KR20200034811A - 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 - Google Patents

다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 다낭성 신장 질환에 대하여 현저하게 뛰어난 예방 및/또는 치료 효과를 가지는 조합 약물을 제공하는 것이다. 본 발명은 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함하는, 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물, 및 이와 같은 약물을 사용하여 다낭성 신장 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 {DRUG FOR PREVENTING AND/OR TREATING POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE}
본 발명은 다낭성 신장 질환 (PKD)을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물에 관한 것이다.
다낭성 신장 질환은 ADPKD (상염색체 우성 다낭성 신장 질환) 및 ARPKD (상염색체 열성 다낭성 신장 질환)로 분류된다. 양 유형의 다낭성 신장 질환에서는, 신장의 피질 및 수질에서 많은 낭들이 발생함으로써, 실질성 위축 및 섬유증을 동반한 신장 기능장애로 이어진다. 질환이 진행되면, 신장은 비대증을 발현하여, 투석을 필요로 하는 신장 부전으로 이어진다.
관상 세포로부터 낭이 발생하는 낭 상피 세포에서는, 시클릭 AMP (cAMP)가 단백질 키나제 A (PKA)를 활성화하여 일련의 MAP 키나제 (MAPK) 경로가 활성화됨으로써, 세포 증식을 유도한다. 낭 상피 세포에서는, 바소프레신 수용체 (V2R)의 발현이 강화되며 아데닐레이트 시클라제 활성이 상승되는데, 이는 추가적으로 cAMP 농도를 증가시킴으로써, 세포 증식을 촉진한다.
다낭성 신장 질환의 동물 모델에서 완전한 반응을 나타낸 바소프레신 수용체 길항제들이 보고되어 있는데, 톨밥탄(tolvaptan)은 임상 시험이 진행 중에 있다 (예를 들어, 특허 문헌 (PTL) 1 및 비-특허 문헌 (NPL) 1, 2 및 3 참조).
아데닐레이트 시클라제 활성을 억제하는 소마토스타틴 유도체인 옥트레오티드(octreotide) 역시 ADPKD를 치료하기 위한 작용제로서 유용할 것으로 기대되며, 그에 따른 임상 시험 결과가 최근에 보고된 바 있다 (비-특허 문헌 (NPL) 4 참조).
인용 목록
특허 문헌
PTL 1: JP4-154765A호
비-특허 문헌
NPL 1: [Nat. Med., 2003, 9(10):1323-6]
NPL 2: [J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16:846-851]
NPL 3: [Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3:1212-1218]
NPL 4: [J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21:1052-1061]
본 발명의 목적은 다낭성 신장 질환에 대하여 현저하게 뛰어난 예방 및/또는 치료 효과를 가지는 조합 약물을 제공하는 것이다.
상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 다낭성 신장 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과를 현저하게 증가시킬 수 있는 조합 약물에 대한 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 톨밥탄과 소마토스타틴 유도체인 옥트레오티드의 조합 사용이 어느 하나 화합물의 단독 사용에 비해 다낭성 신장 질환에 대하여 현저한 치료 효과 (예컨대 신장 중량의 감소)를 산출할 수 있다는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명자들은 톨밥탄 및/또는 소마토스타틴 유도체의 용량이 화합물들 중 어느 하나가 단독으로 사용되는 경우에는 효과가 없을 만큼 낮은 경우에도, 톨밥탄과 소마토스타틴 유도체의 조합이 다낭성 신장 질환에 대하여 현저한 치료 효과를 제공할 수 있다는 것을 확인하였다. 이와 같은 발견에 기초한 추가적인 연구 결과, 본 발명이 완성되었다.
더 구체적으로, 본 발명은 하기의 조합 약물들을 제공한다.
항목 1. 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함하는, 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물.
항목 2. 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 조성물 (제약 제제)과 소마토스타틴 유도체를 포함하는 제약 조성물 (제약 제제)과의 조합을 포함하는, 항목 1에 따른 약물.
항목 3. 단독으로 사용되는 경우에는 효과가 없을 저용량의 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는, 항목 1 또는 2에 따른 약물.
항목 4. 소마토스타틴 유도체가 옥트레오티드, 파시레오티드, 란레오티드, 바프레오티드 또는 이들의 염인, 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 약물.
항목 5. 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 경구 투여용 약물과 소마토스타틴 유도체를 포함하는 주사용 제제의 조합인, 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 약물.
항목 6. 소마토스타틴 유도체를 포함하는 주사용 제제가 피하로 투여되는 약물인, 항목 5에 따른 약물.
