TWI633887B - 用於預防及／或治療多囊性腎臟病之藥物 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的係提供一種用於多囊性腎臟病具有顯著優異的預防及/或治療效果之組合藥物。本發明提供一種用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物，包含托伐普坦(tolvaptan)或其前藥與生長抑制素衍生物的組合，及一種使用此種藥物以治療多囊性腎臟病之方法。

Description

用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物 發明領域
本發明係有關於用於預防及/或治療多囊性腎臟病(PKD)之藥物。
發明背景
多囊性腎臟病被分類為常染色體顯性多囊性腎臟病(ADPKD)及常染色體隱性多囊性腎臟病(ARPKD)。於兩型多囊性腎臟病中，在腎臟皮質及髓質發展出許多囊泡，結果導致腎功能不全伴以實質萎縮及纖維化。隨著疾病的進行，腎臟發育肥大，結果導致腎衰竭而需要透析。
於囊泡上皮細胞其中囊泡係從腎小管細胞發育，環狀AMP(cAMP)活化蛋白質激酶A(PKA)，及一串列MAP激酶(MAPK)路徑係被活化以誘導細胞增殖。於囊泡上皮細胞中，血管加壓素受體(V2R)的表現增強，腺苷酸環化酶的活性升高，其更進一步增加cAMP濃度及加速細胞增殖。
曾經報告於多囊性腎臟病的動物模型中血管加壓素受體拮抗劑具有完整反應，及托伐普坦(tolvaptan)的臨床試驗正在進行中(例如參考專利參考文獻(PTL)1及非專 利參考文獻(NPL)1、2、及3)。
奧曲肽(octreotide)其乃遏止腺苷酸環化酶活性的生長抑制素衍生物，預期也可用作為ADPKD的治療劑，及晚近已經報告其臨床測試結果(參考非專利參考文獻(NPL)4)。
引用列表 專利參考文獻
PTL 1: JP4-154765A
非專利參考文獻
NPL 1: Nat. Med., 2003, 9(10):1323-6
NPL 2: J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16:846-851
NPL 3: Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3:1212-1218
NPL 4: J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21:1052-1061
發明概要
本發明之目的係提出一種用於多囊性腎臟病具有顯著優異的預防及/或治療效果之組合藥物。
為了解決前述問題，發明人對用於多囊性腎臟病具有顯著優異的預防及/或治療效果之組合藥物徹底進行研究。結果，發明人證實托伐普坦與生長抑制素衍生物亦即奧曲肽的組合使用，比較單獨使用任一種藥物可對多囊性腎臟病產生顯著療效(例如減輕腎臟重量)。又復，發明人 證實托伐普坦與生長抑制素衍生物的組合可對多囊性腎臟病產生顯著療效，即便當托伐普坦及/或生長抑制素衍生物的劑量過低使得若單獨使用任一種藥物為無效時亦復如此。根據此項發現進一步進行研究，已經完成本發明。
更明確言之，本發明提出下列組合藥物。
項目1. 一種用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物，其係包含托伐普坦(tolvaptan)或其前藥與生長抑制素衍生物的一組合。
項目2. 依據項目1之藥物包含含托伐普坦或其前藥之藥學組成物(藥學製劑)與含生長抑制素衍生物之藥學組成物(藥學製劑)的組合。
項目3. 依據項目1或2之藥物，其係包含低劑量托伐普坦或其前藥，該劑量若單獨使用可能無效。
項目4. 依據項目1至3或任一項之藥物，其中該生長抑制素衍生物係為奧曲肽(octreotide)、帕西肽(pasireotide)、蘭利肽(lanreotide)、維普利肽(vapreotide)、或其鹽。
項目5. 依據項目1至4中任一項之藥物，其為包含托伐普坦或其前藥的口服投藥與包含生長抑制素衍生物的注射製劑之組合。
