ES2363738T3

ES2363738T3 - Formulación de aviptadil.

Info

Publication number: ES2363738T3
Application number: ES06707454T
Authority: ES
Inventors: Gerald Bacher; Dorian Bevec
Original assignee: Mondobiotech AG
Current assignee: Relief Therapeutics International SA
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2006-03-07
Publication date: 2011-08-12
Anticipated expiration: 2026-03-07
Also published as: NZ560648A; JP2008537542A; PL1855661T3; AU2006222233B2; US20080161237A1; EP1855661B1; EP1855661A1; AU2006222233A1; US8178489B2; MX2007010930A; WO2006094764A1; CA2601279A1

Abstract

Una formulación farmacéutica líquida que comprende 0,001 a 1,0 % (p/v) de Aviptadil en un tampón en que el tampón mantiene el pH de la formulación en un pH de 5,9 a 6,1.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de Aviptadil y sus derivados.

ESTADO DE LA TÉCNICA DE LA INVENCIÓN

En los Estados Unidos y en países europeos, se usó el Aviptadil (VIP, peptido intestinal vasoactivo) durante más que dos décadas en experimentos controlados involucrando a humanos y animales. En el Reino Unido, la Dinamarca y la Nueva Zelandia, el Aviptadil para la inyección se probó, en combinación con fentolamina, para tratar la disfunción eréctil. En un gran número de publicaciones revisadas por pares se describieron la farmacología y la toxicología del peptido endógeno Aviptadil desde su descubrimiento a principios de los años 1970.

El Aviptadil endógeno, que se denomina también el peptido intestinal vasoactivo (VIP), es un peptido que consta de 28 aminoácidos y que tiene la secuencia de aminoácidos siguiente (desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal):

His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn.

El análisis conformacional de Aviptadil mediante una NMR bidimensional y la espectroscopia de dicroismo circular mostró una secuencia inicial N-terminal alterada de ocho residuos de aminoácidos con dos giros beta seguida por dos segmentos helicoidales en los residuos 7 - 15 y 19 - 27 conectados por una región de estructura no definida que confiere mobilidad a la molécula peptídica. El Aviptadil endógeno se sintetiza desde una molécula precursora que contiene 170 aminoácidos y que se procesa hacia su forma biologícamente activa mediante una peptidasa señal en el retículo endoplasmático y finalmente, se descompone en Aviptadil mediante la prohormona convertasa y mediante enzimas similares a la carboxipeptidasa B.

Primeramente, se aisló el Aviptadil en el intestino. Varios años más tarde, el Aviptadil se identificó en los sistemas nerviosos central y periférico y a continuación, se reconocío como un neuropeptido ampliamente esparcido, actúando en muchos órganos y tejidos, incluyendo el corazón, el pulmón, la tiroide, el riñón, el sistema inmunológico, el tracto urinario y órganos genitales como un neurotransmisor o neuromodulador.

La difusión amplia de Aviptadil en mamíferos, incluyendo a humanos, está correlativa a su implicación en una gran variedad de actividades fisiológicas incluyendo la relajación de músculos lisos que lleva a la vasodilatación sistémica, a un gasto cardíaco aumentado, a la broncodilatación e incluyendo la regulación de la presión sanguínea arterial pulmonar, la relajación gastrointestinal de células musculares lisas y algunos otros efectos sobre procesos secretorios en el tracto gastrointestinal y la motilidad gástrica, la hiperglicemia, la inhibición de la proliferación de células musculares lisas, la regulación hormonal, la analgesia, la hipertermia, los efectos neurotrópicos, el aprendizaje y el comportamiento y el metabolismo óseo.

En soluciones salinas isotónicas, el Aviptadil es ácido-lábil y termo-lábil entre 30 °C y 60 °C.

Históricamente, en varios ensayos clínicos con humanos, se usó el Aviptadil durante un largo periodo de tiempo y se administró por vía intravenosa, intracavernosa o por vía de inhalación. El método actual según el estado de la técnica para la preparación de un Aviptadil clínicamente aplicable como un fármaco individual comprende la generación sintética de la substancia Aviptadil como un polvo blanco que entonces es reconstituída en una solución de cloruro de sodio al 0,9 % (solución isotónica) a una concentración de 0,033 mg/ ml. En otra composición con fentolamina, el Aviptadil se disuelve en un tampón de fosfato (valores de pH entre 2 y 4,5) conteniendo el tetraacetato de etilendiamina (EDTA) como estabilizador (EP 0493485, US 5236904, US 5447912, WO 9505188).

En Dufes C. et al, Int. J. Pharm., tomo 255, no. 1-2, 2003, p. 87-97 se divulgan formulaciones de VIP en un tampón de citrato a pH 4, y en un tampón de fosfato a pH 7 y pH 9. En estos experimentos (administración nasal de VIP para acceder a una suministración cerebral) se usaron soluciones de Aviptadil recién preparadas que se mostraron estables sobre el tiempo que se necesitó para estos experimentos (aproximadamente 30 minutos). Sin embargo, Dufes et al. no comprobaron que composiciones farmacéuticas que comprenden Aviptadil en un tampón que mantiene la formulación en el intervalo de pH de la presente invención tienen una estabilidad mejorada en comparación a soluciones con un pH de 4, 7 o 9.

El patente US 4,016,258 divulga un método de aislamiento de peptido vasoactivo por vía de cromatografía. Composiciones con un vehículo apropiado como una solución salina común con un contenido de 0,001 - 0,10 % (p/p) se preparan y se usan para promover la broncodilatación. US 5,958,881 divulga una solución salina o acuosa que contiene VIP (0,0001-0,01 % en peso) y que fue administrada en el curso de un estudio angiográfico. US 5,681,816 divulga la admimistración de una solución salina acuosa estéril de VIP (0,0001-0,01 % p/v) para inducir una parálisis temporal de una parte del tracto gastrointestinal antes de una endoscopia. Estos documentos revelan formulaciones de VIP en salina para uso farmacéutico; una salina fisiológica común típicamente está de 0,9% (p/v) NaCl en agua estéril. Esta solución salina común no actua como un tampón y por esto no se puede usar para mantener el pH de una solución farmacéutica en el intervalo de pH de la presente invención para proporcionar una estabilidad mejorada.

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US 3,898,329 divulga el aislamiento de VIP y dosajes a humanos y animales por inyecciones intravenosas de 0,02 - 10 µg VIP / kg peso corporal. Se usan vehículos farmacéuticos como THAM o una solución salina común que contienen VIP de 0,001 a 0,10 % de peso. El péptido crudo es disuelto en ácido acético (0,1 - 0,3 M), liofilizado y disuelto en bicarbonato de amonio (pH = 7,8 - 8,2). Sin embargo, este intervalo de pH no proporciona una estabilidad mejorada de VIP.

EP 1 571 155 y WO 2004 48401 divulgan formulaciones líquidas de análogos de VIP a pH = 7 para fabricar una formulación inhalatoria, gotas oculares o preparaciones para inyección. Como alternativa a soluciones acuosas de VIP (que farmacéuticamente son inestables) se sintetizaron mutantes de VIP y estudios en diferentes niveles de pH (4-7) fueron revelados. Se divulgaron las formulaciones líquidas estables que resultaron de estos mutantes. Los análogos presentados en estos documentos tienen una secuencia que fue alterada desde la secuencia de VIP que ocurre naturalmente. Estas alteraciones de secuencia afectan también el comportamiento del péptido en soluciones de pH diferente y no pueden predecir el comportamiento de VIP con una secuencia que ocurre naturalmente.

