EA036062B1 - Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек - Google Patents

Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек Download PDF

Info

Publication number
EA036062B1
EA036062B1 EA201492279A EA201492279A EA036062B1 EA 036062 B1 EA036062 B1 EA 036062B1 EA 201492279 A EA201492279 A EA 201492279A EA 201492279 A EA201492279 A EA 201492279A EA 036062 B1 EA036062 B1 EA 036062B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tolvaptan
prodrug
group
somatostatin derivative
kidney disease
Prior art date
Application number
EA201492279A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492279A1 (ru
Inventor
Хироюки Фудзики
Мики Аихара
Сидзуо Киносита
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201492279A1 publication Critical patent/EA201492279A1/ru
Publication of EA036062B1 publication Critical patent/EA036062B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Предметом настоящего изобретения является предоставление комбинированного лекарственного средства, которое оказывает значительный положительный предупреждающий и/или терапевтический эффект при поликистозной болезни почек. Настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, содержащее комбинацию толваптана или его пролекарства и производного соматостатина, и способ лечения поликистозной болезни почек с использованием данного лекарственного средства.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек (ПБП).
Предшествующий уровень техники
Поликистозную болезнь почек классифицируют на АДПБП (аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек) и АРПБП (аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек). В обоих случаях поликистозной болезни почек в корковой и медуллярной зоне почек развивается большое количество кист, что приводит к почечной дисфункции, сопровождающейся атрофией из-за недостатка питательных веществ и фиброзом. При прогрессировании заболевания развивается гипертрофия почек, что приводит к необходимости диализа.
При развитии кист из клеток почечного канальца циклический АМФ (цАМФ) в эпителиальных клетках кисты активирует протеинкиназу А (ПКА), запускается МАР-киназный каскад для индукции клеточной пролиферации. В эпителиальных клетках кисты возрастает экспрессия рецепторов вазопрессина (V2R) и возрастает аденилатциклазная активность, что способствует повышению уровня цАМФ и увеличивает скорость клеточной пролиферации.
Сообщалось, что на экспериментальных животных с поликистозной болезнью почек антагонисты рецепторов вазопрессина дают максимальный ответ, и толваптан проходит клинические испытания (см., например, патентную литературу (ПТЛ) 1 и непатентную литературу (НПЛ) 1, 2 и 3).
Также ожидается, что октреотид, который представляет собой производное соматостатина, подавляющее аденилатциклазную активность, будет полезным в качестве средства для лечения АДПБП, так как недавно были опубликованы результаты клинических испытаний (см. непатентную литературу (НПЛ) 4).
Лист цитирования.
Патентная литература. ПТЛ 1: JP 4-154765 A.
Непатентная литература.
НПЛ 1: Nat. Med., 2003, 9(10):1323-6,
НПЛ 2: J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16:846-851,
НПЛ 3: Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3:1212-1218,
НПЛ 4: J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21:1052-1061.
Сущность изобретения
Техническая задача.
Предметом настоящего изобретения является комбинированное лекарственное средство, оказывающее значительный предупреждающий и/или терапевтический эффект при поликистозной болезни почек.
Решение задачи.
Для решения обозначенной выше проблемы авторы настоящего изобретения вели поиск комбинированных лекарственных средств, которые значительно усиливают профилактический и/или терапевтический эффект при поликистозной болезни почек. Вследствие этого, авторы изобретения утверждают, что комбинированное использование толваптана и октреотида, производного соматостатина, может оказывать значительный терапевтический эффект (например, снижение почечной массы) при поликистозной болезни почек по сравнению с использованием каждого соединения отдельно. К тому же авторы изобретения утверждают, что комбинация толваптана и производного соматостатина может оказывать значительный терапевтический эффект при поликистозной болезни почек, даже когда доза толваптана и/или производного соматостатина настолько низкая, что неэффективна при использовании каждого соединения отдельно. Настоящее изобретение было выполнено вследствие того, что дальнейшие опыты основывались на данном открытии.
Более конкретно настоящее изобретение раскрывает следующие комбинированные лекарственные средства.
Абзац 1. Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, содержащее комбинацию толваптана или его пролекарства с производным соматостатина.
Абзац 2. Лекарственное средство согласно абзацу 1, содержащее комбинацию фармацевтической композиции (фармацевтического препарата), содержащей толваптан или его пролекарство, и фармацевтической композиции (фармацевтического препарата), содержащей производное соматостатина.
Абзац 3. Лекарственное средство согласно абзацу 1 или 2, содержащее низкую дозу толваптана или его пролекарства, которая неэффективна при его отдельном использовании.
Абзац 4. Лекарственное средство согласно любому из абзацев 1-3, где производным соматостатина является октреотид, пасиреотид, ланреотид, вапреотид или их соли.
Абзац 5. Лекарственное средство согласно любому из абзацев 1-4, которое представляет собой комбинацию перорально вводимого лекарственного средства, содержащего толваптан или его пролекарства, и инъекционного препарата, содержащего производное соматостатина.
Абзац 6. Лекарственное средство согласно абзацу 5, где инъекционный препарат, содержащий производное соматостатина, представляет собой вводимое подкожно лекарственное средство.
- 1 036062
Абзац 7. Лекарственное средство согласно абзацу 5, где инъекционный препарат, содержащий производное соматостатина, представляет собой вводимое внутримышечно лекарственное средство.
Абзац 8. Применение комбинации толваптана или его пролекарства с производным соматостатина в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек.
Абзац 9. Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, содержащее комбинацию толваптана или его пролекарства с производным соматостатина.
Абзац 10. Способ лечения поликистозной болезни почек, включающий введение толваптана или его пролекарства в комбинации с производным соматостатина пациенту с поликистозной болезнью почек.
Абзац 11. Способ согласно абзацу 10, где пациенту с поликистозной болезнью почек перорально вводится толваптан или его пролекарство и подкожно или внутримышечно вводится производное соматостатина.
Абзац 12. Набор для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, включающий перорально вводимое лекарственное средство, содержащее толваптан или его пролекарство, и инъекционный препарат (в частности, подкожно вводимое лекарственное средство или вводимое внутримышечно лекарственное средство), содержащий производное соматостатина.
