ES2727854T3 - Formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección - Google Patents

Formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección Download PDF

Info

Publication number
ES2727854T3
ES2727854T3 ES17196501T ES17196501T ES2727854T3 ES 2727854 T3 ES2727854 T3 ES 2727854T3 ES 17196501 T ES17196501 T ES 17196501T ES 17196501 T ES17196501 T ES 17196501T ES 2727854 T3 ES2727854 T3 ES 2727854T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
propylene glycol
formulations
concentration
mannitol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17196501T
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bonde
Dorthe Kot Engelund
Tina Bjeldskov Pedersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34609967&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2727854(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2727854T3 publication Critical patent/ES2727854T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende el péptido Arg34, Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoil))-GLP-1(7- 37) y propilenglicol, en donde dicho propilenglicol está presente en dicha formulación en una concentración final de 5 mg/ml a 50 mg/ml, y en donde dicha formulación tiene un pH de 7,0 a 10,0.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden el péptido Arg34, Lys26(N-g-(y-Glu(N -a-hexadecanoil))-GLP-1(7-37) y propilenglicol.
Antecedentes de la invención
La inclusión de agentes de isotonicidad en formulaciones farmacéuticas que contienen péptidos se conoce ampliamente y uno de los agentes isotónicos más comunes usados en tales formulaciones es manitol. Sin embargo, los presentes inventores han observado que el manitol provoca problemas durante la producción de formulaciones de péptidos a medida que se cristaliza lo que resulta en depósitos en el equipo de producción y en el producto final. Tales depósitos aumentan la necesidad de limpiar el equipo de llenado durante la producción de la formulación y esto resulta en una capacidad de producción reducida. Adicionalmente, tales depósitos pueden resultar además en el rendimiento reducido del producto final ya que los viales/cartuchos que contienen la formulación de péptidos pueden necesitar descartarse si las partículas están presentes. Finalmente, los presentes inventores han observado que en las formulaciones de péptidos que se administran por inyección, la presencia de manitol resulta en la obstrucción de los dispositivos de inyección.
En consecuencia, es conveniente identificar un agente isotónico alternativo al manitol para su inclusión en formulaciones que contienen péptidos y en particular, para su inclusión en formulaciones de péptidos que se administran por inyección.
PRIDAL L Y OTROS: "ABSORPTION OF GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 CAN BE PROTRACTED BY ZINC OR PROTAMINE", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 136, 1 de enero de 1996 (01/01/1996), describe una composición que comprende GLP-1 (7-36) amida en combinación con fosfato disódico y un agente isotónico glicerol a pH aproximadamente 7 (pH= 6,9).
Breve descripción de la invención
Los presentes inventores han descubierto que las formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol a ciertas concentraciones exhiben depósitos reducidos en los equipos de producción y en el producto final y exhiben además reducción de la obstrucción de los dispositivos de inyección. Las presentes composiciones pueden formularse con cualquier péptido y son, además, estables físicamente y químicamente, haciendo que estas sean estables y adecuadas para medios de administración invasivos (por ejemplo inyección, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o infusión) así como también no invasivos (por ejemplo nasal, oral, pulmonar, transdérmico o transmucosal, por ejemplo, bucal).
La presente invención por lo tanto se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el péptido Arg34, Lys26(N-g-(y-Glu(N-a-hexadecanoil))-GLP-1(7-37) y propilenglicol, donde el propilenglicol está presente en una concentración de 5-50 mg/ml y el pH de la formulación es de 7-10. En una modalidad preferida, las formulaciones farmacéuticas de la invención contienen además un tampón y un conservante. La presente invención también se refiere a una jeringa que contiene la formulación como se define en la presente descripción. Además, la presente invención se refiere a un dispositivo de inyección que contiene la formulación como se define en la presente descripción. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los temas que no se abarcan por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra una fotografía de gotas secas en portaobjetos de microscopio de las formulaciones de izquierda a derecha, placebo (sin péptido) que no contienen agente isotónico (o solamente agua, conservante y tampón), manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa o glicerol como el agente isotónico con el portaobjetos de más a la derecha que contiene manitol con el péptido Arg34, Lys26(Ns-(y-Glu(Na-hexadecanoil))-GLP-1(7-37).
La Figura 2 muestra imágenes de microscopía óptica de izquierda a derecha, algunas de las gotas secas de las formulaciones de placebo que contienen manitol, arginina, inositol o glicerol como el agente isotónico.
La Figura 3 muestra imágenes de microscopía óptica de agujas obstruidas dosificadas con formulaciones de placebo que contienen mioinositol, maltosa o glicerol como el agente isotónico.
La Figura 4 muestra imágenes de microscopía óptica de depósitos en agujas dosificadas con formulaciones de placebo que contienen glicina, lactosa o manitol como el agente isotónico.
La Figura 5 muestra el equipo de llenado después de 24 horas de llenado simulado con Arg34, Lys26(Ns-(y-Glu(Nahexadecanoil))-GLP-1(7-37) en medio que contiene mio-inositol.
La Figura 6 muestra depósitos en el equipo de llenado después de 24 horas de llenado simulado con una formulación de placebo que contiene manitol.
La Figura 7 muestra depósitos en agujas dosificadas con manitol (panel superior) y propilenglicol (panel inferior) que contiene formulaciones de Arg34, Lys26(N6-(y-Glu(Na-hexadecanoil))-GLP-1(7-37).
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el péptido Arg34, Lys26(N-g-(y-Glu(N-a-hexadecanoil))-GLP-1(7-37) y propilenglicol donde la concentración final de propilenglicol en la formulación es 5­ 50 mg/ml y el pH de la formulación está en el intervalo de 7-10.
Se encontró que las formulaciones farmacéuticas de la invención son óptimas para la producción debido a que muestran depósitos reducidos en los equipos de producción con respecto a las formulaciones que contienen otros agentes de isotonicidad según se mide mediante los estudios simulados de llenado descritos en los Ejemplos. Además, se encontró que las formulaciones farmacéuticas de la invención son óptimas para su uso en dispositivos de inyección debido a que muestran reducción de la obstrucción de los dispositivos de inyección con respecto a las formulaciones que contienen otros agentes de isotonicidad según se mide por los estudios de uso simulado descritos en los Ejemplos.
