидрат: 1,42 мг/мл
Фенол: 5,5 мг/мл
Пропиленгликоль или маннит: 13,7 или 35,9 мг/мл
Вода для инъекций: До 1,0 мл
рН: 7,90
Эксперимент на модели заполнения
Эксперимент на модели заполнения, длившийся 24 часа, был проведен так, как описано в Примере 1, и через 24 часа наполнительно-разливочное оборудование было осмотрено на предмет наличия отложений. В случае композиции, содержавшей пропиленгликоль, не было обнаружено отложений на оборудовании. Для сравнения - при использовании композиции, содержавшей маннит, через 24 часа на оборудовании были обнаружены большие отложения (см. Фиг.6).
Эксперимент на модели применения
Для эксперимента на модели применения был проведен тест на засорение, как описано в Примере 1. Одну и ту же иглу использовали в течение всего периода исследования, равного десяти рабочим дням, и ежедневно иглу осматривали на предмет наличия отложений. На Фиг.7 приведены фотографии игл, заполненных композициями, содержавшими пропиленгликоль (верхний ряд) или маннит (нижний ряд). При использовании в качестве средства для обеспечения изотоничности маннита отложения на иглах были обнаружены в 48% случаев, тогда как при использовании в качестве средства для обеспечения изотоничности пропиленгликоля отложений обнаружено не было.
Пример 3
Сравнение пропиленгликоля и маннита в композициях, содержащих Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37)
Приготовление композиций
Консервант, средство для обеспечения изотоничности (маннит или пропиленгликоль) и буферное вещество растворяли в воде и доводили рН до желаемого значения. Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37) растворяли в воде при медленном перемешивании. Затем два раствора смешивали и доводили рН до желаемого значения с использованием гидроксида натрия и/или хлористоводородной кислоты. В заключение композицию фильтровали через фильтр с порами диаметром 0,22 мкм. Составы композиций были следующими:
Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37) (6,25 мг/мл),
Динатрийфосфата дигидрат (1,42 мг/мл),
Фенол (5,5 мг/мл),
Маннит или пропиленгликоль (35,9 или 14,0 мг/мл),
Вода для инъекций (до 1,0 мл),
рН: 8,15
Эксперимент на модели применения
Для эксперимента на модели применения был проведен тест на засорение, как описано в Примере 1, за исключением того, что была использована игла калибра G31. Одну и ту же иглу калибра G31 использовали в течение всего периода исследования, равного десяти рабочим дням, и ежедневно иглу осматривали на предмет наличия отложений. На Фиг.7 приведены фотографии игл, не содержащих отложений, если они были заполнены композициями, содержавшими пропиленгликоль (нижний ряд), и игл, в которых были обнаружены отложения, если они были заполнены композициями, содержавшими маннит (верхний ряд).
В случае композиций, содержавших маннит, засорение иглы наблюдали в 1 из 10 случаев в День 4, в 2 из 10 случаев - в День 5, в 3 из 10 случаев - в День 8 и в 4 из 10 случаев - в день 9. Для сравнения в случае композиций, содержавших пропиленгликоль, не наблюдалось засорения игл.
Предполагается, что результаты, сходные с результатами, полученными при применении вышеописанной композиции, содержащей пропиленгликоль, могут быть получены, если рН будет доведен до 7,40, 7,70 или 7,90. Кроме того, дополнительными композициями, которые можно испытать, являются композиции следующего состава:
Буферные вещества: глицилглицин (1,32 мг/мл), L-гистидин (1,55 мг/мл), ГЭПЭС (HEPES - 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-этансульфоновая кислота) (2,38 мг/мл) или бицин (1,63 мг/мл)
Консерванты: фенол (5,0 или 5,5 мг/мл), бензиловый спирт (18 мг/мл) или смесь m-крезола и фенола (2,5/2,0 мг/мл)
Пропиленгликоль: 14,0 или 14,3 мг/мл
Вода для инъекций: до 1,0 мл
рН: 7,70, 7,90 или 8,15
Пример 4
Влияние концентрации пептида на засорение игл
Композиции, содержащие Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37), были приготовлены так, как описано в Примере 3, с использованием концентраций пептида, варьировавших в диапазоне 0-5 мг/мл Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37). Составы композиций были следующими:
Лираглютид: 0, 0,3, 3 и 5 мг/мл
Динатрийфосфата дигидрат: 0,71 мг/мл
Натрия дигидрофосфата дигидрат: 0,62 мг/мл
Маннит: 36,9 мг/мл
Фенол: 5,0 мг/мл
Вода для инъекций (до 1,0 мл)
рН: 7,40
Эксперимент на модели применения был проведен так же, как в Примере 3, за исключением того, что была использована игла калибра G30, и результаты (данные не приведены) показали, что эффект засорения иглы композициями, содержащими маннит, по сравнению с отсутствием засорения композициями, содержащими пропиленгликоль, не зависел от концентрации пептида.