Абзац 13. Лекарственное средство согласно любому из абзацев 1-7, где толваптан или его пролекарство представляет собой толваптан, а производное соматостатина представляет собой октреотид.
Абзац 14. Применение согласно абзацу 8, где толваптан или его пролекарство представляет собой толваптан, а производное соматостатина представляет собой октреотид.
Абзац 15. Лекарственное средство согласно абзацу 9, где толваптан или его пролекарство представляет собой толваптан, а производное соматостатина представляет собой октреотид.
Абзац 16. Способ согласно абзацу 10 или 11, где толваптан или его пролекарство представляет собой толваптан, а производное соматостатина представляет собой октреотид.
Абзац 17. Набор согласно абзацу 12, где толваптан или его пролекарство представляет собой толваптан, а производное соматостатина представляет собой октреотид.
Полезные эффекты изобретения
Согласно настоящему изобретению лекарственное средство, содержащее комбинацию толваптана или его пролекарства с производным соматостатина, оказывает значительный терапевтический эффект при поликистозной болезни почек (например, снижение почечной массы - подавляющий эффект, почечная функция - активирующий эффект и т.д.) по сравнению с использованием каждого соединения отдельно. Комбинация толваптана или его пролекарства с производным соматостатина оказывает значительный терапевтический эффект при поликистозной болезни почек, даже когда доза толваптана или его пролекарства и/или производного соматостатина настолько низкая, что неэффективна при использовании каждого соединения отдельно.
Вследствие того, что комбинированное лекарственное средство настоящего изобретения сохраняет эффективность при уменьшении побочных эффектов, у пациентов с поликистозной болезнью почек можно ожидать обеспечения высоких терапевтических эффектов при сохранении уровня жизни.
Описание вариантов осуществления
Согласно настоящему изобретению признаком лекарственного средства для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек является то, что оно содержит комбинацию толваптана или его пролекарства с производным соматостатина.
1. Толваптан и его пролекарство.
Толваптан является общим наименованием для 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина, представленного в формуле (1).
Как показано в формуле (I), толваптан включает асимметричный атом углерода, связанный с гидроксильной группой. Вследствие этого толваптан имеет пару энантиомеров (R- и S-энантиомеры) на основе асимметричного углерода. Термин толваптан используется для R-энантиомера, S-энантиомера и смеси двух энантиомеров в любых пропорциях. Предпочтительно, чтобы толваптан представлял собой Rэнантиомер, S-энантиомер или рацемическое соединение (эквивалентная смесь R-энантиомера и Sэнантиомера); наиболее предпочтительно, чтобы представлял собой рацемическое соединение.
Толваптан может быть кристаллическим, аморфным или в виде смеси. Толваптан включает все неоднородности, когда кристаллы содержат две или более неоднородности.
Один или более атомов в молекуле толваптана может заменяться одним или более изотопом. При- 2 036062 мерами изотопов являются дейтерий (2Н), тритий (3Н), 13С, 14N, 18О и т.п.
Толваптан может находиться в форме, например, ангидрида, сольвата (например, гидрат, алкоголят и т.д.), соли или кокристаллов.
Толваптан может представлять собой пролекарство. Пролекарство представляет собой соединение, полученное путем модификации активного соединения (толваптана), заключающейся в улучшении растворимости в воде, улучшении устойчивости, улучшении биодоступности и т.д.
Примером пролекарства является соединение, полученное путем фосфорилирования гидроксильной группы толваптана. Конкретным примером является соединение бензазепин, представленное в следующей формуле (1а), или его соль, которая раскрывается в JP 2009-521397 A
(где R представляет собой атом водорода, гидроксильная группа дополнительно имеет защитную группу, меркаптановая группа дополнительно имеет защитную группу, или аминогруппа дополнительно имеет одну или две защитные группы; Ra представляет собой атом водорода или гидроксильную защитную группу; X представляет собой атом кислорода или атом серы).
В формуле (1а) нет частных ограничений на защитную группу для гидроксильной группы, имеющей дополнительно защитную группу, для меркаптогруппы, имеющей дополнительно защитную группу, или для аминогруппы, имеющей дополнительно одну или две защитные группы, представленные R. Типичным примером защитной группы служат низшие алкильные группы (например, C1-6 алкильные группы, такие как метил и этил), низшие фенилалкильные группы (например, C1-6 алкильные группы, такие как бензил и фенэтил), алкоксикарбонильные группы (например, C1-6 алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил) и подобные.
Примерами защитных групп для гидроксильной группы, представленных в формуле (1а) как Ra, служат упомянутые выше в качестве примеров защитных групп соединения, включенные в R.
Другими примерами пролекарств служат соединения, полученные путем ацетилирования гидроксильных групп толваптана. Конкретными примерами служат соединение бензазепина, представленное в следующей формуле (1b), или его соль, которая раскрыта в WO 2009/001968 (JP 2010-531293 A)
где R1 представляет собой группу с (1-1) по (1-7), где (1-1) -CO-(CH2),,-COR2 группу (где n представляет собой число от 1 до 4, R2 представляет собой (2-1) гидроксильную группу); (22) алкоксильная группа, дополнительно замещенная гидроксильной группой, низшей алканоилгруппой, низшей алканоилоксильной группой, низшей оксиалкоксикарбонильной группой, оксициклоалкилоксикарбонильной группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил; или (2-3) аминогруппа, дополнительно замещенная низшей гидроксиалкильной группой);
(1-2) -СО-(С1 Ib.-NRlR группу (где m представляет собой число от 0 до 4, R3 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R4 представляет собой (4-1) атом водорода; (4-2) низшую алкильную группу, дополнительно замещенную атомом галогена, низшей алкиламиногруппой, низшей алкоксикарбонильной группой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил; или (4-3) низшей алкоксикарбонильной группой, дополнительно замещенной атомом галогена, низшей алканоилоксигруппой или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4ил, R3 и R4 могут формировать 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо путем присоединения R3 и R4 друг к другу совместно с атомом азота, к которому присоединяются R3 и R4, прямо или
- 3 036062 посредством атома азота или атома кислорода, гетероциклическое кольцо, дополнительно замещенное (4-4) низшей алкильной группой (низшая алкильная группа дополнительно замещена низшей гидроксиалкильной группой); (4-5) низшая алкоксикарбонильная группа; (4-6) алкилкарбонильная группа (алкильная группа дополнительно замещена карбоксильной группой или низшей алкоксикарбонильной группой); (4-7) арилкарбонильная группа; или (4-8) фурилкарбонильная группа);
(1-3) -CO-(CH2)p-O-CO-NR5R6 группу (где р представляет собой число от 1 до 4, R5 представляет собой низшую алкильную группу и R6 представляет собой низшую алкоксикарбонилалкильную группу);
(1-4) -C(O-(C1 N.-.X-R группу (где q представляет собой число от 1 до 4, X представляет собой атом кислорода, атом серы или сульфонильную группу и R7 представляет собой низшую карбоксиалкильную группу или низшую алкоксикарбонилалкильную группу);
(1-5) -CO-R8 группу (где R8 представляет собой (8-1) алкильную группу, дополнительно замещенную атомом галогена, низшей алканоилоксигруппой или фенильной группой (фенильная группа дополнительно замещена дигидроксифосфорилоксигруппой, в которой гидроксильные группы дополнительно замещены бензильными группами и низшей алкильной группой), (8-2) низшую алкоксильную группу, замещенную атомом галогена, низшей алканоилоксигруппой или дигидроксифосфорилоксигруппой, (8-3) пиридильную группу или (8-4) низшую алкоксифенильную группу);
(1-6) низшая алкильная группа заменена на группу из группы, включающей низшие алкилтиогруппы, дигидроксифосфорилоксигруппу и низшие алканоилоксигруппы; и (1-7) остатки аминокислоты или пептида дополнительно защищают одну или более защитных групп.