項目6. 依據項目5之藥物，其中該包含生長抑制素衍生物的注射製劑係為皮下注射藥物。
項目7. 依據項目5之藥物其中該包含生長抑制素衍生物的注射製劑係為肌肉注射藥物。
項目8. 一種托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的 一組合用於製造一藥物之用途，該藥物係用於預防及/或治療多囊性腎臟病。
項目9. 一種包含托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的一組合之藥物，該藥物係用於多囊性腎臟病的預防及/或治療。
項目10. 一種用於治療多囊性腎臟病之方法，其係包含將托伐普坦或其前藥組合生長抑制素衍生物投予多囊性腎臟病病人。
項目11. 依據項目10之方法該托伐普坦或其前藥係經口服投予至多囊性腎臟病病人，且該生長抑制素衍生物係藉皮下或肌肉途徑投予至多囊性腎臟病病人。
項目12. 一種用於預防及/或治療多囊性腎臟病之套組，其係包含含托伐普坦或其前藥的口服藥物及含生長抑制素衍生物的注射製劑(特別為皮下投予藥物或肌肉投予藥物)。
項目13. 依據項目1至7中任一項之藥物其中該托伐普坦或其前藥係為托伐普坦及該生長抑制素衍生物係為奧曲肽。
項目14. 依據項目8之用途其中該托伐普坦或其前藥係為托伐普坦及該生長抑制素衍生物係為奧曲肽。
項目15. 依據項目9之藥物其中該托伐普坦或其前藥係為托伐普坦及該生長抑制素衍生物係為奧曲肽。
項目16. 依據項目10或11之方法其中該托伐普坦或其前藥係為托伐普坦及該生長抑制素衍生物係為奧曲肽。
項目17. 依據項目12之套組其中該托伐普坦或其前藥 係為托伐普坦及該生長抑制素衍生物係為奧曲肽。
依據本發明之包含托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的一組合之藥物，比較單獨使用任一種藥物可對多囊性腎臟病提供顯著療效(例如腎臟重量增加遏止效果、腎功能改善效果等)。托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的組合可對多囊性腎臟病產生顯著療效，即便當托伐普坦或其前藥及/或生長抑制素衍生物的劑量過低使得若單獨使用任一種藥物為無效時亦復如此。
由於本發明之組合藥物可藉此維持藥物功效同時減輕副作用，故預期可提供高度治療劑果同時維持多囊性腎臟病病人的生活品質(QOL)。
較佳實施例之詳細說明
依據本發明之用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物的特徵為其包含托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的一組合。
1. 托伐普坦或其前藥
托伐普坦乃7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并吖呯的俗名，以式(1)表示。
托伐普坦含有羥基鍵結的碳原子作為非對稱性碳，如式(I)所示。因此，托伐普坦具有基於該非對稱性碳的一對對映異構物(R-及S-對映異構物)。「托伐普坦」一詞係用以包括R對映異構物、S對映異構物及兩種對映異構物以任一種比例之混合物。托伐普坦較佳地係為R對映異構物、S對映異構物、或外消旋化合物(R對映異構物、S對映異構物的等量混合物)；且更佳地係為外消旋化合物。
托伐普坦可為結晶型、非晶型、或二者之混合物。當晶體具有二或多個多晶型時，托伐普坦包括全部此等多晶型。
托伐普坦可為托伐普坦分子內的一或多個原子係由其一或多個同位素所置換。此等同位素之實例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、14N、18O等。
托伐普坦例如可呈脫水物、溶劑合物(例如水合物、醇合物等)、鹽、或共晶形式。
托伐普坦可為前藥。該前藥係為鑑於改良水中溶解度，改良安定性，改良生物利用率等，藉改性活性化合物(托伐普坦)所得的化合物。