항목 7. 소마토스타틴 유도체를 포함하는 주사용 제제가 근육내로 투여되는 약물인, 항목 5에 따른 약물.
항목 8. 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합의 용도.
항목 9. 다낭성 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함하는 약물.
항목 10. 다낭성 신장 질환 환자에게 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 소마토스타틴 유도체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 다낭성 신장 질환을 치료하는 방법.
항목 11. 다낭성 신장 질환 환자에게 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 경구로 투여하고, 소마토스타틴 유도체를 피하 또는 근육내로 투여하는, 항목 10에 따른 방법.
항목 12. 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 경구 투여용 약물 및 소마토스타틴 유도체를 포함하는 주사용 제제 (특히 피하로 투여되는 약물 또는 근육내로 투여되는 약물)를 포함하는, 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 키트.
항목 13. 톨밥탄 또는 그의 전구약물이 톨밥탄이고, 소마토스타틴 유도체가 옥트레오티드인, 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 약물.
항목 14. 톨밥탄 또는 그의 전구약물이 톨밥탄이고, 소마토스타틴 유도체가 옥트레오티드인, 항목 8에 따른 용도.
항목 15. 톨밥탄 또는 그의 전구약물이 톨밥탄이고, 소마토스타틴 유도체가 옥트레오티드인, 항목 9에 따른 약물.
항목 16. 톨밥탄 또는 그의 전구약물이 톨밥탄이고, 소마토스타틴 유도체가 옥트레오티드인, 항목 10 또는 11에 따른 방법.
항목 17. 톨밥탄 또는 그의 전구약물이 톨밥탄이고, 소마토스타틴 유도체가 옥트레오티드인, 항목 12에 따른 키트.
본 발명에 따라 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함하는 약물은 단독으로 사용되는 어느 하나의 화합물에 비해 다낭성 신장 질환에 대하여 현저한 치료 효과 (예컨대 신장 중량 증가-억제 효과, 신장 기능-개선 효과 등)를 제공한다. 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합은 톨밥탄 또는 그의 전구약물 및/또는 소마토스타틴 유도체의 용량이 어느 하나의 화합물이 단독으로 사용되는 경우에는 효과가 없을 만큼 낮은 경우에도, 다낭성 신장 질환에 대하여 현저한 치료 효과를 제공한다.
이로써 본 발명의 조합 약물이 부작용을 감소시키면서도 약물 효능을 유지할 수 있기 때문에, 다낭성 신장 질환 환자들의 삶의 질 (QOL)을 유지하는 동시에 높은 치료 효과의 제공이 기대될 수 있다.
본 발명에 따른 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 특징은 그것이 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함한다는 것이다.
1. 톨밥탄 및 그의 전구약물
톨밥탄은 하기 화학식 1로 표시되는 7-클로로-5-히드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조아제핀의 일반명이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
화학식 1에 나타낸 바와 같이, 톨밥탄은 히드록시-결합된 탄소 원자를 비대칭 탄소로서 포함하고 있다. 따라서, 톨밥탄은 비대칭 탄소를 기준으로 한 쌍의 거울상이성질체 (R- 및 S-거울상이성질체)를 가진다. "톨밥탄"이라는 용어는 R 거울상이성질체, S 거울상이성질체 및 2종 거울상이성질체의 임의의 비율의 혼합물을 포함하여 사용된다. 톨밥탄은 바람직하게는 R 거울상이성질체, S 거울상이성질체 또는 라세미 화합물 (R 거울상이성질체와 S 거울상이성질체의 균등 혼합물)이며; 더욱 바람직하게는 라세미 화합물이다.
톨밥탄은 결절질, 무정형 또는 이들 2종의 혼합물일 수 있다. 결정이 2종 이상의 다형성을 가지는 경우, 톨밥탄은 모든 다형성을 포함한다.
톨밥탄은 톨밥탄 분자 중 1종 이상의 원자가 1종 이상의 그의 동위원소로 대체되도록 존재할 수 있다. 그와 같은 동위원소의 예에는 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 13C, 14N, 18O 등이 포함된다.
톨밥탄은 예를 들어 무수물, 용매화물 (예컨대 수화물, 알콜레이트 등), 염 또는 공-결정(co-crystal)의 형태일 수 있다.
톨밥탄은 전구약물일 수 있다. 전구약물은 물에서의 용해도 향상, 안정성 향상, 생체이용률 향상 등을 고려하여 활성 화합물 (톨밥탄)을 변형시킴으로써 수득되는 화합물이다.