В формуле (1b) термин низший относится к Cj-6 до тех пор, пока не будет утверждаться иное.
Примерами низших алканоилгрупп служат неразветвленные или разветвленные С2-6 алканоилгруппы, такие как ацетил, н-пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-пентаноил, трет-бутилкарбонил и нгексаноил.
Примерами низших алканоилоксигрупп служат неразветвленные или разветвленные С2-6 алканоилоксигруппы, такие как оксиацетил, н-оксипропионил, н-оксибутирил, изооксибутирил, н-оксипентаноил, трет-оксибутирилкарбонил и н-оксигексаноил.
Примерами низших оксиалкоксикарбонильных групп служат оксиалкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1.6 алкоксильную группу, такую как оксиметоксикарбонильная, оксиэтоксикарбонильная, н-оксипропоксикарбонильная, оксиизопропоксикарбонильная, н-оксибутоксикарбонильная, оксиизобутоксикарбонильная, трет-оксибутоксикарбонильная, втор-оксибутоксикарбонильная, н-оксипентилоксикарбонильная, оксинеопентилоксикарбонильная, н-оксигексилоксикарбонильная, оксиизогексилоксикарбонильная и 3-метилоксипентилоксикарбонильная.
Примерами оксициклоалкилоксикарбонильных групп служат оксициклоалкилоксикарбонильные группы, в которых циклоалкильная функциональная группа представляет собой С3-8 циклоалкильную группу, такую как оксициклопропилоксикарбонильная, оксициклобутирилоксикарбонильная, оксициклопентилоксикарбонильная, оксициклогексилоксикарбонильная, оксициклогептилоксикарбонильная и оксициклооктилоксикарбонильная.
Примерами циклоалкилкарбонильных групп служат циклоалкилкарбонильные группы, в которых циклоалкильная функциональная группа представляет собой С3-8циклоалкильную группу, такую как циклопропилкарбонильная, циклобутилкарбонильная, циклопентилкарбонильная, циклогексилкарбонильная, циклогептилкарбонильная и циклооктилкарбонильная.
Примерами низших алкоксильных групп служат неразветвленные или разветвленные Cj-6 алкоксильные группы, такие как метоксильная, этоксильная, н-пропоксильная, изопропоксильная, нбутоксильная, изобутоксильная, трет-бутоксильная, втор-бутоксильная, н-пентилоксильная, изопентилоксильная, неопентилоксильная, н-гексилоксильная, изогексилоксильная и 3-метилпентилоксильная.
Примерами низших гидроксиалкильных групп служат неразветвленные или разветвленные C1-6 алкильные группы, имеющие от одной до трех гидроксильных групп, такие как гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3,4дигидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 3,3-диметил-3гидроксипропил, 2-метил-3-гидроксипропил и 2,3,4-тригидроксибутил.
Примерами алкильных групп служат неразветвленные или разветвленные C1-10 алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и 3-метилпентил.
Примерами низших алкильных групп служат неразветвленные или разветвленные Cj-6 алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и 3-метилпентил.
Примерами атомов галогена служат фтор, хлор, бром и йод.
- 4 036062
Примерами низших аминоалкильных групп служат аминогруппы, замещенные одной или двумя неразветвленными или разветвленными C1-6 алкильными группами, такие как метиламин, этиламин, нпропиламин, изопропиламин, н-бутиламин, трет-бутиламин, н-пентиламин, н-гексиламин, диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, ди-н-бутиламин, ди-н-пентиламин, ди-н-гексиламин, Н-метил-Нэтиламин, Н-этил-Н-н-пропиламин, Н-метил-Н-н-бутиламин и Н-метил-Н-н-гексиламин.
Примерами низших алкоксикарбонильных групп служат алкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-6 алкоксильную группу, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикрбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, нпентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил и 3метилпентилоксикарбонил.
Примерами 5- или 6-членных насыщенных гетероциклических колец, полученных путем присоединения R3 и R4 друг к другу, совместно с атомом азота, к которому присоединяются R3 и R4, прямо или посредством атома азота или атома кислорода, служат пирролидин, имидазолидин, пиперазин, пиперидин и морфолин.
Примерами низших гидроксиалкоксильных групп служат гидроксиалкоксильные группы, имеющие одну или две гидроксильные группы, алкоксильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-6 алкоксильную группу, такие как гидроксиметоксильная, 2гидроксиэтоксильная, 1-гидроксиэтоксильная, 3-гидроксипропоксильная, 4-гидроксибутоксильная, 5гидроксипентилоксильная, 6-гидроксигексилоксильная, 1,1-диметил-2-гидроксиэтоксильная и 2-метил-3гидроксипропоксильная.