Пример 5
Засорение игл композициями, содержащими Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулин человека или NovoMix 30 и маннит
Приготовление композиций
Композиция, содержавшая Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулин человека, была приготовлена следующим образом:
а) Был приготовлен первый раствор посредством растворения буферного вещества, хлорида натрия, консервантов (фенола и m-крезола) в воде;
б) Был приготовлен второй раствор Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулина человека и ацетата цинка в воде;
в) Содержащий пептид раствор, приготовленный на стадии б), был добавлен к раствору, приготовленному на стадии а); и
г) рН раствора был доведен до желаемого значения рН.
Композиция, содержавшая Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулин человека и приготовленная вышеуказанным способом, имела следующий состав: Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулин человека (2400 нмоль), фенол (1,80 мг/мл), m-крезол (2,06 мг/мл), маннит (30,0 мг/мл), динатрий фосфата дигидрат (0,890 мг/мл), хлорид натрия (1,17 мг/мл), ацетат цинка (65,6 мкг/мл), вода для инъекций (до 1,0 мл), рН: 7,4.
Композиция, содержавшая NovoMix 30, была приготовлена следующим образом:
а) Приготовили раствор посредством растворения буферного вещества, хлорида натрия, фенола, маннита и гидроксида натрия в воде.
б) Приготовили раствор хлорида натрия, фенола и маннита в воде.
в) Приготовили раствор протамина сульфата в воде.
в) Приготовили раствор инсулина, хлористоводородной кислоты и цинка в воде.
г) Смешали растворы б), в) и г).
д) Добавили раствор е) к раствору, полученному на стадии а).
е) Отрегулировали рН раствора до желаемого значения рН и кристаллизовали раствор при комнатной температуре.
ж) Приготовили раствор посредством растворения m-крезола, фенола и маннита в воде.
з) Раствор ж) добавили к кристаллической фракции, полученной на стадии е); и
и) Отрегулировали рН раствора до желаемого значения рН.
Композиция, содержавшая NovoMix 30 и приготовленная вышеуказанным способом, имела следующий состав: инсулин аспарт (100 единиц/мл), протамина сульфат (примерно 0,33 мг/мл), фенол (1,50 мг/мл), m-крезол (1,72 мг/мл), маннит (30,0 мг/мл), динатрий фосфата дигидрат (1,25 мг/мл), хлорид натрия (0,58 мг/мл), цинк (19,6 мкг/мл), вода для инъекций (до 1,0 мл), рН: 7,3.
Результаты
Эксперимент на модели применения был проведен так же, как в Примере 3, с использованием игл калибра G31, при этом 20 игл были исследованы в течение 20 дней. Были получены следующие результаты: засорение игл было обнаружено в случае Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулина человека в День 2 (5%), день 3 (70%) и в День 4 (100%). Засорение игл в случае NovoMix 30 было обнаружено в День 3 (5%), День 4 (10%), День 5 (35%), День 6 (40%), День 8 (50%), День 9 (55%) и День 10 (80%). Следовательно, влияние маннита на засорение игл не зависит от типа пептида, включенного в композицию, так как сопоставимый эффект засорения наблюдался при использовании Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37), Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулина человека и NovoMix 30.
Пример 6
Испытание композиций, содержащих Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(B30)-инсулин человека или NovoMix 30 и пропиленгликоль
Приготовление и состав композиций, содержащих Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулин человека или NovoMix 30, являются такими же, как описано в Примере 5, за исключением того, что маннит будет заменен на пропиленгликоль в концентрации, обеспечивавшей изотоничность. Эксперимент на модели применения проводят, как описано в Примере 5.