전구약물의 예는 톨밥탄의 히드록시 기를 인산에스테르화한 화합물이다. 그의 구체적인 예에는 JP2009-521397A호에 개시되어 있는 하기 화학식 1a로 표시되는 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
<화학식 1a>
Figure pat00002
(식 중, R은 수소 원자, 임의로 보호 기를 가지는 히드록시 기, 임의로 보호 기를 가지는 메르캅토 기, 또는 임의로 1개 또는 2개의 보호 기를 가지는 아미노 기이며; Ra는 수소 원자 또는 히드록시-보호 기이고; X는 산소 원자 또는 황 원자임).
화학식 1a에서, R로 표시되는 임의로 보호 기를 가지는 히드록시 기, 임의로 보호 기를 가지는 메르캅토 기, 또는 임의로 1개 또는 2개의 보호 기를 가지는 아미노 기의 "보호 기"에 특별한 제한은 없다. 보호 기의 통상적인 예에는 저급 알킬 기 (예를 들어 C1-6 알킬 기, 예컨대 메틸 및 에틸), 페닐-저급 알킬 기 (예를 들어 페닐-C1-6 알킬 기, 예컨대 벤질 및 페네틸), 저급 알콕시카르보닐 기 (예를 들어 C1-6 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐) 등이 포함된다.
화학식 1a에서 Ra로 표시되는 히드록시 보호 기의 예는 R에 포함되는 "보호 기"의 예로 상기에서 언급된 것들이다.
전구약물의 다른 예에는 톨밥탄의 히드록시 기를 아실화한 화합물이 포함된다. 그의 구체적인 예에는 WO2009/001968호 (JP2010-531293A호)에 개시되어 있는 하기 화학식 1b로 표시되는 벤즈아제핀 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
<화학식 1b>
Figure pat00003
(식 중, R1은 하기 (1-1) 내지 (1-7)의 기임:
(1-1) -CO-(CH2)n-COR2 기
(여기서 n은 1 내지 4의 정수이며, R2는 (2-1) 히드록시 기; (2-2) 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시 기, 저급 알카노일 기, 저급 알카노일옥시 기, 저급 알콕시카르보닐옥시 기, 시클로알킬옥시카르보닐옥시 기 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일; 또는 (2-3) 히드록시-저급 알킬 기에 의해 임의로 치환된 아미노 기임);
(1-2) -CO-(CH2)m-NR3R4 기
(여기서 m은 0 내지 4의 정수이며, R3은 수소 원자 또는 저급 알킬 기이고, R4는 (4-1) 수소 원자; (4-2) 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 기, 저급 알킬아미노 기, 저급 알콕시카르보닐 기 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일; 또는 (4-3) 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시카르보닐 기, 저급 알카노일옥시 기 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일이며, R3 및 R4는 직접 또는 질소 원자 또는 산소 원자를 통하여 R3 및 R4가 결합되는 질소 원자와 함께 R3과 R4를 서로 결합시키는 것에 의해 5- 또는 6-원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 (4-4) 저급 알킬 기 (저급 알킬 기는 히드록시-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨); (4-5) 저급 알콕시카르보닐 기; (4-6) 알킬카르보닐 기 (알킬 기는 카르복실 기 또는 저급 알콕시카르보닐 기에 의해 임의로 치환됨); (4-7) 아릴카르보닐 기; 또는 (4-8) 푸릴카르보닐 기에 의해 임의로 치환됨);
(1-3) -CO-(CH2)p-O-CO-NR5R6 기
(여기서 p는 1 내지 4의 정수이며, R5는 저급 알킬 기이고, R6은 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 기임);
(1-4) -CO-(CH2)q-X-R7 기
(여기서 q는 1 내지 4의 정수이며, X는 산소 원자, 황 원자 또는 술포닐 기이고, R7은 카르복시-저급 알킬 기 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 기임);
(1-5) -CO-R8 기
(여기서 R8은 (8-1) 할로겐 원자, 저급 알카노일옥시 기 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된 알킬 기 (페닐 기는 히드록시 기가 벤질 기 및 저급 알킬 기에 의해 임의로 치환되는 디히드록시포스포릴옥시 기에 의해 치환됨); (8-2) 할로겐 원자, 저급 알카노일옥시 기 또는 디히드록시포스포릴옥시 기에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시; (8-3) 피리딜 기; 또는 (8-4) 저급 알콕시페닐 기임);
(1-6) 저급 알킬티오 기, 디히드록시포스포릴옥시 기 및 저급 알카노일옥시 기로 이루어진 군에서 선택되는 기에 의해 치환된 저급 알킬 기; 및
(1-7) 1개 이상의 보호 기에 의해 임의 보호된 아미노산 또는 펩티드 잔기).
화학식 1b에서, "저급"이라는 용어는 다르게 명기되지 않는 한 "C1-6"을 지칭한다.