Примерами алкилкарбонильных групп служат алкилкарбонильные группы, в которых алкильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-20 алкильную группу, такие как метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил, 3-метилпентилкарбонил, н-гептилкарбонил, н-октилкарбонил, н-нонилкарбонил, н-децилкарбонил, н-ундецилкарбонил, н-додецилкарбонил, нтридецилкарбонил, н-тетрадецилкарбонил, н-пентадецилкарбонил, н-гексадецилкарбонил, нгептадецилкарбонил, н-октадецилкарбонил, н-нонадецилкарбонил и н-икоцилкарбонил.
Примерами арилкарбонильных групп служат фенилкарбонил и (1- или 2-)нафтилкарбонил.
Примером фурилкарбонильных групп служит (2- или 3-)фурилкарбонил.
Примерами низших алкоксикарбонилалкильных групп служат алкоксикарбонилалкильные группы, в которых алкоксильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-6 алкоксильную группу и алкильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такие как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 3этоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил, 5-изопропоксикарбонилпентил, 6-н-пропоксикарбонилгексил, 1,1-диметил-2-н-бутоксикарбонилэтил, 2-метил-3-трет-бутоксикарбонилпропил, 2-н-пентилоксикарбонилэтил и н-гексилоксикарбонилметил.
Примерами низших карбоксиалкильных групп служат карбоксиалкильные группы, в которых алкильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такие как карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 4карбоксибутил, 5-карбоксипентил, 6-карбоксигексил, 1,1-диметил-2-карбоксиэтил и 2-метил-3карбоксипропил.
Примерами низших алкоксифенильных групп служат алкоксифенильные группы, в которых алкоксильная функциональная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную C1-6 алкоксильную группу, такие как метоксифенил, этоксифенил, н-пропоксифенил, изопропоксифенил, нбутоксифенил, изобутоксифенил, трет-бутоксифенил, втор-бутоксифенил, н-пентилоксифенил, изопентилоксифенил, неопентилоксифенил, н-гексилоксифенил, изогексилоксифенил и 3-метилпентилоксифенил.
Примерами низших тиоалкильных групп служат неразветвленные или разветвленные C1-6 тиоалкильные группы, такие как тиометил, тиоэтил, н-тиопропил, тиоизопропил, н-тиобутил, трет-тиобутил, н-тиопентил и н-тиогексил.
Примерами аминокислотных или пептидных остатков служат такие аминокислотные остатки, как аланил, фенилаланил, саркозил, валил, лейцил, изолейцил, пролил, Н-этилглицил, Н-пропилглицил, Низопропилглицил, Н-бутилглицил, Н-трет-бутилглицил, Н-пентилглицил, Н-гексилглицил, Н,Ндиэтилглицил, Н,Н-дипропилглицил, Н,Н-дибутилглицил, Н,Н-дипентилглицил, Н,Н-дигексилглицил, Нметил-Н-этилглицил, Н-метил-Н-пропилглицил, Н-метил-Н-бутилглицил, Н-метил-Н-пентилглицил, Нметил-Н-гексилглицил, и такие пептидные остатки, как саркозил-глицил, глицил-глицил, глицилсаркозил, саркозил-саркозил, аланил-глицил, фенилаланил-глицил, фенилаланил-фенилаланил, глицилглицил-глицил, Н-этилглицил-глицил, Н-пропилглицил-глицил, Н,Н-диметилглицил-глицил, Н,Ндиэтилглицил-глицил, Н-метил-Н-этилглицил-глицил, саркозил-глицил-глицил, Н-этилглицил-глицил- 5 036062 глицил и Ν,Ν-диметилглицил-глицил-глицил.
Примерами защитных групп для аминокислот или пептидов служат такие обычно использующиеся для защиты аминогрупп аминокислот или пептидов соединения, как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, флюоренилметоксикарбонил и ацетил.
В данном описании изобретения пролекарство толваптана (в частности, соединение из формулы (1а) или/и соединение из формулы (1b)) может использоваться совместно или быть заменен на толваптан. В данном изобретении предпочтительным является толваптан.
2. Производное соматостатина.
Термин производное соматостатина относится к соматостатину, соединению, содержащему последовательность аминокислот (Phe-Trp-Lys-Thr), необходимую для физиологической активности соматостатина; или их солям. Конкретными примерами служат соматостатин, октреотид, пасиреотид, ланреотид, вапреотид и подобные. Данные соединения могут использоваться отдельно или в комбинации из двух и более. Предпочтительным является октреотид.
Октреотид относится к циклическим полипептидам, представленным в формуле (2), и является общим наименованием для (-)-0-фенилаланил^-цистеинил^-фенилаланил-0-триптофил^-лизил^треонил-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-L-цистеинамида циклического (2^7) дисульфида.
S-----------------s
I ? ?
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-NH—С—C~ CH3 (2)
СН20Н
ОН
Производное соматостатина может образовывать соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Примерами кислот служат такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; и такие органические кислоты, как метансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота и молочная кислота. Предпочтительно, чтобы солью производного соматостатина являлся гидрохлорид или ацетат, более предпочтительно диацетат октреотида. Он имеется в продаже под торговым названием Сандостатин (продукт Novartis Pharma K.K.).
3. Фармацевтический препарат.
Признаком лекарственного средства для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек согласно настоящему изобретению является то, что оно содержит комбинацию толваптана или его пролекарства и производного соматостатина. Предпочтительной комбинацией является комбинация толваптана с производным соматостатина. Более предпочтительна комбинация толваптана с октреотидом, комбинация толваптана с пасиреотидом, комбинация толваптана с ланреотидом или комбинация толваптана с вапреотидом. Данные комбинации применимы для всего изобретения.
Лекарственное средство настоящего изобретения может находиться в одной лекарственной форме (смесь), содержащей толваптан или его пролекарство с производным соматостатина; или в раздельных лекарственных формах (конкомитантах), одна из лекарственных форм включает толваптан или его соль, а другая включает производное соматостатина. Предпочтительным лекарственным средством являются конкомитанты.
Одним из примеров конкомитантов является комбинирование фармацевтической композиции (фармацевтического препарата), содержащей толваптан или его пролекарство, и фармацевтической композиции (фармацевтического препарата), содержащей производное соматостатина.