前藥之一個實例為藉托伐普坦的羥基磷酸化所產生的化合物。其特例包括下式(1a)表示之苯并吖呯化合物或其鹽，其係揭示於JP2009-521397A。
(其中R為氫原子、選擇性地具有保護基的羥基、選擇性地具有保護基的巰基、或選擇性地具有一或二個保護基的胺基；Ra為氫原子或羥基保護基；及X為氧原子或硫原子)。
於式(1a)中，針對R所表示的選擇性地具有保護基的羥基、選擇性地具有保護基的巰基、或選擇性地具有一或二個保護基的胺基之「保護基」並無特殊限制。保護基之典型例包括低碳烷基(例如C1-6烷基，諸如甲基及乙基)、苯基-低碳烷基(例如苯基C1-6烷基，諸如苄基及苯乙基)、低碳烷氧基甲醯基(例如C1-6烷氧基甲醯基，諸如甲氧基甲醯基、乙氧基甲醯基、及第三丁氧基甲醯基)等。
式(1a)中由Ra表示的羥基保護基之實例係為前文敘述作為含括於R的「保護基」者。
前藥之其它實例包括藉托伐普坦的羥基醯化所得的化合物。其特例包括下式(1b)表示之苯并吖呯化合物或 其鹽，其係揭示於WO2009/001968(JP2010-531293A)。
其中R1為下示(1-1)至(1-7)之基團：(1-1)-CO-(CH2)n-COR2基
(其中n為1至4之整數，R2為(2-1)羥基；(2-2)選擇性地經以羥基、低碳甲醯基、低碳甲醯氧基、低碳烷氧基甲醯氧基、環烷氧基甲醯氧基、或5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃-4-基取代的低碳烷氧基；或(2-3)選擇性地經以羥基低碳烷基取代的胺基)；(1-2)-CO-(CH2)m-NR3R4基
(其中m為0至4之整數，R3為氫原子或低碳烷基，R4為(4-1)氫原子；(4-2)選擇性地經以鹵原子、低碳烷基胺基、低碳烷氧基甲醯基、或5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃-4-基取代的低碳烷基；或(4-3)選擇性地經以鹵原子、低碳烷醯基氧基、或5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃-4-基取代的低碳烷氧基甲醯基，藉直接鍵結或透過氮原子或氧原子將R3與R4彼此，連同R3與R4所鍵結的氮原子一起鍵結，R3與R4可形成5或6員飽和雜環系環，該雜環系環係選擇性地經以(4-4)低碳烷基取代(該低碳烷基係選擇性地經以羥基-低碳烷氧基取 代)；(4-5)低碳烷氧基甲醯基；(4-6)烷基甲醯基(該烷基係選擇性地經以羧基或低碳烷氧基甲醯基取代)；(4-7)芳基甲醯基；或(4-8)呋喃基甲醯基)；(1-3)-CO-(CH2)p-O-CO-NR5R6基
(其中p為1至4之整數，R5為低碳烷基，及R6為低碳烷氧基甲醯基-低碳烷基)；(1-4)-CO-(CH2)q-X-R7基
(其中q為1至4之整數，X為氧原子、硫原子、或磺醯基，及R7為羧基-低碳烷基、或低碳烷氧基甲醯基-低碳烷基)；(1-5)-CO-R8基
(其中R8為(8-1)選擇性地經以鹵原子、低碳烷醯氧基、或苯基(該苯基係經以二羥基磷醯氧基其中該羥基係選擇性地經以苄基取代、及低碳烷基取代)取代的烷基，(8-2)選擇性地經以鹵原子、低碳烷醯氧基、或二羥基磷醯氧基取代的烷氧基，(8-3)吡啶基，或(8-4)低碳烷氧基苯基)；(1-6)經以選自於由低碳烷硫基、二羥基磷醯氧基、及低碳甲醯氧基所組成之該組群中之一基團取代的低碳烷基；及(1-7)選擇性地經以一或多個保護基保護的胺基酸或胜肽殘基。
於式(1b)中，除非另行載明否則「低碳」一詞係指「C1-6」。
低碳烷醯基之實例包括直鏈或分支C2-6烷醯基，諸如乙醯基、正丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基、 第三丁基甲醯基、及正己醯基。
低碳烷醯基氧基之實例包括直鏈或分支C2-6烷醯基氧基，諸如乙醯基氧基、正丙醯基氧基、正丁醯基氧基、異丁醯基氧基、正戊醯基氧基、第三丁基甲醯基氧基、及正己醯基氧基。