El péptido a incluir en la formulación de la invención es un agonista del GLP-1 donde se entiende que “un agonista del GLP-1” se refiere a cualquier péptido, como se define en las presentes reivindicaciones, que activa completa o parcialmente el receptor del GLP-1 humano. En una modalidad preferida el "agonista del GLP-1" es cualquier péptido, como se define en las presentes reivindicaciones, que se une a un receptor de GLP-1, preferentemente con una constante de afinidad (Kd) o una potencia (EC50) de menos de 1 pM, por ejemplo más abajo de 100 nM según se midió por métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayos in vivo o in vitro conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agonista del GLP-1 puede administrarse a un animal y la concentración de insulina se mide en el tiempo.
El agonista del GLP-1 es Arg34, Lys26(N6-(y-Glu(Na-hexadecanoil))-GLP-1(7-37).
El agonista del GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, con mayor preferencia en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, y con la máxima preferencia en una concentración de 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml.
En una modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es de 1 a 50 mg/ml. En otra modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es de 5 a 25 mg/ml. Aún en otra modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es de 8 a 16 mg/ml.
Aún en una modalidad adicional, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es de 13 a 15 mg/ml.
Aún en otra modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es de 13,5 a 14,5 mg/ml.
En otra modalidad de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5 donde el término “aproximadamente” como se usa en conexión con un pH significa o - 0,1 unidades de pH del número indicado.
En una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo de 7,0 a 8,0.
Aún en una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo de 7,2 a 8,0.
En una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo de 7,0 a 8,3.
Aún en una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo de 7,3 a 8,3.
En una modalidad preferida de la invención, las formulaciones contienen, además de un péptido y propilenglicol, un tampón y/o un conservante.
Cuando se va a incluir un tampón en las formulaciones de la invención, el tampón se selecciona del grupo que consiste en acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato de sodio y tris(hidroximetil)-aminometano, o sus mezclas. Cada uno de estos tampones específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad preferida de la invención el tampón es glicilglicina, fosfato dihidrógeno de sodio, fosfato hidrógeno disódico, fosfato de sodio o sus mezclas.
Cuando un conservante farmacéuticamente aceptable se va a incluir en las formulaciones de la invención, el conservante se selecciona del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, propil phidroxibenzoato, 2-fenoxietanol, butil p-hidroxibenzoato, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol, y timerosal, o sus mezclas. Cada uno de estos conservantes específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad preferida de la invención el conservante es fenol o m-cresol.
En una modalidad adicional de la invención el conservante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, con mayor preferencia en una concentración de 0,1 mg/ml a 25 mg/ml, y con la máxima preferencia en una concentración de 0,1 mg/ml a 10 mg/ml
El uso de un conservante en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na edición, 1995.
En una modalidad adicional de la invención, la formulación puede comprender además un agente quelante donde el agente quelante puede seleccionarse de sales de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido cítrico y ácido aspártico, y sus mezclas. Cada uno de estos agentes quelantes específicos constituye una modalidad alternativa de la invención.
En una modalidad adicional de la invención, el agente quelante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente quelante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 2 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente quelante está presente en una concentración de 2 mg/ml a 5 mg/ml.
El uso de un agente quelante en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na edición, 1995.
En una modalidad adicional de la invención la formulación puede comprender además un estabilizador seleccionado del grupo de polímeros de alto peso molecular o compuestos de bajo peso molecular donde tales estabilizadores incluyen polietilenglicol (por ejemplo, PEG 3350), polivinilalcohol (Pv A), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, diferentes sales (por ejemplo cloruro de sodio), L-glicina, L-histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina y sus mezclas. Cada uno de estos estabilizantes específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad preferida de la invención el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en L-histidina, imidazol y arginina.
En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 0 mg/ml a 20 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 20 mg/ml a 30 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 30 mg/ml a 50 mg/ml.
En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 20 mg/ml a 30 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 30 mg/ml a 50 mg/ml.
El uso de un estabilizante en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na edición, 1995.
En una modalidad adicional de la invención, la formulación de la invención puede comprender además un tensioactivo donde un tensioactivo puede seleccionarse de un detergente, aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, poloxámeros, tales como 188 y 407, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, derivados de polioxietileno tales como derivados alquilados y alcoxilados (tweens, por ejemplo, Tween-20 o Tween-80), monoglicéridos o derivados etoxilados de los mismos, diglicéridos o derivados de los mismos de polioxietileno, glicerol, ácido cólico o derivados de los mismos, lecitinas, alcoholes y fosfolípidos, glicerofosfolípidos (lecitinas, cefalinas, fosfatidil serina), gliceroglicolípidos (galactopiransoida), esfingofosfolípidos (esfingomielina), y esfingoglicolípidos (ceramidas, gangliósidos), DSS (ducosato de sodio, ducosato de calcio, ducosato de potasio, SDS (dodecil sulfato de sodio o lauril sulfato de sodio), ácido dipalmitoilfosfatídico, caprilato de sodio, ácidos biliares y sales de los mismos y conjugados de glicina o taurina, ácido ursodesoxicólico, colato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, N-hexadecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propanosulfonato, tensioactivos monovalentes aniónicos (alquil-aril-sulfonatos), palmitoil lisofosfatidil-L-serina, lisofosfolípidos (por ejemplo, 1-acil-sn-glicero-3-fosfato ésteres de etanolamina, colina, serina o treonina), alquilo, alcoxilo (alquil éster), alcoxi (alquil éter)- derivados de lisofosfatidil y fosfatidilcolinas, por ejemplo, derivados de lauroílo y miristoílo de lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, y modificaciones del grupo de la cabeza polar, que es colinas, etanolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol y cargados positivamente DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, lisofosfatidilserina y lisofosfatidiltreonina, tensoactivos zwitteriónicos (por ejemplo, N-alquil-N,N-dimetilamonio-1-propanosulfonatos, 3-colamido-1-propildimetilamonio-1-propanosulfonato, dodecilfosfocolina, miristoil lisofosfatidilcolina, lisolecitina de huevo de gallina, tensioactivos catiónicos (bases de amonio cuaternarias) (por ejemplo, bromuro de cetil-trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio), tensioactivos no iónicos, copolímeros en bloque de polietileneóxido/polipropileneóxido (Pluronics/Tetronics, Tritón X-100, Dodecil p-D-glucopiranósido o surfactantes poliméricos (Tween-40, Tween-80, Brij-35), derivados del ácido fusídico (por ejemplo, tauro-dihidrofusidato de sodio, etc.), ácidos grasos de cadena larga y sus sales C6-C12 (por ej. ácido oleico y ácido caprílico), acilcarnitinas y derivados, Derivados de lisina Vacilados, arginina o histidina, o derivados acilados de la cadena lateral de lisina o arginina, Derivados N“acilados de dipéptidos que comprenden cualquier combinación de lisina, arginina o histidina y un aminoácido neutro o ácido, derivado N-acilado de un tripéptido que comprende cualquier combinación de un aminoácido neutro y dos aminoácidos cargados, o el tensioactivo puede seleccionarse del grupo de derivados de imidazolina, o sus mezclas. Cada uno de estos tensoactivos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención.