Фармацевтический препарат, содержащий комбинацию толваптана или его пролекарства с производным соматостатина может представлять собой смесь или конкомитант, и лекарственную форму фармацевтического препарата можно выбрать исходя из описанного ниже.
Фармацевтический препарат можно производить путем введения толваптана или его пролекарства и/или производного соматостатина стандартным способом, используя широко распространенное разжижающее вещество и/или вспомогательное вещество, такое как уплотнитель, наполнитель, скрепляющее вещество, удерживающее влагу вещество, разрыхлитель, сурфактант и смазывающее вещество.
Форму фармацевтического препарата согласно терапевтической цели можно выбрать из различных форм. Типичными примерами данных форм служат таблетки, пилюли, порошки, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, мази, инъекции (растворов, суспензий, эмульсий и т.д.) и подобные.
Для таблеток в данной области известны разнообразные несущие вещества. Примерами несущих веществ служат такие вспомогательные вещества, как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин и кристаллическая целлюлоза; такие скрепляющие вещества,
- 6 036062 как вода, этанол, пропанол, сахарный сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; такие разрыхлители, как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; такие ингибиторы разрыхлителей, как сахароза, стеарин, масло какао и гидрогенизированное масло; такие стимуляторы абсорбции, как четвертичные аммониевые соли и лаурилсульфат натрия; такие удерживающие влагу вещества, как глицерол и крахмал; такие абсорбенты, как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная окись кремния; такие смазывающие вещества, как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль.
При необходимости таблетки могут покрываться стандартными материалами оболочек для получения таблеток, покрытых оболочкой. Примерами таблеток, покрытых оболочкой, служат таблетки, покрытые сахарной оболочкой, таблетки, покрытые желатиновой оболочкой, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, таблетки, покрытые двухслойной оболочкой, таблетки, покрытые многослойной оболочкой.
Для пилюль в данной области известны разнообразные несущие вещества. Примерами несущих веществ служат такие вспомогательные вещества, как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрогенизированное растительное масло, каолин и тальк; такие скрепляющие вещества, как порошок аравийской камеди, порошок трагакантовой камеди, желатин и этанол; такие разрыхлители, как ламинаран и агар.
Для суппозиториев в данной области известны разнообразные несущие вещества. Примерами несущих веществ служат полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды.
Инъекции предпочтительно изготовлять в форме растворов, эмульсий или суспензий, которые являются стерильными и изотоническими по отношению к крови. Для таких лекарственных форм, как растворы, эмульсии и суспензии, используют толваптан или его пролекарство и/или производное соматостатина, могут использоваться дополнительные широко распространенные в данной области разжижающие вещества. Примерами разжижающих веществ служат вода, молочная кислота, водный раствор, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и полиоксилированный эфир сорбита и жирной кислоты. В данном случае изотонизирующий агент, такой как хлорид натрия, глюкоза, маннитол или глицерол, можно ввести в данный фармацевтический препарат в количестве, достаточном для того, чтобы сделать препарат изотоническим. В дополнение при необходимости можно добавлять широко распространенные регуляторы рН, растворители, буферы, смягчающие агенты и т.д., а также красящие агенты, консерванты, ароматизаторы, подсластители и/или другие лекарственные препараты.
В фармацевтическом препарате настоящего изобретения количество толваптана или его пролекарства и/или производного соматостатина не ограничивается только тем, что оно должно составлять терапевтически эффективное для комбинированного лекарственного средства количество, и чтобы была предоставлена возможность выбрать из широкого диапазона. Предпочтительно, чтобы в фармацевтическом препарате толваптан или его пролекарство и/или производное соматостатина содержались в соотношении примерно 0,01 к примерно 70% массовой доли. Например, когда в качестве комбинированного лекарственного средства используются конкомитанты, фармацевтический препарат, содержащий толваптан или его пролекарство, обычно включает толваптан или его пролекарство в количестве 0,01 к 70% массовой доле, и фармацевтический препарат, содержащий производное соматостатина, обычно содержит производное соматостатина в количестве 0,01 к 70% массовой доле.
4. Способ введения и дозы.
Способ введения (путь введения) фармацевтического препарата в данном изобретении не ограничивается. Данный препарат можно вводить способом, подходящим для лекарственной формы, возраста и пола пациента, статуса заболевания и других условий. Например, таблетки, пилюли, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно раздельно или в качестве смеси со стандартной трансфузионной инъекцией, такой как раствор глюкозы или раствор аминокислот, или при необходимости вводят раздельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. Суппозитории вводят ректально.
Типичными примерами комбинированного лекарственного средства в данном изобретении служат конкомитанты. Одним из примеров конкомитантов является комбинация фармацевтической композиции (фармацевтического препарата), содержащей толваптан или его пролекарства, и фармацевтической композиции (фармацевтического препарата), содержащей производное соматостатина. В данном случае фармацевтический препарат, содержащий толваптан или его пролекарство, может являться, например, перорально вводимым лекарственным средством (препарат с пролонгированным действием) или внутривенно вводимым лекарственным средством (препарат с пролонгированным действием); предпочтительным фармацевтическим препаратом является препарат для перорального приема. Фармацевтический препарат, содержащий, производное соматостатина, может являться, например, подкожно вводимым лекарственным средством (подкожная инъекция) или внутримышечно вводимым лекарственным средст- 7 036062 вом (препарат с пролонгированным действием) или перорально вводимым лекарственным средством (препарат для перорального приема), предпочтительным является подкожно вводимое лекарственное средство.
Примерами комбинаций конкомитантов служат, но не ограничивают, комбинация перорально вводимого лекарственного средства, содержащего толваптан или его пролекарство, и подкожно вводимого лекарственного средства, содержащего производное соматостатина, и комбинацию лекарственного средства, содержащего толваптан или его пролекарство, и другое лекарственное средство, содержащее производное соматостатина, оба лекарственных средства вводятся подкожно (подкожные инъекции).
Доза комбинированного препарата настоящего изобретения выбирается согласно схеме приема лекарственного средства, возрасту и полу пациента, тяжести заболевания и другим условиям.
Схема приема фармацевтического препарата, содержащего толваптан или его пролекарство, обычно такова, что толваптан или его пролекарство вводят в количестве примерно 0,001 к 300 мг, предпочтительно 0,001 к 100 мг на 1 кг (массы тела) в день за одно или более введение.