低碳烷氧甲醯基氧基之實例包括其中烷氧基部分為直鏈或分支C1-6烷氧基的烷氧甲醯基氧基，諸如甲氧甲醯基氧基、乙氧甲醯基氧基、正丙氧甲醯基氧基、異丙氧甲醯基氧基、正丁氧甲醯基氧基、異丁氧甲醯基氧基、第三丁氧甲醯基氧基、第二丁氧甲醯基氧基、正戊氧甲醯基氧基、新戊基氧甲醯基氧基、正己氧甲醯基氧基、異己氧甲醯基氧基、及3-甲基戊氧甲醯基氧基。
環烷氧甲醯基氧基之實例包括其中環烷基部分為C3-8環烷基的環烷氧甲醯基氧基，諸如環丙氧甲醯基氧基、環丁氧甲醯基氧基、環戊氧甲醯基氧基、環己氧甲醯基氧基、環庚氧甲醯基氧基、及環辛氧甲醯基氧基。
環烷基甲醯基之實例包括其中環烷基部分為C3-8環烷基的環烷基甲醯基，諸如環丙基甲醯基、環丁基甲醯基、環戊基甲醯基、環己基甲醯基、環庚基甲醯基、及環辛基甲醯基。
低碳烷氧基之實例包括直鏈或分支C1-6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊基氧基、正己氧基、異己氧基、及3-甲基戊氧基。
羥基-低碳烷基之實例包括具有1至3個羥基的直鏈或分支C1-6烷基，諸如羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、4-羥基丁基、3,4-二羥基丁基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、5-羥基戊基、6-羥基己基、3,3-二甲基-3-羥基丙基、2-甲基-3-羥基丙基、及2,3,4-三羥基丁基。
烷基之實例包括直鏈或分支C1-10烷基諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、及3-甲基戊基。
低碳烷基之實例包括直鏈或分支C1-6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基基、正己基、異己基、及3-甲基戊基。
鹵原子之實例包括氟、氯、溴及碘。
低碳烷基胺基之實例包括經以一至二個直鏈或分支C1-6烷基取代的胺基，諸如甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二正丙基胺基、二正丁基胺基、二正戊基胺基、二正己基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-甲基-N-正丁基胺基、及N-甲基-N-正己基胺基。
低碳烷氧甲醯基之實例包括其中烷氧基部分為直鏈或分支C1-6烷氧基的烷氧甲醯基，諸如甲氧甲醯基、乙 氧甲醯基、正丙氧甲醯基、異丙氧甲醯基、正丁氧甲醯基、異丁氧甲醯基、第三丁氧甲醯基、第二丁氧甲醯基、正戊氧甲醯基、新戊基氧甲醯基、正己氧甲醯基、異己氧甲醯基、及3-甲基戊氧甲醯基。
藉直接鍵結或透過氮原子或氧原子將R3與R4彼此，連同R3與R4所鍵結的氮原子一起鍵結所形成的5或6員飽和雜環系環之實例包括吡咯啶、咪唑啶、哌、哌啶、及啉。
羥基-低碳烷氧基之實例包括具有1或2個羥基的羥基烷氧基，該烷氧基部分係為直鏈或分支C1-6烷氧基，諸如羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2,3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1,1-二甲基-2-羥基乙氧基、及2-甲基-3-羥基丙氧基。
烷基甲醯基之實例包括其中烷基部分為直鏈或分支C1-20烷基的烷基甲醯基，諸如甲基甲醯基、乙基甲醯基、正丙基甲醯基、異丙基甲醯基、正丁基甲醯基、異丁基甲醯基、第三丁基甲醯基、第二丁基甲醯基、正戊基甲醯基、異戊基甲醯基、新戊基甲醯基、正己基甲醯基、異己基甲醯基、3-甲基戊基甲醯基、正庚基甲醯基、正辛基甲醯基、正壬基甲醯基、正癸基甲醯基、正十一烷基甲醯基、正十二烷基甲醯基、正十三烷基甲醯基、正十四烷基甲醯基、正十五烷基甲醯基、正十六烷基甲醯基、正十七烷基甲醯基、正十八烷基甲醯基、正十九烷基甲醯基、正 廿烷基甲醯基。
芳基甲醯基之實例包括苯基甲醯基及(1-或2-)萘基甲醯基。
呋喃基甲醯基之實例包括(2-或3-)呋喃基甲醯基。