저급 알카노일 기의 예에는 직쇄형 또는 분지형 C2-6 알카노일 기, 예컨대 아세틸, n-프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-펜타노일, tert-부틸카르보닐 및 n-헥사노일이 포함된다.
저급 알카노일옥시 기의 예에는 직쇄형 또는 분지형 C2-6 알카노일옥시 기, 예컨대 아세틸옥시, n-프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소부티릴옥시, n-펜타노일옥시, tert-부틸카르보닐옥시 및 n-헥사노일옥시가 포함된다.
저급 알콕시카르보닐옥시 기의 예에는 알콕시 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기인 알콕시카르보닐옥시 기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, n-부톡시카르보닐옥시, 이소부톡시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, sec-부톡시카르보닐옥시, n-펜틸옥시카르보닐옥시, 네오펜틸옥시카르보닐옥시, n-헥실옥시카르보닐옥시, 이소헥실옥시카르보닐옥시 및 3-메틸 펜틸옥시카르보닐옥시가 포함된다.
시클로알킬옥시카르보닐옥시 기의 예에는 시클로알킬 모이어티가 C3-8 시클로알킬 기인 시클로알킬옥시카르보닐옥시 기, 예컨대 시클로프로필옥시카르보닐옥시, 시클로부틸옥시카르보닐옥시, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시, 시클로헵틸옥시카르보닐옥시 및 시클로옥틸옥시카르보닐옥시가 포함된다.
시클로알킬카르보닐 기의 예에는 시클로알킬 모이어티가 C3-8 시클로알킬 기인 시클로알킬카르보닐 기, 예컨대 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 및 시클로옥틸카르보닐이 포함된다.
저급 알콕시 기의 예에는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시 및 3-메틸펜틸옥시가 포함된다.
히드록시-저급 알킬 기의 예에는 1 내지 3개의 히드록시 기를 가지는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 기, 예컨대 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 3,3-디메틸-3-히드록시프로필, 2-메틸-3-히드록시프로필 및 2,3,4-트리히드록시부틸이 포함된다.
알킬 기의 예에는 직쇄형 또는 분지형 C1-10 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다.
저급 알킬 기의 예에는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다.
할로겐 원자의 예에는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘이 포함된다.
저급 알킬아미노 기의 예에는 1개 또는 2개의 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 기에 의해 치환된 아미노 기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-n-펜틸아미노, 디-n-헥실아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-에틸-N-n-프로필아미노, N-메틸-N-n-부틸아미노 및 N-메틸-N-n-헥실아미노가 포함된다.
저급 알콕시카르보닐 기의 예에는 알콕시 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기인 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐 및 3-메틸펜틸옥시카르보닐이 포함된다.
직접 또는 질소 원자 또는 산소 원자를 통하여 R3 및 R4가 결합되는 질소 원자와 함께 R3과 R4를 서로 결합시키는 것에 의해 형성되는 5- 또는 6-원의 포화 헤테로시클릭 고리의 예에는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 피페리딘 및 모르폴린이 포함된다.
히드록시-저급 알콕시 기의 예에는 1개 또는 2개의 히드록시 기를 가지며 알콕시 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기인 히드록시알콕시 기, 예컨대 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 1-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 4-히드록시부톡시, 5-히드록시펜틸옥시, 6-히드록시헥실옥시, 1,1-디메틸-2-히드록시에톡시 및 2-메틸-3-히드록시프로폭시가 포함된다.
알킬카르보닐 기의 예에는 알킬 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-20 알킬 기인 알킬카르보닐 기, 예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소헥실카르보닐, 3-메틸펜틸카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, n-노닐카르보닐, n-데실카르보닐, n-운데실카르보닐, n-도데실카르보닐, n-트리데실카르보닐, n-테트라데실카르보닐, n-펜타데실카르보닐, n-헥사데실카르보닐, n-헵타데실카르보닐, n-옥타데실카르보닐, n-노나데실카르보닐 및 n-이코실카르보닐이 포함된다.
아릴카르보닐 기의 예에는 페닐카르보닐 및 (1- 또는 2-)나프틸카르보닐이 포함된다.
푸릴카르보닐 기의 예에는 (2- 또는 3-)푸릴카르보닐이 포함된다.
저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 기의 예에는 알콕시 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기이며 알킬 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 기인 알콕시카르보닐알킬 기, 예컨대 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 3-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸, 5-이소프로폭시카르보닐펜틸, 6-n-프로폭시카르보닐헥실, 1,1-디메틸-2-n-부톡시카르보닐에틸, 2-메틸-3-tert-부톡시카르보닐프로필, 2-n-펜틸옥시카르보닐에틸 및 n-헥실옥시카르보닐메틸이 포함된다.
