KR102568877B1 - 중증열성혈소판감소증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 이의 의약 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome)을 치료 또는 예방하기 위한 항바이러스제에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양으로 중증열성혈소판감소증후군 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 중증열성혈소판감소증후군 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 중증열성혈소판감소증후군(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome, SFTS)의 병원체인 중증열성혈소판감소증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus, SFTSV)에 대해 항바이러스 효과를 가지는 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.
중증열성혈소판감소증후군(SFTS)은 신종 진드기매개 감염병 질환으로, 주로 작은소참진드기(Haemaphysalis longicornis) 또는 참진드기류(Amblyomma testudinarium)에 의해 매개되는 중증열성혈소판감소증후군 바이러스(SFTSV)에 의해 발생한다. SFTS는 2009년에 중국에서 최초로 보고되었고, 2012년 일본 및 한국에서도 질환 및 바이러스가 보고된 바 있다. SFTS의 주요 증상은 발열, 복통, 구역, 구토, 혈소판 감소증 또는 백혈구 감소증 등이며, 중증인 경우 다발성 장기부전이 발생하여 사망에 이를 수도 있다. SFTS는 매년 중국, 일본 또는 한국에서 꾸준하게 발생하고 있으며, 이로 인한 치사율은 매우 높고, 봄에서 여름 사이의 기간에 주로 발생한다. SFTSV의 야생 숙주는 등줄쥐가 유력하고, 중국의 주요 발병지에서는 염소, 소, 개 또는 닭 등의 가축에서 혈청 항체가 높은 비율로 발견되어, 가축이 숙주 역할을 할 수도 있는 것으로 추정된다. 감염자의 체액을 매개로 하여 사람간 감염이 일어난 것이 보고된 바 있다.
그러나, 현재까지 SFTS를 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 증명된 치료제 또는 예방법은 없다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 SFTSV에 대한 항바이러스 효과를 가진 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 SFTS의 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 이들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 니클로사마이드(Niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus, SFTSV)에 대한 항바이러스용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명은 또한 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome, SFTS)의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염이 있다. 예를 들어, 니클로사마이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 에틸렌디아민 염, 모노에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 피페라진(piperazine) 염, N-메틸 글루카민 염, t-부틸아민 염, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 염, 콜린 염, 모노폴린 염, 디벤질에틸렌 디아민 염, 디에틸아민 염, 나트륨 염 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 니클로사마이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 에탄올아민 염 또는 피페라진 염이다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"은 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트 (clathrate), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물 (hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트 (clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간 (예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 SFTSV의 증식을 억제, 통제 또는 지연하거나, 바람직하게는, SFTSV를 사멸하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 "유효량"은 상기 치료 효과를 나타내기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 (약학) 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 SFTSV 감염으로 인해 야기된 질병 또는 상태이다. 다른 양태에서, 상기 질병 또는 상태(condition)는 SFTS이다.
즉, 본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
본 발명에 따른 유효성분인 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 SFTSV 항바이러스제로 사용될 경우의 투여량은 다음과 같다. 본 발명의 유효성분은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다.
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 유효성분이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 유효성분은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에서 확인된 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SFTSV에 대해 우수한 항바이러스 효과를 가진다. 따라서, 본 발명에 따른 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SFTS의 치료 또는 예방에 유용하다.
도 1은 면역형광법으로 수행한 Vero 세포 nuclei (적색) 및 SFTS 바이러스 nucleoprotein (녹색) 촬영 결과이다.
도 2는 대조약인 Ribavirin의 SFTS 바이러스에 대한 Dose Response Curve 평가 결과이다. ■는 해당 화합물에 대한 세포독성 (cell viability)을 나타내며, ●는 해당 화합물의 바이러스 감염 저해율 (Inhibition)을 의미한다.
도 3은 시험약인 Niclosamide의 SFTS 바이러스에 대한 Dose Response Curve 평가 결과이다. ■는 해당 화합물에 대한 세포독성 (cell viability)을 나타내며, ●는 해당 화합물의 바이러스 감염 저해율 (Inhibition)을 의미한다.
도 2는 대조약인 Ribavirin의 SFTS 바이러스에 대한 Dose Response Curve 평가 결과이다. ■는 해당 화합물에 대한 세포독성 (cell viability)을 나타내며, ●는 해당 화합물의 바이러스 감염 저해율 (Inhibition)을 의미한다.
도 3은 시험약인 Niclosamide의 SFTS 바이러스에 대한 Dose Response Curve 평가 결과이다. ■는 해당 화합물에 대한 세포독성 (cell viability)을 나타내며, ●는 해당 화합물의 바이러스 감염 저해율 (Inhibition)을 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실험예: 세포내 항 SFTS 바이러스 효능 평가
SFTS 바이러스 (SFTS virus KADGH; NCCP43261) 감염 24시간 전, 2% FBS, DMEM 배지에 일정하게 부유시킨 Vero 세포를 한 well 당 1.2x104로 하여 black 384-well plate (Greiner Bio-One)에 깔아주었다. 바이러스 감염 약 1시간 전, 약물을 각각의 최고 농도에서 1/2배씩 희석하여, 각 약물당 총 10개 농도의 약물을 세포 plate에 처리하였다. 본 실험에서 ribavirin (MP Biomedicals) 과 niclosamide (MedChemExpress) 를 각각 비교예 약물과 시험 약물로 사용하였다. SFTS 바이러스를 MOI 1.8로 처리하여 감염시켰다. 바이러스 감염 24시간 후, 4% paraformaldehyde에서 세포를 고정, 0.25% Triton-X-100을 처리하여 다음 실험인 immunofluorescence assay (면역형광 어세이)가 잘 이루어지도록 세포투과성을 높게 하였다. 일차항체로서 mouse anti-SFTSV nucleoprotein antibody (Native Antigen), 이차항체로는 goat anti-mouse IgG1 cross-adsorbed secondary antibody, Alexa Fluor 488 (Invitrogen) 을 처리하여 SFTS 바이러스 nucleoprotein을 염색하였다. 동시에 세포핵은 Hoechst 33342로 염색하였다. Operetta CLS (PerkinElmer)로 이미지를 얻었으며, Columbus 프로그램 (PerkinElmer)을 이용하여 세포 수 및 바이러스 감염도를 분석하였다. 바이러스 감염도와 세포의 viability는 각각 감염군 (약물없이 바이러스 감염)과 비감염군 (약물없이 바이러스 비감염)에 normalization하여 표현하였다. 용량반응곡선 (dose-response curve) 및 IC50 값의 산출은 Prism6 프로그램 (GraphPad) 을 이용하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 본 면역형광 어세이를 통한 SFTS 바이러스에 대한 niclosamide의 Vero 세포에서 항바이러스 효과는 IC50 0.38 μM로 산출되었다. 기보고된 항 SFTS 바이러스 물질 중 ribavirin의 IC50 160.8 μM과 비교하여 약 400배 낮은 농도에서 같은 항 SFTS 바이러스 효능을 보임을 확인하였다.
Claims (2)
- 니클로사마이드(Niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus)에 대한 항바이러스용 약학 조성물.
- 니클로사마이드(Niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 중증열성혈소판감소증후군의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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| Viruses 13(6):1061(2021.06.03) * |
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|---|---|---|---|---|
| KR102640071B1 (ko) * | 2023-12-06 | 2024-02-23 | 대한민국(질병관리청 국립보건연구원장) | 리코린 하이드로클로라이드를 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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