US 5,428,015 divulga análogos de VIP y su formulación en preparaciones líquidas diferentes que contienen adicionalmente un tampón (ácido cítrico), un carbohidrato (sorbitol o manitol), un tensioactivo (Tween 60) y cloruro de sodio. Ashok B. et al., Peptides, tomo 25, no. 8, 2004, p. 1253-58 divulga una formulación acuosa de VIP (0,024 %) en micelas estéricamente estabilizadas compuestos de PEG (2000 o 5000) y fosfolípidos conjugados (DSPE). Golobov V.G. et al., J. Pharmac. Exp. Therap., tomo 285, no. 2, 1998, p. 753-58 divulga estudios farmacocinéticos de VIP (liposomal o acuático) en 10 nM fosfato de sodio, pH = 7,4 y 0,15 cloruro de sodio en ratones. Ninguno de estos documentos del estado de la técnica enseña que el intervalo de pH de la presente invención proporciona una estabilidad mejorada de VIP en formulaciones líquidas.

En un producto farmacéutico, muchos factores afectan la estabilidad, incluyendo la reactividad química del/de los ingrediente/s activo/s, la interacción potencial entre ingredientes activos e ingredientes inactivos, el proceso de la producción, la forma galénica, el sistema cierre/envase y las condiciones ambientales encontradas durante el embarcamiento, el almacenamiento, la manipulación y la duración de tiempo entre la producción y el uso. La estabilidad del producto farmacéutico se determina por la estabilidad química así como por la estabilidad física de la formulación. Factores físicos incluyendo el calor y la luz pueden iniciar o acelerar reacciones químicas.

La estabilidad física óptima de una formulación importa mucho por al menos tres razones prioritarias. En primer lugar, un producto farmacéutico hay que aparecer fresco, elegante y profesional al ser administrado a un/a paciente. Cualquier cambio en su apariencia física como cambios del color o turbiedad pueden llevar al/a la paciente o al/a la consumidor/a a tener menos confianza en el producto. En segundo lugar, ya que algunos productos se dispensan en envases de dosis múltiples, hay que garantizar a largo plazo que el contenido del ingrediente activo en la dosis sea uniforme. Una solución turbia o una emulsión rota puede llevar a un esquema de dosificación no uniforme. En tercer lugar, el ingrediente activo hay que ser disponible al/a la paciente a lo largo de toda la vida útil de la preparación. Una degradación del producto hacia formas inactivas u otras formas no requeridas puede llevar al hecho de que el fármaco ya no esté disponible para el/la paciente.

A continuación, la estabilidad de un producto farmacéutico se puede definir como la facultad de una formulación particular de permanecer dentro de sus especificaciones físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas y toxicológicas.

Una solución estable retiene su claridad, color y olor originales a lo largo de toda su vida útil. En cuanto a mantener la estabilidad física, la retención de la claridad de una solución es una preocupación principal. Las soluciones deberían seguir ser claras en un rango de temperaturas relativamente amplio, como de 4 °C a aproximadamente 37 °C. En el rango más bajo, un ingrediente puede precipitar a causa de una solubilidad menor a esta temperatura, mientras que a temperaturas más altas se puede destruir la homogeneidad por los extractos de envases de vidrio o cierres de goma. Por consiguiente, las soluciones de ingredientes farmacéuticos activos tienen que poder controlar las condiciones del ciclo de temperatura. De manera similar, una formulación debería retener su color a lo largo de todo dicho rango de temperatura y su olor se debería mantener estable.

Normalmente, los péptidos pequeños son inestables y susceptibles para la degradación en una solución acuosa. Desde este punto de vista, en cuanto el Aviptadil tenga menos que 90 % de su potencia indicada, ya no se considera como apropiado para la administración a un/a paciente.

Se utilizaron varios tipos de azúcares, surfactantes, aminoácidos y ácidos grasos, utilizados individualmente o en combinación, con la finalidad de estabilizar productos de proteinas y peptidos contra la degradación. Wang y Hanson, J. Parenteral Science and Technology Supplement, 1988, Technical Report Número 10 describen formulaciones parenterales de proteinas y peptidos. Ejemplos de excipientes como tampones, conservantes, agentes isotónicos y surfactantes se describen por Manning et al., 6 Pharmaceutical Research, 1989, por Wang y Kowak, 34 J. Parenteral Drug Association 452, 1980 y por Avis et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Tomo 1, 1992.

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Hay que entender que el desarrollo de una formulación farmacéutica apropiada para la administración a un sujeto es complejo. En el estado de la técnica, se necesitan formulaciones farmacéuticas de Aviptadil diseñadas para proporcionar una dosis unitaria o dosis múltiples que tienen estabilidad sustancial al ser refrigeradas y a temperatura ambiente. En el estado de la técnica, además se necesita una formulación farmacéutica líquida envasada por un sistema envase/cierre apropiado que también minimiza la degradación física y química de péptidos así.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la actual invención consiste en proporcionar una formulación de Aviptadil líquida, más estable, efectivo para la producción de un fármaco apropiado para la administración médica por vía de inhalación o inyección para pacientes necesitándolo. En otro modo de realización, un objeto de la actual invención consiste en proporcionar una formulación líquida de Aviptadil que permite almacenar a largo plazo un fármaco conteniendo el Aviptadil, facilitando así las condiciones de almacenamiento y embarcamiento simplificadas. En aún otro modo de realización, un objeto de la actual invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica líquida que contiene una cantidad farmacológicamente activa de Aviptadil y una cantidad farmacológicamente activa de los peptidos siguientes: Ciclo D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp o Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His.

DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA

La Fig. muestra la estabilidad de Aviptadil que depende del pH de la solución de tampón. La Fig. exhibe la pérdida porcentual en puridad de Aviptadil para todas las muestras de ensayo del ejemplo 1 como diferencia porcentual desde el valor de referencia de puridad de la muestr en el día cero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la invención descrita en este contexto proporciona un método para formular el Aviptadil en una composición farmacéutica estable, biológicamente activa y segura para la administración a un/a paciente.

En solución, tiene lugar la degradación física y química de los fármacos peptídicos y pierden su actividad biológica. La forma galénica descrita en dicha invención minimiza la degradación química de Aviptadil, por ejemplo, la hidrolísis de enlaces peptídicos, y mantiene el péptido en una forma biológicamente activa durante más que 1 año al almacenarla a 2 hasta 8 °C. También animales así como humanos toleran bien dicha forma galénica.

Un aspecto de la invención describe en este contexto la producción de una formulación farmacéutica líquida que comprende aproximadamente 0,001 % a 1,0 % (p/v) de Aviptadil. De manera sorprendente, se encontró que son sustancialmente más estables las formulaciones conteniendo concentraciones más altas de 0,0066, de preferencia de 0,01, más preferiblemente de 0,05 y de manera aún más preferida de 0,1 a 1,0 % (p/v) de Aviptadil.

La estabilidad de la formulación peptídica de la presente invención está aumentada por mantener el pH de la formulación en el rango de aproximadamente 5,9 a 6,1. Se comprobó que, si el pH de la formulación farmacéutica excede 6,7 o cae por debajo de 4,8, la degradación química del peptido se aumenta y la vida útil del peptido se reduce.

Los términos tampón, sistema tampón, solución tampón y solución tamponada, al usarlos refiriéndose a la concentración o al pH del ion hidrógeno, se refieren a la facultad de un sistema, en particular de una solución acuosa, de resistir a un cambio del pH por añadir un ácido o un álcali, o por dilución con un solvente. Las características de soluciones tamponadas, que se someten a pequeños cambios del pH por añadir un ácido o una base, en presencia sea de un ácido débil y una sal del ácido débil sea de una base débil y una sal de la base débil. El ácido cítrico y el citrato de sodio son un ejemplo del sistema anterior. El cambio del pH es ligero ya que la cantidad añadida del ion hidronio o hidroxilo no excede la capacidad del sistema tampón para neutralizarlo.

La capacidad tamponante del tampón es máxima a su valor pKa (constante de asociación) porque tanto la forma no disociada como la forma disociada (ácido y base conjugada) están presentes en concentraciones iguales. Después de añadir un ácido, el mismo se neutralizará inmediatamente por concentrar la base conjugada y si se añade un álcali, la concentración del ácido bastará para neutralizarlo. Se lleva a cabo dicho tamponar óptimo cuando el pH requerido es dentro de aproximadamente 1 unidad de pH desde el valor pKa del sistema tamponante. Para estabilizar el Aviptadil se pueden usar todavía de preferencia todos los sistemas tampón con un valor de pKa dentro del rango de 3,8 a 7,7. De preferencia, el pKa de los tampones es en el rango de 4,0 a 7,4, de preferencia de 4,5 a 7,3, más preferiblemente en el rango de 4,7 a 7,1 y son particularmente preferidos tampones con un pKa en el rango de 4,9 a 7,1.

Los sistemas tampones se pueden seleccionar del grupo que consta de tampones de lactato (pKa = 3,86), de ácido benzóico (pKa = 4,2), de oxalato (pKa = 4,29), de fumarato (pKa = 4,38), de anilina (pKa = 4,63), de acetato (pKa = 4,76), de citrato (pKa2 = 4,76, pKa3 = 6,4), de glutamato (pKa = 4,3), de fosfato (pKa = 7,20), de succinato (pKa1 = 4,93; pKa2 = 5,62), de piridina (pKa = 5,23), de ftalato (pKa = 5,41), de histidina (pKa = 6,04), de MES (ácido 2-(Nmorfolino)etanosulfónico; pKa = 6,15), de ácido maléico (pKa = 6,26), de cacodilato (dimetil arsenato, pKa = 6,27), de ácido carbónico (pKa = 6,35), de ADA (ácido N-(2-acetamido)imino-diácetico (pKa = 6,62), de PIPES (ácido piperacin-1,4-bis-(2etanosulfónico)), de BIS-TRIS-propano ((1,3-bis[tris(hidroximetil)metilamino]-propano), pKa = 6,80), de etilendiamina

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5 (pKa = 6,85), de ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico; pKa = 6,9), de imidazol (pKa = 6,95), de MOPS (ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico, pKa = 7,20), de ácido dietil-malónico (pKa = 7,2), de TES (ácido 2[tris(hidroximetil)metil] amino etanosulfónico; pKa = 7,50) y de HEPES (ácido N-2-hidroxiletilpiperacina-N’-2-etanosulfónico; pKa = 7,55) u otros tampones que tienen un pKa entre 3,8 y 7,7 y que son capaces de mantener el pH de la formulación entre 5,9 y 6,1.

10 Se prefiere el grupo de tampones de ácidos carboxilícos como el acetato y tampones de ácidos bicarboxilícos como el fumarato, el tartrato y el ftalato y tampones de ácidos tricarboxilícos como el citrato. Otro grupo de tampones preferidos se representa por tampones inorgánicos como tampones de sulfato, de borato, de carbonato, de oxalato, de hidróxido de calcio y de fosfato. Otro grupo de tampones preferidos son los tampones que contienen nitrógeno como el imidazol, la dietilendiamina, la piperazina.

15 También preferidos son tampones de ácidos sulfónicos como TES, HEPES, ACES, PIPES, el ácido [(2-hidroxi-1,1bis(hidroximetil)etil)amino]-1-propanosulfónico (TAPS), el ácido 4-(2-hidroxietil)piperacina-1-propanosulfónico (EPPS), el ácido 4-morfolinopropanosulfónico (MOPS) y el ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES).

Otro grupo de tampones preferidos son tampones de glicina como la glicina, la glicol-glicina, la glicol-glicol-glicina, la N,Nbis(2-hidroxietil)glicina y la

20 N-[2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil]glicina (Tricin).

También se prefieren los tampones de aminoácidos como la glicina, la tirosina, el ácido glutámico, el glutamato, el ácido aspártico, el aspartato, el barbiturato, el 5,5-dietilbarbiturato, la metionina, la arginina, la alanina, el triptófano, la lisina, la serina y la histidina.

También se prefieren los tampones siguientes: Se prefieren los tampones que tienen un rango de pH efectivo de 2,7 a 8,5; más preferiblemente de 3,8 a 7,7 y de 4,0 a 7,4 y de la manera la más preferida de 4,5 a 7,3 y especialmente preferido de 5,0 a 7,0. El rango de pH efectivo de cada tampón se puede definir como desde pKa -1 hasta pKa + 1 en donde Ka es la constante de ionización del ácido débil en el tampón y

Rango de pH efectivo: pKa 25°C Tampón

2,7-4,2: 3,40 malato (pK1)

3,0-6,2: 4,76 citrato (pK2)

3,2-5,2: 4,21 succinato (pK1)

3,6-5,6: 4,76 acetato

3,8-5,6: 4,87 propionato

4,0-6,0: 5,13 malato (pK2)

4,9-5,9: 5,23 piridina

5,0-6,0: 5,33 piperazina (pK1)

5,0-7,4: 6,27 cacodilato

5,5-6,5: 5,64 succinato (pK2)

5,5-6,7: 6,10 MES

5,5-7,2: 6,40 citrato (pK3)

5,5-7,2: 6,24 maleato (pK2)

5,5-7,4: 1,70; 6,04; 9,09 histidina

5,8-7,2: 6,46 bis-tris

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5,8-8,0: 7,20 fosfato (pK2)

6,0-12,0: 9,50 etanolamina

6,0-7,2: 6,59 ADA

6,0-8,0: 6,35 carbonato (pK1)

6,1-7,5: 6,78 ACES

6,1-7,5: 6,76 PIPES

6,2-7,6: 6,87 MOPSO

6,2-7.8: 6,95 imidazol

6,3-9.5: 6,80 ; 9,00 BIS-TRIS propano

6,4-7,8: 7,09 BES

6,5-7,9: 7,14 MOPS

6,8-8,2: 7,48 HEPES

6,8-8,2: 7,40 TES

6,9-8,3: 7,60 MOBS

7,0-8,2: 7,52 DIPSO

7,0-8,2: 7,61 TAPSO

7,0-8,3: 7,76 trietanolamina (TEA)

7,0-9,0: 0,91; 2,10; 6,70; 9,32 pirofosfato

7,1-8,5: 7,85 HEPPSO

7,2-8,5: 7,78 POPSO

5 en donde pKa = -logK.

Como cationes de dichos tampones, se prefieren el sodio, el litio, el potasio, el magnesio, el calcio, el tris(hidroximetil)aminometano, el trimetilamonio y el amonio.

Son más preferidos tampones apropiados para el uso farmacéutico, por ejemplo tampones apropiados para la administración a un/a paciente como los tampones tampón acetato, tampón de carbonato, tampón citrato, tampón de

10 fumarato, tampón de glutamato, tampón de lactato, tampón de fosfato, tampón de ftalato y tampón de succinato. Ejemplos particularmente preferidos de tampones farmacéuticos normalmente usados son el tampón acetato, el tampón citrato, el tampón de glutamato y el tampón de fosfato. Por ejemplo, se puede encontrar una descripción de tampones farmacéuticos apropriados en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”.

También más preferido es el grupo de tampones de ácidos carboxílicos. El termino “tampones de ácidos carboxílicos”, tal

15 como se usa en este contexto, debería referirse a tampones de ácidos monocarboxílicos y a tampones de ácidos dicarboxilícos así como a tampones de ácidos tricarboxilícos. Por supuesto, también son útiles para la presente invención combinaciones de tampones, especialmente de los tampones mencionados en este contexto.

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Algunos tampones farmacéuticos, tal como divulgados en los ejemplos, son un tampón citrato (de preferencia a una concentración final de la formulación de aproximadamente 20 a 200 mM, más preferiblemente a una concentración final de aproximadamente 30 a 120 mM) o un tampón acetato (de preferencia a una concentración final de la formulación de aproximadamente 20 a 200 mM) o un tampón de fosfato (de preferencia a una concentración final de la formulación de aproximadamente 20 a 200 mM).

La formulación según el estado de la técnica tiene el pH extremamente ácido de 2 - 4,5. Dicho pH altamente ácido es largamente diferente del pH fisiológico aproximadamente neutral de la sangre y de células del tracto respiratorio de mamíferos. El pH de la formulación de Aviptadil es en el rango de 5,9 a 6,1. Por consiguiente, la formulación farmacéutica de la presente invención proporciona un fármaco que reduce la incidencia de irritaciones de la membrana y otros efectos secundarios que estarían presentes si se usara una formulación de un pH altamente ácido tal como se describe en el estado de la técnica.

En la formulación presente, se puede incluir un estabilizador, pero importa mencionar que no se necesita. Si incluído, sin embargo, un carbohidrato o un alcohol polihídrico o un agente quelante es un estabilizador útil en la práctica de la presente invención. Un hidrato de carbono o un alcohol polihídrico útil en la práctica de la presente invención es de aproximadamente 1 a 10 % (p/v) de una composición farmacéutica. Un agente quelante apropriado es de aproximadamente 0,04 a 0,2 % de la formulación farmacéutica.

Los alcoholes polihídricos y hidratos de carbono comparten la misma característica química, es decir -CHOH-CHOH- que es responsable de la estabilización de péptidos y proteinas. Los alcoholes polihídricos incluyen tales compuestos como el sorbitol, el manitol, el glicerol, el inositol, el xilitol y un copolímero de polipropilenglicol/polietilenglicol así como varios polietilenglicoles (PEGs) de un peso molecular de 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000 y 8000. Dichas moléculas son moléculas de cadena lineal. Los hidratos de carbono, como la manosa, la ribosa, la trehalosa, la maltosa, el inositol, el eritritol y la lactosa, son moléculas cíclicas que contienen un grupo cetónico o un grupo aldehido. Dichas dos clases de compuestos se demostraron efectivas en estabilizar péptidos y proteinas contra una denaturación causada por altas temperaturas y por procesos de congelación-descongelación y de congelación-desecación y contra una degradación.

El EDTA (tetraacetato de etilendiamina) y derivados es un agente quelante usado en la práctica. Es un estabilizador usado en fármacos y cosméticos para prevenir que ingredientes en una formúla determinada enlacen con oligoelementos (en particular minerales) que pueden existir en agua y para prevenir que otros ingredientes causen cambios del producto no requeridos como problemas en cuanto a la textura, al olor y a la consistencia. En particular, se comprobó que trazas de metales pesados aceleran la hidrolísis natural de péptidos y proteinas. El sorbitol y el manitol son los alcoholes polihídricos preferidos. Otra característica de los alcoholes polihídricos es el mantenamiento de la tonicidad de las formulaciones liofilizadas descritas en este contexto.

La Farmacopeia Estadounidense (USP, United States Pharmacopoeia) estipula que hay que añadir agentes antimicrobiales a concentraciones bacteriostática y fungistática a preparaciones contenidas en envases de dosis múltiples. Tienen que estar presentes a una concentración adecuada en el momento de usarlos para prevenir la multiplicación de microorganismos erróneamente introducidos en la preparación mientras que se retira una parte del contenido mediante una aguja hipodérmica y una jeringa o se usan otros medios invasivos para la liberación como inyectores de tipo pluma. Agentes antimicrobiales se deberían evaluar para garantizar la compatibilidad con todos los otros componentes de la fórmula y su actividad se debería evaluar en la fórmula global para garantizar que el agente particular que es efectivo en una formulación no es inefectivo en otra. No es algo de extraño si se encuentra que un agente particular es efectivo en una formulación pero que no lo es en otra formulación.

En el sentido farmacéutico común, es un conservante una sustancia que previene o inhibe el crecimiento microbial y se puede añadir a una formulación farmacéutica para dicho propósito para evitar que, a continuación, la formulación se altere por micoorganismos. Sin embargo, aunque la cantidad del conservante no es grande, puede influenciar la estabilidad general del péptido, por consiguiente, la selección del conservante puede ser dificil.

Aunque el conservante para el uso en la práctica de la presente invención puede estar entre 0,005 a 1 % (p/v), el rango preferido de cada conservante, solo o en combinación con otro, es como sigue: alcohol bencílico (0,2 - 1 %) o m-cresol (0,1 – 0,3 %) o fenol (0,1 – 0,8 %) o una combinación de metil parabeno (0,05 - 0,25 %) y etil parabeno o propil parabeno o butil parabeno (0,005 %- 0,3 %). Los parabenos son ésteres alquílicos de peso molecular más pequeño del ácido parahidroxibenzóico.

Una descripción detallada de cada conservante se especifica en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” así como en Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Tomo 1, 1992, Avis et al.

El Aviptadil tiene la tendencia de adsorber en vidrio en un envase de vidrio si es en formulación líquida, por consiguiente, un surfactante puede más estabilizar la formulación farmacéutica. A menudo, surfactantes causan una denaturación de la proteina, tanto mediante la ruptura hidrofílica como mediante la separación de puentes de sal. Concentraciones relativamente bajas de surfactantes ejercen una actividad de denaturación potente a causa de las fuertes interacciones entre los grupos de surfactantes y los sitios reactivos en las proteinas. Sin embargo, el uso jucioso de dicha interacción puede estabilizar los péptidos y las proteinas contra una denaturación interfacial o superficial y una absorción. El surfactante que podría más estabilizar el péptido puede opcionalmente estar presente en el rango de aproximadamente 0,001 a 0,3 % (p/v) de la formulación global e incluir polisorbato 80 (es decir, polioxietileno (20) monooleato de sorbitán; Tween 80), CHAPS® (es decir 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propano sulfonato), Brij® (por ejemplo, Brij 35 que es polioxietileno (23) lauril eter), un poloxamer u otro surfactante no iónico.

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Se prefiere que la formulación de Aviptadil sea sustancialmente isotónica. Por consiguiente, también se puede requerir añadir cloruro de sodio u otra sal para ajustar la tonicidad de la formulación farmacéutica, dependiente del tonificador seleccionado. Sin embargo, esto es opcional y depende de la formulación particular seleccionada.

También es posible que otros ingredientes puedan estar presentes en la formulación farmacéutica peptídica de la presente invención. Ingredientes adicionales así pueden incluír agentes humectantes, emulgentes, agentes de carga, modificadores de la tonicidad, iones métalicos, vehículos oleaginosos, proteinas (por ejemplo, la seroalbúmina humana, la gelatina) y zwitteriones (por ejemplo, un aminoácido como la betaina, la taurina, la arginina, la glicina, la lisina y la histidina). Por supuesto, ingredientes adicionales así no deberían afectar desfavorablemente la estabilidad global de la formulación farmacéutica de la presente invención.

El agua es el vehículo de mayor importancia para fármacos parenterales y fármacos para la inhalación. El agua de cualidad apropiada para una administración por vía de inhalación se debe preparar sea mediante la destilación sea mediante la ósmosis inversa. Solamente mediante dichos medios es posible separar adecuadamente los varios líquidos, gases y materias sólidas contaminando las sustancias del agua. El agua para la inyección es el vehículo acuoso preferido para el uso en la formulación farmacéutica de la presente invención.

También los envases son parte integral de la formulación para una inhalación o inyección y se pueden considerar como un componente, por consiguiente, no hay envases que sean totalmente insolubles o que no afecten en cierta manera el líquido que dicho envase contiene, en particular si el líquido es acuoso. Por consiguiente, la selección de un envase para una formulación farmacéutica parenteral o que se inhala tiene que basarse en una consideración de la composición del envase así como de la solución y del tratamiento a lo cual se someterá. La adsorción del péptido en la superficie de vidrio del vial también se puede minimizar por el uso de vidrio de borosilicato, por ejemplo el vidrio o.c FIOLAX® Klar (Schott, Alemania), el vidrio de borosilicato de bajo desprendimiento Wheaton-33® (Wheaton Glass Co., EE UU) o Corning® Pyrex® 7740 (Corning Inc., EE UU). Se supone que otros tipos de vidrio que se pueden usar, por ejemplo, el vidrio incoloro, el vidrio hidrolítico clase I plus; 6 R conforme al DIN ISO 8362 (Schott, St. Gallen, Suiza), corresponden a los criterios de vidrio de borosilicato tipo I de la ASTM(American Society for Testing and Materials, Sociedad Americana de Pruebas y Materiales), de la EP (European Pharmacopeia, Farmacopea Europea) y de la USP (United States Pharmacopoeia, Farmacopea Estadounidense). Por ejemplo, las propriedades biológicas y químicas de Aviptadil se estabilizan mediante la formulación y liofilización en un vial de vidrio de borosilicato o.c. FIOLAX® Klar a una concentración final de 0,033 mg/ ml y 2 mg/ ml de Aviptadil en presencia de 5 % de manitol y 0,02 % de Tween 80.

Se pueden usar como cierre de la formulación farmacéutica para la inhalación o inyección tapones para viales de vidrio, como el tapón de goma recubierto por teflón (20 mm), los tapones de inyección de goma rojo V 9034 o gris oscuro FM 259/0 (20 mm) (F. Eur. tipo I) (Helvoet Pharma, Alken, Bélgica) o cualquier otro tapón. Dichos tapones son compatibles con el Aviptadil así como con otros componentes de las formulaciones.

En la técnica, se conoce cada uno de los componentes de la formulación farmacéutica tal como se describe arriba y se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Tomo 1, 2a ed., Avis et al. Ed., Marcel Dekker, New York, N.Y. 1992.

Se puede usar cualquier proceso de esterilización en desarrollar la formulación farmacéutica peptídica de la presente invención. Procesos de esterilización típicos incluyen la filtración, el vapor (el calor húmedo), el calor seco, los gases (por ejemplo el óxido de etileno, el formaldehido, el dióxido de clorina, el óxido de propileno, la betapropiolactona, el ozono, la cloropicrina, el ácido perácetico, el bromuro de metilo y sustancias similares), la exposición radiante y el tratamiento aséptico. En la práctica de la presente invención, la filtración es el método de esterilización preferido. La filtración estéril implica la filtración mediante un filtro de 0,22 µm. Después de la filtración, la solución se rellena en viales apropiados tal como se describe arriba.

También la liofilización (congelación-desecación) de la formulación de Aviptadil de la presente invención es posible. A continuación, el producto liofilizado se puede rehidratar antes del uso.

De preferencia, la formulación de la presente invención es para la administración por vía de inhalación. Otras posibles vías de administración incluyen las vías intramuscular, intravenosa, intracavernosa, subcutánea, intradérmica, intraarticular, intratecal, musocal y vías similares.

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De preferencia, el tampón es un tampón acuoso o en su mayor parte acuoso. El término “en su mayor parte acuoso” significa que solventes orgánicos se pueden añadir hasta 15 % por volumen, de preferencia hasta 10 % por volumen del tampón acuoso. El etanol y/o el isopropanol son solventes orgánicos apropriados. Además, se encontró ventajoso añadir al menos un estabilizador a la solución que contiene el Aviptadil. Los estabilizadores particularmente útiles comprenden el EDTA y/o el manitol o el sorbitol.

Además de Aviptadil, la composición farmacéutica líquida puede comprender una cantidad farmacológicamente activa de Ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) y/o Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His.

Los tampones divulgados pueden mantener el valor pH constante durante al menos 4 semanas, de preferencia al menos 6 semanas, más preferiblemente al menos 10 semanas, aún más preferiblemente un año, en particular preferiblemente durante dos años y de manera la más preferible durante tres años. Durante dichos periodos de tiempo, el valor pH de las formulaciones inventivas se mantiene entre 5,9 y 6,1.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), comprendiendo la hipertensión arterial pulmonar idiopática, la hipertensión arterial pulmonar familiar, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad vascular del colágeno (por ejemplo la esclerodermia, el lupus eritematoso), la hipertensión pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos (cortocircuítos grandes, pequeños, reparados y no reparados), la hipertensión pulmonar asociada a la hipertensión portal, la hipertensión pulmonar asociada a la infección por VIH, la hipertensión pulmonar asociada a fármacos (por ejemplo anorexígenos) y toxinas, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de depósito de glucógeno, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de Gaucher, la hipertensión pulmonar asociada a la telangiectasia hemorrágica hereditaria, la hipertensión pulmonar asociada a las hemoglobinopatías, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos mieloproliferativos, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad venooclusiva pulmonar, la hipertensión pulmonar asociada a la hemangiomatosis capilar pulmonar y la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertensión pulmonar asociada a la cardiopatía auricular o ventricular del lado izquierda del corazón, la hipertensión pulmonar asociada a la valvulopatía del lado izquierda del corazón.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertensión pulmonar asociada a enfermedades pulmonares crónicas y/o a la hipoxia, comprendiendo la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la hipertensión asociada a enfermedades pulmonares intersticiales, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos respiratorios durante el sueño, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos por hipoventilación alveolar, la hipertensión pulmonar asociada a la exposición crónica a grandes alturas y la hipertensión pulmonar asociada a anormalidades del desarrollo.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertensión pulmonar asociada a enfermedades trombóticas y/ o embólicas crónicas, comprendiendo la hipertensión pulmonar debida a enfermedades trombóticas y/o embólicas crónicas (por ejemplo la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales, la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales), la embolía pulmonar debida a tumores, parásitos, materiales extraños, la hipertensión pulmonar asociada a la trombosis in situ.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropriadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades misceláneas asociadas a la hipertensión pulmonar comprendiendo la hipertensión pulmonar asociada a la sarcoidosis, la hipertensión pulmonar asociada a la histiocitosis X, la hipertensión pulmonar asociada a la linfangiomatosis, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de células falciformes, el síndrome de Eisenmenger y el síndrome de fatiga crónica.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes comprendiendo el asma bronquial, la artritis reumatoide, el lupus, la esclerodermia, el síndrome de Sjögren, el síndrome de Goodpasture, la granulomatosis de Wegener, la diabetes mellitus tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré, la enfermedad de Addison, la encefalomielitis aguda diseminada, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, la anemia aplásica, la miastenia gravis, el síndrome opsoclonus-mioclonus, la neuritis óptica, la tiroiditis de Ord y la sarcoidosis.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome de distrés respiratario agudo y de la lesión pulmonar aguda.

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Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales (EPIs) comprendiendo el síndrome de Hamman-Rich, la fibrosis pulmonar idiopática, la bronquiolitis obliterante, la neumonitis por hipersensibildad, la linfangiomiomatosis (LAM), la neumonia intersticial usual (NIU), el síndrome de Von Gierke y el síndrome de Osler-Weber-Rendu.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central comprendiendo la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la actual invención son apropiadas para la producción de un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de células pulmonares pequeñas.

De preferencia, los fármacos de la invención se formulan para la administración por vía de inhalación o de inyección. Los ejemplos 6 y 7 abajo presentan protócolos apropiados para la administración de las formulaciones de Aviptadil de acuerdo con la invención.

Además, las composiciones farmacéuticas solubles preferidas se preparan de una manera estéril.

Estudios de estabilidad a largo plazo demostraron que las composiciones farmacéuticas líquidas y los fármacos divulgados tienen una estabilidad más larga que las formulaciones según el estado de la técnica.

Ahora, la invención se describirá más en detalle refiriéndose a los ejemplos siguientes no limitativos.

Arriba, se describen de manera general las formulaciones de la invención. Se proporcionan ejemplos de varias formulaciones útiles en la invención. Dichos ejemplos no se limitan a la invención y los expertos en la técnica pueden sin dificultades construir otras formulaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones.

EJEMPLOS

En los ejemplos siguientes, se evaluó la estabilidad de distintas formulaciones de Aviptadil al determinar la pureza de Aviptadil y el ensayo (cantidad) de Aviptadil por la HPLC.

La hidrolísis de enlaces peptídicos es la mayor vía de degradación de Aviptadil. También ocurre una mayor pérdida de ensayo (cantidad) debida a la adherencia en los viales de vidrio.

En todos los ejemplos, la prueba de ensayo se comparó a la prueba de referencia que fue la misma prueba medida en el día cero. Por consiguiente, para todos las pruebas de ensayo, la pérdida de pureza en % y la pérdida de ensayo en % se expresan como una diferencia de porcentaje del valor de pureza de la prueba de referencia o del valor de ensayo de la prueba de referencia en el día cero.

Para todas las formulaciones probadas abajo, la apariencia de las composiciones farmacéuticas después de períodos de almacenamiento fue clara e incolora.

Ejemplo 1

La estabilidad de Aviptadil se investigó en el rango de pH de 5 a 7 a la temperatura y para la duración de tiempo indicadas en las Tablas 1 – 4 abajo.

El pH vs. el pérfil de pureza y de ensayo se muestra en la Tabla 1 para el péptido en 150 mM del tampón citrato y 1 mM de EDTA y en la Tabla 2 se muestra lo mismo para el péptido en 150 mM de tampón acetato y en las Tablas 3 y 4 se muestra lo mismo para el péptido en 150 mM de tampón de fosfato.

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Tabla 1

25°C (cerrado) durante 13 días

0,15 M de tampón de ácido cítrico/ citrato trisódico/ 1 mM de EDTA: pH 5,0 6,0 7,0

Pérdida de pureza (%): -3,0 -0,1 -17,1

Pérdida de ensayo (%): -15,2 -11,9 -28,4

Tabla 2

Tabla 3

25°C (cerrado) durante 14 días

0,15 M de tampón de ácido acético/ acetato de sodio: pH 4,0 5,0 6,0 7,0

Pérdidapureza (%): de -11,3 -6,3 -1,67 -6,15

Pérdidaensayo (%): de -14,8 -11,3 -8,41 -15,21

2 - 8°C (cerrado) durante 31 días

0,15 M de tampón de ácido fosfórico/ fosfato trisódico: pH 5,0 6,0 7,0

Pérdidapureza (%): de -1,7 +1,2 -2,7

Pérdidaensayo (%): de -5,5 -3,3 -8,7

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Tabla 4

25°C (cerrado) durante 13 días y 2 - 8°C durante 18 días

0,15 M de tampón de ácido fosfórico/ fosfato trisódico: pH 5,0 6,0 7,0

Pérdida de pureza (%): -8,1 -4,7 -23,5

Pérdida de ensayo (%): -17,3 -12,4 -31,8

Se puede observar a partir de dichas tablas que el Aviptadil es lo más estable al pH de aproximadamente 6. La Fig. 1 resume los datos en cuanto a la pérdida de pureza presentados en las tablas arriba para demostrar más claramente la estabilidad mejorada de Aviptadil a un pH de aproximadamente 6.

Ejemplo 2

5 Dicho ejemplo describe una formulación líquida de Aviptadil usando un tampón citrato. Soluciones con un valor pH de aproximadamente 6 se comprobaron aumentar la estabilidad de Aviptadil (véase el Ejemplo 1).

Otra propiedad importante de la formulación es la cantidad de Aviptadil dentro de la solución. De manera sorprendente, los inventores encontraron que las formulaciones que contenían cantidades de Aviptadil de 0,0066 % a 0,2 % de Aviptadil eran más estables que las formulaciones que contenían menos de 0,0066 % de Aviptadil, tal como se midío mediante la pérdida

10 de ensayo en % (véase la Tabla 5). La pureza de la prueba no mostró cualquier cambio significante en cuanto a las distintas concentraciones de Aviptadil. La vida útil aumentó aproximadamente tres veces al aumentar la concentración de Aviptadil de 0,033 mg/ ml a 0,066 mg/ ml.

Tabla 5

Concentración de Aviptadil: 0,033 mg/ ml 0,066 mg/ ml 2 mg/ ml

0,12 M de tampón citrato, pH 5,7 a 2 - 8 °C durante 10 semanas: Pérdida de ensayo (%) -6,5 +1,15 no probado

Ejemplo 3

Las formulaciones siguientes se desarrollaron a partir de la conclusión de que el Aviptadil tenía mayor estabilidad a un valor de pH de aproximadamente 6 y con una cantidad de aproximadamente 0,0066 % de Aviptadil.

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Formulación A

Formulación B

INGREDIENTE: Peso % (p/v)

Aviptadil: 0,001-1,0

Tampón citrato (50 mM, pH 5,8)

Acido cítrico: 0,227

Citrato trisódico dihadratado: 1,12

Manitol: 4,0

Agua para inyección: 100 ml

INGREDIENTE: Peso % (p/v)

Aviptadil: 0,001-1,0

Tampón citrato (120 mM, pH 5,7)

Acido cítrico: 0,59

Citrato trisódico dihidratado: 2,62

EDTA trisódico tetrahidratado: 0,23

Agua para inyección: 100 ml

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La formulación B arriba con 0,003 y 0,2 % de Aviptadil se administró a los pulmones de ratas de manera intratraqueal. No se notó una irritación de los pulmones o de la tráquea. El examen histomorfológico de los pulmones y de la tráquea no reveló ningún cambio morfológico en relación con dicha formulación de Aviptadil.

La estabilidad de la formulación arriba con 0,0033 % de la sustancia de Aviptadil se evaluó a 5 °C y a 25 °C. Se determinaron el ensayo y la pureza de Aviptadil mediante una HPLC. Se consideraron aceptables una pérdida de ensayo de aproximadamente 15 % y una pérdida de pureza de aproximadamente 7 %. La vida útil de la formulación farmacéutica a 25 °C, basada en la medida directa, es de al menos 27 días (véase la Tabla 6).

Tabla 6

0,15 M de tampón de ácido cítrico/ citrato trisódico a 25 °C durante 27 días: Pérdida de (%) ensayo -12

Pérdida de(%): pureza -3

10 Al almacenerla en 5 °C, la vida útil de la formulación farmacéutica, basada en la medida directa, es de al menos 9 meses (véase la Tabla 7).

Tabla 7

0,15 M de tampón de ácido cítrico/ citrato trisódico, 1 mM de EDTA a 5 °C durante: Pérdida de ensayo (%) -14

37 semanas: Pérdida de pureza (%) -3

Como se muestra en el Ejemplo 2, son más estables concentraciones más altas de Aviptadil. La formulación arriba con

15 0,0033 % de fármaco mostró una pérdida de ensayo de aproximadamente 4,4 % después de 10 semanas de almacenamiento a 5 °C mientras que la formulación con 0,0066 % de fármaco mostró ninguna pérdida. Se predijo una vida útil de Aviptadil de al menos 2 años al extrapolar dichos datos.

En la formulación, el citrato también se puede sustituir por acetato.

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Formulación C

INGREDIENTE: Peso % (p/v)

Aviptadil: 0,001-1,0

Tampón acetato (30 mM, pH 5,7)

Acetato sódico trihidratado: 0,732

Acido ácetico glacial: 0,0371

Manitol: 4,3

Agua para inyección: 100 ml

En la formulación, el citrato también se puede sustituir por fosfato.

Formulación D Formulación E

INGREDIENTE: Peso % (p/v)

Aviptadil: 0,001-1,0

Tampón de fosfato (50 mM, pH 6,0)

Hidrógeno fosfato de sodio: 0,0422

Dihidrógeno fosfato de sodio monohidrato: 0,649

Cloruro de sodio: 0,4

Polisorbato 80: 0,02

Agua para inyección: 100 ml

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INGREDIENTE: Peso % (p/v)

Aviptadil: 0,001-1,0

Tampón de fosfato (20 mM, pH 5,8)

Hidrógeno fosfato de sodio: 0,023

Dihidrógeno fosfato de sodio monohidradato: 0,254

Manitol: 4,2

Polisorbato 80: 0,02

Agua para inyección: 100 ml

EJEMPLO 4 El añadir de un surfactante puede reducir la adsorbancia de Aviptadil en la superficie de viales de vidrio.

Formulación F

Peso

INGREDIENTE: % (p/v)

Aviptadil: 0,001-1,0

Tampón acetato (12 mM, pH 5,9)

Acetato de sodio trihidratado: 0,308

Acido acético glacial: 0,008

Manitol: 4,4

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Polisorbato 80: 0,02

m-cresol: 0,225

Agua para inyección: 100 ml

Formulación G

INGREDIENTE: Peso (%)

Aviptadil: 0,0066-1,0

Cloruro de sodio: 0,15%

Manitol: 4,1

Polisorbato 80: 0,02

m-cresol: 0,3

Agua para inyección: 100 ml

5 Ejemplo 5

Las formulaciones farmacéuticas líquidas también se pueden liofilizar. La vida útil de la formulación liofilizada fue de al menos 1 año a 25 °C.

Ejemplo 6

En lo que sigue, se proporcionan ejemplos clínicos en cuanto al esquema de dosificación de fármacos, la seguridad y la 10 eficacia cuando se le administra por vía de inhalación la formulación del fármaco con valores pH entre 5,3 y 6,0 a pacientes crónicamente enfermos.

post-DSV

Un paciente que padece de la hipertensión pulmonar asociada al post-defecto septal ventricular (post-DSV) inhaló 100 microgramos de Aviptadil como una dosis unitaria sin cualquiera irritación de los pulmones. La eficacia del fármaco se 15 demuestra por una diminución de 21 % de la resistencia vascular pulmonar que consiste en un aumento del gasto cardíaco y una diminución de la presión pulmonar arterial media sin efectos secundarios sistémicos y tal como se comparó a las características de la línea base del paciente. La dosis diaria de dicho paciente comprende 400 microgramos separados en 4

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dosis unitarias de 100 microgramos de Aviptadil cada una. Por consiguiente, para un/a paciente así, un esquema de dosificación semanal equivale a 2800 microgramos de Aviptadil.

HAPI

Un paciente que padece de la hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) inhaló 100 microgramos de Aviptadil como una dosis unitaria sin cualquiera irritación de los pulmones. La eficacia del fármaco se demuestra por una diminución de 20 % de la resistencia vascular pulmonar que consiste en un aumento del gasto cardíaco y una diminución de la presión pulmonar arterial media sin efectos secundarios sistémicos y tal como se comparó a las características de la línea base del paciente. La dosis diaria de dicho paciente comprende 400 microgramos en 4 dosis unitarias de 100 microgramos de Aviptadil cada una. Por consiguiente, para un/a paciente así, un esquema de dosificación semanal equivale a 2800 microgramos de Aviptadil.

El síndrome de CREST

Un paciente que padece de la hipertensión pulmonar asociada a la esclerodermia (el síndrome de CREST – la calcinosis, la enfermedad de Raynaud, la disfunción esofágica, la esclerodactilia, la telangiectasia) inhaló 100 microgramos de Aviptadil como una dosis unitaria sin cualquiera irritación de los pulmones. La eficacia del fármaco se demuestra por una diminución de 14 % de la resistencia vascular pulmonar que consiste en un aumento del gasto cardíaco y una diminución de la presión pulmonar arterial media sin efectos secundarios sistémicos y tal como se comparó a las características de la línea base del paciente. La dosis diaria de dicho paciente comprende 400 microgramos separados en 4 dosis unitarias de 100 microgramos de Aviptadil cada una. Por consiguiente, para un/una paciente así, un esquema de dosificación semanal equivale a 2800 microgramos de Aviptadil.

La alveolitis alérgica extrínseca

Un paciente que padece de la hipertensión pulmonar asociada a la alveolitis alérgica extrínseca inhaló 100 microgramos de Aviptadil como una dosis unitaria sin cualquiera irritación de los pulmones. La eficacia del fármaco se demuestra por una diminución de 21 % de la resistencia vascular pulmonar que consiste en un aumento del gasto cardíaco y una diminución de la presión pulmonar arterial media sin efectos secundarios sistémicos y tal como se comparó a las características de la línea base del paciente. La dosis diaria de dicho paciente comprende 400 microgramos en 4 dosis unitarias de 100 microgramos de Aviptadil cada una. Por consiguiente, para un/una paciente así, un esquema de dosificación semanal equivale a 2800 microgramos de Aviptadil.

La enfermedad pulmonar obstructica crónica

Un paciente que padece de la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inhaló 100 microgramos de Aviptadil como una dosis unitaria sin cualquiera irritación de los pulmones. La eficacia del fármaco se demuestra por una diminución de 20 % de la resistencia vascular pulmonar que consiste en una diminución de la presión pulmonar arterial media sin efectos secundarios sistémicos y tal como se comparó a las características de la línea base del paciente. La dosis diaria de dicho paciente comprende 400 microgramos en 4 dosis unitarias de 100 microgramos de Aviptadil cada una. Por consiguiente, para un/una paciente así, un esquema de dosificación semanal equivale a 2800 microgramos de Aviptadil.

Un paciente que padece de la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inhaló 200 microgramos de Aviptadil como una dosis unitaria sin cualquiera irritación de los pulmones. La eficacia del fármaco se demuestra por una diminución de 25 % de la resistencia vascular pulmonar que consiste en un aumento del gasto cardíaco y una diminución de la presión pulmonar arterial media sin efectos secundarios sistémicos y tal como se comparó a las características de la línea base del paciente. La dosis diaria de dicho paciente comprende 800 microgramos en 4 dosis unitarias de 200 microgramos de Aviptadil cada una. Por consiguiente, para un/a paciente así, un esquema de dosificación semanal equivale a 5600 microgramos de Aviptadil.

Ejemplo 7

Lo que sigue proporciona ejemplos clínicos en cuanto al esquema de dosificación de fármacos, la seguridad y la eficacia cuando se le administra por vía de infusión la formulación del fármaco a valores pH entre 5,3 - 6,0 a pacientes que padecen de condiciones agudas con peligro para la vida como el síndrome de distrés respiratorio debido a una septicemia, quemaduras, intoxicaciones por gaz y una isquemia.

El síndrome de distrés respiratorio agudo

Un paciente que padece del síndrome de distrés respiratorio agudo recibío, por vía de una infusión intravenosa, la dosis de Aviptadil siguiente: 50 pmol de Aviptadil/kg de peso corporal/hora durante 12 horas y a partir de un peso del paciente de 71 kg (redondeado hacia arriba a 75 kg), el paciente recibío 3,750 pmol de Aviptadil/hora. Esto equivale a 150 microgramos de Aviptadil a lo largo de 12 horas de infusión o a 12,5 µg de Aviptadil/hora de infusión. El paciente no tuvo efectos secundarios sistémicos, sobrevivío y se dió de alta de la unidad de cuidados intensivos y del hospital.

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El síndrome de distrés respiratorio agudo debido a una septicemia por peritonitis

5 Un paciente que padece del síndrome de distrés respiratorio agudo debido a una septicemia por peritronitis recibío, por vía de una infusión intravenosa, la dosis de Aviptadil siguiente: 50 pmol de Aviptadil/kg de peso corporal/hora durante 12 horas y a partir de un peso del/de la paciente de 63 kg (redondeado hacia arriba a 65 kg), el paciente recibío 3,250 pmol de Aviptadil/hora. Esto equivale a 130 microgramos de Aviptadil a lo largo de 12 horas de infusión o a 10,8 µg de Aviptadil/hora de infusión. El paciente no tuvo efectos secundarios sistémicos, sobrevivío y se dió de alta de la unidad de cuidados

10 intensivos y del hospital para la rehabilitación.

A causa de la seguridad probada, la administración de Aviptadil por infusión se puede extender sin dificultades a 24 horas y a 36 horas con 50 pmol de Aviptadil/kg de peso corporal/hora.

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Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una formulación farmacéutica líquida que comprende 0,001 a 1,0 % (p/v) de Aviptadil en un tampón en que el tampón mantiene el pH de la formulación en un pH de 5,9 a 6,1.
2.

La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 1 que es isotónica.
3.

La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 1 o 2 que además comprende como estabilizador 1 % a 10 % (p/v) de un hidrato de carbono o de un alcohol polihídrico.
4.

La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 1, 2 o 3 que además comprende un conservante.
5.

La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 en donde dicho tampón se selecciona del grupo de lactato, ácido benzóico, oxalato, fumarato, anilina, tampón acetato, tampón citrato, tampón de glutamato, tampón de fosfato, succinato, piridina, ftalato, histidina,

ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico, ácido maléico, cacodilato, ácido carbónico, ácido N-(2-acetamido)iminodiacético, ácido 4-piperazin-bis-(etanosulfónico), BIS-TRIS-propano, etilendiamina, ácido 2-[(2-amino-2oxoetil)amino]etanosulfónico, imidazol, ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico, ácido dietil-malónico,

ácido 2-[tris(hidroximetil)metil amino]etanosulfónico y

ácido N-2-hidroxietilpiperacina-N’-2-etanosulfónico.
6.

La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5 en donde la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 0,0066 % a 1,0 % (p/v) de Aviptadil.
7.

La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 en donde dicho tampón es un tampón acetato o un tampón citrato.
8.

La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 en donde el pKa de dicho tampón es en el rango de 4,0 a 7,4.
9.

La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 8 en donde el pKa de dicho tampón es en el rango de 4,5 a 7,3.
10.

La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 3 en donde el alcohol polihídrico se selecciona del grupo que consta de sorbitol, manitol, glicerol, inositol, xilitol, copolímero de polipropilenglicol/polietilenglicol, PEG 200, PEG 400, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 y PEG 8000.
11.

La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 3 en donde el hidrato de carbono se selecciona del grupo que consta de manosa, ribosa, trehalosa, maltosa, inositol, eritritol y lactosa.
12.

La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 4 en donde el conservante se selecciona del grupo que consta de alcohol bencílico, m-cresol, fenol parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno y fenol.
13.

La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 4 o 12 en donde el conservante es de aproximadamente 0,1 % (p/v) a 0,3 % (p/v) de cresol.
14.

La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 en donde dicha formulación además comprendre un surfactante.
15.

La formulación farmacéutica líquida de la reivindicación 14 en donde dicho surfactante se selecciona del grupo que consta de polisorbato 80, 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propano sulfonato), polioxietileno (23) lauril éter, poloxamer o de un surfactante no iónico.
16.

La formulación farmacéutica líquida de las reivindicaciones 14 o 15 en donde el conservante es de 0,02 % (p/v) de polisorbato 80.
17.

La formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16 en donde dicha formulación además comprende el péptido farmacológicamente activo Ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) y/ o Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His.
18.

El producto liofilizado de la formulación farmacéutica líquida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
19.

Uso de la formulación farmacéutica líquida o liofilizada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la producción de un fármaco para la profilaxis y/ o el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial idiopática, la hipertensión pulmonar arterial familiar, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad vascular del colágeno, la esclerodermia, hipertensión pulmonar asociada al lupus eritematoso, la hipertensión pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos, la hipertensión pulmonar asociada a la hipertensión portal, la hipertensión pulmonar asociada a la infección por VIH, la hipertensión pulmonar asociada a fármacos y toxinas, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de depósito de glucógeno, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de Gaucher, la hipertensión pulmonar asociada a la telangiectasia hemorrágica hereditaria, la hipertensión pulmonar asociada a hemoglobinopatías, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos mieloproliferativos, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad venooclusiva pulmonar, la hipertensión pulmonar asociada a la hemangiomatosis capilar pulmonar, la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, la hipertensión pulmonar asociada a la cardiopatía auricular o ventricular del lado izquierda del corazón, la hipertensión pulmonar asociada a la valvulopatía del lado izquierda del corazón, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipertensión asociada a enfermedades intersticiales pulmonares, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos respiratorios durante el sueño, la hipertensión pulmonar asociada a trastornos por hipoventilación alveolar, la hipertensión pulmonar asociada a la exposición crónica a grandes alturas, la hipertensión pulmonar asociada a anormalidades de desarrollo, la hipertensión pulmonar debida a enfermedades crónicas trombóticas y/ o embólicas, la hipertensión pulmonar asociada a la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales, la hipertensión pulmonar asociada a la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales, la embolía pulmonar por tumor, parásitos, materiales ajenos, la hipertensión pulmonar asociada a la trombosis in situ, la hipertensión pulmonar asociada a la sarcoidosis, la hipertensión pulmonar asociada a la histiocitosis X, la hipertensión pulmonar asociada a la linfangiomatosis, la hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad de células falciformes, el síndrome de Eisenmenger, el síndrome de fatiga crónica, el asma bronquial, la artritis reumatoide, el lupus, la esclerodermia, el síndrome de Sjögren, el síndrome de Goodpasture, la granulomatosis de Wegener, la diabetes mellitus tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré, la enfermedad de Addison, la encefalomielitis aguda diseminada, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, la anemia aplásica, la miastenia gravis, el síndrome opsoclonus-mioclonus, la neuritis óptica, la tiroiditis de Ord, la sarcoidosis, el síndrome de distrés respiratorio agudo, la lesión pulmonar aguda, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de Hamman-Rich, la fibrosis pulmonar idiopática, la bronquiolitis obliterante, la neumonitis por hipersensibildad, la linfangiomiomatosis, la neumonia intersticial usual (NIU), el síndrome de Von Gierke, el síndrome de Osler-Weber-Rendu, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o el carcinoma de células pulmonares pequeñas.