카르복시-저급 알킬 기의 예에는 알킬 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 기인 카르복시알킬 기, 예컨대 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 1-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 5-카르복시펜틸, 6-카르복시헥실, 1,1-디메틸-2-카르복시에틸 및 2-메틸-3-카르복시프로필이 포함된다.
저급 알콕시페닐 기의 예에는 알콕시 모이어티가 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 기인 알콕시페닐 기, 예컨대 메톡시페닐, 에톡시페닐, n-프로폭시페닐, 이소프로폭시페닐, n-부톡시페닐, 이소부톡시페닐, tert-부톡시페닐, sec-부톡시페닐, n-펜틸옥시페닐, 이소펜틸옥시페닐, 네오펜틸옥시페닐, n-헥실옥시페닐, 이소헥실옥시페닐 및 3-메틸펜틸옥시페닐이 포함된다.
저급 알킬티오 기의 예에는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬티오 기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오가 포함된다.
아미노산 또는 펩티드 잔기의 예에는 알라닐, 페닐알라닐, 사르코실, 발릴, 류실, 이소류실, 프롤릴, N-에틸글리실, N-프로필글리실, N-이소프로필글리실, N-부틸글리실, N-tert-부틸글리실, N-펜틸글리실, N-헥실글리실, N,N-디에틸글리실, N,N-디프로필글리실, N,N-디부틸글리실, N,N-디펜틸글리실, N,N-디헥실글리실, N-메틸-N-에틸글리실, N-메틸-N-프로필글리실, N-메틸-N-부틸글리실, N-메틸-N-펜틸글리실 및 N-메틸-N-헥실글리실과 같은 아미노산 잔기; 그리고 사르코실-글리실, 글리실-글리실, 글리실-사르코실, 사르코실-사르코실, 알라닐-글리실, 페닐알라닐-글리실, 페닐알라닐-페닐알라닐, 글리실-글리실-글리실, N-에틸글리실-글리실, N-프로필글리실-글리실, N,N-디메틸글리실-글리실, N,N-디에틸글리실-글리실, N-메틸-N-에틸글리실-글리실, 사르코실-글리실-글리실, N-에틸글리실-글리실-글리실 및 N,N-디메틸글리실-글리실-글리실과 같은 펩티드 잔기가 포함된다.
아미노산 또는 펩티드를 위한 보호 기의 예에는 아미노산 또는 펩티드의 아미노 기를 보호하는 데에 보통 사용되는 것들, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐 및 아세틸이 포함된다.
본 명세서에서는, 톨밥탄의 전구약물 (특히 화학식 1a의 화합물 및/또는 화학식 1b의 화합물)이 톨밥탄과 함께 또는 그것을 대체하여 사용될 수 있다. 본 발명에서는, 톨밥탄이 바람직하다.
2. 소마토스타틴 유도체
"소마토스타틴 유도체"라는 용어는 소마토스타틴의 생리학적 활성에 필수적인 아미노산 서열 (Phe-Trp-Lys-Thr)을 포함하는 화합물인 소마토스타틴; 또는 그의 염을 지칭한다. 그의 구체적인 예에는 소마토스타틴, 옥트레오티드, 파시레오티드, 란레오티드, 바프레오티드 등이 포함된다. 그와 같은 화합물들은 단독으로, 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 옥트레오티드가 바람직하다.
옥트레오티드는 하기 화학식 2로 표시되는 시클릭 폴리펩티드를 지칭하며, (-)-D-페닐알라닐-L-시스테이닐-L-페닐알라닐-D-트립토필-L-리실-L-트레오닐-N-[(1R,2R)-2-히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]-L-시스테인아미드 시클릭 (2→7) 디술피드의 일반명이다.
<화학식 2>
Figure pat00004
소마토스타틴 유도체는 제약상 허용되는 산과 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 산의 예에는 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산 및 인산과 같은 무기 산; 그리고 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말산 및 락트산과 같은 유기 산이 포함된다. 소마토스타틴 유도체의 염은 바람직하게는 히드로클로라이드 또는 아세테이트, 더욱 바람직하게는 옥트레오티드의 디아세테이트이다. 이것은 "산도스타틴(Sandostatin)" (노바르티스 파르마(Novartis Pharma) K.K. 사의 제품)이라는 상표명으로 시중에서 구입가능하다.
3. 제약 제제
본 발명에 따른 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 특징은 그것이 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함한다는 것이다. 상기 조합은 바람직하게는 톨밥탄과 소마토스타틴 유도체와의 조합이다. 톨밥탄과 옥트레오티드와의 조합, 톨밥탄과 파시레오티드와의 조합, 톨밥탄과 란레오티드와의 조합 또는 톨밥탄과 바프레오티드와의 조합이 더욱 바람직하다. 톨밥탄과 옥트레오티드와의 조합이 더욱 더 바람직하다. 이들 조합은 본 발명 전체에 적용된다.
본 발명의 약물은 소마토스타틴 유도체와 함께 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 단일 제제 (혼합물)의 형태; 또는 제제 중 하나는 톨밥탄 또는 그의 염을 포함하고 다른 하나는 소마토스타틴 유도체를 포함하는 별도 제제 (동반제(concomitant))의 형태일 수 있다. 약물은 바람직하게는 동반제이다.
그와 같은 동반제의 일 예는 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 조성물 (제약 제제)과 소마토스타틴 유도체를 포함하는 제약 조성물 (제약 제제)와의 조합이다.
톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함하는 제약 제제는 혼합물 또는 동반제일 수 있으며, 제약 제제의 투여 형태는 하기하는 것들에서 적합하게 선택될 수 있다.
제약 제제는 통상적으로 사용되는 희석제 및/또는 부형제, 예컨대 충전제, 연장제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제를 사용하는 통상적인 방법에 의해 톨밥탄 또는 그의 전구약물 및/또는 소마토스타틴 유도체를 통합하는 것에 의해 제조될 수 있다.
제약 제제의 형태는 치료 목적에 따라 다양한 형태들에서 적합하게 선택될 수 있다. 그와 같은 형태들의 통상적인 예에는 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌제, 연고, 주사제 (용액, 현탁액, 에멀젼 등) 등이 포함된다.
정제를 형성시키기 위하여, 업계에 알려져 있는 다양한 담체들이 사용될 수 있다. 그와 같은 담체의 예에는 락토스, 수크로스, 나트륨 클로라이드, 글루코스, 우레아, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린 및 결정질 셀룰로스와 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 셸락, 메틸셀룰로스, 칼륨 포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 한천 분말, 라미나란 분말, 나트륨 수소 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분 및 락토스와 같은 붕해제; 수크로스, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화 오일과 같은 붕해 억제제; 4급 암모늄염 및 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 흡수 촉진제; 글리세롤 및 전분과 같은 습윤제; 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실리카와 같은 흡착제; 그리고 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제가 포함된다.
원할 경우, 정제는 코팅된 정제를 생성시키기 위하여 일반적인 코팅 재료에 의해 코팅될 수 있다. 그와 같은 코팅된 정제의 예에는 당-코팅 정제, 젤라틴-코팅 정제, 장 코팅 정제, 필름-코팅 정제, 이층 정제 및 다층 정제가 포함된다.
환제를 형성시키기 위하여, 업계에 알려져 있는 다양한 담체들이 사용될 수 있다. 그와 같은 담체의 예에는 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린 및 활석과 같은 부형제; 아라비아 검 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴 및 에탄올과 같은 결합제; 그리고 라미나란 및 한천과 같은 붕해제가 포함된다.
좌제를 형성시키기 위하여, 업계에 알려져 있는 다양한 담체들이 사용될 수 있다. 그와 같은 담체의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드가 포함된다.
주사제는 바람직하게는 멸균되어 있으며 혈액과 등장성인 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 제조된다. 톨밥탄 또는 그의 전구약물 및/또는 소마토스타틴 유도체를 사용하여 그와 같은 용액, 에멀젼 및 현탁액을 형성시키기 위하여, 업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 희석제가 사용될 수 있다. 그와 같은 희석제의 예에는 물, 락트산 수용액, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 포함된다. 이와 같은 경우, 나트륨 클로라이드, 글루코스, 만니톨 또는 글리세롤과 같은 등장화제가 제제가 등장성이 되도록 하기에 충분한 양으로 해당 제약 제제에 혼입될 수 있다. 또한, 필요할 경우, 통상적으로 사용되는 pH 조정제, 가용화제, 완충제, 진정제 등은 물론, 착색제, 보존제, 향미제, 감미제 및/또는 기타 약제들이 첨가될 수 있다.
본 발명의 제약 제제 중 톨밥탄 또는 그의 전구약물 및/또는 소마토스타틴 유도체의 양은 그것이 조합 약물로서 치료 유효량인 한 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적합하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 톨밥탄 또는 그의 전구약물 및/또는 소마토스타틴 유도체는 약 0.01 내지 약 70 중량%의 비율로 제약 제제 중에 함유되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 동반제가 조합 약물로서 사용되는 경우, 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 제제는 통상적으로 0.01 내지 70 중량%의 양으로 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하며, 소마토스타틴 유도체를 포함하는 제약 제제는 통상적으로 0.01 내지 70 중량%의 양으로 소마토스타틴 유도체를 포함한다.