El uso de un tensoactivo en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na edición, 1995.
Las formulaciones de la invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo. como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na edición, 1995, donde tales técnicas convencionales de la industria farmacéutica implican disolver y mezclar los ingredientes según sea apropiado para obtener el producto final deseado.
Como se mencionó anteriormente, en una modalidad preferida, las formulaciones de la invención contienen, además de un péptido y propilenglicol, un tampón y/o un conservante.
Como las formulaciones de la invención son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección ya que muestran depósitos reducidos de los equipos de producción y reducción de la obstrucción de los dispositivos de inyección, los métodos de producción anteriores pueden usarse para producir formulaciones peptídicas adecuadas para su uso en la producción y/o para su uso en dispositivos de inyección.
Las formulaciones de la invención son adecuadas para la administración a un mamífero, preferentemente a un humano. La vía de administración de las formulaciones de la invención puede ser cualquier vía que transporta eficazmente el péptido contenido en la formulación al sitio de acción apropiado o deseado, tal como la vía oral, nasal, bucal, pulmonar, transdérmica o parenteral.
Debido a la capacidad del propilenglicol para reducir la obstrucción de los dispositivos de inyección en comparación con otros agentes isotónicos y con el manitol en particular, en una modalidad preferida, las formulaciones de la invención deben administrarse por vía parenteral a un paciente que lo necesita. La administración parenteral puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa tipo lapicera. Alternativamente, la administración parenteral puede realizarse por medio de una bomba de infusión.
Una opción adicional es una composición que puede ser un polvo o un líquido para la administración de la formulación en forma de un aerosol nasal o pulmonar. Como todavía una opción adicional, la formulación también puede administrarse transdérmicamente, por ejemplo, desde un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o transmucosalmente, por ejemplo, bucalmente. Las formas posibles mencionadas anteriormente de administrar las formulaciones de la invención no deben considerarse limitantes del alcance de la invención. Por supuesto, se entiende que en dependencia del péptido o péptido incluidos en las formulaciones de la invención, las formulaciones pueden usarse en métodos de tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales se indica el uso del péptido. Un experto en la técnica comprenderá que cuando se usa en tales métodos de tratamiento, las formulaciones tendrían que administrarse en la cantidad efectiva para tratar la afección o enfermedad para la que se administra el péptido, donde se entiende que una “cantidad efectiva” o una “efectiva...cantidad” significa una dosificación que es suficiente para que el tratamiento del paciente con la enfermedad o afección a tratar sea efectivo en comparación con el tratamiento sin la dosificación administrada. Debe entenderse que “una cantidad efectiva” es la dosis efectiva a ser determinada por un profesional calificado, que puede valorar las dosificaciones para lograr la respuesta deseada. Los factores para la consideración de la dosis incluirán la potencia, la biodisponibilidad, los perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos deseados, la afección o enfermedad a tratar (por ejemplo diabetes, obesidad, pérdida de peso, úlceras gástricas), los factores relacionados con el paciente (por ejemplo, peso, salud, edad, etcétera), la presencia de medicamentos administrados conjuntamente (por ejemplo, insulina), el tiempo de administración, u otros factores conocidos por un profesional médico.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente varios aspectos de la invención:
Ejemplos
Ejemplo 1
Experimentos de llenado simulados, pruebas de la gota y obstrucción de candidatos de reemplazo para el manitol
Dado que los experimentos de laboratorio han demostrado que con respecto a la obstrucción de las agujas y los depósitos en las agujas, las formulaciones sin péptido (“placebo”) proporcionan las mismas conclusiones que las formulaciones con péptido a 0,3-5,0 mg/ml, los estudios de selección en el Ejemplo 1 se han realizado con el uso de placebo excepto cuando se indique de otro modo.
Preparación de formulaciones con diferentes agentes isotónicos
El conservante (5,5 mg/ml de fenol) y el tampón 1,24 mg/ml de fosfato de hidrógeno disodio, dihidrato) se disolvieron en agua y el agente isotónico se añadió mientras se agitaba. El pH se ajustó a pH 7,9 mediante el uso de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación se filtró a través de un filtro de 0,22 pm. Los agentes isotónicos probados en cada formulación y sus concentraciones se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Composición de las formulaciones analizadas
Figure imgf000006_0001
Osmolaridad
Se determinó la osmolaridad de las diferentes formulaciones de placebo y los resultados se muestran en la Tabla 2.
Una solución isotónica tiene una osmolaridad de alrededor de 0,286 osmol/L. Como puede observarse en la Tabla 2 tres de las formulaciones (PEG 400, sacarosa y xilitol) son más del 20 % de ser isotónicas (0,229-0,343 osmol/l), sin embargo, para este tipo de experimentos la osmolaridad no se espera que influya en los resultados, sin embargo, la tonicidad de las formulaciones debe ajustarse en futuros experimentos.
Tabla 2. La osmolaridad medida de las formulaciones
Figure imgf000007_0001
Prueba de la gota
Una gota de cada formulación se coloca en un portaobjetos de microscopio y se deja secar. El depósito se examina visualmente a ojo y por microscopio óptico.
Una fotografía de las gotas secas de algunas de las formulaciones se muestra en la Figura 1. En esta figura se observa claramente que el manitol provoca depósitos en el portaobjetos cuando se deja secar. No se observaron depósitos para sorbitol, xilitol, sacarosa y glicerol. La gota en el extremo derecho (Forma 1) contiene manitol y Arg34, Lys26(N6-(y-Glu(Nahexadecanoil))-GLP-1 (7-37).