Даже когда вводимая доза толваптана и/или производного соматостатина настолько низкая, что неэффективна при использовании отдельно, их комбинация с производным соматостатина может оказывать значительный терапевтический эффект при поликистозной болезни почек. Схема приема фармацевтического препарата, содержащего толваптан или его пролекарство, в комбинации с производным соматостатина такова, что толваптан или его пролекарство вводят в количестве примерно 0,001 к 50 мг и предпочтительно 0,001 к 30 мг на 1 кг (массы тела) в день за одно или более введение.
Схема приема фармацевтического препарата, содержащего производное соматостатина, обычно такова, что производное соматостатина вводят в количестве примерно 0,001 к 10 мг, предпочтительно 0,001 к 1 мг на 1 кг (массы тела) в день за одно или более введение.
Фармацевтический препарат, содержащий толваптан или его пролекарство, и фармацевтический препарат, содержащий производное соматостатина, можно вводить человеку (в частности, пациенту) за одну процедуру или с промежутками между введениями.
Настоящее изобретение включает применение комбинации толваптана или его пролекарство и производного соматостатина в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек.
Настоящее изобретение включает комбинированное лекарственное средство толваптана или его пролекарство и производного соматостатина, использующееся для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек.
Настоящее изобретение включает способ лечения поликистозной болезни почек, включающий введение толваптана или его пролекарства в комбинации с производным соматостатина пациенту с поликистозной болезнью почек. Предпочтительными лекарственными формами являются такие формы, через которые толваптан вводится перорально, а производное соматостатина вводится подкожно или внутримышечно.
Настоящее изобретение включает набор для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, включающий перорально вводимое лекарственное средство, содержащее толваптан или его пролекарство, и инъекционный препарат (в частности, подкожно вводимое лекарственное средство или внутримышечно вводимое лекарственное средство), содержащее производное соматостатина. Примером набора служит набор, включающий упаковочную форму, включающую перорально вводимое лекарственное средство, включающее толваптан или его пролекарство, и упаковочную форму, включающую подкожно вводимое лекарственное средство или внутримышечно вводимое лекарственное средство, содержащее производное соматостатина.
Полное содержание и публикуемые сведения каждого пациента и раскрытые в данном документе ссылки включены посредством ссылки.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Однако изобретение не ограничивается ими или с их помощью.
Пример. Индивидуальные или общие эффекты толваптана, который является антагонистом рецепторов вазопрессина, и октреотида, который является аналогом соматостатина, при поликистозной болезни почек оценивались с использованием мышей рсу, которые являются моделью животных с ПБП.
Вышеупомянутые мыши рсу представляют собой взрослых модельных мышей с поликистозной болезнью почек с аутосомно-рецессивным типом наследования. У DBA/2FG-pcy мышей вызывали мутацию гена DBA/2 мыши, цисты обнаруживались невооруженным глазом с четвертой недели, и объем почек увеличивался в течение некоторого времени до 30-й недели. Было отмечено, что по сравнению с диким типом мышей, рсу мыши имели возросший уровень почечного цАМФ и повышенный уровень почечной мРНК аквапорина-2 и V2 рецепторов вазопрессина (V2R). Для детализации см. непатентную литературу (НПЛ) 1.
На основании массы тела в возрасте 4 недель и почечного объема, измеренного путем магнитной резонансной томографии, мыши (самцы) рсу были разделены на следующие четыре группы (в каждой группе: 9 мышей):
(1) контрольная группа;
- 8 036062 (2) группа, получающая еду с содержанием 0,03% толваптана;
(3) группа, получающая октреотид (300 мкг/кг х 2/день); и (4) группа, получающая еду с содержанием 0,03% толваптана и октреотида (300 мкг/кг х 2/день).
В качестве нормальных контрольных мышей использовались DBA/2JJc1 мыши (5 мышей). Еду с содержанием 0,03% толваптана давали группе, получающей толваптан. Еду без содержания толваптана давали другой группе, т.е. контрольной группе и группе, получающей только октреотид. Подкожные инъекции сандостатина (100 мкг/мл), разведенные в физиологическом растворе, вводили подкожно в количестве 300 мкг/кг/10 мл группе, получающей октреотид 2 раза в день утром и вечером.
Лечение лекарственным средством начали в возрасте 5 недель и продолжали до возраста 15 недель. В возрасте 14 недель от каждой мыши собрали мочу, используя метаболическую клетку на протяжении 19 ч, и измерили объем мочи и экскрецию альбумина мочи.
Контрольных мышей DBA и мышей рсу умертвили под изофлурановой анестезией в возрасте 15 недель для забора крови, правой и левой почки. Параметры плазмы измерили на основе взятой крови, также измерили массу правой и левой почки.
В таблице представлена масса почек (% массы тела) во время вскрытия. В возрасте 15 недель у контрольных мышей рсу по сравнению с нормальными мышами DBA наблюдалась выраженная почечная гипертрофия и кисты. Масса почки увеличилась в 5,2 раза. По сравнению с контрольной группой рсу у группы, получавшей еду с содержанием 0,03% толваптана, и у группы, получавшей октреотид подкожно, не обнаружены эффекты значительного подавления массы почек при введении только толваптана или октреотида. В отличие от этого, в группе, получавшей толваптан и октреотид одновременно, обнаружены эффекты значительного подавления массы почек (р<0,01) по сравнению с контролем рсу. У группы, получавшей толваптан и октреотид одновременно, обнаружены эффекты значительного подавления высокой массы почек (р<0,05) по сравнению с группами, получавшими только толваптан или октреотид.
Масса почки мышей рсу (возраст 15 недель) (масса тела, %)
Группа мышей Количество мышей масса почки (% массы тела) Результаты анализов
значение± погрешность По сравнению с контрольной группой По сравнению с группой, получавшей толваптан и октреотид одновременно
1 нормальные DBA 5 1,53±0,04 - -
2 контроль рсу 9 8,02±0,66 - -
3 Рсу, получавшие еду с содержанием 0,03% толваптана 9 7,28±0,84 NS р<0,05
4 Рсу, получавшие октреотид (300 мкг/кг χ 2/день) 9 6,68±0,65 NS р<0,05
5 Рсу, получавшие еду с содержанием 0,03% толваптана и октреотида (300 мкг/кг χ 2/день) 9 4,87±0,36 р<0,01 -
Каждое значение отражает среднюю величину±среднюю погрешность.