4. 투여 방법 및 투여량
본 발명 제약 제제의 투여 방법 (투여 경로)이 특별히 제한되는 것은 아니다. 본 제제는 투여 형태, 환자의 연령 및 성, 질환의 상태 및 기타 조건들에 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐은 경구로 투여된다. 주사제는 단독으로, 또는 일반적인 주사 주입액, 예컨대 글루코스 용액 또는 아미노산 용액과의 혼합물로서 정맥내로 투여되거나, 또는 필요에 따라 단독으로 근육내, 피부내, 피하 또는 복막내로 투여된다. 좌제는 직장내로 투여된다.
본 발명 조합 약물의 통상적인 예는 동반제이다. 그와 같은 동반제의 일 예는 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 조성물 (제약 제제)과 소마토스타틴 유도체를 포함하는 제약 조성물 (제약 제제)와의 조합이다. 이와 같은 경우, 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 제제는 예를 들어 경구로 투여되는 약물 (경구 제제), 근육내로 투여되는 약물 (지속-방출 제제) 또는 정맥내로 투여되는 약물 (지속-방출 제제)일 수 있는데; 바람직하게는 제약 제제는 경구 제제이다. 소마토스타틴 유도체를 포함하는 제약 제제는 예를 들어 피하로 투여되는 약물 (피하 주사제), 근육내로 투여되는 약물 (지속-방출 제제) 또는 경구로 투여되는 약물 (경구 제제)일 수 있는데, 바람직하게는 피하로 투여되는 약물이다.
동반제 조합의 예에는 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 경구 투여 약물과 소마토스타틴 유도체를 포함하는 피하 투여 약물의 조합, 및 모두 피하로 투여되는 약물 (피하 주사제)인, 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 한 약물과 소마토스타틴 유도체를 포함하는 또 다른 약물의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 조합 약물의 용량은 투여 요법, 환자의 연령 및 성, 질환의 중증도 및 기타 조건들에 따라 적합하게 선택된다.
톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 제제의 투여 요법은 보통 톨밥탄 또는 그의 전구약물이 1회 이상의 투여로써 일 당 kg (체중) 당 약 0.001 내지 300 mg, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg의 양으로 투여되도록 하는 것이다.
톨밥탄 또는 그의 전구약물이 단독으로 사용되는 경우에는 효과적이지 않을 저용량으로 투여되는 경우에도, 그와 소마토스타틴 유도체와의 조합은 다낭성 신장 질환에 대하여 뛰어난 치료 효과를 제공할 수 있다. 소마토스타틴 유도체와의 조합으로 사용되는 경우의 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 제제의 투여 요법은 톨밥탄 또는 그의 전구약물이 1회 이상의 투여로써 일 당 kg (체중) 당 약 0.001 내지 50 mg, 바람직하게는 0.001 내지 30 mg의 양으로 투여되도록 하는 것이다.
소마토스타틴 유도체를 포함하는 제제의 투여 요법은 보통 소마토스타틴 유도체가 1회 이상의 투여로써 일 당 kg (체중) 당 약 0.001 내지 10 mg, 바람직하게는 0.001 내지 1 mg의 양으로 투여되도록 하는 것이다.
소마토스타틴 유도체를 포함하는 제약 제제와 함께 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 제약 제제는 동시에, 또는 투여들 사이에 간격을 두고 인간 (특히 환자)에게 투여될 수 있다.
본 발명은 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합의 용도를 포함한다.
본 발명은 다낭성 신장 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체의 조합 약물을 포함한다.
본 발명은 다낭성 신장 질환 환자에게 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 다낭성 신장 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직한 투여 형태는 톨밥탄이 경구로 투여되고 소마토스타틴 유도체가 피하 또는 근육내로 투여되도록 하는 것이다.
본 발명은 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 경구 투여용 약물 및 소마토스타틴 유도체를 포함하는 주사용 제제 (특히 피하로 투여되는 약물 또는 근육내로 투여되는 약물)를 포함하는, 다낭성 신장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 키트를 포함한다. 키트의 예에는 톨밥탄 또는 그의 전구약물을 포함하는 경구로 투여되는 약물을 포함하는 용기, 및 소마토스타틴 유도체를 포함하는 피하로 투여되는 약물 또는 근육내로 투여되는 약물을 포함하는 용기를 포함하는 키트가 포함된다.