En la Figura 2, se muestran los candidatos que provocan la mayoría de los depósitos en el portaobjetos del microscopio. Para la comparación se muestra el glicerol, que no provoca depósitos, (manitol, arginina, inositol).
Prueba de obstrucción
En esta prueba 10 NovoPens® 1,5 ml montado con Novofine 30® G (aguja G 30) se probaron para cada formulación, 5 de ellas colocadas en posición vertical y 5 en posición horizontal. Los Pensystems se almacenaron a temperatura ambiente entre las pruebas. Cada día la aguja se examinó para determinar los depósitos y se realizó una inyección de aire antes de la inyección en un tejido. Se indicó el grado de resistencia y obstrucción, si existe. Las inyecciones se realizaron diariamente con la misma aguja, y esto se realizó durante 9 días hábiles para todas las formulaciones.
Los resultados de la prueba de obstrucción se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Prueba de obstrucción en Novopen 1,5 usando 30G Novofine
Gota
Agente seca en
isotónico Gota en la la parte Gota
(núm. de Alguna Mucha parte superior tipo gel observacion resiste Resisten resistenci superior de la en la Depósitos es) ncia cia a Obstruido de la aguja aguja aguja en la aguja Manitol (90) 10 0 0 0 0 2 0 43 Glicerol (90) 13 0 0 0 1 0 3 0 Sacarosa (90) 23 0 0 0 0 0 21 0
Propilenglicol
(90) 20 0 0 0 0 0 0 0
12 (5 en la
PEG 400 (90) 25 1 0 0 aguja) 0 0 0
3 (2 en la
arginina (90) 26 2 0 0 aguja) 1 0 0 Xilitol 90 14 0 0 0 5 0 0 0
Figure imgf000008_0001
Mio-inositol
(90) 20 1 2 6 6 0 0 47
16 (7 en la (1 en la Glucosa (90) 32 11 5 0 aguja) 1 0 aguja)
1 (2 en la 31 (2 en la glicina (90) 41 9 2 0 aguja) 0 0 aguja)
16 (6 en la 1 (5 en la maltosa (90) 35 8 7 4 aguja) 0 0 aguja)
31 (2 en la lactosa (90) 44 10 8 0 5 0 0 aguja)
En la Tabla 3 y en la Figura 3 se observó que el inositol y la maltosa obstruyen la aguja. Para la comparación, el glicerol el cual no obstruye la aguja se muestra en la Figura 3. En la Figura 4, y en la Tabla 3, se observó que las formulaciones que contienen glicina, lactosa y manitol dieron lugar a muchos depósitos en la aguja. Para la glicina, los depósitos fueron una gota depositada bajo la aguja, mientras que para lactosa y el manitol los depósitos se produjeron en la parte superior de la aguja.
Llenado simulado
1 L de cada formulación se sometió a un experimento de llenado simulado que duró 24 horas. Después de 24 horas el equipo de llenado se inspeccionó para determinar la presencia de depósitos.
En función de los resultados de los estudios de llenado simulados (datos no mostrados), las formulaciones de placebo pueden dividirse en tres categorías. 1. Aquellos agentes isotónicos que no provocan depósitos en el equipo de llenado: Xilitol, glicerol, monohidrato de glucosa, maltosa, PEG 400 y propilenglicol. 2. Aquellos agentes isotónicos que provocan pocos depósitos y tienen propiedades de llenado superiores en comparación con manitol: Sorbitol, sacarosa y glicina. 3. Aquellos agentes isotónicos que son comparables o peores que el manitol: Manitol, monohidrato de lactosa, arginina, mio-inositol y dimetilsulfón.
Conclusión
En el experimento de llenado simulado el xilitol, glicerol, glucosa, maltosa, PEG 400, propilenglicol, sorbitol, sacarosa y glicina se encontraron como candidatos de reemplazo adecuados para el manitol. Sin embargo, como la glucosa es un sacárido reductor, y por lo tanto es capaz de iniciar degradación no deseada en la formulación, este modificador de la tonicidad se elimina. Además, la maltosa se elimina debido a la obstrucción de las agujas. Esto conduce a los siguientes candidatos: glicerol, xilitol, sorbitol, sacarosa, glicina, propilenglicol y PEG 400, que se encuentra que tienen propiedades adecuadas como candidatos de reemplazo para el manitol en las formulaciones peptídicas con respecto a la prueba de la gota, la obstrucción de agujas y el llenado simulado.
Sin embargo, sobre la base de las siguientes consideraciones, el propilenglicol se eligió como el agente isotónico sobre los otros candidatos para investigarse aún más en estudios comparativos directos con manitol:
a. se observó que el propilenglicol no tiene influencia sobre la estabilidad física y química de formulaciones que contienen Arg34, Lys26(N6-(y-Glu(Na hexadecanoil))-GLP-1(7-37);
b. se observó que el propilenglicol no tiene influencia sobre la prueba de conservación antimicrobiana; y
c. el uso de propilenglicol no requeriría que se realizaran estudios de toxicidad adicionales
Ejemplo 2
Comparación de formulaciones de placebo que contienen manitol y propilenglicol en estudios de llenado simulado y estudios de uso simulado
Preparación de las formulaciones
El conservante y el tampón se disolvieron en agua y el agente isotónico se añadió mientras se agitaba. El pH se ajustó al pH objetivo mediante el uso de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación se filtró a través de un filtro de 0,22 pm. Las composiciones de las formulaciones fueron las siguientes:
hidrogeno fosfato disódico, dihidrato 1,42 mg/mL
Fenol: 5,5 mg/ml
Propilenglicol o manitol: 13,7 o 35,9 mg/ml
Agua para inyección: hasta 1,0 ml.
pH: 7,90
Estudio de llenado simulado
Un estudio de llenado simulado que duró 24 horas se realizó como se describió en el Ejemplo 1 y después de 24 horas, el equipo de llenado se inspeccionó para determinar la presencia de depósitos. No se observaron depósitos en el equipo de llenado para la formulación de propilenglicol. Por comparación, después de 24 horas, se observaron muchos depósitos en el equipo de llenado para la formulación de manitol (ver la Figura 6).