低碳烷氧基甲醯基-低碳烷基之實例包括烷氧基甲醯基烷基，其中該烷氧基部分係為直鏈或分支C1-6烷氧基，及該烷基部分係為直鏈或分支C1-6烷基，諸如甲氧基甲醯基甲基、乙氧基甲醯基甲基、2-甲氧基甲醯基乙基、2-乙氧基甲醯基乙基、1-乙氧基甲醯基乙基、3-甲氧基甲醯基丙基、3-乙氧基甲醯基丙基、4-乙氧基甲醯基丁基、5-異丙氧基甲醯基戊基、6-正丙氧基甲醯基己基、1,1-二甲基-2-正丁氧基甲醯基乙基、2-甲基-3-第三丁氧基甲醯基丙基、2-正戊氧基甲醯基乙基、正己氧基甲醯基甲基。
羧基-低碳烷基之實例包括羧基烷基，其中該烷基部分係為直鏈或分支C1-6烷基，諸如羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1,1-二甲基-2-羧基乙基、及2-甲基-3-羧基丙基。
低碳烷氧苯基之實例包括其中烷氧基部分為直鏈或分支C1-6烷氧基的烷氧苯基，諸如甲氧苯基、乙氧苯基、正丙氧苯基、異丙氧苯基、正丁氧苯基、異丁氧苯基、第三丁氧苯基、第二丁氧苯基、正戊氧苯基、異戊氧苯基、新戊基氧苯基、正己氧苯基、異己氧苯基、及3-甲基戊氧苯基。
低碳烷硫基之實例包括直鏈或分支C1-6烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、及正己硫基。
胺基酸或胜肽殘基之實例包括胺基酸殘基諸如丙胺醯基、苯基丙胺醯基、肌胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、N-乙基甘胺醯基、N-丙基甘胺醯基、N-異丙基甘胺醯基、N-丁基甘胺醯基、N-第三丁基甘胺醯基、N-戊基甘胺醯基、N-己基甘胺醯基、N,N-二乙基甘胺醯基、N,N-二丙基甘胺醯基、N,N-二丁基甘胺醯基、N,N-二戊基甘胺醯基、N,N-二己基甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基、N-甲基-N-丙基甘胺醯基、N-甲基-N-丁基甘胺醯基、N-甲基-N-戊基甘胺醯基、及N-甲基-N-己基甘胺醯基；及胜肽殘基諸如肌胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-肌胺醯基、肌胺醯基-肌胺醯基、丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-苯基丙胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-丙基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、肌胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、及N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基。
胺基酸或胜肽之保護基之實例包括通常用以保護胺基酸或胜肽的胺基者，諸如諸如第三丁氧基甲醯基、苄氧基甲醯基、芴基甲氧基甲醯基、及乙醯基。
於本說明書中，托伐普坦之前藥(特別式(1a)化合物或式(1b)化合物)可連同或替代托伐普坦使用。於本發明中以托伐普坦為佳。
2. 生長抑制素衍生物
「生長抑制素衍生物」一詞係指生長抑制素，包含生長抑制素的生理活性所必需的胺基酸序列(Phe-Trp-Lys-Thr)；或其鹽。其特例包括生長抑制素、奧曲肽(octreotide)、帕西肽(pasireotide)、蘭利肽(lanreotide)、維普利肽(vapreotide)、等。此等化合物可單獨使用，或組合二或多者使用。以奧曲肽為佳。
奧曲肽係指由式(2)表示的環狀多肽，且為(-)-D-苯基丙胺醯基-L-半胱胺醯基-L-苯基丙胺醯基-D色胺醯基-L-離胺醯基-L蘇胺醯基-N-[(1R,2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]-L-半胱胺醯胺環狀(2→7)二硫化物的俗名。
生長抑制素衍生物可與藥學上可接受之酸形成鹽。此等酸之實例包括無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、及磷酸；及有機酸諸如甲烷磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、及乳酸。生長抑制素衍生物之鹽較佳為鹽酸鹽或乙酸鹽，及更佳為奧曲肽之二乙酸鹽。此種鹽可以商品名「山朵抑 制素(Sandostatin)」(諾華藥品公司(Novartis Pharma K.K.)產品)購得。
3. 藥學製劑
依據本發明之用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物的特徵係為其包含托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的一組合。該組合較佳為托伐普坦與生長抑制素衍生物的一組合。以托伐普坦與奧曲肽的一組合、托伐普坦與帕西肽的一組合、托伐普坦與蘭利肽的一組合、或托伐普坦與維普利肽的一組合為更佳。以托伐普坦與奧曲肽的一組合為又更佳。此等組合適用於全體發明。
本發明之藥物可呈包含托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的單一配方(混合物)劑型；或呈分開配方(相伴劑)劑型，配方中之一者包含托伐普坦或其鹽，而另一者包含生長抑制素衍生物。該藥物較佳為相伴劑。
此種相伴劑之一個實例為包含托伐普坦或其前藥之藥學組成物(藥學製劑)與包含生長抑制素衍生物之藥學組成物(藥學製劑)的組合。
包含托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的一組合的藥學製劑可為混合物或相伴劑，及藥學製劑的劑型可適當地選自後述者。
該藥學製劑的製法可藉使用常用稀釋劑及/或賦形劑，諸如填充劑、增量劑、連結劑、濕潤劑、崩散劑、界面活性劑、及潤滑劑，利用習知方法摻混托伐普坦或其前藥及/或生長抑制素衍生物製造。
藥學製劑的劑型可依據治療目的適當地選自各種劑型。此等劑型之典型例包括錠劑、丸劑、散劑、液劑、懸浮液劑、乳液劑、粒劑、膠囊劑、栓劑、軟膏劑、注射劑(溶液劑、懸浮液劑、乳液劑等)等。
為了製造錠劑，可使用技藝界已知之各種載劑。此等載劑之實例包括賦形劑諸如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、及結晶纖維素；連結劑諸如水、乙醇、丙醇、簡單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、及聚乙烯基吡咯啶酮；崩散劑諸如無水澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、海帶聚糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸一酸甘油酯、澱粉、及乳糖；崩散抑制劑諸如蔗糖、硬脂精、可可脂、及氫化油；吸收促進劑諸如第四銨鹽及月桂基硫酸鈉；保濕劑諸如甘油及澱粉；吸附劑諸如澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、及膠體二氧化矽；及潤滑劑諸如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、及聚乙二醇。
若有所需，錠劑可以一般包衣材料包衣而獲得包衣錠劑。此等包衣錠之實例包括糖衣錠、明膠衣錠、腸溶衣錠、膜衣錠、雙層錠、及多層錠。
為了製造丸劑，可使用技藝界已知之各種載劑。此等載劑之實例包括賦形劑諸如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、及滑石；連結劑諸如阿拉伯膠粉、西黃蓍膠粉、明膠及乙醇；及崩散劑諸如海帶聚糖 及瓊脂。
為了製造栓劑，可使用技藝界已知之各種載劑。此等載劑之實例包括聚乙二醇、可可脂、高碳醇類、高碳醇酯類、明膠、及半合成三酸甘油酯類。