본원에서 개시되는 각 특허 및 참고문헌의 전체적인 내용 및 개시내용은 참조로 포함된다.
실시예
지금부터, 하기의 실시예로써 본 발명이 예시될 것이다. 그러나, 본 발명이 거기에 또는 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
PKD 모델 동물인 pcy 마우스를 사용하여, 다낭성 신장 질환에 대한 바소프레신 수용체 길항제인 톨밥탄 및 소마토스타틴 유사체인 옥트레오티드의 개별적인 효과 또는 조합 효과를 평가하였다.
상기 언급된 pcy 마우스는 성체 다낭성 신장 질환 모델 마우스로써, 유전 양식은 상염색체 열성이다. DBA/2 마우스에 pcy 유전자를 도입하는 것에 의해 생성된 DBA/2FG-pcy 마우스에서는, 4주차부터 나안에 낭이 관찰되었으며, 신장 부피가 30주차까지의 시간 동안 증가하였다. 야생형 마우스에 비해, pcy 마우스는 증가된 신장 cAMP 농도, 및 아쿠아포린-2 및 바소프레신 V2 수용체 (V2R)의 상승된 신장 mRNA 농도를 가지는 것으로 보고되어 있다. 세부사항에 대해서는, 비-특허 문헌 (NPL) 1을 참조하라.
4주령에서의 체중 및 MRI에 의해 측정된 신장 부피를 기준으로, pcy 마우스 (수컷)들을 하기의 4개 군 (각 군: 9 마리의 마우스)으로 분할하였다:
(1) 대조군;
(2) 0.03%의 톨밥탄을 함유하는 먹이를 제공받는 군;
(3) 옥트레오티드 (300 ㎍/kg × 2 / 일 sc)를 제공받는 군; 및
(4) 0.03%의 톨밥탄를 함유하는 먹이 및 옥트레오티드 (300 ㎍/kg × 2 / 일 sc)를 제공받는 군.
정상 대조 마우스로는, DBA/2JJcl 마우스 (5 마리의 마우스)를 사용하였다. 톨밥탄을 제공받는 군에는, 0.03% 톨밥탄-함유 MF 먹이를 제공하였다. 다른 군, 즉 대조군 및 옥트레오티드 단독을 제공받는 군에는, 톨밥탄을 함유하지 않는 MF 먹이를 제공하였다. 옥트레오티드를 하루 2회 제공받는 군에는, 아침과 저녁에, 산도스타틴 피하 주사제 (100 ㎍/ml)를 생리학적 식염수와 희석하여, 300 ㎍/kg/10ml의 양으로 피하 주사하였다.
5주령부터 약물 치료를 개시하여, 15주령까지 계속하였다. 14주령에, 19시간 동안 대사 케이지를 사용하여 각 마우스로부터 소변을 수집하고, 소변 부피 및 소변 알부민 배설을 측정하였다.
15주령에, DBA 대조 마우스 및 pcy 마우스를 이소플루란 마취하에 희생시켜, 그의 혈액, 그리고 우측 및 좌측 신장을 수집하였다. 수득된 혈액으로부터 혈장 파라미터들을 측정하였으며, 우측 및 좌측 신장의 중량을 측정하였다.
표 1은 검시 동안의 신장의 중량 (% 체중)을 나타낸다. 15주령에, 정상 DBA 마우스에 비해 pcy 대조 마우스에서 현저한 신장 비대증 및 낭이 관찰되었다. 신장 중량은 5.2-배 증가하였다. pcy 대조군에 비해, 톨밥탄 또는 옥트레오티드 중 어느 하나가 단독으로 투여된 경우, 0.03% 톨밥탄-함유 먹이를 제공받는 군 및 피하로 옥트레오티드를 제공받는 군은 유의성 있는 신장 중량 억제 효과를 나타내지 않았다. 반면, 톨밥탄 및 옥트레오티드 모두를 제공받는 군에서는, pcy 대조에 비해 유의성 있는 신장 중량 억제 효과가 관찰되었다 (p<0.01). 톨밥탄 및 옥트레오티드 모두를 제공받는 군은 톨밥탄 또는 옥트레오티드 중 어느 하나 단독을 제공받는 군에 비해 상당히 높은 신장 중량 억제 효과를 나타내었다 (p<0.05).
Figure pat00005
상기 결과는 톨밥탄과 옥트레오티드와의 조합이 낭성 신장 비대를 상승작용적으로 억제하며 신장 기능을 개선할 수 있다는 것을 보여준다.

Claims (1)

  1. 톨밥탄 또는 그의 전구약물과 소마토스타틴 유도체와의 조합을 포함하는 약물의 용도.
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