Estudio de uso simulado
Para el estudio de uso simulado, se realizó una prueba de obstrucción como se describió en el Ejemplo 1. La misma aguja se usó durante el período del estudio de diez días hábiles y cada día, la aguja se inspeccionó para determinar la presencia de depósitos. La Figura 7 muestra fotografías de agujas dosificadas con las formulaciones que contienen propilenglicol (panel superior) o manitol (panel inferior). Los depósitos en la aguja se observaron en el 48 % de los casos cuando se usó manitol como el agente isotónico, mientras que no se observaron depósitos cuando se usó propilenglicol como el agente isotónico.
Ejemplo 3
Comparación de propilenglicol con manitol en Formulaciones que contiene Arg34, Lys26(Ns-(y-Glu(Na-hexadecanoil))-GLP-1(7-37)
Preparación de las formulaciones
El conservante, el agente isotónico (manitol o propilenglicol) y el tampón se disolvieron en agua y el pH se ajustó al pH deseado. Arg34, Lys26(Ns-(y-Glu(Na-hexadecanoil))-GLP-1(7-37) se disolvió en agua mientras se agitaba lentamente. Luego, las dos soluciones se mezclaron y el pH se ajustó al pH deseado mediante el uso de hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación se filtró a través de un filtro de 0,22 pm. Las composiciones de las formulaciones fueron las siguientes:
Arg34, Lys26(Ns-(y-Glu(Na-hexadecanoil))-GLP-1(7-37) (6,25 mg/ml),
hidrogeno fosfato disódico dihidrato (1,42 mg/ml),
fenol (5,5 mg/ml),
manitol o propilenglicol (35,9 o 14,0 mg/ml),
Agua para Inyección (hasta 1,0 ml),
pH: 8,15
Estudio de uso simulado
Para el estudio de uso simulado, se realizó una prueba de obstrucción como se describió en el Ejemplo 1 excepto que se usó una aguja G31. La misma aguja G31 se usó durante el período del estudio de diez días hábiles y cada día, la aguja se inspeccionó para determinar la presencia de depósitos. La Figura 7 muestra fotografías de agujas sin depósitos cuando se dosifica con las formulaciones que contienen el propilenglicol (panel inferior) o muestra depósitos cuando se dosifica con manitol (panel superior).
Para la formulación que contiene manitol, se observó una obstrucción de la aguja en 1 de 10 casos en el día 4, 2 de 10 casos en el día 5, 3 de 10 casos en el día 8 y 4 de 10 casos en el día 9. Por comparación, no se observó obstrucción de las agujas para la formulación que contiene propilenglicol.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende el péptido Arg34, Lys26(N-g-(y-Glu(N-a-hexadecanoil))-GLP-1(7-37) y propilenglicol, en donde dicho propilenglicol está presente en dicha formulación en una concentración final de 5 mg/ml a 50 mg/ml, y en donde dicha formulación tiene un pH de 7,0 a 10,0.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha formulación es adecuada para la administración parenteral realizada por inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa similar a una lapicera.
3. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de propilenglicol es de 8 mg/ml a 25 mg/ml.
4. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de propilenglicol es de 5 mg/ml a 16 mg/ml.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pH de dicha formulación es de 7,0 a 9,5.
6. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un conservante.
7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho conservante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 20 mg/ml.
8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde dicho conservante es fenol.
9. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un tampón.
10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho tampón se selecciona del grupo que consiste en glicilglicina, dihidrógeno fosfato de sodio, fosfato hidrógeno disódico, fosfato de sodio o sus mezclas.
11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho tampón es dihidrato de fosfato disódico.
12. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de dicho Arg34, Lys26(N-g-(y-Glu(N-a-hexadecanoil))-GLP-1(7-37) es de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, o de 0,1 mg/ml a 10 mg/ml.
13. Una jeringa que contiene la formulación como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
14. La jeringa de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha jeringa es una jeringa tipo lapicero
15. Un dispositivo de inyección que comprende la formulación como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
ES17196501T 2003-11-20 2004-11-18 Formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección Active ES2727854T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301719 2003-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2727854T3 true ES2727854T3 (es) 2019-10-21

Family

ID=34609967

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17196501T Active ES2727854T3 (es) 2003-11-20 2004-11-18 Formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección
ES04797453.0T Active ES2660320T3 (es) 2003-11-20 2004-11-18 Formulaciones peptídicas que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para el uso en dispositivos de inyección

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04797453.0T Active ES2660320T3 (es) 2003-11-20 2004-11-18 Formulaciones peptídicas que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para el uso en dispositivos de inyección

Country Status (20)

Country Link
US (5) US8114833B2 (es)
EP (3) EP3300721B1 (es)
JP (2) JP5558655B2 (es)
KR (1) KR101243648B1 (es)
CN (4) CN1882356B (es)
AU (1) AU2004290862B2 (es)
BR (1) BRPI0416743A (es)
CA (1) CA2545034C (es)
CY (1) CY1119723T1 (es)
DK (2) DK1687019T3 (es)
ES (2) ES2727854T3 (es)
HK (1) HK1246683B (es)
HU (2) HUE043210T2 (es)
MX (1) MXPA06005581A (es)
PL (2) PL3300721T3 (es)
PT (2) PT3300721T (es)
RU (1) RU2421238C2 (es)
SI (2) SI3300721T1 (es)
TR (1) TR201906789T4 (es)
WO (1) WO2005049061A2 (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002136A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
AU2004290862B2 (en) 2003-11-20 2010-06-03 Novo Nordisk A/S Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices
CA2663074A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
EP2152245B1 (en) 2007-04-30 2015-12-02 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
EP2514406A1 (en) * 2007-06-01 2012-10-24 Novo Nordisk A/S Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier
CA2716159A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Novo Nordisk A/S Stable non-aqueous pharmaceutical compositions
US9260502B2 (en) 2008-03-14 2016-02-16 Novo Nordisk A/S Protease-stabilized insulin analogues
HUE032284T2 (en) 2008-03-18 2017-09-28 Novo Nordisk As Protease-stabilized, acylated insulin analogues
EP2111871A1 (de) * 2008-04-26 2009-10-28 Sandoz AG Stabilisierte Flüssigformulierung