Для сравнения с контрольной группой использовался критерий Даннетта.
Для сравнения группы, получающей толваптан и октреотид, с группами, получающими только толваптан или октреотид, использовалась процедура множественной проверки.
NS отражает несущественную статистическую значимость.
Представленные выше результаты говорят о том, что комбинация толваптана и октреотида может по принципу синергизма подавлять увеличение почечных кист и улучшать почечные функции.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, содержащее комбинацию толваптана или его пролекарства с производным соматостатина, где пролекарство представляет собой соединение, полученное путем фосфорилирования или ацилирования гидроксильной группы толваптана, и где производное соматостатина представляет собой октреотид, пасиреотид, ланреотид или их соли.
  2. 2. Лекарственное средство по п.1, которое представляет собой комбинацию перорального препарата, содержащего толваптан или его пролекарство, и инъекционного препарата, содержащего производное соматостатина.
  3. 3. Лекарственное средство по п.2, где инъекционный препарат, содержащий производное соматостатина, следует вводить подкожно.
  4. 4. Лекарственное средство по п.2, где инъекционный препарат, содержащий производное сомато-
    - 9 036062 статина, следует вводить внутримышечно.
  5. 5. Применение комбинации толваптана или его пролекарства с производным соматостатина в производстве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, где пролекарство представляет собой соединение, полученное путем фосфорилирования или ацилирования гидроксильной группы толваптана, и где производное соматостатина представляет собой октреотид, пасиреотид, ланреотид или их соли.
  6. 6. Применение комбинации толваптана или его пролекарства с производным соматостатина для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, где пролекарство представляет собой соединение, полученное путем фосфорилирования или ацилирования гидроксильной группы толваптана, и где производное соматостатина представляет собой октреотид, пасиреотид, ланреотид или их соли.
  7. 7. Способ лечения поликистозной болезни почек, включающий введение толваптана или его пролекарства в комбинации с производным соматостатина пациенту с поликистозной болезнью почек, где пролекарство представляет собой соединение, полученное путем фосфорилирования или ацилирования гидроксильной группы толваптана, и где производное соматостатина представляет собой октреотид, пасиреотид, ланреотид или их соли.
  8. 8. Способ по п.7, где пациенту с поликистозной болезнью почек перорально вводится толваптан или его пролекарство и подкожно или внутримышечно вводится производное соматостатина.
  9. 9. Набор для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек, включающий пероральный препарат, содержащий толваптан или его пролекарство, и инъекционный препарат, содержащий производное соматостатина, где пролекарство представляет собой соединение, полученное путем фосфорилирования или ацилирования гидроксильной группы толваптана, и где производное соматостатина представляет собой октреотид, пасиреотид, ланреотид или их соли.
EA201492279A 2012-05-31 2013-05-30 Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек EA036062B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261653524P 2012-05-31 2012-05-31
PCT/JP2013/065637 WO2013180310A1 (en) 2012-05-31 2013-05-30 Drug for preventing and/or treating polycystic kidney disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492279A1 EA201492279A1 (ru) 2015-05-29
EA036062B1 true EA036062B1 (ru) 2020-09-22

Family

ID=48670042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492279A EA036062B1 (ru) 2012-05-31 2013-05-30 Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек

Country Status (31)

Country Link
US (8) US9636382B2 (ru)
EP (1) EP2854815B1 (ru)
JP (4) JP6116591B2 (ru)
KR (2) KR102211354B1 (ru)
CN (2) CN104334176B (ru)
AR (1) AR091205A1 (ru)
AU (3) AU2013268343B2 (ru)
BR (1) BR112014029573A2 (ru)
CA (1) CA2873365A1 (ru)
CO (1) CO7160102A2 (ru)
CY (1) CY1120490T1 (ru)
DK (1) DK2854815T3 (ru)
EA (1) EA036062B1 (ru)
ES (1) ES2654768T3 (ru)
HK (1) HK1206992A1 (ru)
HR (1) HRP20180040T1 (ru)
HU (1) HUE035158T2 (ru)
IL (2) IL235623A0 (ru)
LT (1) LT2854815T (ru)
MX (1) MX366121B (ru)
MY (1) MY174625A (ru)
NO (1) NO2888775T3 (ru)
NZ (1) NZ630118A (ru)
PH (2) PH12014502558A1 (ru)
PL (1) PL2854815T3 (ru)
PT (1) PT2854815T (ru)
SG (2) SG11201407368VA (ru)
SI (1) SI2854815T1 (ru)
TW (2) TWI704919B (ru)
WO (1) WO2013180310A1 (ru)
ZA (1) ZA201408411B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011002836A (es) 2008-09-17 2011-04-28 Chiasma Inc Composiciones farmaceúticas y métodos de administración relacionados.