На основании того факта, что засорение композициями, содержащими Lys β29 (Nε-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулин человека или NovoMix 30 и маннит, было сходным с засорением, наблюдавшимся в случае композиций, содержащих Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37) и маннит, можно предположить, что влияние пропиленгликоля на засорение игл композициями, содержащими Lys β29 (Nα-тетрадеканоил)дез(В30)-инсулин человека или NovoMix 30 и пропиленгликоль, будет сходным с действием композиций, содержащих Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37) и пропиленгликоль.

Claims (23)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один агонист GLP-1 и пропиленгликоль, причем пропиленгликоль содержится в композиции в концентрации от примерно 8 мг/мл до примерно 50 мг/мл, а композиция имеет рН от примерно 7,3 до примерно 8,3, где агонист GLP-1 является производным GLP-1(7-36) или GLP-1(7-37), или аналога GLP-1(7-36)-амида, или аналога GLP-1(7-37), причем указанное производное содержит остаток лизина и липофильный заместитель, присоединенный к эпсилон-аминогруппе указанного лизина с помощью спейсера или без спейсера.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 8 мг/мл до примерно 25 мг/мл.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 8 мг/мл до примерно 16 мг/мл.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит консервант.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержание консерванта составляет от 0,1 до 20 мг/мл.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество.
7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что буферное вещество выбрано из группы, состоящей из глицилглицина, L-гистидина, 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-этансульфоновой кислоты, бицина и динатрийфосфата дигидрата.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что липофильный заместитель содержит от 8 до 40 атомов углерода.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что спейсер является аминокислотой.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что агонист GLP-1 является Arg34,
Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37).
11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из Gly8-GLP-1(7-36)-амида, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-амида, Val8-GLP-1(7-37), Val8ASP22-GLP-1(7-36)-амида, Val8ASP22-GLP-1(7-37), Val8Glu22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-амида, Val8His22-GLP-1(7-37), Arg34GLP-1(7-37), Arg26,34, Lys36GLP-1(7-36), Arg26GLP-1(7-37) и Gly8, Arg26, 34, Glu37, Lys38GLP-1(7-38), их аналогов и производных любых этих веществ.
12. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, пригодной для использования в инъекционном устройстве, включающий приготовление композиции по п.1, содержащей агонист GLP-1 и пропиленгликоль, и, возможно, буферное вещество и консервант, где пропиленгликоль содержится в композиции в концентрации от примерно 8 мг/мл до примерно 50 мг/мл, где приготовление композиции включает следующие стадии:
а) готовят первый раствор посредством растворения пропиленгликоля и, возможно, консерванта и буферного вещества в воде;
б) готовят второй раствор посредством растворения агониста GLP-1 в воде;
в) смешивают первый и второй растворы; и
г) доводят рН смеси, полученной на стадии в), до рН от примерно 7,3 до примерно 8,3.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 8 мг/мл до примерно 25 мг/мл.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 8 мг/мл до примерно 16 мг/мл.
15. Способ снижения образования отложений на производственном оборудовании в процессе изготовления фармацевтической композиции по п.1, содержащей агонист GLP-1, который является производным GLP-1(7-36) или GLP-1(7-37), или аналога GLP-1(7-36)-амида, или аналога GLP-1(7-37), причем указанное производное содержит остаток лизина и липофильный заместитель, присоединенный к эпсилон-аминогруппе указанного лизина с помощью спейсера или без спейсера, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, вводят пропиленгликоль в концентрации от 8 до 50 мг/мл.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что снижение образования отложений на производственном оборудовании в процессе изготовления пропиленгликольсодержащей композиции, по сравнению с количеством отложений, наблюдающимся в случае композиции, содержащей ранее использовавшееся средство для обеспечения изотоничности, измеряют в эксперименте на модели заполнения.
17. Способ по п.15, отличающийся тем, что средство для обеспечения изотоничности, вместо которого используют пропиленгликоль, выбрано из группы, состоящей из сорбита, сахарозы, глицина, маннита, лактозы моногидрата, аргинина, мио-инозита и диметилсульфона.
18. Способ снижения образования осадков в конечном продукте в процессе изготовления фармацевтической композиции по п.1, содержащей агонист GLP-1, который является производным GLP-1(7-36) или GLP-1(7-37), или аналога GLP-1(7-36)-амида, или аналога GLP-1(7-37), причем указанное производное содержит остаток лизина и липофильный заместитель, присоединенный к эпсилон-аминогруппе указанного лизина с помощью спейсера или без спейсера, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, вводят пропиленгликоль в концентрации в диапазоне от 8 до 50 мг/мл.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что снижение образования осадков в конечном продукте измеряют по снижению количества флаконов и/или ампул с пропиленгликольсодержащей композицией, которые необходимо уничтожить из-за наличия в них осадков, по сравнению с количеством флаконов и/или ампул с композицией, содержащей ранее использовавшееся средство для обеспечения изотоничности, которые необходимо уничтожить из-за наличия в них осадков.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что средство для обеспечения изотоничности, вместо которого используют пропиленгликоль, выбрано из группы, состоящей из сорбита, глицерина, сахарозы, глицина, маннита, лактозы моногидрата, аргинина, мио-инозита и диметилсульфона.
21. Способ снижения засорения инъекционных устройств фармацевтической композицией по п.1, содержащей агонист GLP-1, который является производным GLP-1(7-36) или GLP-1(7-37), или аналога GLP-1(7-36)-амида, или аналога GLP-1(7-37), причем указанное производное содержит остаток лизина и липофильный заместитель, присоединенный к эпсилон-аминогруппе указанного лизина с помощью спейсера или без спейсера, при котором вместо средства для обеспечения изотоничности, ранее использовавшегося в такой композиции, вводят пропиленгликоль в концентрации в диапазоне 8-50 мг/мл.
22. Способ по п.21, в котором снижение засорения инъекционных устройств пропиленгликольсодержащей композицией, по сравнению с засорением, наблюдающимся в случае композиции, содержащей ранее использовавшееся средство для обеспечения изотоничности, измеряют в эксперименте на модели применения.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что средство для обеспечения изотоничности, вместо которого используют пропиленгликоль, выбрано из группы, состоящей из инозита, мальтозы, глицина, лактозы и маннита.
RU2006116414/15A 2003-11-20 2004-11-18 Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах RU2421238C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301719 2003-11-20
DKPA200301719 2003-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006116414A RU2006116414A (ru) 2007-12-27
RU2421238C2 true RU2421238C2 (ru) 2011-06-20

Family

ID=34609967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006116414/15A RU2421238C2 (ru) 2003-11-20 2004-11-18 Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах

Country Status (20)

Country Link
US (5) US8114833B2 (ru)
EP (3) EP2394656B1 (ru)
JP (2) JP5558655B2 (ru)
KR (1) KR101243648B1 (ru)
CN (4) CN1882356B (ru)
AU (1) AU2004290862B2 (ru)
BR (1) BRPI0416743A (ru)
CA (1) CA2545034C (ru)
CY (1) CY1119723T1 (ru)
DK (2) DK1687019T3 (ru)
ES (2) ES2727854T3 (ru)
HK (1) HK1246683B (ru)
HU (2) HUE043210T2 (ru)
MX (1) MXPA06005581A (ru)
PL (2) PL3300721T3 (ru)
PT (2) PT3300721T (ru)
RU (1) RU2421238C2 (ru)
SI (2) SI1687019T1 (ru)
TR (1) TR201906789T4 (ru)
WO (1) WO2005049061A2 (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002136A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
MXPA06005581A (es) * 2003-11-20 2006-08-11 Novo Nordisk As Formulaciones de peptidos que contienen propilenglicol que son optimas para la produccion y uso en dispositivos de inyeccion.
RU2524150C2 (ru) 2006-09-22 2014-07-27 Ново Нордиск А/С Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам
WO2008132224A2 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
EP2164466A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Novo Nordisk A/S Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier
EP2497462A1 (en) * 2007-06-01 2012-09-12 Novo Nordisk A/S Stable non-aqueous pharmaceutical compositions
US9260502B2 (en) 2008-03-14 2016-02-16 Novo Nordisk A/S Protease-stabilized insulin analogues
RU2571857C2 (ru) 2008-03-18 2015-12-20 Ново Нордиск А/С Стабилизированные по отношению к протеазам ацилированные аналоги инсулина
EP2111871A1 (de) * 2008-04-26 2009-10-28 Sandoz AG Stabilisierte Flüssigformulierung
US8031419B2 (en) 2009-07-28 2011-10-04 Hong Kong Applied Science and Technology Research Institute, Co., Ltd. Compact imaging device
US20110097386A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Biodel, Inc. Stabilized glucagon solutions
US9610329B2 (en) * 2009-10-22 2017-04-04 Albireo Pharma, Inc. Stabilized glucagon solutions
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
KR101530942B1 (ko) 2010-03-18 2015-06-23 이노파르마, 인코포레이티드 안정한 보르테조밉 포뮬레이션
DK3326620T3 (da) 2010-12-16 2020-05-25 Novo Nordisk As Faste sammensætninger omfattende en glp-1-agonist og et salt af n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylsyre
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
CN103889442B (zh) * 2011-08-10 2016-12-28 阿道恰公司 至少一种基础胰岛素的可注射溶液
AU2013234496B2 (en) 2012-03-22 2017-07-27 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
MX2014012096A (es) 2012-04-11 2014-11-21 Novo Nordisk As Formulaciones de insulina.
ES2871328T3 (es) 2012-06-20 2021-10-28 Novo Nordisk As Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro
BR112014032938A2 (pt) 2012-07-01 2017-08-01 Novo Nordisk As uso de peptídeos de glp-1 de longa ação
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AU2013366691A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Sanofi Exendin-4 derivatives
CN103893744B (zh) * 2012-12-24 2017-12-19 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法
TWI780236B (zh) * 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
WO2014209886A1 (en) 2013-06-23 2014-12-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Alpha/beta-polypeptide analogs of glucagon-like peptid-1
CN104415326A (zh) * 2013-08-28 2015-03-18 深圳翰宇药业股份有限公司 一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物及其制备方法
KR20160065126A (ko) 2013-10-07 2016-06-08 노보 노르디스크 에이/에스 인슐린 유사체의 신규한 유도체
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
CN112957455A (zh) 2014-01-09 2021-06-15 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
WO2016038521A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of liraglutide
WO2016059593A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Piramal Enterprises Limited Stable injectable composition of protein drugs and process for its preparation
CN107249620B (zh) * 2015-05-13 2018-06-26 杭州九源基因工程有限公司 一种包含glp-1类似物的药物制剂及其制备方法
EP3936143A1 (en) 2015-05-22 2022-01-12 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with exendin (9-39)
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
EP3424521A4 (en) * 2016-03-01 2019-12-18 Hybio Pharmaceutical Co., Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PRODUCTION METHOD THEREFOR
WO2017152014A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
US9968659B2 (en) * 2016-03-04 2018-05-15 Novo Nordisk A/S Liraglutide in cardiovascular conditions
CN108883158A (zh) * 2016-03-04 2018-11-23 诺和诺德股份有限公司 用于肾脏病况的利拉鲁肽
EP3552623A1 (en) * 2016-06-20 2019-10-16 ISA Pharmaceuticals B.V Formulation of a peptide vaccine
US10350293B2 (en) 2016-08-23 2019-07-16 Pharmacotherapia d.o.o. Compositions and methods for treating symptoms associated with multiple sclerosis
WO2018057977A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
US11020484B2 (en) 2016-11-21 2021-06-01 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
HRP20221324T1 (hr) 2016-12-16 2022-12-23 Novo Nordisk A/S Farmaceutski pripravci koji sadrže inzulin
GB201621987D0 (en) * 2016-12-22 2017-02-08 Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd Novel composition
TWI783890B (zh) * 2017-08-24 2022-11-11 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1組成物及其用途
IL275778B2 (en) 2018-02-02 2023-12-01 Novo Nordisk As Solid compounds that make up glp-1 agonist n-8-2-hydroxybenzoyl salt
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
TWI705820B (zh) * 2018-06-22 2020-10-01 美商美國禮來大藥廠 Gip/glp1促效劑組合物
EP3628682A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Zealand Pharma A/S Formulations of glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
US11058745B1 (en) 2018-10-04 2021-07-13 Good Health, Llc Stable liquid pharmaceutical compositions of daptomycin
BR112021006643A8 (pt) * 2018-10-09 2022-12-06 B Schaal Justin Composições e métodos para aumentar capacidade de distribuição sistêmica, tolerância e eficácia de peptídeos macrocíclicos catiônicos
MX2021004331A (es) 2018-10-26 2021-05-27 Novo Nordisk As Composiciones estables de semaglutida y usos de las mismas.
EP3897570A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue
US11471512B2 (en) 2019-03-01 2022-10-18 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of a peptide
WO2020208541A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Enzene Biosciences Limited Composition comprising glp-1 analogue
WO2021123228A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue
KR20220143037A (ko) 2020-02-18 2022-10-24 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 이의 용도
US20230110689A1 (en) 2020-03-30 2023-04-13 Zealand Pharma A/S Agonist combination
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
AU2022263996A1 (en) 2021-04-27 2023-11-02 Aardvark Therapeutics, Inc. Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU185630B (en) 1980-03-21 1985-03-28 Wellcome Found Process for producing stabilized isotonic liquide pharmaceutical compositions
US4483849A (en) 1983-01-07 1984-11-20 Carter William A Stabilization and purification of interferon with propylene glycol, resulting in a non-toxic product
US4468346A (en) 1983-10-27 1984-08-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Monoclonal antibodies to porcine immunoglobulins
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
CA1341320C (en) 1986-05-05 2001-11-20 Joel Habener Insulinotropic hormone
EP0368864B1 (en) 1987-05-14 1993-11-03 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Whey protein fractions
EP0422124A4 (en) 1988-06-27 1991-10-16 Genex Corporation Thermal release of recombinant protein into culture media
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
AU641631B2 (en) 1988-12-23 1993-09-30 Novo Nordisk A/S Human insulin analogues
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
ATE193541T1 (de) 1989-03-20 2000-06-15 Gen Hospital Corp Insulinotropes hormon
JP2822447B2 (ja) * 1989-05-19 1998-11-11 住友電気工業株式会社 酸化物超電導線材の製造方法および装置
US5216011A (en) 1989-09-01 1993-06-01 Bristol-Myers Squibb Co. Stable solutions of mitomycin c
DE69013471T2 (de) 1989-12-05 1995-03-30 Merck & Co Inc Methode zur Stabilisierung von rekombinanten Hepatitis-B-Virus-Oberflächenproteinen aus Hefe.
CA2073856C (en) 1990-01-24 2002-12-03 Douglas I. Buckley Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
DE4002066A1 (de) 1990-01-25 1991-08-01 Basf Ag Verfahren zur abtrennung von riboflavin aus fermentationssuspensionen
EP0482608B1 (en) * 1990-10-26 1994-07-27 The Furukawa Electric Co., Ltd. A polyphenylenesulfide composition for powder coating
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
SE9101381D0 (sv) * 1991-05-07 1991-05-07 Tomas Moks Peptide hormone solution
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
DE69307505T2 (de) * 1992-05-13 1997-07-24 Sandoz Ag Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
EP0705275B1 (en) 1993-06-21 1999-02-03 Novo Nordisk A/S Asp-b28 insulin crystals
WO1995005848A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
US6011007A (en) 1993-09-17 2000-01-04 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
WO1995007931A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
GB9320782D0 (en) 1993-10-08 1993-12-01 Univ Leeds Innovations Ltd Stabilising of proteins on solution
DK0729362T3 (da) * 1993-11-19 2000-05-08 Searle & Co Transdermal sammensætning af N-(N-(5-(4-aminoiminomethyl)-phenyl)-1-oxypentyl)-L-alfa-aspartyl)-L-phenylalanin eller estere
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1995022560A1 (en) 1994-02-22 1995-08-24 The Syntex-Synergen Neuroscience Joint Venture Pharmaceutical formulations of cntf
US5652216A (en) 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
DE69532492T2 (de) 1994-08-31 2004-12-02 Mitsubishi Pharma Corp. Verfahren zur Reinigung von rekombinantem menschlichem Serumalbumin
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
WO1996020005A1 (en) 1994-12-23 1996-07-04 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compositions
ATE216590T1 (de) 1995-02-06 2002-05-15 Genetics Inst Arzneimittelformulierungen für il-12
US5834428A (en) 1995-04-14 1998-11-10 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US6184201B1 (en) 1995-04-14 2001-02-06 Nps Allelix Corp. Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs
AU5996996A (en) 1995-06-02 1996-12-18 Novo Nordisk A/S Al/fe-treatment of a protein solution, followed by membrane concentration
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
ATE316100T1 (de) 1996-06-05 2006-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IL127769A (en) * 1996-07-03 2006-10-31 Alza Corp Non-aqueous protic preparations of peptides
US5981489A (en) 1996-07-18 1999-11-09 Alza Corporation Non-aqueous protic peptide formulations
CA2262647C (en) 1996-08-08 2007-12-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
JPH10101696A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Shinotesuto:Kk 形質転換体にて発現される蛋白質に含まれる夾雑物質の除去方法及び精製蛋白質
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
ES2425559T5 (es) 1997-01-07 2018-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
RU2180218C2 (ru) 1997-01-20 2002-03-10 Джапэн Энерджи Корпорейшн Способ стабилизации гирудина и/или вариантов гирудина, лиофилизированная фармацевтическая композиция, полученная с применением данного способа
WO1998043658A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
CA2236519C (en) 1997-05-02 2011-09-13 1149336 Ontario Inc. Methods of enhancing functioning of the large intestine
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
EP1029536B1 (en) * 1997-10-01 2007-11-28 Novadel Pharma Inc. Buccal non-polar spray
ATE237636T1 (de) 1997-10-24 2003-05-15 Genentech Inc Reinigung von molekülen
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
MY120063A (en) 1997-12-09 2005-08-30 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
EP1056774A1 (en) 1998-02-27 2000-12-06 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
ATE466027T1 (de) 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
ATE466028T1 (de) 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
AU2610799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 per cent, forming partially structured micellar-like aggregates
CN1317967A (zh) 1998-09-17 2001-10-17 伊莱利利公司 蛋白质制剂
WO2000037098A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Eli Lilly And Company Shelf-stable formulation of glucagon-like peptide-1
CA2356706C (en) 1999-01-14 2014-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US6444788B1 (en) 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
EP1956000B1 (en) 1999-03-17 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Acylating agents useful for acylating peptides
AU5760900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
CA2383574A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Eli Lilly And Company Method for reducing the risk of cancer
JP2003523972A (ja) 1999-12-16 2003-08-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 安定性が改良されたポリペプチド組成物
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
AU2353701A (en) 2000-01-11 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
DE60102899T2 (de) 2000-01-27 2005-03-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur lösung von glucagon-ähnlichen peptid-1 (glp-1) verbindungen
EP1396499A3 (en) 2000-01-27 2004-12-29 Eli Lilly And Company Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (GLP-1) compounds
US6569901B2 (en) * 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US6844321B2 (en) 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
WO2001077141A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Novo Nordisk A/S Shock heat treatment of polypeptides
ATE346093T1 (de) 2000-06-16 2006-12-15 Lilly Co Eli Analoge des glucagon ähnlichen peptid-1
JP4798833B2 (ja) 2000-10-24 2011-10-19 一般財団法人化学及血清療法研究所 加熱処理工程を含むヒト血清アルブミンの製造方法
CA2434237C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Eli Lilly And Company Glp-1 fusion proteins
MXPA03005135A (es) 2000-12-13 2003-12-04 Lilly Co Eli Regimen de tratamiento cronico usando peptidos insulinotropicos similares al glucagon.
WO2002048192A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
US20020151467A1 (en) * 2000-12-21 2002-10-17 Leung Frank K. Methods and compositions for oral insulin delivery
GB2371227A (en) * 2001-01-10 2002-07-24 Grandis Biotech Gmbh Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
US7112567B2 (en) 2001-02-16 2006-09-26 Conjuchem Inc. Long lasting glucagon-like peptide 2 (glp-2) for the treatment of gastrointestinal diseases and disorders
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US7678554B2 (en) * 2001-03-19 2010-03-16 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid shuffling
WO2002098445A1 (en) 2001-05-30 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein preparation
WO2003002136A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
US6872705B2 (en) 2001-07-13 2005-03-29 Allergan, Inc. Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions
CN1335182A (zh) * 2001-08-08 2002-02-13 华中科技大学 胰岛素口腔喷剂及其制备工艺
EP1432430A4 (en) 2001-08-28 2006-05-10 Lilly Co Eli PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN
JP2005514337A (ja) 2001-10-18 2005-05-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１模倣体、並びに糖尿病および関連疾患の処置におけるその使用
JP2005508360A (ja) 2001-10-19 2005-03-31 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１およびインスリンの二相混合物
PT1344533E (pt) 2002-03-15 2007-01-31 Natimmune As Composições farmacêuticas compreendendo lectina de ligação a manose
WO2003084563A1 (en) 2002-04-04 2003-10-16 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonist and cardiovascular complications
ES2308029T3 (es) 2002-09-25 2008-12-01 Novo Nordisk A/S Proceso de purificacion que comprende una microfiltracion a temperaturas elevadas.
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
WO2004089985A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
ES2425221T3 (es) 2003-05-30 2013-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Llc Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas
PL1633390T3 (pl) 2003-06-03 2012-06-29 Novo Nordisk As Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
ATE525083T1 (de) * 2003-11-13 2011-10-15 Novo Nordisk As Pharmazeutische zusammensetzung umfassend eine insulinotrope glp-1(7-37) analoge, asp(b28)- insulin, und eine oberflächenaktive verbindung
MXPA06005581A (es) 2003-11-20 2006-08-11 Novo Nordisk As Formulaciones de peptidos que contienen propilenglicol que son optimas para la produccion y uso en dispositivos de inyeccion.
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
EP1814581B1 (en) * 2004-11-12 2016-03-16 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides comprising an acylated glp-1 analogue and a basal insuline
GB0704846D0 (en) * 2007-03-13 2007-04-18 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
CA2826506C (en) * 2011-02-04 2017-07-25 Biocopea Limited Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
CN102579350B (zh) * 2012-03-02 2013-04-24 海南灵康制药有限公司 右旋布洛芬脂质体固体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06005581A (es) 2006-08-11
JP2012188424A (ja) 2012-10-04
BRPI0416743A (pt) 2007-01-16
JP5670373B2 (ja) 2015-02-18
WO2005049061A2 (en) 2005-06-02
JP2007513084A (ja) 2007-05-24
CY1119723T1 (el) 2018-06-27
US20230364241A1 (en) 2023-11-16
CN102784386A (zh) 2012-11-21
DK3300721T3 (da) 2019-05-27
WO2005049061A8 (en) 2005-12-01
PL3300721T3 (pl) 2019-08-30
RU2006116414A (ru) 2007-12-27
DK1687019T3 (en) 2018-02-12
EP2394656A2 (en) 2011-12-14
CN1882356A (zh) 2006-12-20
CN1882356B (zh) 2015-02-25
PT3300721T (pt) 2019-06-06
EP3300721A1 (en) 2018-04-04
ES2727854T3 (es) 2019-10-21
US8114833B2 (en) 2012-02-14
HK1246683B (zh) 2019-11-15
CN104826116A (zh) 2015-08-12
US20190231876A1 (en) 2019-08-01
EP2394656B1 (en) 2023-12-13
AU2004290862A1 (en) 2005-06-02
CN113304250A (zh) 2021-08-27
CA2545034A1 (en) 2005-06-02
EP3300721B1 (en) 2019-03-06
US20120225810A1 (en) 2012-09-06
WO2005049061A3 (en) 2005-10-20
KR20060100428A (ko) 2006-09-20
US20200316204A1 (en) 2020-10-08
AU2004290862B2 (en) 2010-06-03
JP5558655B2 (ja) 2014-07-23
HUE038395T2 (hu) 2018-10-29
ES2660320T3 (es) 2018-03-21
PL1687019T3 (pl) 2018-05-30
EP1687019B1 (en) 2017-11-22
SI3300721T1 (sl) 2019-07-31
SI1687019T1 (en) 2018-04-30
CA2545034C (en) 2013-03-05
KR101243648B1 (ko) 2013-03-14
US20070010424A1 (en) 2007-01-11
HUE043210T2 (hu) 2019-08-28
EP2394656A3 (en) 2012-01-18
PT1687019T (pt) 2018-02-26
EP1687019A2 (en) 2006-08-09
TR201906789T4 (tr) 2019-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2421238C2 (ru) Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах
JP5757530B2 (ja) インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
JP4800959B2 (ja) 糖尿病及び過食症を治療するためのｇｌｐ−１ペプチド及び短時間作用型インスリンペプチドを含む、非経口投与用の可溶性医薬組成物
KR102234908B1 (ko) 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형
US20100190706A1 (en) Stable Non-Aqueous Pharmaceutical Compositions
US20100234299A1 (en) Stable formulation of modified glp-1
US20060183685A1 (en) Peptide pharmaceutical formulations
WO2006051103A2 (en) Stable formulations of peptides
JP2009530249A (ja) アミリンとインスリンの混合物
JP2008542235A (ja) 安定化ポリペプチド製剤
US20200222508A1 (en) Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonist compositions
EP1301200A2 (en) Peptide pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1,2-11

Extension date: 20250518