US8031419B2 (en) 2009-07-28 2011-10-04 Hong Kong Applied Science and Technology Research Institute, Co., Ltd. Compact imaging device
US20110097386A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Biodel, Inc. Stabilized glucagon solutions
US9610329B2 (en) * 2009-10-22 2017-04-04 Albireo Pharma, Inc. Stabilized glucagon solutions
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
JP5661912B2 (ja) * 2010-03-18 2015-01-28 イノファーマ，インコーポレイテッド 安定なボルテゾミブ製剤
EP3326620B1 (en) 2010-12-16 2020-03-04 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CA2832811A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
AU2012293463B2 (en) * 2011-08-10 2016-08-04 Adocia Injectable solution of at least one type of basal insulin
EP4324475A1 (en) 2012-03-22 2024-02-21 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
KR20150002777A (ko) 2012-04-11 2015-01-07 노보 노르디스크 에이/에스 인슐린 제제
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
CA2877056A1 (en) 2012-07-01 2014-01-09 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
UA116553C2 (uk) 2012-12-21 2018-04-10 Санофі Пептидна сполука - агоніст рецептора glp-1 i glp
CN103893744B (zh) * 2012-12-24 2017-12-19 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法
TWI641381B (zh) * 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US9738697B2 (en) 2013-06-23 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Alpha/beta-polypeptide analogs of glucagon-like peptide-1
CN104415326A (zh) * 2013-08-28 2015-03-18 深圳翰宇药业股份有限公司 一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物及其制备方法
PL3055325T3 (pl) 2013-10-07 2018-06-29 Novo Nordisk A/S Nowa pochodna analogu insuliny
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
US9839692B2 (en) 2014-01-09 2017-12-12 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
WO2016038521A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of liraglutide
WO2016059593A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Piramal Enterprises Limited Stable injectable composition of protein drugs and process for its preparation
EP3295952B1 (en) * 2015-05-13 2021-02-17 Hangzhou Jiuyuan Gene Engineering Co., Ltd Pharmaceutical formulation comprising glp-1 analogue and preparation method thereof
EP3297653B1 (en) 2015-05-22 2021-09-15 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with glp-1 antagonists
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
JP2019506440A (ja) * 2016-03-01 2019-03-07 深▲せん▼翰宇薬業股▲ふん▼有限公司Ｈｙｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 医薬組成物及びその製造方法
WO2017149105A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in renal conditions
US9968659B2 (en) * 2016-03-04 2018-05-15 Novo Nordisk A/S Liraglutide in cardiovascular conditions
US10653753B2 (en) 2016-03-04 2020-05-19 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
WO2017220463A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Isa Pharmaceuticals B.V. Formulation of a peptide vaccine
US10350293B2 (en) 2016-08-23 2019-07-16 Pharmacotherapia d.o.o. Compositions and methods for treating symptoms associated with multiple sclerosis
EP3515408A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
JP2019535734A (ja) 2016-11-21 2019-12-12 アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＥｉｇｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． エキセンディン（９−３９）の緩衝製剤
DK3554534T3 (da) 2016-12-16 2021-08-23 Novo Nordisk As Farmaceutisk sammensætning omfattende insulin
GB201621987D0 (en) * 2016-12-22 2017-02-08 Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd Novel composition
CN111050750A (zh) 2017-08-24 2020-04-21 诺沃挪第克公司 Glp-1组合物及其用途
PL3746111T3 (pl) 2018-02-02 2024-01-15 Novo Nordisk A/S Stałe kompozycje zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino kaprylowego i substancję poślizgową
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
TWI705820B (zh) * 2018-06-22 2020-10-01 美商美國禮來大藥廠 Gip/glp1促效劑組合物
EP3628682A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Zealand Pharma A/S Formulations of glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
US11058745B1 (en) 2018-10-04 2021-07-13 Good Health, Llc Stable liquid pharmaceutical compositions of daptomycin
BR112021006643A8 (pt) * 2018-10-09 2022-12-06 B Schaal Justin Composições e métodos para aumentar capacidade de distribuição sistêmica, tolerância e eficácia de peptídeos macrocíclicos catiônicos
BR112021006598A2 (pt) 2018-10-26 2021-07-06 Novo Nordisk As composição farmacêutica líquida, e, kit
EP3897570A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue
US11471512B2 (en) 2019-03-01 2022-10-18 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of a peptide
WO2020208541A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Enzene Biosciences Limited Composition comprising glp-1 analogue
WO2021123228A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue
CN115135305A (zh) 2020-02-18 2022-09-30 诺和诺德股份有限公司 药物制剂
US20230110689A1 (en) 2020-03-30 2023-04-13 Zealand Pharma A/S Agonist combination
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
AU2022263996A1 (en) 2021-04-27 2023-11-02 Aardvark Therapeutics, Inc. Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU542560B2 (en) 1980-03-21 1985-02-28 Wellcome Foundation Limited, The Stabilised ophthalmic solution
US4483849A (en) 1983-01-07 1984-11-20 Carter William A Stabilization and purification of interferon with propylene glycol, resulting in a non-toxic product
US4468346A (en) * 1983-10-27 1984-08-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Monoclonal antibodies to porcine immunoglobulins
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3750402T3 (de) 1986-05-05 1997-04-10 Gen Hospital Corp Insulinotropes hormon.
NZ224615A (en) * 1987-05-14 1990-04-26 Commw Scient Ind Res Org Process for the production of whey protein fractions
EP0422124A4 (en) 1988-06-27 1991-10-16 Genex Corporation Thermal release of recombinant protein into culture media
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
DE68929217T2 (de) 1989-03-20 2000-11-30 Gen Hospital Corp Insulinotropes hormon
JP2822447B2 (ja) * 1989-05-19 1998-11-11 住友電気工業株式会社 酸化物超電導線材の製造方法および装置
US5216011A (en) 1989-09-01 1993-06-01 Bristol-Myers Squibb Co. Stable solutions of mitomycin c
EP0431679B1 (en) 1989-12-05 1994-10-19 Merck & Co. Inc. Method of stabilizing recombinant hepatitis B virus surface proteins from yeast
DE69129226T2 (de) 1990-01-24 1998-07-30 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
DE4002066A1 (de) 1990-01-25 1991-08-01 Basf Ag Verfahren zur abtrennung von riboflavin aus fermentationssuspensionen
DE69103120T2 (de) * 1990-10-26 1995-03-30 Furukawa Electric Co Ltd Polyphenylensulfid-Zusammensetzung für Pulverbeschichtung.