注射劑較佳係製備成溶液劑、乳液劑、或懸浮液劑劑型且與血液等張。為了使用托伐普坦或其前藥及/或生長抑制素衍生物形成此等溶液劑、乳液劑、或懸浮液劑劑型，可使用技藝界常用的任一種稀釋劑。此等稀釋劑之實例包括水、乳酸水溶液乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、丙氧化異硬脂醇、及聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯。於此種情況下，等張劑諸如氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、或甘油可以足夠使得製劑變成等張性之量摻混入此種藥學製劑。又復，若有所需可添加常用pH調節劑、增溶劑、緩衝劑、舒緩劑等以及著色劑、保藏劑、矯味劑、甜味劑、及/或其它藥物。
托伐普坦或其前藥及/或生長抑制素衍生物於本發明之藥學製劑之含量並無特殊限制，只要為作為組合藥物的治療有效量即可，且可合宜地選自於寬廣範圍。一般較佳地托伐普坦或其前藥及/或生長抑制素衍生物係以約0.01至約70 wt%之比例含於該藥學製劑。舉例言之，當相伴劑係用作為組合藥物時，包含托伐普坦或其前藥的藥學製劑典型地包含0.01至70 wt%含量之托伐普坦或其前藥，包含生長抑制素衍生物的藥學製劑典型地包含0.01至70 wt%含量之生長抑制素衍生物。
4. 投予方法及劑量
本發明之藥學製劑的投藥方法(投藥途徑)並無特殊限制。本製劑可藉適合該劑型、病人年齡及性別、疾病狀態、及其它條件的方法投藥。舉例言之，錠劑、丸劑、液劑、懸浮液劑、乳液劑、粒劑、及膠囊劑係經口服投藥。注射劑係單獨地或呈與與一般輸注液諸如葡萄糖液或胺基酸液之混合物靜脈投予，視需要地，或單獨肌肉、皮內、皮下或腹內投予。栓劑係經直腸投予。
本發明之組合藥物的典型例為相伴劑。此種相伴劑之一個實例為包含托伐普坦或其前藥之藥學組成物(藥學製劑)與包含生長抑制素衍生物之藥學組成物(藥學製劑)的組合。於此種情況下，包含托伐普坦或其前藥之藥學組成物可為例如口服投予藥物(口服製劑)、肌肉投予藥物(持續釋放製劑)、或靜脈投予藥物(持續釋放製劑)；該藥學製劑較佳為口服製劑。包含生長抑制素衍生物之藥學組成物可為例如皮下投予藥物(皮下注射)、肌肉投予藥物(持續釋放製劑)、或口服投予藥物(口服製劑)，及較佳為皮下投予藥物。
相伴劑組合之實例包括但非僅限於包含托伐普坦或其前藥之口服投予藥物與包含生長抑制素衍生物之皮下投予藥物的組合、及一種藥物包含托伐普坦或其前藥及另一種藥物包含生長抑制素衍生物的組合，二者皆為皮下投予藥物(皮下注射)。
本發明之組合藥物的劑量通常係依據用藥計 畫、病人年齡及性別、疾病嚴重度、及其它條件而適當選用。
包含托伐普坦或其前藥的製劑之用法用量通常使得托伐普坦或其前藥係以每日每千克(體重)約0.001至300毫克，較佳為0.001至100毫克的量分成一次或多次投予。
即便當托伐普坦或其前藥係以低劑量投予，該低劑量若單獨使用時為無效，但其與生長抑制素衍生物的組合可對多囊性腎臟病提供優異療劑。包含托伐普坦或其前藥的藥學製劑當組合生長抑制素衍生物使用時的用法用量使得托伐普坦或其前藥係以每日每千克(體重)約0.001至50毫克，較佳為0.001至30毫克的量分成一次或多次投予。
包含生長抑制素衍生物的製劑之用法用量通常使得生長抑制素衍生物係以每日每千克(體重)約0.001至10毫克，較佳為0.001至1毫克的量分成一次或多次投予。
包含托伐普坦或其前藥的藥學製劑與包含生長抑制素衍生物的藥學製劑可同時投予人類(尤其病人)或在投藥間有延遲。
本發明包括一種托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物的一組合用於製造用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物之用途。
本發明包括一種包含托伐普坦或其前藥與生長抑制素衍生物用於多囊性腎臟病的預防及/或治療之組合藥物。
本發明包括一種用於治療多囊性腎臟病之方法，其係包含將托伐普坦或其前藥組合生長抑制素衍生物 投予多囊性腎臟病病人。較佳劑型為托伐普坦係口服投予，及生長抑制素衍生物係皮下或肌肉投予。
