TW491703B - Non-aqueous protic peptides compositions - Google Patents

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491703 A7 B7 五、發明説明（ 柑關申請案之對·照 本案依35 U.S.C. 119(e)之規定’請求於1996年7月3日之 美》申請案系列案第60/022,129號之優先權，其揭示併入本 文中以供參考。 發明範疇 本發明係關於胜肽化合物之安定非水性質子性調配物。 尤其是提供含高濃度胜肽化合物之調配物。 發明背景 1考資料： 本發明説明書中參照到下列參考資料之相關部分係以角 括孤（[])中之編號表示。 1· Zoladex (goserelin acetate implant), Physician^ Desk

Reference，50th Edition，pages 2858-2861 (1996). 2. 美國專利第3,91 4,41 2號，核發於1975年10月21日。 3. 美國專利第4,547,370號，核發於1985年10月15日。 4. 美國專利第4,661,472號，核發於1987年4月28日。 5·美國專利第4,689,396號，核發於1987年8月25日。 6·美國專利第4,85 1,385號，核發於1989年7月25日。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _衡· 7. 美國專利第5,19^533號，核發於1 993年3月30日。 8. 美國專利第5,480,868號，核發於1996年1月2日。 9. WO92/2071 1，公告於 1992年 11 月 26 日。 10. WO95/G0168,公告於 1995年1月5 日。 1 1. W095/04540，公告於 1995 年2 月 16 日。 12.HStability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491703 A7 __B7_ 五、發明説明（2 )

Solution?,? V.J. Helm, B.W. Muller, Pharmaceutical Research,, 7/12? pages 1253-1256 (1990). 13. "New Degradation Product of Des^Gly 1 〇^NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution’’，J. Okada, T. Seo，F. Kasahara, K.Takeda，S. Kondo, Jof Pharmaceutical Sciences, 80/2? Pages 167-170 (1991). 14. "Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin，a Gonadotropin Releasing Hormone(LHRH) Agonist", A.R. Oyler, R.E. Naldi, J.R. Lloyd, D.A. Graden, C.J. Shaw, M.L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sezewca，80/3，pages 2)1-275(1991). 15. "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and

Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone(LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution' M.F. Powell，L.M. Sanders, A. Rogerson, V. Si. ? Pharmaceutical

Research, 8/10? pages 1^58-1263(1991). 1 6."Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solutionn? D.M. Johnson, R.A. Pritchard, W.F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K.G. McGreevy, Inti. J. of Pharmaceutics, 31? pages 125-129(1986). 1 7. MPercutane〇us Absorption Enhancement of Leuprolide1', M.Y. Fu Lu? D. Lee, G.S. Rao? Pharmaceutical Research, 9/12, pages 1575-1576(1992). 一 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1 ..... m IJI - - - J- - ....... - I..... - w-i I- I —y.f - !ΐ I 0 -- -- -- - —I Hi m I —ϋ - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 了項再填办 491703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 18 .Lutrepulse (gonadorelin acetate for IV injection), Physician’s Desk Reference, 50th Edition, pages 980-982(1996). 19.Factrel (gonadorelin Hcl for subcutaneous or IV injection), Physician’s Desk Reference, 50th Edition, pages 2877-2878(1996). 2〇.Lupron (leuprolide acetate for subcutaneous injection), Physician's Desk Reference, 50th Edition, 2555-2556(1996). 21. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension), Physicianfs Desk Reference, 50th Edition, pages 2556-2562 (1996). 22. f,Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelin Acetate to Improve Clinical Performancen? H. Toguchi, J. of Inti. Medical Research, 18? pages 35-41 (1990). 23.,f Long-Term Stability of Aqueous Solutions of Luteinizing Hormone-Re leasing Hormone Assessed by an In-Vitro Bioassay and Liquid Chromatography? Y.F. Shi, R.J. Sherins, D. Brightwell, J.F. Gallelli? D.C. Chatterji? J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6， pages 819-821 (1984). 24.’’Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formatierl and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution"，M.F. Powell，J. Fleitman, L.M. -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝·

-、1T • kr. 491703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 )

Sanders V.C. Si， Pharmaceutical Research, \\/9, pages 1352-1354 (1994). 25. "Solution Behavior of Leuprolide Acetate, an LHRH Agonist, as Determined by Circular Dichroism Spectroscopy1% M.E. Powers, A. Adejei, M.Y. Fu Lu, M.C. Manning, Inti. J· of Pharmaceutics, 108，pages 49-55 (1994). 26. ^Preparation of Three-Month Depot Injectable Microspheres of Leuprorelin Acetate Using Biodegradable Polymers"， Pharmaceutical Research, 11/8, pages 1 143-1 147 (1994). 上述公告，專利或專利申請案之揭示全部併入本發明中 供作參考資料’即，各公告，專利或專利申請案之用語係 特定地且個別地併入本文中供作參考。 促黃體激素釋放激素（LHRH)，如熟知的促性腺激素釋 放激素（GnRH)，係爲結構如下之十胜肽： pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHi 其由下視丘分泌並結合至腦下垂體、促黃體激素（LH)及促 濾泡激素（FSH)之接受子。LH及FSH因此刺激性腺合成類 月曰醇激素。許多的LHRH同系物係爲已知，包括相關於 LHRH之胜肽，其係作爲激動劑及彼等作爲拮抗劑者[ns] 。：LHRH同係物已知係有用於治療與激素有關之疾病，如 前列腺癌、良性前列腺肥大、子宮内膜組織異位形成、子 宮肌瘤、子宮纖維瘤、早熟性發身期或乳癌及作爲避孕劑 一 Ί 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） . I I I r m J-- 11: I- — In -- Hi I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *訂 491703