TWI704919B (zh) 2012-05-31 2020-09-21 日商大塚製藥股份有限公司 用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物
EA201591233A1 (ru) * 2012-12-28 2015-11-30 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Состав-депо для инъекций, включающий оптически активный толваптан, и способ его получения
TW201605488A (zh) * 2013-10-15 2016-02-16 大塚製藥股份有限公司 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物
MA41462A (fr) 2015-02-03 2021-05-12 Chiasma Inc Méthode de traitement de maladies
AU2017210227A1 (en) * 2016-01-21 2018-09-06 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide for the treatment of disease
WO2019118272A1 (en) * 2017-12-11 2019-06-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Using probenecid to treat polycystic kidney disease
GB201905711D0 (en) * 2019-04-24 2019-06-05 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of kidney diseases
JP2022543513A (ja) 2019-08-14 2022-10-13 オートディン シス インコーポレイテッド アクセルペダル及びブレーキペダルと連動するクラッチシステム
WO2021075675A1 (ko) 2019-10-16 2021-04-22 오토딘시스 주식회사 신규한 구조의 회전축 어셈블리
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
US20230158041A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd. Methods and compositions for treating autosomal dominant polycystic kidney disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000893A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising cyclic somatostin analogues

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0450097T3 (da) 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
JP4154765B2 (ja) 1998-09-28 2008-09-24 ダイキン工業株式会社 天井取付型の空気吹出器
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0620715A2 (pt) 2005-12-27 2011-11-22 Otsuka Pharma Co Ltd composto da benzoazepina solúvel em água e a sua composição farmacêutica
GB0602639D0 (en) 2006-02-09 2006-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP2007370B1 (en) 2006-03-31 2013-12-18 Erasmus University Medical Center Rotterdam Novel composition for tumor growth control
CA2655273A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Novartis Ag Combination of somatostatin-analogs with dopamine- or growth hormone receptor antagonist
TWI459947B (zh) * 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
TWI704919B (zh) 2012-05-31 2020-09-21 日商大塚製藥股份有限公司 用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000893A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising cyclic somatostin analogues

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. C. HOGAN, T. V. MASYUK, L. J. PAGE, V. J. KUBLY, E. J. BERGSTRALH, X. LI, B. KIM, B. F. KING, J. GLOCKNER, D. R. HOLMES, S. ROS: "Randomized Clinical Trial of Long-Acting Somatostatin for Autosomal Dominant Polycystic Kidney and Liver Disease", JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, vol. 21, no. 6, 1 June 2010 (2010-06-01), pages 1052 - 1061, XP055074746, ISSN: 10466673, DOI: 10.1681/ASN.2009121291 *
TATYANA V. MASYUK, BRYNN N. RADTKE, ANGELA J. STROOPE, JES�S M. BANALES, SERGIO A. GRADILONE, BING HUANG, ANATOLIY I. MASYUK, MARI: "Pasireotide is more effective than octreotide in reducing hepatorenal cystogenesis in rodents with polycystic kidney and liver diseases", HEPATOLOGY, NO LONGER PUBLISHED BY ELSEVIER, vol. 58, no. 1, 6 July 2013 (2013-07-06), pages 409 - 421, XP055074777, ISSN: 02709139, DOI: 10.1002/hep.26140 *
V. E. TORRES: "Role of Vasopressin Antagonists", CLINICAL JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, vol. 3, no. 4, 9 April 2008 (2008-04-09), pages 1212 - 1218, XP055074533, ISSN: 15559041, DOI: 10.2215/CJN.05281107 *
VISHAL PATEL, CHOWDHURY RENUKA, IGARASHI PETER: "Advances in the pathogenesis and treatment of polycystic kidney disease", CURRENT OPINION IN NEPHROLOGY AND HYPERTENSION, vol. 18, no. 2, 1 March 2009 (2009-03-01), pages 99 - 106, XP055074602, ISSN: 10624821, DOI: 10.1097/MNH.0b013e3283262ab0 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019202158A1 (en) 2019-04-18
MY174625A (en) 2020-05-03
EP2854815B1 (en) 2017-11-22
US20190374549A1 (en) 2019-12-12
US20170196877A1 (en) 2017-07-13
DK2854815T3 (en) 2018-01-22
JP6116591B2 (ja) 2017-04-19
TW201400118A (zh) 2014-01-01
CN104334176A (zh) 2015-02-04
PT2854815T (pt) 2017-12-20
JP2015517974A (ja) 2015-06-25
CO7160102A2 (es) 2015-01-15
NZ630118A (en) 2016-07-29
JP6724085B2 (ja) 2020-07-15
EP2854815A1 (en) 2015-04-08
HRP20180040T1 (hr) 2018-02-09
KR20150016597A (ko) 2015-02-12
TWI633887B (zh) 2018-09-01
CY1120490T1 (el) 2019-07-10
JP2019001801A (ja) 2019-01-10
US20220241293A1 (en) 2022-08-04
JP2020117535A (ja) 2020-08-06
PH12018501227A1 (en) 2020-09-14
KR102127180B1 (ko) 2020-06-29
AU2019202158B2 (en) 2020-06-25
CN107625953A (zh) 2018-01-26
US11147821B2 (en) 2021-10-19
EA201492279A1 (ru) 2015-05-29
US11957691B2 (en) 2024-04-16
MX2014014476A (es) 2015-02-12
CN104334176B (zh) 2018-01-02
US20190117666A1 (en) 2019-04-25
CA2873365A1 (en) 2013-12-05
AU2017202757A1 (en) 2017-05-18
BR112014029573A2 (pt) 2017-06-27
SI2854815T1 (en) 2018-02-28
US20170239265A1 (en) 2017-08-24
SG11201407368VA (en) 2015-01-29
IL253441A0 (en) 2017-09-28
TWI704919B (zh) 2020-09-21
AR091205A1 (es) 2015-01-21
JP2017110029A (ja) 2017-06-22
US20160058841A1 (en) 2016-03-03
US11013746B2 (en) 2021-05-25
ES2654768T3 (es) 2018-02-15
PH12014502558B1 (en) 2015-01-21
US9636382B2 (en) 2017-05-02
SG10201609250QA (en) 2016-12-29
LT2854815T (lt) 2018-02-12
MX366121B (es) 2019-06-27
ZA201408411B (en) 2016-09-28
AU2013268343A1 (en) 2014-11-27
PH12014502558A1 (en) 2015-01-21
HUE035158T2 (hu) 2018-05-02
AU2013268343B2 (en) 2017-06-01
US20240216389A1 (en) 2024-07-04
IL235623A0 (en) 2015-01-29
TW201827056A (zh) 2018-08-01
WO2013180310A1 (en) 2013-12-05
NO2888775T3 (ru) 2018-08-04
US20150141338A1 (en) 2015-05-21
PL2854815T3 (pl) 2018-03-30
KR20200034811A (ko) 2020-03-31
HK1206992A1 (en) 2016-01-22
US9669075B2 (en) 2017-06-06
KR102211354B1 (ko) 2021-02-03
JP6938705B2 (ja) 2021-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036062B1 (ru) Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения поликистозной болезни почек
US20160250222A1 (en) Drug for preventing and/or treating polycystic kidney disease
KR102568877B1 (ko) 중증열성혈소판감소증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 이의 의약 용도
EP3972599A1 (en) Combination for lowering serum phosphate in a patient
KR20220089442A (ko) 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 복합 제제
KR20220099435A (ko) ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-2 감염증 치료 또는 예방용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM