RO119862B1 - Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia - Google Patents
Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO119862B1 RO119862B1 RO98-01769A RO9801769A RO119862B1 RO 119862 B1 RO119862 B1 RO 119862B1 RO 9801769 A RO9801769 A RO 9801769A RO 119862 B1 RO119862 B1 RO 119862B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- aqueous
- formulation according
- formulations
- leuprolide
- stable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 115
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 113
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 18
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 acetate compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 7
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003330 sporicidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 4
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 4
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 4
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 87
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 86
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 84
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 42
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 17
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 9
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 8
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 6
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 4
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(C)O OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 108700020627 fertirelin Proteins 0.000 description 2
- 229950001491 fertirelin Drugs 0.000 description 2
- DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N fertirelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N (2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C1=CC=CC=C1 ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]hexanamide Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(N)=O)CC1=CN=CN1 DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001244 Cerebellin Human genes 0.000 description 1
- 101800001299 Cerebellin Proteins 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 108010041395 alpha-Endorphin Proteins 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 108010026970 bursopoietin Proteins 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 229940083930 factrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229960005122 gonadorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002422 sporicide Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N α-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o formulare stabilă neapoasă, a unui compus peptidic, care cuprinde cel puţin un compus peptidic care cuprinde cel puţin un solvent protic, neapos fiind stabilă la 37°C, cel puţin 3 luni şi la un procedeu pentru prepararea unei astfel de formulări care cuprinde dizolvarea a cel puţin unui compus peptidic, într-un solvent protic neapos. ŕ
Description
Invenția se referă la o formulare stabilă, neapoasă, a compușilor peptidici, pentru a asigura formulări ale compușilor peptidici de concentrații ridicate.
Se cunoaște din: Zoladex (implant acetat de goserelin), Physicians’s Desk Reference, a 5-a Ediție, pag. 2858-2861 (19969) US 3914412, eliberat pe 21 octombrie, 1975; US 4547370, eliberat pe 15 octombrie, 1985; US 4661472, eliberat pe 28 aprilie, 1985; US 4689396, eliberat pe 25 august, 1987; US 4851385, eliberat pe 25 iulie, 1989; US 5198533, eliberat pe 30 martie, 1993; US 5480868, eliberat pe 2 ianuarie, 1996; WO 92/20711, publicată pe 26 noiembrie, 1992; WO 95/00168, publicată pe 5 ianuarie, 1995; WO 95/04540, publicată pe 26 noiembrie, 1992; “Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution, V.J. Helm, B.W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, pag. 1253-1256 (1990); “New Degradation Product of Des-Gly10 -NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solutiori', J.Okada, T. Seo, F.Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, pag. 167-170 (1991); “Characterization of the Solution Degradation Product ofHistrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonisi’, A.R. Oyler, R.E. Naldi, J.R. Lloyd, D.A. Graden, C.J. Shaw, M.L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, pag. 271 - 275 (1991); “Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solutiori', M.F. Powell, L.M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, pag. 1258-1263 (1991); faptul că hormonul de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH), cunoscut, de asemenea, ca hormonul care eliberează gonadotropină, (GnRH), este o decapeptidă cu structura:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Acesta este secretat de către hipotalamus și se leagă la receptori pe glanda pituitară, eliberând hormonul luteinizant (LH) și hormonul stimulator al foliculului (FSH). LH și FSH stimulează gonadele să sintetizeze hormoni steroizi. Sunt cunoscuți numeroși analogi ai LHRH, incluzând peptide înrudite LHRH care acționează ca agoniști și cele care acționează ca antagoniști. în US 5480868 se prezintă analogii LHRH, cunoscuți ca fiind utili pentru tratarea bolilor dependente de hormoni cum ar fi cancerul de prostată, prostatomegalia benignă, endometrioza, histeromiomul, metofibromul, pubertatea precoce sau cancerul mamar și drept contraceptive. Administrarea cu eliberare susținută este preferată atât pentru compuși agoniști înrudiți LHRH, care reduc numărul receptorilor accesibili după administrare repetată, astfel că producerea hormonilor steroizi este suprimată, cât și pentru compușii antagoniști înrudiți LHRH, care trebuie să fie administrați continuu, pentru inhibarea persistentă a LHRH endogen.
Eliberarea parenterală susținută a medicamentelor, în special medicamente peptidice, asigură numeroase avantaje. Utilizarea dispozitivelor implantabile pentru eliberarea susținută a unei largi diversități de medicamente sau a altor agenți benefici este bine cunoscută în domeniu. Dispozitive tipice sunt descrise, de exemplu, în brevetele US 5034229, US 5057318 și US 5110596. Descrierea fiecăruia dintre aceste brevete este încorporată aici ca referință.
în general, bioaccesibilitatea peptidelor, inclusiv compușilor înrudiți LHRH este redusă și este prezentată în Degradation of the LHRH Analog Nafareli Acetate in Aqueous
Solution, D.M. Johnson, R.A. Pritchard, W.FTaylor, D. Conley, G. Zuniga, K.G. McGreevy,
Intl. JofPharmaceutics, 31, pag. 125-129 (1986) și “PercutaneousAbsorption Enhancement of Leuprolide M.Y. Fu Lu, D. Lee, G.S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, pag. 15751576 (1992).
RO 119862 Β1
Lutrepulse (gonadorelin acetate for IV injection), Physician's Desk Reference, a 50-a 1
Ediție, pag. 1980-982 (1996), Factrel (gonadorelin HCI for subcutaneous or IV injection), Physician's Desk Reference, a 50-a Ediție, pag. 2877-2878 (1996) și Lupron (leuprolide 3 acetate for subcutanate injection), Physician's Desk Reference, a 50-a Ediție, pag. 25552556 (1996) sunt prezentate formulări LHRH comercializate curent, analogii săi și compuși 5 înrudiți care sunt folosiți pentru injectare parenterală sunt soluții apoase care conțin concentrații relativ scăzute ale compușilor înrudiți LHRH (0,05 la 5 mg/ml) și pot să conțină, 7 de asemenea, excipienți precum manitol sau lactoză. Astfel de formulări ale compușilor înrudiți LHRH trebuie să fie depozitați, fie refrigerați, fie la temperatura camerei pentru 9 perioade scurte de timp.
Formulări ale compușilor înrudiți LHRH accesibile pentru depozitare, administrate 11 pentru eliberare susținută pentru o perioadă de 1 - 3 luni, includ o formulare care cuprinde 15% compus înrudit LHRH dispersat într-o matrice copolimerică de acizi D,L-lactic și glicolic 13 prezentată ca un cilindru pentru a fi injectată subcutanat sunt prezentate în “Soladei” (implant acetat de goserelin), Physicians’s Desk Reference a 50-a Ediție, pag. 2858-2861 15 (1996) și o formulare care cuprinde microparticule cuprinzând un miez de compus înrudit LHRH și gelatină înconjurat de o cochilie copolimerică de acizi D,L-lactic și glicolic. 17
Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelin Acetate to Improve Clinical Performance, H. Toguchi, J. oflntl. Medical Reserach, 18, pag. 35-41 (1990) “Long-Term 19 Stability ofAgueous Solutions of Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Assessed by an In-Vitro Bioassay and Liquid Chromatigraph/, Y.F. Shi, R.J. Sherins, D. Grightwell, J.F. 21 Gallelli, D.C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 7316 pag. 819-821 (1984); “Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in 23 Aqueous Solutiorf, M.F. Powell, J. Fleitman, L.M. Sanders, V.C. Si, Pharmaceutical Research, 11/9, pag. 1352 - 1354 (1994).; “Solution Behaviour of Leuprolide Acetate, an 25 LHRHAgonisi, as Determinedby CircularDichroism Spectroscop/, Μ. E. Powers, A. Adejei, M.Y. Fu Lu, M.C. Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, pag. 49-55 (1994) prezintă cazul 27 în care microparticulele sunt suspendate într-un diluant fie subcutanat, fie intramuscular.