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
SE9101381D0 (sv) * 1991-05-07 1991-05-07 Tomas Moks Peptide hormone solution
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
DK0642332T3 (da) * 1992-05-13 1997-06-16 Sandoz Ltd Ophthalmiske præparater indeholdende cyclosporin
US6284727B1 (en) * 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
ATE176482T1 (de) 1993-06-21 1999-02-15 Novo Nordisk As Asp-b28-insulinkristalle
WO1995005848A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
US6011007A (en) 1993-09-17 2000-01-04 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
EP1132404A3 (en) 1993-09-17 2002-03-27 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
GB9320782D0 (en) 1993-10-08 1993-12-01 Univ Leeds Innovations Ltd Stabilising of proteins on solution
PT729362E (pt) * 1993-11-19 2000-06-30 Searle & Co Composicao transdermica de n-¬n-¬5-¬4-(aminoiminometil)fenil|-1oxopentil|-l-alfa-aspartil|-l-fenillalanina ou esteres e seus sais farmaceuticamente aceitaveis
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1995022560A1 (en) * 1994-02-22 1995-08-24 The Syntex-Synergen Neuroscience Joint Venture Pharmaceutical formulations of cntf
US5652216A (en) * 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
DE69532492T2 (de) 1994-08-31 2004-12-02 Mitsubishi Pharma Corp. Verfahren zur Reinigung von rekombinantem menschlichem Serumalbumin
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
EP0796106B1 (en) 1994-12-23 2003-03-19 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compositions
EP0820299B1 (en) 1995-02-06 2002-04-24 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
US6184201B1 (en) * 1995-04-14 2001-02-06 Nps Allelix Corp. Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs
US5834428A (en) * 1995-04-14 1998-11-10 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
DK0828753T3 (da) 1995-06-02 2003-06-30 Novozymes As A1/Fe-behandling af en proteinopløsning efterfulgt af membranopkoncentrering
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
AU723694B2 (en) 1996-06-05 2000-08-31 Roche Diagnostics Gmbh Exendin analogues, processes for their preparation and medicaments containing them
RO119862B1 (ro) * 1996-07-03 2005-05-30 Alza Corporation Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia
US5981489A (en) 1996-07-18 1999-11-09 Alza Corporation Non-aqueous protic peptide formulations
DE69739172D1 (de) 1996-08-08 2009-01-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulation gastrointestinaler beweglichkeit
JPH10101696A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Shinotesuto:Kk 形質転換体にて発現される蛋白質に含まれる夾雑物質の除去方法及び精製蛋白質
DK0944648T3 (da) 1996-08-30 2007-07-02 Novo Nordisk As GLP-1 derivater
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
PT1629849E (pt) 1997-01-07 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas
EP0998942A4 (en) * 1997-01-20 2006-08-16 Japan Energy Corp METHOD FOR STABILIZING PEPTIDES AND FREEZERED MEDICINAL COMPOSITIONS THEREOF
WO1998043658A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
CA2236519C (en) * 1997-05-02 2011-09-13 1149336 Ontario Inc. Methods of enhancing functioning of the large intestine
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
DE69738333T2 (de) * 1997-10-01 2008-11-27 Novadel Pharma Inc. Nichtpolares Spray zur bukkalen Verabreichung
PT1025126E (pt) 1997-10-24 2003-09-30 Genentech Inc Purificacao de moleculas
CA2312190A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
MY120063A (en) 1997-12-09 2005-08-30 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
DE69942306D1 (de) 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
AU2610599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
AU2610899A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
ATE265224T1 (de) 1998-02-27 2004-05-15 Novo Nordisk As Glp-1 derivate mit einem helix-gehalt über 25 , die partiell strukturierte mizellenartige aggregate bilden
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
DE69918070T2 (de) * 1998-03-13 2005-08-25 Novo Nordisk A/S Stabilisierte, wässrige Glukagonlösungen, enthaltend Detergenzien
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
ATE307603T1 (de) * 1998-12-22 2005-11-15 Lilly Co Eli Lagerstabile flüssige zusammensetzungen von glucagon-ähnlichem peptid-1
EP1140145B2 (en) 1999-01-14 2019-05-15 Amylin Pharmaceuticals, LLC Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US6444788B1 (en) * 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
PL351326A1 (en) 1999-03-17 2003-04-07 Novo Nordisk As Method for acylating peptides and novel acylating agents
CA2369839A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed, Inc. Compositions of insulin and insulin-related peptide for treating diabetes
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
DE60024118T2 (de) 1999-09-20 2006-07-27 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verwendung einer parathyroidhormone zur reduktion des krebsrisikos
US7022674B2 (en) * 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
DE60018105T2 (de) 1999-12-16 2005-12-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Polypeptidzusammensetzungen mit verbesserter stabilität
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
WO2001051071A2 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
EP1396499A3 (en) 2000-01-27 2004-12-29 Eli Lilly And Company Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (GLP-1) compounds
ES2218381T3 (es) 2000-01-27 2004-11-16 Eli Lilly And Company Procedimiento para solubilizar compuestos del peptido 1 de tipo glucagon.
US6569901B2 (en) * 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US6844321B2 (en) * 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
AU2001248277A1 (en) 2000-04-06 2001-10-23 Novo-Nordisk A/S Shock heat treatment of polypeptides
AU6479101A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Lilly Co Eli Glucagon-like peptide-1 analogs
JP4798833B2 (ja) 2000-10-24 2011-10-19 一般財団法人化学及血清療法研究所 加熱処理工程を含むヒト血清アルブミンの製造方法
US7271149B2 (en) 2000-12-07 2007-09-18 Eli Lilly And Company GLP-1 fusion proteins
MXPA03005135A (es) 2000-12-13 2003-12-04 Lilly Co Eli Regimen de tratamiento cronico usando peptidos insulinotropicos similares al glucagon.
WO2002048192A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
US20020151467A1 (en) * 2000-12-21 2002-10-17 Leung Frank K. Methods and compositions for oral insulin delivery
GB2371227A (en) * 2001-01-10 2002-07-24 Grandis Biotech Gmbh Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
EP1360202B1 (en) * 2001-02-16 2008-05-21 ConjuChem Biotechnologies Inc. Long lasting glucagon-like peptide 2 (glp-2) for the treatment of gastrointestinal diseases and disorders
US6573237B2 (en) * 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
WO2002074978A2 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid shuffling
US20040156835A1 (en) * 2001-05-30 2004-08-12 Taiji Imoto Protein preparation
WO2003002136A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
US6872705B2 (en) 2001-07-13 2005-03-29 Allergan, Inc. Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions
CN1335182A (zh) * 2001-08-08 2002-02-13 华中科技大学 胰岛素口腔喷剂及其制备工艺
EP1432430A4 (en) * 2001-08-28 2006-05-10 Lilly Co Eli PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN
NZ531788A (en) 2001-10-18 2008-01-31 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP1448222A4 (en) 2001-10-19 2006-05-17 Lilly Co Eli BIPHASIC MIXTURES OF GLP-1 AND INSULIN
EP1344533B1 (en) 2002-03-15 2006-08-23 Natimmune A/S Pharmaceutical compositions comprising mannose binding lectin
JP2005535569A (ja) * 2002-04-04 2005-11-24 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト及び心臓血管合併症
AU2003266216A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 Novo Nordisk A/S Purification process comprising microfiltration at elevated temperatures
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
WO2004089985A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
US8008255B2 (en) 2003-05-30 2011-08-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
PL1633390T3 (pl) 2003-06-03 2012-06-29 Novo Nordisk As Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
AU2004290862B2 (en) * 2003-11-20 2010-06-03 Novo Nordisk A/S Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
JP5248113B2 (ja) * 2004-11-12 2013-07-31 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドの安定な処方
GB0704846D0 (en) * 2007-03-13 2007-04-18 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
EP2670390A2 (en) * 2011-02-04 2013-12-11 Biocopea Limited Compostions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
CN102579350B (zh) * 2012-03-02 2013-04-24 海南灵康制药有限公司 右旋布洛芬脂质体固体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004290862A1 (en) 2005-06-02
HUE038395T2 (hu) 2018-10-29
US20230364241A1 (en) 2023-11-16
KR101243648B1 (ko) 2013-03-14
EP3300721A1 (en) 2018-04-04
CN102784386A (zh) 2012-11-21
MXPA06005581A (es) 2006-08-11
PT3300721T (pt) 2019-06-06
JP2012188424A (ja) 2012-10-04
SI3300721T1 (sl) 2019-07-31
US20190231876A1 (en) 2019-08-01
DK1687019T3 (en) 2018-02-12
CA2545034A1 (en) 2005-06-02
CN1882356A (zh) 2006-12-20
JP5558655B2 (ja) 2014-07-23
WO2005049061A8 (en) 2005-12-01
CN1882356B (zh) 2015-02-25
CN104826116A (zh) 2015-08-12
SI1687019T1 (en) 2018-04-30
EP3300721B1 (en) 2019-03-06
HUE043210T2 (hu) 2019-08-28
US8114833B2 (en) 2012-02-14
US20070010424A1 (en) 2007-01-11
EP1687019B1 (en) 2017-11-22
RU2006116414A (ru) 2007-12-27
BRPI0416743A (pt) 2007-01-16
JP2007513084A (ja) 2007-05-24
CN113304250A (zh) 2021-08-27
WO2005049061A2 (en) 2005-06-02
HK1246683B (zh) 2019-11-15
EP2394656B1 (en) 2023-12-13
CY1119723T1 (el) 2018-06-27
KR20060100428A (ko) 2006-09-20
EP1687019A2 (en) 2006-08-09
EP2394656A2 (en) 2011-12-14
CA2545034C (en) 2013-03-05
EP2394656A3 (en) 2012-01-18
AU2004290862B2 (en) 2010-06-03
US20120225810A1 (en) 2012-09-06
US20200316204A1 (en) 2020-10-08
JP5670373B2 (ja) 2015-02-18
WO2005049061A3 (en) 2005-10-20
TR201906789T4 (tr) 2019-05-21
DK3300721T3 (da) 2019-05-27
ES2660320T3 (es) 2018-03-21
PL3300721T3 (pl) 2019-08-30
PT1687019T (pt) 2018-02-26
PL1687019T3 (pl) 2018-05-30
RU2421238C2 (ru) 2011-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2727854T3 (es) Formulaciones de péptidos que contienen propilenglicol que son óptimas para la producción y para su uso en dispositivos de inyección
ES2380437T3 (es) Composiciones farmacéuticas de péptido GLP-1 estabilizadas
ES2533601T3 (es) Nueva composición que comprende glucagón
ES2739459T3 (es) Una composición estable que comprende una proteína anabólica ósea, es decir un análogo de PTHrP y usos de la misma
ES2373660T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un análogo insulinotrópico de glp-1 (7-37), insulina asp(b28) y un tensioactivo.
ES2375056T3 (es) Composiciones pept�?dicas farmacéuticas estabilizadas.
ES2507491T3 (es) Preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-IV y otros agentes terapéuticos de la diabetes en forma concomitante o combinada
TWI633887B (zh) 用於預防及／或治療多囊性腎臟病之藥物
US20090286805A1 (en) Solubiliazation preparation
US11564968B2 (en) Formulations containing a somatostatin receptor agonist
KR102231957B1 (ko) 에텔칼세타이드(amg 416)의 안정한 액체 제형
ES2363738T3 (es) Formulación de aviptadil.
ES2497665T3 (es) Formulaciones estables de bortezomib
ES2527055T3 (es) Formulaciones de compuestos 2-amino-1,3-propanodiol
WO2012156565A1 (es) Preparación inyectable de melatonina
KR20090059136A (ko) 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제
ES2933175T3 (es) Formulaciones de análogos de prostaciclina
ES2582928T3 (es) Composiciones farmacéuticas exentas de citrato que comprenden anakinra
ES2771849T3 (es) Derivados de azúcares que comprenden restos que contienen azufre, métodos para prepararlos y métodos para emplearlos en el tratamiento de MPS IIIC
DK2262493T3 (en) METHODS OF TREATMENT WITH prolonged continuous infusion of Belinostat
ES2277347T3 (es) Formulaciones de oxidos de 1,2,4-benzotriazinas.
JP2001316265A (ja) オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法
KR20210011961A (ko) 단트롤렌 제제 및 그의 사용 방법
EP3628682A1 (en) Formulations of glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
ES2719275T3 (es) Formulación de lipoproteína de alta densidad reconstituida