本發明包括一種用於預防及/或治療多囊性腎臟病之套組，其係包含含托伐普坦或其前藥的口服藥物及含生長抑制素衍生物的注射製劑(特別為皮下投予藥物或肌肉投予藥物)。該套組之實例包括一種用於預防及/或治療多囊性腎臟病之套組，其係包含一容器含有含托伐普坦或其前藥的口服藥物及一容器含有含生長抑制素衍生物的皮下注射投藥或肌肉注射投藥。
此處揭示的各專利案及參考文獻之全體內容及揭示係爰引於此並融入本說明書的揭示。
實施例
現在將參考下列實施例舉例說明本發明。但本發明非受如此所限或藉此所限。
實施例1
屬於血管加壓素受體拮抗劑的托伐普坦與屬於生長抑制素類似物的奧曲肽對多囊性腎臟病的個別或組合效果係使用屬於PKD模型動物的pcy小鼠評估。
前述pcy小鼠乃成人多囊腎病模型小鼠，及遺傳模式為常染色體隱性。藉將pcy基因導入DBA/2小鼠所產生的DBA/2FG-pcy小鼠體內，從第四週始以肉眼觀察得囊泡，腎體積隨著時間而增加直至第30週。曾報告比較野生型小鼠，pcy小鼠具有增高的腎cAMP濃度及升高的水通道蛋白(aquaporin)-2及血管加壓素V2受體(V2R)的腎mRNA濃 度。相關細節請參考非專利參考文獻(NPL)1。
基於4週齡的體重及藉BMI測得的腎臟體積，pcy小鼠(雄性)分成以下四組(每組：9頭小鼠)：(1)對照組；(2)接受含0.03%托伐普坦的飼料組；(3)接受奧曲肽(300微克/千克x2/日皮下注射(sc))組；(4)接受含0.03%托伐普坦的飼料及奧曲肽(300微克/千克x2/日sc)組。
至於正常對照小鼠，使用DBA/2JJc1小鼠(5頭小鼠)。含0.03%托伐普坦的MF飼料給予接受托伐普坦組。不含托伐普坦的MF飼料給予其它組，亦即對照組及單獨接受奧曲肽組。山朵抑制素皮下注射劑(100微克/毫升)係以生理食鹽水稀釋，及以300微克/千克/10毫升之量皮下注射接受奧曲肽組，每日早晚兩次。
藥物處理係始於5週齡，持續至15週齡。於14週齡使用代謝籠從各頭小鼠採集尿液歷時19小時，及量測尿液體積及尿中白蛋白排泄狀況。
DBA對照小鼠及pcy小鼠於15週齡於異氟烷麻醉下犧牲以採集其血液、右腎及左腎。血漿參數係從所得血液量測，及稱重右腎及左腎重量。
表1顯示屍體解剖期間腎臟的重量(%體重)。於15週齡，比較正常DBA小鼠，於pcy對照小鼠觀察得顯著腎肥大及囊泡。腎臟重量增加5.2倍。比較pcy對照組，當單獨投予托伐普坦或奧曲肽時，接受0.03%含托伐普坦飼料組及皮 下接受奧曲肽組不具有顯著腎重量遏止效果。相反地，比較pcy對照組，於接受托伐普坦及奧曲肽二者該組觀察得顯著腎重量遏止效果(p<0.01)。比較單獨接受托伐普坦或奧曲肽該組，接受托伐普坦及奧曲肽二者該組具有顯著高的腎重量遏止效果(p<0.05)。
前述結果顯示托伐普坦與奧曲肽的一組合可協同增效地遏止多囊腎的變大及改進腎功能。

Claims (8)

  1. 一種用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物，其係包含托伐普坦(tolvaptan)與奧曲肽(octreotide)或其鹽的一組合。
  2. 如請求項1之藥物，其中該托伐普坦之劑量是小於單獨使用時之有效劑量。
  3. 如請求項1或2之藥物，其為包含托伐普坦的口服製劑與包含奧曲肽或其鹽的注射製劑之組合。
  4. 如請求項3之藥物，其中該包含奧曲肽或其鹽的注射製劑係為皮下投予藥物。
  5. 如請求項3之藥物，其中該包含奧曲肽或其鹽的注射製劑係為肌肉投予藥物。
  6. 一種托伐普坦與奧曲肽或其鹽的一組合用於製造一藥物之用途，該藥物係用於預防及/或治療多囊性腎臟病。
  7. 如請求項6之用途，其中該托伐普坦係經口服投予至多囊性腎臟病病人，且該奧曲肽或其鹽係藉皮下或肌肉途徑投予至多囊性腎臟病病人。
  8. 一種用於預防及/或治療多囊性腎臟病之套組，其係包含含托伐普坦的口服製劑及含奧曲肽或其鹽的注射製劑。
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