Aceste produse trebuie să fie depozitate la temperatura camerei sau mai scăzută. 29 Formulările apoase ale compușilor înrudiți LHRH sunt cunoscute ca prezentând atât instabilitate chimică cât și fizică, precum și degradare după iradiere. 31
Formulările care s-au dovedit a fi stabile (t90 aproximativ 5 ani) au fost soluții apoase de concentrație foarte scăzută (25 pg/ml), tamponate (10 mM, tărie ionică de 0,15), depo- 33 zitate la temperaturi nu mai ridicate decât temperatura camerei (25°C) “Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing 35 Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution, M.F. Powell, L.M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Reserarch, 8/10 paginilel258-1263 (1991) 37
Problema pe care o rezolvă invenția este de a prezenta o formulare stabilă, neapoasă a unui compus peptidic și un procedeu pentru prepararea unei formulări stabile, 39 neapoase.
Formularea stabilă neapoasă, a unui compus peptidic, înlătură dezavantajele de mai 41 sus prin aceea că cuprinde:
a) cel puțin un compus peptidic; și 43
b) cel puțin un solvent protic neapos, formulare care este stabilă la 37° C cel puțin luni. 45
Procedeul pentru prepararea unei formulări stabile neapoase înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că cuprinde dizolvarea a cel puțin unui compus peptidic în cel puțin 47 un solvent protic neapos.
RO 119862 Β1
Prezenta invenție asigură formulări neapoase, stabile, care sunt soluții de compușii peptidici în solvenți protici neapoși. în special, sunt asigurate formulări de cel puțin 10% peptidă. Aceste formulări stabile pot fi depozitate la temperaturi ridicate (de exemplu, 37°C) pentru perioade lungi de timp și sunt utile în special în dispozitive implantabile pentru eliberarea medicamentului pe termen lung (de exemplu, 1-12 luni sau mai mult).
într-un aspect, invenția furnizează formulări neapoase, stabile ale compușilor peptidici, numitele formulări cuprinzând cel puțin un compus peptidic în cel puțin un solvent protic neapos. Formulări preferate includ cel puțin aproximativ 10% (g/g) compus peptidic.
în alt aspect, invenția furnizează un procedeu pentru prepararea unei formulări stabile, neapoase, ale unui compus peptidic, cuprinzând dizolvarea cel puțin a unui compus peptidic în cel puțin un solvent protic neapos. Formulări preferate cuprind cel puțin aproximativ 10% (g/g) compus peptidic.
într-un alt aspect suplimentar, invenția asigură utilizarea formulării stabile, neapoase, pentru tratarea unui subiect care suferă de o afecțiune care poate fi ameliorată prin administrarea formulării stabile, neapoase, care cuprinde cel puțin un compus peptidic în cel puțin un solvent protic neapos.
Prezenta invenție este determinată de descoperirea neașteptată că dizolvând compuși peptidici în solvenți protici neapoși rezultă formulări stabile. Formulări ale compușilor peptidici, cunoscute anterior, care sunt soluții apoase diluate tamponate conținând excipienți cum ar fi EDTA sau acid ascorbic care trebuie depozitate la temperaturi scăzute (4-25’C), formează produse de degradare pe căi de degradare cum ar fi hidroliza catalizată acid/bază, deamidarea, racemizarea și oxidarea. în contrast, formulările revendicate acum stabilizează compuși peptidici la temperaturi ridicate (de exemplu, 37°C la 80’C) și la concentrații ridicate (adică, la cel puțin aproximativ 10%).
Formulări standard de peptidă și proteină constau din soluții apoase diluate. Două aspecte critice ale formulării peptidei includ solubilizarea și stabilizarea moleculei medicamentului.
Solubilizarea peptidei în condiții apoase este cunoscută și întâlnită în natură. Totuși, solubilizarea în condiții neapoase nu este cunoscută. Noi am găsit că este posibil să se formuleze peptide în solvenți protici neapoși.
Stabilitatea peptidei este obținută de obicei prin varierea unuia sau mai multor condiții alese dintre: pH, tipul tamponului, tăria ionică, excipienți (EDTA, acid ascorbic, etc.). Pentru aceste formulări, căile de degradare care în prezență de apă (hidroliza, deamidare, racemizare) nu pot fi stabilizate în întregime. în contrast, în prezenta invenție, peptide foarte concentrate formulate în soluții neapoase cum ar fi propilen glicol și polietilen glicol s-au dovedit a fi stabile chimic și fizic. Astfel de solvenți sunt considerați solvenți protici neapoși. Unii solvenți protici neapoși pot acționa pentru scăderea ratei degradării, deoarece ei nu au momentul de dipol mare necesar pentru stabilizarea etapelor care determină rata. Invenția constă în folosirea solvenților protici neapoși cum ar fi propilen glicol și polietilen glicol pentru stabilizarea formulărilor foarte concentrate de peptidă și proteină împotriva degradării atât chimice, cât și fizice. Descoperirea constă în realizarea că utilizarea propilen glicolului sau polietilen glicolilor îmbunătățește solubilitatea și stabilitatea globală a peptidelor într-o gamă largă de condiții de formulare, incluzând concentrații ridicate și temperaturi ridicate, făcând astfel posibilă eliberarea peptidelor din dispozitive de eliberare implantabile, care nu ar fi în alt mod fezabile. '
RO 119862 Β1
A. Definiții 1
Așa cum s-au folosit aici, termenii care urmează au următoarele înțelesuri:
Termenul “stabilitate chimică înseamnă că se formează un procent acceptabil de 3 produse de degradare chimică, cum ar fi oxidarea sau hidroliza. în particular, o formulare este considerată stabilă chimic dacă nu se formează mai mult de 20% produse de degradare 5 după 2 luni la 37°C.
Termenul stabilitate fizică înseamnă că se formează un procent acceptabil de agre- 7 gate (de exemplu, dimeri, trimeri și forme mai mari); în particular, o formulare este considerată stabilă fizic dacă nu se formează mai mult de 15% agregate după 2 luni la 37°C. 9
Termenul formulare stabilă înseamnă că cel puțin aproximativ 65% compus peptidic rămâne stabil chimic și fizic după 2 luni la 37°C (sau condiții echivalente la o temperatură 11 ridicată). Formulări preferate, în mod deosebit, sunt cele care rețin cel puțin aproximativ 80% compus stabil chimic și fizic în aceste condiții. Formulări stabile preferate, în mod deosebit, 13 sunt cele care nu prezintă degradare după sterilizare prin iradiere (de exemplu, flux gamma, beta sau electronic). 15
Termenii peptidă și/sau compus peptidic înseamnă polimerii de până la aproximativ 50 resturi aminoacide legate împreună prin legături amidice (CONH). în acești termeni 17 sunt incluși analogi, derivați, agoniști, antagoniști și săruri acceptabile farmaceutic ale oricărora dintre acestea. De asemenea, termenii includ peptide și/sau compuși peptidici care 19 au D-aminoacizi, aminoacizi modificați sau derivați sau aminoacizi care se întâlnesc în configurația D- sau L- și/sau unități peptomimetice ca parte a structurii lor. 21
Termenul compus înrudit LHRH înseamnă hormon de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH) și analogii și sărurile sale acceptabile farmaceutic. Agoniști octa-, nona- 23 și decapeptidici ai LHRH și antagoniștii sunt incluși în termenul compuși înrudiți LHRH, deoarece sunt LHRH nativ. Compuși înrudiți LHRH preferați, în mod deosebit, includ LHRH, 25 leuprolidă, goserelină, nafarelină și alți agoniști și antagoniști activi cunoscuți.
Termenul concentrație ridicată înseamnă cel puțin aproximativ 10% (g/g) și până 27 la solubilitatea maximă a compusului particular.
Termenul excipient înseamnă o substanță mai mult sau mai puțin inertă dintr-o for- 29 mulare care se adaugă ca diluent sau vehicul sau pentru a da formă sau consistență. Excipienții se deosebesc de solvenți cum ar fi EtOH, care sunt folosiți pentru a dizolva medi- 31 camentele din formulări, de surfactanți neionici cum ar fi Tween 20, care sunt folosiți pentru solubilizarea medicamentelor în formulări și de conservanți cum ar fi alcooli benzilici și metil 33 sau propil parabeni, care sunt folosiți pentru împiedicarea creșterii microbilor.
Termenul solvent protic neapos înseamnă un solvent neapos care conține un atom 35 hidrogen atașat la un atom de oxigen sau azot, astfel că el este capabil să formeze punți de hidrogen sau să doneze un proton. Exemple de solvenți protici neapoși sunt polietilen glicoli 37 (PEG), propilen glicol (PG), polivinilpirolidonă (PVP), metoxipropilen glicol (MPEG), glicerol și glicofurol. 39
Termenul solvent aprotic polar înseamnă un solvent polar care nu conține hidrogen acid și nu acționează ca un donor de punte de hidrogen. Exemple de solvenți aprotici polari 41 sunt dimetilsulfoxidul (DMSO), dimetilforamida (DMF), hexametil-fosforotriamidă (HMPT) și n-metil pirolidonă. 43
B. Prepararea formulărilor
Prezenta invenție este exemplificată prin formulări neapoase de compuși peptidici 45 în solvent protic neapos care sunt stabile pentru perioade prelungite de timp la temperaturi ridicate. Formulări de peptidă și proteină apoase diluate standard necesită~âlegerea tipului 47
RO 119862 Β1 de tampon, tăriei ionice, pH-ului și excipienților (de exemplu, EDTA și acid ascorbic) pentru a obține stabilitatea. în contrast, formulările revendicate obțin stabilizarea compușilor peptidici prin utilizarea solvenților protici neapoși, în special, prin formularea prezentei invenții, s-a asigurat stabilitatea concentrațiilor ridicate (cel puțin aproximativ 10% g/g) a compusului.
Exemple de peptide și compuși peptidici care pot fi formulați folosind prezenta invenție includ acele peptide care au activitate biologică sau care se pot folosi pentru tratarea unei boli sau altei afecțiuni patologice. Ei includ, dar nu sunt limitați la, hormon adrenocorticotrop, angiotensină I și II, peptida natriuretică atrială, bombesină, bradichinină, calcitonina, cerebelină, dinorfina A, alfa și beta endorfină, endotelină, encefalină, factorul de creștere epidermală, fertirelina, peptida de eliberare a gonadotropinei foliculare, galanină, glucagon, gonadorelina, gonadotropină, goserelină, peptida de eliberare a hormonului creșterii, histrelină, insulina, leuprolidă, LHRH, motilină, nafarelină, neurotensină, oxitocină, somatostatină, substanța P, factorul necrozei tumorii, triptorelină și vasopresină. De asemenea, se pot folosi analogi, derivați, agoniști și săruri acceptabile farmaceutic ale celor menționate mai sus.
Compușii peptidici utili în formulările și procedeul prezentei invenții se pot folosi sub forma unei sări, de preferință o sare acceptabilă farmaceutic. Săruri utilizabile sunt cunoscute celor cu pregătire în domeniu și includ săruri cu acizi anorganici, acizi organici, baze anorganice sau baze organice. Sărurile preferate sunt sărurile acetat.
Pentru folosire, în prezenta invenție, sunt preferate peptidele și compușii peptidici care sunt solubili cu ușurință în solvenți protici neapoși. Un specialist în domeniu poate să determine imediat care compuși vor fi utilizați pe baza solubilității lor, adică, compusul trebuie să fie solubil în solventul protic neapos cel puțin într-o cantitate acceptabilă, care poate fi o cantitate eficientă farmaceutic. Solubilități preferate sunt de cel puțin aproximativ 10% (g/g). Compușii peptidici preferați în mod deosebit sunt compușii înrudiți LHRH, incluzând leuprolidă și acetat de leuprolidă.
Proporția peptidei poate varia depinzând de compus, condiția de tratat, solubilitatea compusului, doza așteptată și durata administrării. (Vezi, de exemplu, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman și colab., a 7-a ediție (1985) și Pharmaceutical Sciences, Remington, a 18-a ediție (1990), ale căror descrieri sunt încorporate aici ca referințe). Concentrația peptidei în formulări cu concentrație ridicată poate varia de la cel puțin aproximativ 10% până la solubilitatea maximă a compusului. Un domeniu preferat este de la aproximativ 20% la aproximativ 60% (g/g). în mod curent domeniul mai preferat este de la aproximativ 30% la aproximativ 50% (g/g) și domeniul cel mai preferat este de la aproximativ 35% la aproximativ 45% (g/g).
în general, formulările stabile ale prezentei invenții pot fi preparate prin dizolvarea simplă a cantității dorite din compusul peptidic dorit în solventul protic neapos, selectat. Noi am găsit că, pentru solvenții polimerici cum ar fi PEG, solubilitatea tinde să fie invers proporțională cu greutatea moleculară a solventului. Solvenți protici neapoși preferați, includ propilen glicol (PG), polietilen glicol (PEG), metoxipropilen glicol (MPEG), glicerol și polivinilpirolidonă (PVP).
Se cunoaște de către cei cu pregătire în domeniu că apa, tamponul, dizolvanții cum ar surfactanții neionici, excipienți cum ar fi EDTA și conservanții cum ar fi alcolii benzilici, metil și propil parabenii se pot adapta benefic la formulări farmaceutice de peptide. (Vezi, de exemplu, Pharmaceutical Sciences, Remington, a 18-a ediție (1990).) Astfel de agenți pot fi adăugați opțional la formulările revendicate.
RO 119862 Β1
C. Metodologie 1
Noi am găsit că se pot prepara formulări neapoase stabile ale compușilor peptidici prin dizolvarea compusului peptidic care trebuie formulat în solvenți protici neapoși. 3
Noi am testat aceste formulări de compus peptidic, formulări specifice ale compusului leuprolidă, înrudit LHRH, pentru stabilitate prin supunere la îmbătrânire accelerată la tempe- 5 ratură ridicată și măsurarea stabilității chimice și fizice a formulărilor. Rezultatele acestor studii (prezentate, de exemplu, în tabelul III și în fig. 1, 2, 6 și 7) demonstrează că aceste 7 formulări au fost stabile în condiții care aproximează sau depășesc depozitarea pentru 1 an la 37’C. 9
De asemenea, noi am testat formulările de compus peptidic preparate cum s-a descris aici pentru stabilitate după iradiere gamma de 2,5 megarad. Rezultatele, prezentate 11 în tabelul IV, arată că aceste formulări au rămas chimic și fizic stabile după asemenea iradiere. Formulările supuse la iradiere cu flux de electroni, de asemenea, s-au dovedit a fi 13 stabile.
Așa cum s-a prezentat în tabelul I, noi am testat o mare varietate de formulări de 15 peptidă, în mod specific leuprolidă, goserelin, LHRH, bradichinină, insulină și tripsinogen, pentru stabilitate prin dizolvarea (sau încercarea de dizolvare) lor în apă, apoi supunerea lor 17 la îmbătrânire accelerată la temperaturi ridicate. S-a măsurat stabilitatea formulărilor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul I ca durată de înjumătățire la 37°C asumând un 19 Ea=22,2 kcal/mol. O gamă largă de peptide testate au fost solubile în solvenții protici neapoși testați și au rămas stabile în condițiile testului. Solubilitatea unei peptide, anume în apă, și 21 stabilitatea soluției rezultate sunt determinate cu ușurință folosind procedurile de rutină cunoscute celor cu pregătire obișnuită in domeniu. 23
Tabelul I
Stabilitatea peptidelor în solvenți protici neapoși 25
| FORMULARE | TIMP-ÎNJUMÂTĂȚIRE* |
| 40% leuprolidă în PG | 5,2 ani (37’C) |
| 40% goserelină în PG | 6,2 ani (80’ C) |
| 20% LHRH în PG | 1,2 ani (65’ C) |
| 20% bradichinină în PG | 3,2 luni (65’ C) |
| 20% insulină în PG | degradată w/în 24 ore (65’C |
| 40% tripsinogen în PG | insolubil |
| 40% tripsinogen în PEG | insolubil |
| 20% tripsinogen în PEG | 7,7 luni (65’C) |
| *Timp de înjumătățire la 37’C asumând Ea=22,2 kcal/mol. |
Formulări de 40% leuprolidă în propilen glicol, păstrate timp de 6 luni la 37’C, au prezentat degradare lineară cum s-a măsurat prin pierderea globală a peptidei din soluție. Ana- 39 liza acestor date a dat o energie de activare (EJ de 16,6 kcal/mol și un t90 de 9,6 luni, demonstrând stabilitatea acestor formulări la temperaturi ridicate. 41
De asemenea, noi am găsit în mod neașteptat, că anumite formulări de peptidă ale prezentei invenții sunt bacteriostatice (adică, inhibă creșterea bacteriană), bactericide (adică, 43
RO 119862 Β1 produc moartea bacteriilor) și sporicide (adică, omoară spori). în special, formulările leuprolidă de 50...400 mg/ml au prezentat activitate bacteriostatică, bactericidă și sporicidă. Stabilitatea probelor nu a fost afectată prin înțepare cu bacterii, arătând că enzimele eliberate din bacteriile omorâte și lizate nu afectează în mod advers stabilitatea produsului. Aceasta demonstrează că aceste formulări nu sunt favorabile pentru activitatea enzimatică.
Unele peptide, de exemplu, calcitonina și leuprolida, sunt cunoscute a fi fizic instabile, prezentând agregare, gelifiere și formarea de fibrile când sunt formulate în soluție în solvenți protici neapoși precum și în soluție apoasă. De exemplu, leuprolida poate fi indusă, la gel prin creșterea concentrației peptidei, introducerea sărurilor sau agitarea blândă. Stabilitatea fizică îmbunătățită poate permite administrarea parenterală mai ușoară, inclusiv administrarea care folosește sisteme implantabile de eliberare a medicamentului.
în mod neașteptat s-a dovedit că adăugarea de solvenți aprotici polari cum ar DMSO la o formulare de solvent protic neapos a anumitor peptide, cum ar fi leuprolida, goserelina și calcitonina, previne gelifierea formulării. Aceasta este aparentă, deoarece solvenți aprotici polari neapoși determină faptul că peptidele să formeze o conformație o structură spi ral ăl alfa helix oarecare, care nu se repliază într-o structură de bandă beta și, prin urmare, nu se gelifică. Astfel, acești solvenți au un efect antigelifiant.
Suplimentar, stabilitatea formulărilor de leuprolida lichide și gelifiate (prin agitare) în solventul protic neapos PG (370 mg/ml) s-a studiat in vitro la 37°C și, respectiv in vivo, la șobolani. Rezultatele sunt prezentate în tabelul II, și arată că ambele formulări, gelifiată și lichidă, au rămas stabile pe o perioadă de 12 săptămâni.
Tabelul II
Studii de stabilitate ale formulărilor lichide și gelifiate de leuprolidă în PG
| STUDIU | TIMP (săptămâni) | LICHIDĂ (rămasă %) | GELIFIATĂ (rămasă %) |
| Ștab, termen lung | 6 | 98,50 | |
| Ștab, termen lung | 12 | 98,00 | |
| Șobolan | 6 | 97,40 | |
| Șobolan | 12 | 95,90 |
Un aspect principal al invenției este că soluțiile neapoase, care conțin compușii peptidici în solvenți protici neapoși, sunt stabile la temperaturi ridicate pentru perioade lungi de timp. Astfel de formulări sunt stabile chiar când sunt folosite concentrații ridicate. Astfel, aceste formulări sunt avantajoase prin aceea că ele pot fi păstrate pentru perioade lungi de timp la temperatura camerei, sau peste această temperatură. De asemenea, ele sunt adecvate pentru utilizare în dispozitive implantabile de eliberare.
Metodele care urmează s-au folosit pentru realizarea studiilor din exemplele care urmează.
1. Prepararea soluțiilor acetat de leuprolidă
Acetatul de leuprolidă (achiziționat, de exemplu, de la Mallnckrodt, St. Louis, Missouri) s-a cântărit și s-a dizolvat folosind căldură (80’C), turbionare, agitare și/sau centrifugare după cum a fost nevoie, în vehicul (PG, MPEG, PG/H,O, PG/H2O, PEG/PG, MPEG/H2O sau PG cu EDTA) la concentrația corespunzătoare (g/g). Unde nu este precizat altfel, termenul PEG înseamnă PEG 300. Termenul PG uscat se referă la formulări PG preparate într-un mediu cu umiditate redusă (adică, atmosferă N2 uscat).
RO 119862 Β1
Cu excepția cazului când se precizează altfel, conținutul de leuprolidă bază liberă s-a calculat din certificatul de analiză al valorilor puterii ca fiind 37% bază liberă. Aceasta a fost
40% acetat de leuprolidă, cu excepția cazului unde s-a notat altfel.
2. Prepararea rezervoarelor
Rezervoarele dispozitivelor implantabile de eliberare a medicamentului (cum s-a descris în cererea de brevet US 08/595761, încorporată aici ca referință) s-au umplut cu soluție corespunzătoare de acetat de leuprolidă. Dispozitivele umplute au fost supuse apoi testării stabilității. Formularea s-a încărcat în rezervoare de titan sau polimer, cu un tampon polimeric de blocare la fiecare capăt. Apoi rezervorul umplut a fost sigilat într-un ambalaj de folie polimerică și plasat într-un cuptor pentru testarea stabilității.
Ar fi de precizat că formulările din interiorul rezervoarelor acestor dispozitive sunt complet izolate de mediul exterior.
3. HPLC-fază inversă (RP-HPLC)
Toate probele testate pentru stabilitate s-au analizat pentru concentrația leuprolidei și % suprafața maximului folosind o analiză HPLC cu eluție în gradient folosind un dispozitiv automat de prelevare a probelor menținut la 4°C pentru reducerea degradării probei. Condițiile cromatografice folosite sunt listate mai jos.
Condițiile cromatografice ale RP-HPLC
| Descriere | Parametru |
| Coloană | HaiSil C18, 4,6 x 250 mm, S/N5103051 |
| Rată de curgere | 0,8 ml min'1 |
| Volum de injectare | 20 μΙ |
| Detecție | 210 nm |
| Timp de retenție leuprolidă | între 25-30 min |
| Fază mobilă | A = 100 nM fosfat de sodiu, pH 3,0 B = 90% acetonitril/apă |
| Gradient | Minute 0 5 25 40 41 46 46,1 50 %B 15 25,5 26,5 65 85 85 15 15 |
Standarde leuprolidă (în apă) de la 4 la 6 nivele diferite de concentrație, de obicei 33 între 0,1 și 1,2 mg/ml, au migrat împreună cu probele de stabilitate. Probele de stabilitate s-au introdus în paranteze prin seturi standard, cu nu mai mult de 40 probe între seturile 35 standard. Au fost integrate toate picurile dintre volumul golului și 45 min de migrare. Suprafețele picurilor integrate pentru standardele de leuprolidă au fost marcate în funcție de con- 37 centrație. Concentrațiile de leuprolidă pentru proba de stabilitate s-au calculat folosind regresia lineară. Suprafața procentuală a picului pentru picul de leuprolidă suma tuturor picurilor 39 care eluează înaintea leuprolidei (marcate altele) și suma tuturor picurilor după leuprolidă (marcate agregate) au fost, de asemenea, înregistrate și marcate ca o funcție a momen- 41 telor de timp ale probei.
4. Cromatografie de excludere după mărime (SEC) 43
Probe de stabilitate selectate, au fost analizate pentru procentul suprafeței picului și a greutăților moleculare folosind un test SEC cu soluție izocratică și un dispozitiv automat 45 de prelevare a probelor (4’C). Condițiile de cromatografiere utilizate sunt prezentate mai jos.
RO 119862 Β1
Condiții cromatografice SEC
| Descriere | Parametru |
| Coloană | Pharmacia peptide, HR 10/30, 10 x 300 mm |
| Rată de curgere | 0,5 ml min'1 |
| Volum de injectare | 20 pl |
| Detecție | 210 nm |
| Timp de retenție leuprolidă | Aproximativ 25 min |
| Fază mobilă | 100 mM fosfat de amoniu, pH 2,0, 200 mM clorură de sodiu, 30% acetonitril |
Volumul golului și volumul total pentru coloana de excludere după mărime a fost necesar pentru calcularea greutăților moleculare. S-au folosit standardul de greutate moleculară ridicată BiocRad și acetonă 0,1% pentru determinarea volumului golului și respectiv volumului total. Timpii de retenție pentru primul pic din standardul BiocRad și picul pentru acetonă s-au înregistrat și s-au transformat în unități de volum folosind ecuațiile de mai jos. Deoarece aceste valori sunt constante pentru o coloană SEC specifică și sistem HPLC, s-au redeterminat volumul golului și volumul total acolo unde s-au făcut schimbări la coloana SEC sau sistemul HPLC. Apoi s-a făcut o migrare standard urmată de probele de stabilitate. Amestecul standard a conținut aproximativ 0,2 mg/ml din următoarele peptide: Bursin (GM=449), peptidă WLFR (GM=619), Angiotensină (GM=1181), GRF (GM=5108) și Citocrom C (GM=12394). S-au ales aceste standarde deoarece ele determină greutatea moleculară a leuprolidei și toate au pi bazic (9,8-11,0), similar leuprolidei.
Suprafața procentuală a picului a fost înregistrată pentru toate picurile. Greutățile moleculare pentru speciile separate s-au calculat folosind ecuațiile de mai jos.
Vs = rata de curgere (ml/min) x timpul de retenție al maximului probei (min)
Vo = rata de curgere (ml/min) x timpul de retenție al maximului volumului golului (min) Vr = rata de curgere (ml/min) x timpul de retenție al maximului volumului total (min)
V _y
Kd=—^—2 vt-v0
Unde:
Vs = volum probă sau standard
Vo = volum gol
V, = volum total
Vs s-a calculat pentru fiecare pic peptidă standard. Apoi s-a calculat Kd pentru fiecare peptidă standard folosind valorile pentru Vt și Vo determinate mai devreme. S-a folosit linia regresiei lineare de la graficul logGM în funcție de Kd’1 pentru determinarea fiecărui pic din proba de stabilitate. Suprafața procentuală a picului pentru probele de stabilitate a fost, de asemenea, înregistrat.
5. Instrumente și materiale
Instrumentele și materialele folosite pentru RP-HPLC și SEC au fost după cum urmează:
-sistem Waters Milleninium constând din dispozitiv de prelevare automată a probelor
717, pompă 626, controler 6000S, detector de rețea fotodiodă 900 și detector de indice de refracție (Waters Chromatography, Milford, MA);
RO 119862 Β1
- flacoane HPLC, pentru 48 poziții și 96 poziții (Waters Chromatography, Milford, MA) 1
120A, 5 pm;
- 4,6 x 250 mm (Higgins Analytical, Mountain View, CA) Coloană SEC Peptide 3 Pharmacia, HR 10/30 (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
6. Puritate 5
Probele de stabilitate s-au analizat folosind RP-HPLC. Suprafața de sub curba pentru picul de leuprolidă împărțită prin suma suprafețelor sub curba tuturor picurilor a dat puritatea 7 procentuală. (Ar fi de remarcat că datele pentru concentrația procentuală prezentate în funcție de datele pentru puritatea procentuală (exemplele 6,8,9 și 10) sunt neconcludente. 9
Metodele de analiză folosite pentru determinarea concentrației % în aceste experimente nu au fost sigure). 11
Următoarele 11 exemple sunt date pentru ilustrarea acestei invenții și nu se va înțelege că pot să fie interpretate în vreun mod care să limiteze întinderea acestei invenții, 13 exemple care sunt în legătură cu fig. 1... 11, care reprezintă:
- fig. 1, stabilitatea soluției 40% acetat de leuprolidă în propilen glicol (PG) după două 15 luni la 80’C cum s-a măsurat prin HPLC în fază inversă (RP-HPLC);
- fig. 2, RP-HPLC a aceleiași probe ca în fig. 1 injectată pe cromatografie de 17 excludere după mărime (SEC) ilustrând formarea a 3% dimer și trimer fără detectarea de agregate de mărimi de ordin mai mare;19
- fig. 3, un grafic Arrhenius care arată pierderea de leuprolidă din soluții 40% de acetat de leuprolidă în propilen glicol (PG);21
- fig. 4, pierderea de leuprolidă dintr-o soluție 40% leuprolidă în PG pe o perioadă de la 6 luni la 37°C, 50’C, 65’C sau 80’C;23
- fig. 5, stabilitatea chimică și fizică a soluției 40% leuprolidă în PG după 4 luni la
80’C;25
- fig. 6, stabilitatea chimică a soluției 40% leuprolidă în PG după 9 luni la 37’ C;
- fig. 7, stabilitatea chimică a unei soluții 40% acetat de leuprolidă în soluție 27 PG/tampon acetat (30:70) după un an la 37’C;
- fig. 8, stabilitatea fizică a unei soluții 40% acetat de leuprolidă în soluție PG/tampon 29 acetat după 1 an la 37’C;
- fig. 9, stabilitatea a unei soluții 40% acetat de leuprolidă în PG/apă cu conservanți 31 (30:70) după 6 luni la 60°C după iradiere;
- fig. 10, stabilitatea pe termn lung a unei soluții 40% acetat de leuprolidă în PG/apă 33 (30:70) pe o perioadă de 6 luni la 37°C după iradiere;
- fig. 11, stabilitatea unei soluții 30% goserelină în PEG/tampon acetat (30:70) după 35 14 zile la 80°C.
Exemplul 1. Studii accelerate de stabilitate ale formulărilor acetat de leuprolidă 37
S-au preparat formulări de 40% (g/g) (echivalente la 37% leuprolidă bază liberă) în vehicul cum s-a descris mai sus și s-au folosit pentru umplerea rezervoarele dispozitivelor 39 implantabile de eliberare a medicamentelor, descrise de asemenea mai sus. Unele rezervoare s-au făcut din materiale-polimerice, în timp ce altele au fost din titan. 41
Dispozitivele umplute au fost supuse la îmbătrânire accelerată prin păstrarea lor la temperaturi ridicate (80-88°C) timp de 7 zile într-un incubator (Precision Scientific orThelco). 43
Aceasta este echivalentă cu 6.luni la 37°C sau aproximativ 1 an la temperatura camerei (25’C), fiind necesară o energie de activare (Ea) de 16,6 kcal/mol. 45
Probele au fost analizate folosind RP-HPLC și SEC așa cum s-a descris mai sus pentru determinarea stabilității chimice și fizice a formulărilor îmbătrânite. 47
RO 119862 Β1
Rezultatele, prezentate în tabelul III, demonstrează că aceste formulări au fost capabile să mențină stabilitatea compusului leuprolidă înrudit LHRH. în fiecare caz, s-a reținut cel puțin 65% leuprolidă.
Tabelul III
Stabilitatea formulărilor protice neapoase de acetat de leuprolidă după 7 zile la temperaturi ridicate
| Temperatură CC) | Material rezervor | Formulare | Leuprolidă % în ziua 7 |
| 88 | Polimer | 40% în PG | 70 |
| 88 | Polimer | 40% în PG/H2O (70/30) | 73 |
| 88 | Polimer | 40% în PEG/H2O (90/10) | 77 |
| 88 | Titan | 40% în PG | 87 |
| 88 | Polimer | 20% în PEG/PG (50/50) | 74 |
| 88 | Polimer | 20% în PEG/H2O (88/12) | 68 |
| 80 | Polimer | 40% în PG | 74 |
| 80 | Titan | 40% în PG | 80 |
| 80 | Titan | 40% în PEG/H2O (90/10) | 86 |
| 80 | Titan | 40% în PG | 87 |
| 80 | Titan | 40% în PG | 80 |
| 80 | Titan | 40% în 1%EDTA în PG | 80 |
| 80 | Polimer | 40% în MEPG 350/H20(50/50) | 83 |
| 80 | Titan | 40% în PG uscat | 76 |
Exemplul 2. Studii de stabilitate ale formulărilor de acetat de leuprolidă iradiate
S-au preparat formulări de 40% (g/g) acetat de leuprolidă (echivalent la 37% leuprolidă bază liberă) în PG, așa cum s-a descris mai sus, și s-au folosit pentru umplerea dispozitivelor de eliberare a medicamentului, de asemenea, descrise mai sus. Toate rezervoarele au fost făcute din materiale polimerice.
Dispozitivele umplute au fost supuse la iradiere gamma 2,5 megarad. Probele s-au expediat la Sterigenics (Tustin, California) și au fost iradiate gamma (Cobalt 60) în sistem șarjă. Sondele marcate rece s-au expediat și iradiat pe zăpadă carbonică. Apoi probele s-au supus la îmbătrânire accelerată ca în exemplul 1. S-au luat probe în ziua 0 și 7 și s-au analizat folosind RP-HPLC și SEC cum s-a descris mai sus pentru a determina stabilitatea chimică și fizică a formulărilor iradiate.
Rezultatele prezentate în tabelul IV, demonstrează că aceste formulări acetat de leuprolidă au fost stabile după iradiere. în fiecare caz, s-a reținut cel puțin 65%, cu niveluri scăzute de formare de agregate.
RO 119862 Β1
Tabelul IV 1
Stabilitatea formulărilor protice de acetat de leuprolidă 40% (g/g) după iradiere gamma
2,5 megarad în rezervoare de polimer 3
| Formulare | Iradiere | Leuprolidă% în ziua 7 | SEC | |||
| Ziua 0 | Ziua 7 | |||||
| % monomer | % dimer/ trimer | O/ /0 monomer | % dimer /trimer | |||
| 40% în PG | Da | 88 | 97,4 | 0,9 | 94,5 | 3,7 |
| 40% în PG | Nu | 75 | 98,8 | 0,03 | 91,9 | 5,9 |
| 40% în PG | Rece | 75 | 98,3 | 0,2 | 92,2 | 5,6 |
Exemplul 3. Studii de solubilitate a acetatului de leuprolidă în PG 13
Fromulări acetat de leuprolidă în PG s-au preparat cum s-a descris mai sus. Formulările s-au încălzit la 80’C pentru accelerarea dizolvării leuprolidei în PG. Datele sunt prezen- 15 tate în tabelul V de mai jos.
Tabelul V 17
Leuprolidă % în PG
| Gr. Acetat de leuprolidă (mg) | Greutate PG (mg) | Greutate totală | Acetat de leuprolidă % |
| 148,6 | 225,7 | 374,3 | 39,70 |
| 154 | 183,7 | 337,7 | 45,60 |
| 146,8 | 147,2 | 294 | 49,93 |
Exemplul 4. Studii de stabilitate accelerată pe termen lung, ale acetatului de 25 leuprolidă în PG
S-au preparat soluții 40% (g/g) de acetat de leuprolidă în PG, s-au încărcat în rezer- 27 voare, s-au depozitat timp de 2 luni la 80°C și s-au analizat cum s-a descris mai sus. Rezultatele, prezentate în fig. 1 (RP-HPLC) și 2 (SEC) arată că s-a recuperat 55,9% leuprolidă, 29 cu numai 37,2% degradare chimică și 15,2% agregare fizică după o perioadă de 2 luni. Aceste formulări au fost stabile (cum s-a definit mai sus) după 7 zile la 80*C, ceea ce 31 corespunde la 2 luni la 37°C.
S-au preparat soluții 40% (g/g) de acetat de leuprolidă în PG, s-au încărcat în rezer- 33 voare, s-au depozitat la 80’C timp de 4 luni și s-au analizat folosind RP-HPLC cum s-a descris mai sus. Fig. 5 este un grafic al leuprolidei a produselor sale de degradare, chimice și 35 fizice, recuperate pe o perioadă de timp de 4 luni. Suma acestor 3 elemente este prezentată, de asemenea, ca balanță a masei. Rezultatele arată că am cuantificat materialul peptidic fie 37 ca leuprolidă intactă, fie ca specie de degradare, indicând că din studiile de stabilitate nu a lipsit vreun proces sau produs de degradare necunoscut. 39
S-au preparat soluții 40% (g/g) de acetat de leuprolidă în PG, s-au încărcat în rezervoare, s-au depozitat la 37’C, 50’C, 65’C sau 80’C timp de 4 la 6 luni și s-au analizat folo- 41 sind RP-HPLC cum s-a descris mai sus. Rezultatele, prezentate în fig. 4, arată că degradarea leuprolidei se potrivește pseudo cineticilor de prim ordin. Mai mult, așa cum s-a discutat 43
RO 119862 Β1 mai sus, fig. 3 arată că degradarea leuprolidei în PG se potrivește linear cineticilor Arrhenius.
Prin urmare, studiile de stabilitate accelerată sunt o tehnică validă pentru cercetarea stabilității leuprolidei și extrapolare înapoi la 37’C.
S-au preparat soluții 40% (g/g) în PG, s-au încărcat în rezervoare, s-au depozitat la 37’C, 50’C, 65’C sau 80°C și s-au analizat folosind RP-HPLC cum s-a descris mai sus. Rezultatele sunt calculate cum s-a descris în Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, a 3-a ediție, Martin și colab., Capitol 14 (1983) și sunt prezentate Ea ale acestor soluții ca fiind 16,6 kcal/mol cu un t90 de 9,6 luni la 37’C. Datele sunt prezentate mai jos și este prezentat un grafic Arrhenius al datelor în fig. 3.
| PG | ||
| ’C | Kobs (luni-1) | t1/2 (luni) |
| 37 | 1,12 x 102 | 61,6 |
| 50 | 3,13 x 10’2 | 22,2 |
| 65 | 8,64 x 10‘2 | 8,0 |
| 80 | 0,322 | 2,4 |
Ea = 16,6 kcal/mol
Exemplul 5. Studii de stabilitate pe termen lung, ale acetatului de luprolidă în PG Stabilitatea chimică a soluțiilor acetat de leuprolidă 40%, preparate și analizate cum s-a descris mai sus este prezentată în fig. 6. După 9 luni la 37’C a fost prezentă mai mult de 90% (90,1%) ieuprolidă, fiind formate mai puțin de 5% (3,1%) produse de degradare chimică (arătate ca timpuriu) și mai puțin de 10% (5,6%) agregare fizică (arătată ca “târziu) pe baza datelor RP-HPLC, dar în concordanță cu datele SEC.
Exemplul 6. Studii de stabilitate pe termen lung, ale acetatului de leuprolidă în PG/tampon acetat
S-au preparat soluții de acetat de leuprolidă 30% (g/g) în tampon PG/acetat (pH 5,0, 0,0282 M) (30:70) cum s-a descris mai sus, apoi s-au încărcat în fiole de sticlă, s-au iradiat cum s-a descris mai sus și s-au depozitat la 37’C timp de 1 an. Analiza (așa cum s-a descris mai sus) prin RP-HPLC (fig. 7) și SEC (fig. 8) a arătat că aceste formulări au fost stabile. După 9 luni, RP-HPLC a arătat că în formulări a fost prezentă peste leuprolidă 70% activă chimic. Rezultatele SEC au arătat că leuprolidă 90% stabilă fizic a fost prezentă după 9 luni la 37’C.
Exemplul 7. Studii accelerate de stabilitate pe termen lung, ale acetatului de leuprolidă în PG/apă
S-au preparat formulări de acetat de leuprolidă 40% (g/g) în PG/apă cu. conservanți (30:70) prin amestecarea a metil paraben 0,18% și propilparaben 0,025% cu apă, preparând o soluție 30:70 cu conservant și dizolvând acetat de leuprolidă în această soluție cum s-a descris mai sus.
S-a analizat puritatea pe o perioadă de 6 luni cum s-a descris mai sus. Rezultatele sunt prezentate în fig. 9. Aceste date arată că aceste formulări au avut puritate de peste
90% la 45 zile și aproximativ 65% la 6 luni. La punctul ziua 90 datele au prezentat o deviație standard foarte crescută. —————
RO 119862 Β1
Exemplul 8. Studii de stabilitate pe termen lung, ale acetatului de leuprolidă în 1
PG/apă
S-au preparat formulări de acetat de leuprolidă 40% (g/g) în PG/apă (30:70) cum s-a 3 descris mai sus, s-au încărcat în fiole de sticlă, s-au iradiat și s-au depozitat la 37°C timp de luni cum s-a descris mai sus, apoi s-au analizat folosind HPLC. Rezultatele prezentate în 5 fig. 10, au arătat că a rămas peste leuprolidă 70% după 6 luni.
Exemplul 9. Studii accelerate de stabilitate ale goserelinei în pEG 600/tampon acetat7
Formulări de gosorelină 30% (g/g) în PEG 600/tampon acetat (30:70), preparate cum s-a descris mai sus pentru acetat de leuprolidă, au fost depozitate în fiole de sticlă timp de9 zile la 80”C și s-au analizat pentru puritate cum s-a descris mai sus.
Rezultatele din fig. 11 arată că după 9 zile a rămas peste 65% goserelină.11
Exemplul 10. Studii de stabilitate ale formulărilor goserelină
Formulări de (g/g) goserelină 40-45% în fie PEG 600, fie PG/tampon acetat (30:70)13 s-au preparat cum s-a descris mai sus și s-au plasat în containere polimerice. Containerele s-au depozitat la 37° timp de 1 lună într-un incubator. Probele s-au analizat folosind RP- 15 HPLC pentru a determina stabilitatea chimică a formulărilor îmbătrânite.
Rezultatele, prezentate mai jos, demonstrează că aceste formulări au fost capabile17 să mențină stabilitatea compusului înrudit LHRH, goserelină. în fiecare caz, cel puțin 98% goserelină a fost reținută, așa cum s-a indicat prin datele de puritate.19
| MEDICAMENT | VEHICUL | PURITATE % | CONCENTRAȚIE % t |
| goserelină | PEG 600 | 99,3 | 23,6 |
| goserelină | PG/tampon acetat (30:70) | 98,2 | 49,7 |
Exemplul 11. Studii de stabilitate ale formulărilor nafarelină25
S-au preparat formulări de 15% (g/g) nafarelină în fie PEG 600, fie propilen glicol, cum s-a descris mai sus pentru leuprolidă și s-au plasat în containere polimerice.27
Containerele s-au depozitat la 37°C timp de 1 lună într-un incubator.
Probele s-au analizat folosind RP-HPLC pentru a determina stabilitatea chimică a 29 formulărilor îmbătrânite.
Rezultatele prezentate mai jos, au demonstrat că aceste formulări au fost capabile 31 să mențină stabilitatea compusului înrudit LHRH, nafarelină. în fiecare caz, s-a înregistrat cel puțin 99% nafarelină, așa cum s-a indicat prin datele de puritate. 33
| MEDICAMENT | VEHICUL | PURITATE % | CONCENTRAȚIE % |
| naferelină | PEG 600 | 99,4 | 15,8 |
| naferelină | PG | 99,4 | 12,9 |
Modificarea modurilor de realizare, descrise mai sus a diverselor realizări ale acestei 39 invenții vor fi evidente celor cu pregătire în domeniu urmând expunerile acestei invenții așa cum s-au menționat aici. Exemplele descrise mai sus nu sunt pentru limitarea, ci doar exem- 41 plificarea acestei invenții a cărei întindere este definită prin revendicările care urmează. ---------
Claims (19)
- Revendicări1. Formulare stabilă, neapoasă, a unui compus peptidic, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde:a) cel puțin un compus peptidic; șib) cel puțin un solvent protic neapos, formulare care este stabilă la 37°C cel puțin 3 luni.
- 2. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compusul peptidic este selectat din grupul care constă din leucoprolidă, LHRH, nafarelină și goserelină.
- 3. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compusul peptidic este un compus înrudit cu LHRH.
- 4. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde cel puțin 10%, în greutate, compus peptidic.
- 5. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde cel puțin 30%, în greutate, compus peptidic.
- 6. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este stabilă la 37’C timp de cel puțin un an.
- 7. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde în plus un solvent aprotic, polar, neapos.
- 8. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că solventul aprotic polar, neapos, este selectat din grupul care constă din DMSO și DMF.
- 9. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta constă, în principal, din 30 până la 50%, în greutate, din compusul acetat de leucoprolidă înrudit cu LHRH în DMSO.
- 10. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta constă, în principal din leucroprolidă și DMSO în proporție de 370 mg de leucoprolidă la 1 ml DMSO.
- 11. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este stabilă după iradiere.
- 12. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este adaptată pentru un dispozitiv implantabil de eliberare a unui medicament.
- 13. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cel puțin un solvent protic, neapos, este selectat din grupul constând din PG, PEG și glicerol.
- 14. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că formează un gel.
- 15. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, în plus, cuprinde cel puțin un component selectat din grupul constând dintr-un excipient, un agent activ de suprafață, un dizolvant și un conservant.
- 16. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta constă, în principal, din aproximativ 30% până la 50%, procente în greutate, acetat de leucoprolidă, compus înrudit LHRH, în PEG sau un amestec al acestora.
- 17. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prezintă o activitate bactericidă sau sporicidă.
- 18. Procedeu pentru prepararea unei formulări stabile, neapoase, definită în oricare din revendicările de la 1 la 17, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde dizolvarea a cel puțin unui compus peptidic în cel puțin un solvent protic neapos.
- 19. Procedeu conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că, în plus, cuprinde etapa de adăugare a cel puțin unui solvent aprotic polar.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2112996P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| PCT/US1997/010815 WO1998000152A1 (en) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Non-aqueous protic peptide formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO119862B1 true RO119862B1 (ro) | 2005-05-30 |
Family
ID=21802501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-01769A RO119862B1 (ro) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0909175B1 (ro) |
| JP (3) | JP2001504802A (ro) |
| CN (1) | CN1231256C (ro) |
| AR (1) | AR008060A1 (ro) |
| AT (1) | ATE241997T1 (ro) |
| AU (1) | AU737664B2 (ro) |
| BR (1) | BR9710130A (ro) |
| CA (1) | CA2259403A1 (ro) |
| CO (1) | CO4890854A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ433898A3 (ro) |
| DE (1) | DE69722620T2 (ro) |
| DK (1) | DK0909175T3 (ro) |
| ES (1) | ES2201306T3 (ro) |
| HU (1) | HUP9903942A3 (ro) |
| ID (1) | ID19165A (ro) |
| IL (1) | IL127769A (ro) |
| MY (1) | MY121684A (ro) |
| NO (1) | NO323933B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ333580A (ro) |
| PL (1) | PL189402B1 (ro) |
| PT (1) | PT909175E (ro) |
| RO (1) | RO119862B1 (ro) |
| RU (1) | RU2203085C2 (ro) |
| SK (1) | SK284490B6 (ro) |
| TW (1) | TW491703B (ro) |
| WO (1) | WO1998000152A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA975942B (ro) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO119862B1 (ro) * | 1996-07-03 | 2005-05-30 | Alza Corporation | Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| EP1412384B1 (en) | 2001-06-28 | 2007-12-26 | Novo Nordisk A/S | Stable formulation of modified glp-1 |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2004096176A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Boston Scientific Scimed Inc. | Solid drug formulation and device for storage and controlled delivery thereof |
| DK3300721T4 (da) * | 2003-11-20 | 2025-03-03 | Novo Nordisk As | Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2007140416A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator |
| PT2359808E (pt) | 2006-08-09 | 2013-08-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão |
| EP3150230A1 (en) * | 2007-01-19 | 2017-04-05 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
| US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
| AU2013203271B2 (en) * | 2007-01-19 | 2016-05-12 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
| ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
| EP2170283B1 (en) | 2007-06-22 | 2019-01-09 | Board of Regents, The University of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| JP5713897B2 (ja) * | 2008-07-16 | 2015-05-07 | エボニック コーポレイションＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 生理活性ペプチドを含有する微粒子を調製するためのプロセス |
| MX385591B (es) | 2008-08-15 | 2025-03-18 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral. |
| JP5711138B2 (ja) | 2008-11-16 | 2015-04-30 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 高濃度の低粘度懸濁液 |
| WO2011017502A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Linaclotide-containing formulations for oral administration |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| CN102869677B (zh) | 2010-02-17 | 2015-07-08 | 硬木药品公司 | 胃肠病症的治疗 |
| CA2808091C (en) | 2010-08-11 | 2019-05-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations of linaclotide |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| JP6312592B2 (ja) | 2011-08-17 | 2018-04-18 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 消化器疾患の治療 |
| JP2013231030A (ja) * | 2012-04-30 | 2013-11-14 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | リュープロリド注射剤 |
| WO2014124096A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
| EP2823808A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| KR102650751B1 (ko) | 2015-06-03 | 2024-03-22 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 임플란트 배치 및 제거 시스템들 |
| CN109310743A (zh) | 2016-05-16 | 2019-02-05 | 因塔西亚制药公司 | 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法 |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| AU2018206539A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-07-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| EP3372224A1 (en) | 2017-03-07 | 2018-09-12 | Alrise Biosystems GmbH | New controlled drug delivery system using water miscible solvents for production of drug loaded micro- and nanoparticles |
| TWI847306B (zh) | 2017-08-24 | 2024-07-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Ｇｌｐ-１組成物及其用途 |
| BR112022013795A2 (pt) | 2020-02-18 | 2022-09-13 | Novo Nordisk As | Composição farmacêutica líquida, e, kit |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| NZ226557A (en) * | 1987-10-15 | 1990-07-26 | Syntex Inc | Pharmaceutical compositions for the intranasal administration of a biologically active polypeptide in powder form and process for their preparation |
| US4980163A (en) * | 1989-03-01 | 1990-12-25 | Public Health Research Institute Of The City Of New York | Novel bacteriocin compositions for use as enhanced broad range bactericides and methods of preventing and treating microbial infection |
| US5158761A (en) * | 1989-04-05 | 1992-10-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| IT1237197B (it) * | 1989-11-16 | 1993-05-26 | Sclavo Spa | Formulazioni farmaceutiche anidre e forme di dosaggio per la somministrazione rettale di calcitonina. |
| RU2008354C1 (ru) * | 1991-03-13 | 1994-02-28 | Данилевич Василий Николаевич | Способ хранения препарата протеиназ |
| JP3756512B2 (ja) * | 1992-09-21 | 2006-03-15 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 徐放性タンパク質製剤 |
| DK0686045T3 (da) * | 1993-02-23 | 2001-03-05 | Genentech Inc | Stabilisering af med organisk opløsningsmiddel behandlede polypeptider med et hjælpestof |
| US5955430A (en) * | 1993-09-24 | 1999-09-21 | University Of Southern California | Use of angiotensin II fragments and analogs thereof in tissue repair |
| JP3597233B2 (ja) * | 1993-10-21 | 2004-12-02 | 久光製薬株式会社 | 経鼻組成物及びそれを含有する経鼻製剤 |
| RO119862B1 (ro) * | 1996-07-03 | 2005-05-30 | Alza Corporation | Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia |
-
1997
- 1997-07-01 RO RO98-01769A patent/RO119862B1/ro unknown
- 1997-07-01 BR BR9710130A patent/BR9710130A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-01 IL IL127769A patent/IL127769A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 RU RU99102540/14A patent/RU2203085C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 HU HU9903942A patent/HUP9903942A3/hu unknown
- 1997-07-01 CZ CZ984338A patent/CZ433898A3/cs unknown
- 1997-07-01 JP JP50421898A patent/JP2001504802A/ja not_active Withdrawn
- 1997-07-01 AT AT97930181T patent/ATE241997T1/de active
- 1997-07-01 EP EP97930181A patent/EP0909175B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 ES ES97930181T patent/ES2201306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 DE DE69722620T patent/DE69722620T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 PL PL97330869A patent/PL189402B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/010815 patent/WO1998000152A1/en not_active Ceased
- 1997-07-01 DK DK97930181T patent/DK0909175T3/da active
- 1997-07-01 AU AU34073/97A patent/AU737664B2/en not_active Ceased
- 1997-07-01 PT PT97930181T patent/PT909175E/pt unknown
- 1997-07-01 NZ NZ333580A patent/NZ333580A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 SK SK1799-98A patent/SK284490B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CA CA002259403A patent/CA2259403A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 CN CNB971960534A patent/CN1231256C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 AR ARP970102967A patent/AR008060A1/es unknown
- 1997-07-03 ID IDP972315A patent/ID19165A/id unknown
- 1997-07-03 MY MYPI97003024A patent/MY121684A/en unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705942A patent/ZA975942B/xx unknown
- 1997-07-03 CO CO97037097A patent/CO4890854A1/es unknown
- 1997-08-22 TW TW086109392A patent/TW491703B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-30 NO NO19986209A patent/NO323933B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-23 JP JP2008112307A patent/JP2008195739A/ja active Pending
-
2009
- 2009-10-05 JP JP2009231256A patent/JP2010043105A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO119862B1 (ro) | Formulare stabilă neapoasă şi procedeu pentru prepararea acesteia | |
| EP1208846B1 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations comprising LHRH-related compounds | |
| RU2201248C2 (ru) | Стабильный водный пептидный препарат, способ его получения и способ лечения гормонзависимого заболевания у субъекта | |
| US5981489A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
| HK1124244A (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| AU5770501A (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| AU9729501A (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| KR20000022393A (ko) | 비수성 극성 비양성자성 펩타이드 제제 | |
| KR20000022449A (ko) | 펩티드의 수성 제제 |