發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [8]。激動劑LHRH-相關化合物及拮抗劑LHRH_相關化合物 兩者以持續釋放投藥係爲較佳。前者係於重複投藥後減少 可利用接受子的數量而抑制類脂醇激素之產生，後者則必 須連續投藥以持久抑制内生性LHRHt8J。 藥物持續而非經腸的輸送，尤其是胜肽藥物，提供了許 多優點。使用植入性裝置於多種藥物或其他有益試劑的持 續輸送係爲習知。典型的裝置係，例如，描述於美國專利 案第5,〇34,229; 5,057,3 1 8;及5，11〇,596號中者。此等專利 之每一揭示皆列入本發明中參考。 通第’胜肤包括LHRH -相關化合物，其口服之生物利用 性是低的[16_17J。 般市售之L H R Η ’其同奉物及相關化合物之水性調配物 ’其係供作非經腸注射液，適常含有相當低濃度之LHRH-相關化合物（0.0 5 - 5耄克/毫升）及包含如甘露醇或乳糖等賦 形劑[18-20]。此種LHRH-相關化合物之調配物必需冷藏貯 存或僅可短期貯存於室溫。 經投藥而可於超過1 -3偭月期間持續釋放的LHRH-相關 化合物之可利用性貯存調配物，包括置於圓筒中供作皮下 注射而由分散於D，L-乳酸及羥基乙酸共聚物基質之 1 5°/〇LHRH-相關化合物組成之調配物[1 ]，及由微粒子組成 之調配物，其含有LHRH-相關化合物及明膠組成的核β， 其外圍包覆著D，L-乳酸及羥基乙酸共聚物基質組成的殼層 。此等微粒子懸浮於稀釋液而用於皮下注射或肌内注射 [2 1，26]。此等產物必須貯存於室溫或更低之溫度。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· -訂 491703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6) LHRH-相關化合物之水性調配物已知具有化學及物理之不 安定性及照射後會降解[，22-25]。 已知爲安定性之調配物（t9〇約五年），係爲濃度極低 (25pg/ml)水性緩衝溶液緩衝液，離子強度〇 15)， 該溶液僅能貯存於不高於室溫之溫度（25°c)[15】。 因而仍需要胜肽之安定性調配物。 發明概述 本發明提供安定之非水性調配物，其係爲胜肽化合物溶 於非水性質子性溶劑之溶液。尤其是，其係濃度爲至少約 1 0%胜肽之調配物。此等安定性調配物可長期貯存於高溫 (即3 7 C)’尤其係用於植入性輸送裝置以長期輸送藥物（ 即1 -12値月或更長）。 一方面，本發明提供胜肽化合物之安定非水性調配物， 該調配物包含至少一種胜肽化合物溶於至少一種非水性質 子性各劑’特佳之碉配物包括至少約1 胜肽化合 物。 另一方面，本發明提供製備胜肽化合物之安定非水性調 配物之方法，該方法包含溶解至少一種胜肽化合物於至少 一種非水性質子溶劑中，較佳之調配物包含至少約 10%(w/w)胜肽化合物。 進一步’本發明提供治療罹患病症之實驗者之方法，其 症狀^可經投藥胜狀化合物而減輕，該方法包括投藥有效量 之含至少一種胜驮化合物溶於至少一種非水性質子性溶劑 的安定非水性調蹲物給實驗者。 一 9 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 4H - -11 ί ϋϋ 1 — - - m · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------、---Γ 491703 A7 ____ 一 B7 _ 五、發明説明（7 ) 屬式簡要説明 圖1説明80°C下雨個月後，以逆向高效液相層析法（RJ>_ HPLC)測土4〇%留普來醋酸鹽（ieUpr〇Hde acetate)溶於聚乙 醇溶液之安定性。 圖2表示以圖1相同樣品注入，以大小排除層析法（ exclusion chromatograph，SEC)測定，顯示形成 3%二聚體 及二聚體且並無檢測出較高等級之凝集。 圖3代表阿瑞尼士（Arrhenius)圖，其顯示40%留普來醋 酸鹽溶於丙二醇之溶液中留普來之損失。 圖4説明在37°C，5(TC，65T：或80Ό下貯存超過4-6個月之 期間，40%留普來溶於芮二醇溶液中留普來之損失。 圖5説明貯存於80°C下雨個月後，40% #普來溶於丙二醇 之溶液在化學及物理安定性。 圖6説明3 7X：下9個月後，40%留普來醋酸鹽溶於丙二醇 之溶液在物理及化學上的安定性。 / 1 圖7説明37°C下一年後，40%留普來醋酸鹽溶於丙二醇/ 醋酸鹽（30:70)缓衝液之溶液之化學安定性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖8説明37°C下一年後，40%留普來醋酸鹽落於丙二醇/ 醋酸鹽（30:70)緩衝液之溶液之物理安定性。 圖9説明經照射後於60°C下6個月後，40%留普來醋酸鹽 溶於丙二醇/水（30:70)與防腐劑之溶液之安定性。 圖10説明經照射後於37°C下6侗月後，40%留普來醋酸 鹽溶於丙二醇/水（ 30:70)之溶液之長期安定性。 圖11説明80°C下14天後，30%高色寧（goserelin)溶於聚 -1〇- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） ' ~ 491703 五、發明説明（8) 乙二醇600/醋酸鹽緩衝液（3〇:7〇)之溶液之安定性。 I明詳細説明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於非可預期的發現，即溶解胜肽化合物於非 水性質子性溶劑可得到安定調配物。先前已知的胜肽化合 物之調配物，係含有如EDTA或抗壞血酸等賦形劑之稀釋 的緩衝水溶液，其必須貯存於低溫（‘25。〇)，否則會經由 如酸/鹼催化之水解反應、去胺化反應、消旋反應及氧化 反應等降解途徑而形成降解產物。相反的，本發明請求之 調配物於高溫（37Ό-80Ό)高濃度（即至少約10%)可安定胜 肤化合物。 標準的胜肽及蛋白質調配物由稀釋水溶液組成ό胜肽調 配物的兩個重要觀點包括藥物分子的溶解性及安定性。 水性條件下之胜肽溶解性係爲標準化的，因其模仿天然 然而’非水性條件下之溶解性係爲未&，頃I現胜肽調 配物氣於非水性質子性溶劑係爲可能。 通常可藉由改變一或多種下列方式而達到胜肽之安定性 • ΡΗ，緩衝液形式，離予強度，赋形劑(EDTa，抗壞血酸等） 。於此等調配物中，其降解途徑（水解，去醯胺化，消旋 化）需要水而無法完全安定。相反的，本發明中，調配高 濃度胜肽於非水性溶液如丙二醇及聚乙二醇，其顯示化學 及物理安定性。此類溶劑爲非水性質子性溶劑。某些非水 性質子性溶劑可降低降解速率，因其不具有速率決^步驟 之安定作用所需之大偶極矩。 本發明包括使用如丙二醇及聚乙二醇等非水性質子性溶 - 11 - $氏張尺度適用準（CNS) A4規格（21GX297公董） 491703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（9 ) 劑以安定鬲濃度胜肽及蛋白質調配物而抗拒化學及物理降 解。本發現包括瞭解使用丙二醇或聚乙二醇改善胜肽於廣 範圍調配條件下之溶解性及安定性，包含高濃度及高溫， 因此使得胜肽於植入性輸送裝置中之胜肽輸送係爲可能且 可實行。 A.定義： 本文中所用之下列用語具有下述意義： 用語”化學安定性，，意指經由如氧化作用或水解作用等化 學途徑而形成之降解產物的可接受百分比。尤其係指37t 兩個月後，調配物若形成不超過20%之裂解產物則視爲化 學安定性者。 用語”物理安定性”意指形成聚集（即二聚物，三聚物及 較大形式）之可接受百分比。尤其係於3 7 °C二個月後，調 配物形成不超過約1 5%之凝集則可視爲物理安定性。 用語π安定性調配物”意指37σ〇(或相當於高溫之條件）、 二個月後，保有至少約6 5 %化學及物理之安定性胜肽化合 物。尤其較佳之調配物係爲於此等條件下，可保留至少约 80%化學及物理安定性之彼等胜肽。特別較佳之安定調配 物係彼等經輻射（即伽瑪、貝它或電子束）滅菌後，不發生 降解作用者。 用語”胜肽”及/或》胜肽化合物”意指高達約50個胺基酸 殘基以醯胺鍵（CONH)鍵結在一起之聚合物。其包括同系 物、衍生物、激動劑、拮抗劑及醫藥上可接受之鹽皆含於 此用語之列。此用語亦包括具有D-胺基酸，經修飾、衍生 一 12 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

491703 A7 B7 五、發明説明（10) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或非天然產生的D-或L-構形及/或腺擬單元作爲部分結構 之胜肽及/或胜肽化合物。 用語n LHRH相關化合物"意指促黃體激素釋放激素 (LHRH)及其同系物與醫藥可接受之鹽。八，九及十胜肽 之LFIRH激動劑及拮抗劑係包含於《 相關化合物"此用 語中，例如天然之LHRH，尤其較佳的LHRH相關化合物係 包括 LHRH，留普來（leuprolide)，高色寧（goserelin)，内 服寧（nafarelin)及其它已知活化的激動劑與拮抗劑[丨-21]。 用語“高濃度’’意指至少約10%(w/w)及最高達LHRH相關 化合物之最大溶解度。 用語”賦形劑"意指調配物中或多或少包含之惰性物質， 其以稀釋劑或媒劑形式添加，或用以定形或增加堅度。賦 开> 劑與例如乙醇等溶劑之區別處係後者可用以溶解調配物 中之藥物’賦形劑與例如Tween 20之非離子性界面活性劑 之區別處在於後者可用於使藥物可溶於調配物，賦形劑與 例如苯醇或對甲基或對乙基羥苯酸之區別處則在於後者可 用於避兄或抑制微生物之生長。 用語”非水性質子性溶劑”意指非水性溶劑，其含有接於氧 或氮的氫使得其可形成氫鍵或施予質子。非水性質子性溶劑 之實例爲聚乙二醇（i>EGs)，丙二醇（pG)，聚乙烯吡咯酮 (pvp)，甲氧丙埽醇（MPEG)，甘油及甘糖醇（办⑶伽⑷。 用~極性非質子溶劑”意指不含酸性氫且不當作氫施予 者之極性溶劑。極性非質子溶劑之實例有二甲亞砜（dms〇) ，二甲基甲醯胺(DMF)，六甲亞磷三醯_ 及正甲

本紙張尺度適用中國國家標準 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --^裝· 丨·訂 491703 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（U) 基峨洛酮（n-methyl pyrrolidone)。 B.調配物之絮備： 本發明係爲胜肽化合物溶於非水性質子性溶劑之非水性 調配物，其於高溫係可長期間維持安定纟。標準的稀釋水 性胜肽及蛋白質調配物需要調整緩衝形式、離子強度、pH 及賦形劑（例如，EDTA及抗壞血酸）以達到安定。$反的 ，本發明請求之調配物係利用非水性質子性溶劑而達成胜 肤化合物之安定性。特定言之’本發明之調配物提供安定 的高濃度（至少約1 〇%w/w)之化合物。 可用於本發明中以調配胜肽及胜肽化合物之例子，包括 彼等具有生物活性或可用於治療疾病或其它病禮症狀之胜 肽。其包括，但不限於，促腎上腺皮質激素，血管收縮素 I友II，前房利鈉尿胜肽（atrial natriuretic peptide)，旁貝 素（bombesm)，緩激肽，抑#5激素，小腦激素（cerebeUin) ，代若啡（dynophin A)，阿爾法及貝它腦内啡，内皮素 (endothelin)，五肽素（enkephalin)，上皮細胞生長因子， 弗提瑞举（brtirelin)，濾泡的促性腺激素釋放胜肽，歸樂 寧（galanin)，升糖激素，勾多瑞寧（g0nad〇reiin)，促性腺 激素，高色寧，生長激素釋放胜肽，西斯瑞寧（histreUW ，胰島素，留普來，LHRH，蠕動素，内服寧，神經張力 素，催產激素，體制素，物質P，腫瘤壞死因子，吹普多 瑞寧（triptorelin)及血管增壓素。亦可使用上述之同系物、 衍生物、拮抗劑、激動劑及醫藥上可接受之鹽。 有甩於本發明之調、配物與方法中之胜肽化合物，可爲鹽 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事 1· •項再填. 裝-- :寫本頁) I Γ ----- — j· _ 、τ 4 491703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 類之形式’較佳爲醫藥可接受之鹽類。有用之鹽類係熟習 此項技藝者已知，且包括無機酸、有機酸、無機鹼或有機 驗之鹽。較佳之鹽類爲醋酸鹽。 較佳用於本發明之胜肽化合物係爲可迅速溶於非水性質 子性溶劑者。技藝人士可根據其溶解度而很容易地決定可 利用之化合物，即，該化合物必需溶解至少之可接受量於 非水性質子性溶劑中，該溶解量可爲醫藥上之有效量。特 佳之落解度爲至少約1 0%(w/w)，特隹之胜肤化合物爲 LHRH-相關化合物包括留普來及留普來醋酸鹽。 胜肢之配比依化合物，欲治療之症狀，化合物溶解度， 預期劑量及投藥期間而異（例如，The Pharmacological Basis of Therapeutics，吉爾曼等人，第 7版（1985)及 Pharmaceutical Sciences，瑞明頓，第 18 版（1990)，其揭 示於此作爲參考）。高濃度調配物中胜肽之濃度範圍可自 至少約10%至化合物之最大溶解度。相關之範園係自約 20%至約60%(w/w)，較佳範圍爲自約30%至約50%(w/w)及 取佳範園爲約3 5 %至約4 5 %( w/w)。 通常，本發明之安定性調配物可僅經由將治療上有效量 之所欲胜肽溶解於所選之非水性質子性溶劑。頃發現，聚 合性溶劑如PEG，溶解度與溶劑之分子量、傾向於相反比 例。較佳之非水性質子性溶劑包含丙二醇（PG)，聚乙二醇 (PEGs>，甲氧丙烯醇（MPEG)，甘油及聚乙烯吡咯酮（PVP) 熟習此技藝者已知水，緩衝液，例如非離子性界面活性 劑之溶解劑，例如EDTA之賦形劑，及例如笨甲醇，甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .I --- —mmmt HI —ϋ la— ι ι 二. . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂----- - A7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13) 或丙基對苯之防腐劑可有益地添加於製藥之胜肽調配物中 (例如，Pharmaceutical Sciences，瑞明頓，第 1 8版（1 990)) 。此寒試劑可視需要而添加至本發明所請求之調配物中。 C.方法 頃發現胜肽化合物之安定非水性調配物可經由溶解胜肽 化合物並調配於非水性質子性溶劑而製備。 本發明已測試此等胜肽化合物調配物之安定性，特別是 LHRH-相關化合物留普來之調配物，係經由將其於高溫加 速熟成後並測定調配物之化學及物理安定性。此等研究結 果（見於例如表III及圖i，2，6及7 )説明此等調配物於 下貯存大約或超過一年仍具安定性。 本發明中亦實驗如上述製備之胜肽化合物調配物於2 5兆 拉德（megarad)伽瑪射線照射後之安定性。結果如表Iv所示 ’在此種照射後，此等調配物維持化學及物理安定性。以 電子束照射調配物亦發現其維持安定性。 如表I所示，我們亦實驗多種胜肽調配物之安定性，特別 是留普來，高色寧，LHRH，緩激肽，胰島素及胰蛋白酶 原，係藉由將之溶解（或嘗試溶解）它們於水中接著於高溫 加速熟成後，苒實驗它們而測試調配物之安定性。其結果 以37C下之半衰期表示於表I中，並假定Ea=22.2仟卡/莫耳 。在試驗條件下，大範圍的受測胜肽可溶於非水性質子性 溶劑中並維持安定。一般的熟習技藝者可使用一般程序而 輕易測定特定胜肽在水中之溶解度及所得溶液之安定性。 表ί :胜肽於非水性質子性溶劑中之安定性 (請先閱讀背面之注意事' I# ，項再填- 裝-- 寫本頁) •—Φ ir. 16 五、發明説明（l4)

降解之重量/24小時（65Ό) 40%胰蛋白f原於丙

-二 .ϋ ^τ— 1— ϊ· 1 - i I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 37 C下之半衰期，假定 Ea=22.2仟卡/莫耳 40 /〇邊曰’來於丙二醇之調配物於η”下貯存6個月，經測 疋/令液中胜肽之總損失量，_示其#解呈現線性。分析进 等數據可知16·6仟卡/莫耳之活化能（Ea)及9 6個月之‘， 其顯π此等調配物於高溫時之安定性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明中亦非可預期地發現本發明之胜肽調配物係爲. 菌劑（即抑制細菌生長），殺菌劑（即使細菌死亡）及殺孢子 劑（即殺死抱子）。特別的，5〇_4〇〇毫克/毫升之留普來調 配物呈現靜菌，殺菌及殺孢子活性。樣品之安定性並不脅 被細菌影響，包括細菌死亡並溶裂釋出之酶，並不會影響 產品之安定性。此説明此等調配物並不有益於酶的活性。 某些胜肽，例如抑鈞激素及留普來，已知係爲物理不安 定性者，當其調配於非水性質子性溶劑及水溶液時呈現凝 集’膠化及纖維化。例如，留普來於增加胜肽濃度， 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 491703 A7 B7 五 發明説明（15) 鹽或溫和攪摔時會形成膠狀。改善物理安定性可用於非經 腸投藥，包括使用植入性藥物輸送系統投藥。 吾人非可預期地發現添加極性非質子性溶劑如DMSO於 特定胜肽之水性調配物如留普來，高色寧及抑舜激素中可 避免調配物膠化。顯然地，其是因爲非水溶性極性非質子 溶劑可使胜肽形成螺旋/ α螺旋構形而不會再摺疊成貝它（β) 摺板結構，因而不會膠化。因此，此等溶劑具有抗膠化效 應。 此外，液體與膠化（經攪拌）的溶於非水性質子性溶劑丙 二醇之留普來調配物，其安定性分別於37°C下體外及老鼠 體内加以研究。結果列於表II並顯示膠化與液體調配物可 維持安定性超過12週。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填. 裝· •訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表11.液體與膠化的留普來調配物於丙二醇中之安定性研究 研究 時間（週） 液態（％殘留） 膠化的（％保留） 長期安定性 6 98.50 長期安定性 12 98.00 老鼠 6 97.40 老鼠 12 95.90 本發明之主要觀點爲含有胜肽化合物溶於非水性質子性 溶劑之非水性溶液可於高溫長期維持安定性，此等調配物 甚至於高濃度仍爲安定。因此，此等調配物之優點爲其可 於室溫或者以上之溫度長期貯存。其亦適合用於植入性輸 送裝置。 本發明實例之揭示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)" ''—--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491703 A7 _ B7___ 五、發明説明（16) 下述方法用於進行下面實例之研究。 1 .製備留普來醋酸鹽溶液 稱重留普來醋醉鹽（例如得自Mallinckrodt，St. Louis, Missouri)並加熱（80°C)，旋轉，攪拌及/或需要時離心而 溶解適當濃度（w/w)於媒劑（PG，PEG 士 MPEG，PG/HgO， PEG/H2〇，PEG/PG，MPEG/H2〇或含EDTA之PG)，除非另 有説明，否則PEG係指PEG300。無水PG係關於PG調配物 製備於低水分環境（即無水氮氣）。 除非另有註釋，留普來游離驗含量係經由效力値之分析 規格而得，其値爲37%，如所預期，其相當於40%之留普 來醋酸鹽。 2.貯存池之製備 將植入性輸送裝置之貯存池（揭示於例如美國專利申請 案系列案號第08/595,761號，併入本文中供作參考）充滿適 當的留普來溶液，該充滿的裝置接著進行安定性試驗。將 調配物充滿鈦或聚合物製成之貯存池並於每一端以聚合拴 塞住。充滿的貯存池接著以聚合箔袋密封並置於安定性試 驗洪箱。 其應注意到此等裝置的貯存池中之調配物係完全與外界 環境隔離。 3 .逆向-HPLr(RP-HPLC) 使用梯度沖提逆向HPLC分析所有安定性樣品之留普來 濃度及％尖锋面積，其中使用具冷藏（4°C )的自動送樣器， 以使樣品之分解最小化。所使用之色層分析條件列於下面。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ϋ— - I I - — ·_ - , !| -ΤΙ - 1- - 11 -1 ------ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----訂 /uj 五、發明説明（17、 敘述 管柱 RP-HPLC色層分析條件 —η'" , I , i,, 參數

HaiSil G18 s 1 Γηπς 1 4.6x250 毫米 S/N

梯度

0 5 25 40 41 46 ------^ 46.1 15 26.5 26.5 —...... 65 85 85 15 (請先閱讀背面之注意事_ 4 項再填- 裝— :寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ,〜 •小u . A - u茗兄/耄升 之間，隨著安定性樣品進行識驗。安定性樣品以標準套組 排在一起，檩準套組之間爲具有不超過40個之樣品。將位 於無效體積與45分鐘之間的所有尖峰予以積分。留普來標 準液之積刀面積係以濃度函數綠製成圖。作爲安定性樣品 之各留普來濃度接著使用線性迴歸計算。記綠並以樣品時 間點之函數!會圖留普來尖峰之％尖峰面積，留普來前之沖 提尖峰總値（標示爲"其它（〇thers)，，）及留普來後之沖提尖 峰總値（4示示爲”凝集（aggregates)")。 L太小排 PHfeALgiMJBxclusi〇n Chromatography丄 使用具冷藏的自動送樣器之等梯度溶液SE(：分析儀（4Ό) ，分析所選擇的安定性樣品之％尖峰面積及分子量。所使 -20 - 本紙張尺度適用中國國冬標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（is) 用的色層分柝條件列於下面。 __ SEC色層分析條件 敘述 參數 皆桎 Pharmacia 胜肽，HR 10/30，10x300 毫 米 淡速 0.5毫升分鐘u i射體積 20微升 檢測 2 1 Gnm 彆來滯留時間 約2 5分鐘 移動相 100mM磷酸銨，PH2.0，200mM氯化鈉 ，30%乙腈 大小排除管柱之無效體積及總體積對分子量的計算係爲 必要，BioRad高分子量標準品及0.1%丙酮係用以分別測定 無效體積及總體積。記錄BioRad標準品及丙酮尖峰中的第 一根尖峰之滯留時間，並使用下述方程式轉換成體積單位 。此等値於特別的SEC管柱及HPLC系統係爲常數，於每次 SEC管柱及HPLC系統改變時，則重新測定無效體積及總體 積。安定性樣品之後接著進行標準品測定。標準品混合物 含有大約0.2毫克/亳升之下列胜肽：Bursin(MW = 449)， WLFR 胜肽（MW=619)，血管收縮素（MW=1181)， GRF(MW=5108)及細胞色素C(MW=12394)。選用此等標 準品係固其與留普來分子量成順序排列及具有與留普來相 似之等電點（pi)。 記錄所有尖峰之尖峰面積％，使用下述方程式計算所分 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' .♦ —II I _=_ —^1 !1- 11¾ - in 000L -...... ϋ— ϋϋ II —ϋ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貰) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491703 A7 B7 五、發明説明（19) 離物種之分子量。

Vs=流速（毫井/分鐘）X樣品尖峰之滯留時間（分鐘）

Vo=流速（毫升/分鐘）x無效體積尖導之滯留時間（分鐘） Vt=流速（毫升/分鐘）X總體積尖峰之滯留時間（分鐘） Kd=Vs-Vo/Vt-Yo 其中：

Vs =標準品或樣品體積 Vo =無效體積 Vt=總體積

Vs計算每一胜肽之標準尖峰。使用先前測定之Vt及Vp値 計算每一胜肽標準品之Kd値。使用logMW對Kd-1作圖之 線性迴歸線測定安定性樣品中每一尖峰之分子量，並記錄 安定性樣品之％尖峰r面積。 5.儀器與材科 用於RP-HPLC及SEC之儀器與材料如下：

Waters MiUennium HPLC系辑包括717自動送樣器，626 幫浦，6000S控制器，900光二極體陣列偵測器及414折射 指數偵測器（Waters Chromatography，Milford，ΜA)。 HPLC 小瓶，48 位置及96位置（Waters Chromatography， Milford，ΜΑ) 0

Haisil C18 ? 120A，5 μπι 4.6x250mm HPLC 管柱 (Higgins Analytical，Mountain View，CA) 0

Pharmacia胜肽，HR10/30 SEC 管柱（Pharmacia Biotech ，Piscataway，NJ)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ϋϋ-^^—a —4ϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 491703 五 A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用RP-HPLC分析安定性樣品，留普來尖净曲線下之面 積除以所有尖峰曲線下之面積可得到％純度。[應注意以％ 純度數據表示之％濃度數據（實例6，8，9及1 〇 )尚未確定， 此等實驗中用於測定濃度％之分析方法不可信賴]。 以下實例係用以説明本發明，然並非以任何方式限制本 發明之範圍。 實例1 賓普來_酸鹽調配物之增加安定性研脅； 以上述方法製備含4〇%(w/w)留普來醋酸鹽（相當於約 3 7 留普來游離驗）落於媒劑之調配物，並如上述用其充 滿植入藥物輸送裝置之貯存池。某些貯存池以聚合物材料 製成，某些則以鈦製成。 充滿的裝置於培養箱（Precision Scientific or Thelco)中 、於高溫（80-88。(：）下貯存7天而促進熟成。假定活化能（Ea) 爲16.6仟卡/莫耳，此相當於37°c下約6個月或室溫約1年。 使用上述之RP-HPLC及SEC分析樣品並測定熟成的調配 物之化學與物理安定性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結果表示於表III，其説明此等調配物可保持LHRH-相關 化合物留普來之安定性。於每一例中，至少保留6 5 %留普 來。

表III 南溫7天後，留普來醋酸鹽非水性質子調配物之安定性 -23 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（21〇'〆297公釐） 491703

A

7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21) 溫度（°c) 貯存池 材料 調配物 7天後之 留普來％ 88 聚合物 40%於PG中 70 88 聚合物 40%於丙二醇/水（70/30)中 73 88 聚合物 40%於丙二醇/水（90/10)中 77 88 欽 4 0 %於丙二醇中 87 88 聚合物 20%於聚乙二醇/丙二醇 (50/50)中 74 88 聚合物 40%於丙二醇/水（88/12)中 68 80 聚合物 40%於丙二醇中 74 80 鈥 40%於丙二醇中 80 80 欽 40%於丙二醇/水（90/10)中 86 80 鈥 40%於丙二醇中 87 80 鈦 40%於丙二醇中 80 80 欽 40%於含1%EPTA之丙二醇中 80 80 聚合物 40%於甲氧丙烯醇350/水 (50/50)中 83 80 鈥 40%於無水丙二醇 76 實例2 經照射之留普來醋酸鹽調配物之安定性研究 以上述方法製備含40%(w/w)留普來醋酸鹽（相當於約 3 7%留普來游離鹼）溶於丙二醇中之調配物，並如上所述 將其充滿植入藥物輸送裝置之貯存池。所有貯存池以聚合 一 24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝--------^訂------ 491703 五、發明説明（22) 物材料製成。 无滿的裝置以2.5兆拉德伽瑪射線照射實驗，樣品船運至

Stengenics(Tustin，Calfornia)並以批次模式照射伽瑪期 線(鈷60)。樣品標上》冷(c〇id)"係經船運並於乾冰中照期 。樣品接著如實例if驗而增進熟成，於第。及第7天取樣 並如上述使用RP-HPLC及SEC分析以測定經照射調配物之 化學與物理安定性。 結果表示於表IV，其説明此等留普來醋酸鹽調配物於照 射後係爲妾定。於每一例中，至少保留65%留普來及低庹 之凝集物生成。

表IV 經2.5兆拉德伽瑪射線照射後，4〇%(w/w)留普來醋酸 質子性調配物於聚合物貯存池中之安定性 ϋ^ ϋϋ ϋϋ ·_ιϋ Ian 裝--------* 訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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A

7 B 五、發明説明（23) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（

40°/〇於丙二醇中 40%於丙二醇中 40%於丙二酵中 調配物. :二照射 00 CD 第7天之留普來％(RP-HPLC)」 98.3 98.8 1 97.4 ‘ ％單體·丨 第0天 SEC 〇 ro 0.03 〇 CD w 92.2 91.9 94·5 丨 %單體· 第7天 cn b cn (D CO %二聚體/三聚體I

J I I ti n ϋ I I I I I l— I —L ^ I I I I I (請先閱讀背面"之注意事項#.填寫本頁)

一釐 公 7 9 2 X 49l7〇3 A7 B7 7、發明説明（24) 實例3 留普來輯酸丙二醇中之 以上述方法製備留普來醋酸鹽調配物於 醇中。調配 物於80°C下加熱以增加留普來於丙二醇中 〜洛解性。數據 列於下列之表V。

實例4 童_普來醋酸鹽於丙二醇中今長期改性研 氣 ϋ·ιϋ LF— ml I —.1 n an i^i (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) ·'訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備40%留普來（w/w)於丙二醇中之溶液並將其注入貯 存池中，於80Ό下貯存兩個月並以上述方法分析。結果見 於圖l(RP-HPLC)及圖2(SEC)，其顯示兩個月後回收 55.9%留普來，只有37.2%化學降解及15.2%物理凝集。此 等調配物於8〇°C下7天後係爲安定（如上定義），與37Ό下2 個月後一致。 製備40%留普來醋酸鹽（w/w)溶於丙二醇之溶液笨將其 注入貯存池中，貯存於80Ό下4個月並使用如上述之Rp_ HPLC進行分析。圖5係爲留普來及其化學及物理降解產物 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） d 491703 A7 一·· —-———- B7 五、發明説明（25) ~~~- 於4個月後回收之圖形。此三個元素之總數亦以質量平衡 表之。其結果顯示可對所有胜肽物質如完整的留普來或降 解種類作説明，指出安定性實驗不會遺漏降解過程或產物 製備40%留黃來醋酸鹽（w/w)於丙二醇之溶液並將其注 入貯存池中，於37°C，50Ό，65°C或8(TC下貯存4至6個月 ，並使用如上述之RP-HPLC分析。其結果見於圖4，表示 留普來降解符合僞一級動力學。再者，如以下所討論，圖 3指出留普來於丙二醇中之降解符合線性阿瑞尼士 (Arrhenius)動力學。因此，增進的安定性實驗係爲評估留 普來之安定性及於37°C下外插之有效技術。 製備40°/。留普來醋酸鹽（w/w)於尚二醇之溶液、將其注 入貯存池並貯存於37°C，5(TC，65°C或80°C下，並使用如 上所述之rp’hplc進行分析。將所得結果依physjeai Pharmacy: Physical Chemical Principle in the Pharmaceutical Sciences 9 3rd ed. ^ Martin et al. > Chapter 14(1983)中所述之方法計算，其顯示此等溶液於37t下之 活化能爲16.6仟卡/莫耳，而t9G爲9.6個月。其數據列於下 表且其阿瑞尼士（Arrhenius)圖表示於圖3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I# 項再填J 裝· I-訂- 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丙二醇 °c Kobs(月]) 11/2(月） 37 1.12x10-2 61.6 50 3.13x10-2 22.2 65 8.64x10-2 8.0 80 0.322 2.4 -28 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491703 A7 B7 五、發明説明（26)

Ea=l6.6仟卡/莫耳 實例5 留普來醋酸鹽於丙二醇中_之長数 如上所述方法製備及分析4 0 %留普來醋酸鹽溶液，其化 學安定性表於圖6。於37 °C下9個月後，存有超過 90%(90.1%)之留普來及少於5%(3.1%)之化學降解產物（根 據RP-HPLC，圖中以”早"early表示）以及少於1〇%(5.6〇/0) 之物理凝集（圖中以"晚"late表示），係根據rp — hplc且符 於SEC數據者。 實例6 留普來醋酸鹽於丙二醇/醋酸鹽緩衝液中之县期愈索押 研究 以上所述方法製備30%留普來醋酸鹽（〜/〜>於丙二醇/醋 酸鹽缓衝液中之溶液（PH5.0，0.0282M)( 30:70)，接著注 入玻璃安瓶，如上所述照射並貯存於3 7 °C下一年。經由 RP-HPLC(圖7)及SEC(圖8)分析（如上所述），顯示此等調 配物係爲安定。9個月後，RP-HPLC顯示超過70%化學活 性留普來存於調配物中。於37°C下9個月後，SEC結果顯示 存有90%物理安定性留普來。 實例7 留普來醋酸鹽於丙二解/水中之長期增進委定性研究 製備40%留普來醋酸鹽（w/w)於丙二醇/水與防腐劑 ( 30:70)之調配物，其係經由混合0.18%甲基對苯及0.025% 丙基對苯及水，而製備30:70丙二醇/水與防腐劑溶液並如 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ηοχ;公釐） n n -I - n m Γϋ ϋ· i— n m - - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、*ιτ d 491703 A7 B7 五、發明説明（27) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上所述溶解留普來醋酸醆扒冰a、、丄 |於此，谷履中。調配物注入玻璃安 瓶，接著如上所述照射並貯存於6 〇。 如上所述万法分析超過6個月期間之純度，其結果見於 圖9此等數據表示此等调配物於45夭具有超過及6個 月具有約65 /d<純度。第9〇天之數據點顯示非常高的標準 偏差。 實例8 胃1 長期安定性研究 如上述方法製備4〇%留普來醋酸鹽於丙二醇/水（3〇:7〇) 之調配物1其注人玻璃安瓶，接著如上所述照射並貯存 於37°C下6個月，接著使用HPLC分析。 結果見於圖10，表示6個月後保有超過7〇%之留普來。 實例9 A色寧於聚乙二.醇600/醋酸鹽缓衝液之增雄 30%高色寧（w/w)於聚乙二醇6〇〇/醋酸緩衝液O07&)之 調配物，其製備如上述之留普來醋酸鹽，並將其於⑽。C下 貯存於玻璃安瓶1 4天並如上所述分析純度。 結果如圖11所示，9禾後保留約65%高色寧。 實例1 0 局色寧調配物之安定性研究 如上所述製備40-45 %(w/w)高色寧於聚乙二醇6〇〇或丙一 醇/醋酸鹽緩衝液（30:70)之調配物並置於聚合袞奖士 一口 命甲。此 容器置於培養槽中貯存於37下1個月。樣品 文开I P R - HPLC分析並測定此熟成調配物之化學安定性。 -3〇一 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事· 4 ▼項再填、 裝— :寫本頁) -訂 d 491703 A7 B7 五、發明説明（28) 結果表示如下，説明此等調配物可保持LhrH相關化合 物高色寧之安定性。在每一例中，如純度數據所指出，皆 可保留至少98 %之高色寧。 --—---Hi 度 ％濃詹 23.6 49.7 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 高色寧 聚乙二醇600 99.3 高色寧 丙二醇/醋酸缓衝液 98.2 實例1 1 丑服寧調配物之安定性硏究 如上逑留普來之製備’製備15%(w/w)内服寧於聚乙二醇 600或丙二醇之調配物並置於聚合容器中。 此容器置於培養槽中於37°C貯存下1個月。樣品使用Rp-HPLC分析並測定熟成樣品之化學安定性。 結果列於下面，説明此等水性調配物可保持LHRH相關 化合物内服寧之安定性。在每一例中，如純度數據所指出 ，皆可保留至少99%之内服寧。 4^-———--一％純庹 ％濃麿 内服寧 聚乙二醇600 99.4 15 8 内服寧 聚乙二醇 99 4 12 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述實施本發明各具體實施例之改良模式，係可由技藝 人士依本發明之敎示即可得知。上述實施例並非以限制本 發明之範園，而僅爲例示之用，本發明之範圍係以下列申 請專利範圍定義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 491703 ABCD 第86109392號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年6月) 六、申請專利範圍 1 · 一種胜肽相關化合物之安定性非水性組成物，其包括： a) —或多種胜肽化合物，·及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b) —或多種非水性質子性溶劑。 2·根據申請專利範圍第1項之組成物，其包括1 〇%(w/w)至 其取大}谷解度之胜肤化合物。 3 .根據申請專利範圍第！項之組成物，其包括3〇%(w/w) 至其最大溶解度之胜肽化合物。 4 ·根據申請專利範圍第i項之組成物，其中該胜肽化合物 係為LHRH-相關化合物。 5·根據申請專利範圍第4項之組成物，其中胜肽化合物係 選自留普來（leupr〇lide)，促黃體激素釋放激素（LHRH) ，内服亭（nafarelin)及高色寧（goserelin)所組成之群。 6 .根據申請專利範圍第1項之組成物，其經照射後係為安 定。 7 .根據申請專利範圍第1項之組成物，其於37t下至少可 安定3個月。 8 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其於3 7它下至少可 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 安定一年 〇 9·根據申請專利範圍第1項之組成物，其適合用於植入性 藥物輸送裝置。 1〇·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該一或多種非 水性質子性溶劑係選自丙二醇（PG)，聚乙二醇（pEG)及甘 油之所組成之群。 Π ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其係形成膠體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) a4現格（210X297公釐） 491703 ABCD 六、申請專利範圍 1 2.根據申請專利範圍第1項之組成物，進一步包括一或多 種非水性極性非質子性溶劑。 1 3 ·根據申請專利範圍第丨2項之組成物，其中該極性非質子 性溶劑係為二甲亞颯（DMSO)或二甲基甲醯胺（DMF)。 1 4 .根據申清專利範圍第1項之組成物，進一步包括水。 1 5 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，進一步包括一或多 種選自由賦形劑，界面活性劑，溶解劑及防腐劑所組成 之群。 1 6 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其包含3 〇 % _ 5 0%(w/w)之LHRH-相關化合物留普來醋酸鹽（leupr〇lide acetate)於丙二醇（PG)或聚乙二醇（PEG)或其混合物。 17. —種製備申請專利範圍第！項之安定性非水性組成物之 方法’包括溶解一或多種胜肽化合物於一或多種非水性 質子性溶劑。 1 8 ·根據申請專利範圍第丨7項之方法 至其最大溶解度之胜肽化合物。 1 9·根據申請專利範圍第丨7項之方法 至其最大溶解度之胜肽化合物。 2 0.根據申請專利範圍第17項之方法， 為LHRH相關化合物。 2 1 ·根據申請專利範圍第20項之方法， 選自留普來（leuprolide)，LHRH 及高色寧（go sere 1 in )所組成之群。 22.根據申請專利範圍第17項之方法，進一步包括添加一或 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j L——Γ------0-I (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ’其中溶解10%(w/w) ’其中溶解30%(w/w) 其中該胜肽化合物係 其中該胜肽化合物係 内服寧（nafarelin) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ABCD 申請專利範圍 多種選自由賦*形劑，界面活性劑，溶解濟及防腐劑所組 成之群的步驟。 23·根據申請專利範圍第17項之方法，進一步包括添加至少 一或多種非水性極性非質子性溶劑之步騾。 24.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該極性非質子性 /谷劑係為二甲亞颯（DMSO)或二甲基甲醯胺（DMF)。 25·根據申請專利範圍第17之方法，進一步包括添加水之步 驟。 26.根據申請專利範圍第17之方法，其中該一或多種非水性 〶子性落劑係選自丙二醇（PG)，聚乙二醇（PEG)及甘油 之所組成之群。 •根據申請專利範圍第17之方法，其中30%至50%(w/w)之 LHRH-相關化合物留普來醋酸鹽（leuprolide acetate)係 落於丙二醇（PG)或聚乙二醇（PEG)或其混合物。 28·根據申請專利範圍第1項之組成物，其係用於治療罹患 經投藥胜肽化合物而可減輕症狀的患者。 29·根據申請專利範圍第1項之組成物，其係為非經腸之投 3 0 ·根據申請專利範圍第1項之組成物，其係為長期連續投 藥。 •根據申凊專利範圍第1項之組成物，其係使用植入性藥 物輸送裝置而施用。 2.根據申凊專利範圍第1項之組成物，其中胜肤化合物為 留普來（leuprolide)且該組成物係用以治療前列腺癌患者 本紙張尺度適用巾國國家標率（CNS ) A4· ( 210X297公慶） 01 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 輕濟部中夬榡準局員工消費合作社印製

   ABCD 33. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其係為每天施用約 80微克至其最大溶解度之留普來⑴喂。丨心）。 34. 根據申請專利範圍第33項之組成物，其中每天施用持續 選自由3個月，6個月及12個月所組成之群之期間。 35. 根據申請專利範圍第34項之組成物，其中該每天施用期 間，係使用植入性藥物輸送裝置完成連續投藥。 36·根據中請專利範圍第i項之组成物，其中，該胜肤化合 物係為LHRH拮抗劑，且該症狀係為前列腺 I - 1 — I · 0—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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