JP2022533251A - 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ - Google Patents

患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明は、リン酸塩結合剤と組み合わせたＮＨＥ３阻害剤などの上皮リン酸塩輸送阻害剤、ならびにそのような上皮リン酸塩輸送阻害剤とリン酸塩結合剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物における血清リン酸塩を低下させるための方法に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２１日に出願された米国仮出願第６２／８５１，０９９号に対する優先権を主張し、かつ２０１９年５月２３日に出願された米国仮出願第６２／８５２，２９９号に対する優先権を主張する。上記で参照されるこれらの出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、血清リン酸塩レベルの低下または血清リン酸塩上昇の防止における、リン酸塩結合剤と組み合わせた上皮リン酸塩輸送阻害剤の使用に関する。
血清リン酸塩レベルは通常、主に腎リン酸塩排泄の調節を通して、狭い生理学的範囲内に維持される。結果として、高リン血症は、尿中リン酸塩排泄障害または欠如を有する、透析中の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者によく見られる。腸管リン酸塩吸収は、リン酸塩濃度勾配に線形従属であり、高い管腔リン酸塩濃度でも飽和しない。さらに、ＥＳＲＤ患者における腎リン酸塩排泄能障害にもかかわらず、血液透析患者における腸管リン酸塩吸収は、健康な個人と類似しており、二次性副甲状腺機能亢進症を管理するためにＥＳＲＤで一般的に使用されるビタミンＤ療法によってさらに増加する。したがって、腎リン酸塩排泄障害に直面した腸管リン酸塩吸収の持続は、ＥＳＲＤ患者において観察された高リン血症の高有病率を予測する。
テナパノールは、腸管リン酸塩吸収を阻害するために胃腸管内で局所的に作用し、かつ血液透析患者において血清リン酸塩レベルを有意に低下させることが示されている、ナトリウム／水素交換アイソフォーム３（ＮＨＥ３）の画期的かつ最小限に吸収される小分子阻害剤である。ＮＨＥ３は、小腸および近位結腸全体にわたって管腔表面上に発現し、輸送体として機能して、細胞プロトンの代わりに管腔ナトリウムを取り込む。テナパノールによるＮＨＥ３の阻害が、傍細胞リン酸塩透過性を減少させることによって腸管リン酸塩吸収を低減する機序は、Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ（Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８ Ａｕｇ ２９；１０（４５６））の、密着結合を調整して経上皮電気抵抗を増加させるための細胞内プロトン保持の結果によって報告されている。
電気化学的リン酸塩勾配によって駆動される密着結合複合体を通る傍細胞リン酸塩フラックスは、定量的に、リン酸塩利用可能性の典型的な条件下での腸管リン酸塩吸収の最も重要な機序である。これは、生理学的な管腔リン酸塩濃度下のマウスにおける腸管リン酸塩吸収に対して、主要なナトリウム依存性リン酸塩輸送体であるＮａＰｉ２ｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）の欠失の影響がないことを示す近年の研究で確認された。腸管内の傍細胞リン酸塩フラックスは、優勢な電気化学的リン酸塩勾配と、同時の傍細胞リン酸塩透過性との組み合わせによって決定される。
高リン血症の現在の医学的管理は、食餌性リン酸塩制限を経口リン酸塩結合剤の投与と組み合わせることによって、腸管リン酸塩吸収を低減することを目指す。食餌性リン酸塩摂取量を制限することは、高リン血症の重症度をやや低減することができるが、加工食品中の高リン酸塩含量の添加剤の広範な使用に少なくとも部分的に起因して、順守は困難であり、典型的には不十分である。リン酸塩結合剤は、食餌性リン酸塩を物理的に隔離し、それを吸収に対して利用不可能にし、血清リン酸塩を効果的に低下させることができる。しかしながら、多くのＥＳＲＤ患者は、高い費用の負担が必要である結果としてリン酸塩結合剤の使用に順守しないことが要因で、目標範囲の血清リン酸塩レベルを維持することができない。血清リン酸塩濃度の上昇は、全死因死亡率、心血管事象、左心室肥大、および透析をまだ受けていない患者におけるＣＫＤ進行を含む、不良な患者転帰に関連するため、血清リン酸塩の不十分な制御は、重要な臨床的意義を有する。したがって、高リン血症患者において血清リン酸塩管理を最適化するためには、追加の治療アプローチが必要である。
したがって、低減された量のリン酸塩結合剤を使用して、ＣＫＤおよびＥＳＲＤ患者において血清リン酸塩を制御することが望ましい。
Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ（Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８ Ａｕｇ ２９；１０（４５６）
本発明の一態様では、リン酸塩結合剤と組み合わせた有効量の上皮リン酸塩輸送阻害剤を投与することを含む、患者において高リン血症を治療するための方法が提供され、投与されるリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量よりも少ない。
本発明の別の態様では、上皮リン酸塩輸送阻害剤とリン酸塩結合剤とを含む医薬組成物が提供され、リン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量よりも少ない。
尿中リン酸塩排泄に対する、ＮＨＥ３阻害剤テナパノール（Ｃｐ００２とも称される）を含む、および含まない、リン酸塩結合剤セベラマーの効果を示す。 尿毒症関連血管石灰化のラットモデルにおける血漿リンに対するテナパノール（Ｃｐｄ ００２）処置の効果を示す。 テナパノール（Ｃｐｄ ００２）の投与が、ラットにおけるビヒクルのみの対照と比較して、両方の尿中リン量を低減したことを示す。テナパノールの投与量の増加もまた、４８ｍｇ／ｋｇのＲｅｎｖｅｌａ（登録商標）と比較して、尿中リン量を有意に低減した。 テナパノール（Ｃｐｄ ００２）の投与が、ラットにおけるビヒクルのみの対照と比較して、両方の尿中リン量を低減したことを示す。テナパノールの投与量の増加もまた、４８ｍｇ／ｋｇのＲｅｎｖｅｌａ（登録商標）と比較して、尿中リン量を有意に低減した。 最後の４処置日にわたるテナパノール、セベラマー、またはテナパノールとセベラマーとの組み合わせにより処置されたラットにおける２４時間尿中リン排泄（Ａ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｂ））を、最後の４処置日にわたる１日リン摂取量に正規化された２４時間尿中リン排泄（Ｃ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｄ））とともに示す。データは、平均±ＳＥＭとして示される。＊＝ビヒクル対照から有意、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１、＃＝テナパノール単独から有意、＃＃＝ｐ＜０．０１；＃＃＃＃＝ｐ＜０．０００１、＄＝等価用量のセベラマー単独から有意、＄＝ｐ＜０．０５；＄＄＝ｐ＜０．０１；＄＄＄＄＝ｐ＜０．０００１ 最後の４処置日にわたるテナパノール、セベラマー、またはテナパノールとセベラマーとの組み合わせにより処置されたラットにおける２４時間尿中リン排泄（Ａ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｂ））を、最後の４処置日にわたる１日リン摂取量に正規化された２４時間尿中リン排泄（Ｃ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｄ））とともに示す。データは、平均±ＳＥＭとして示される。＊＝ビヒクル対照から有意、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１、＃＝テナパノール単独から有意、＃＃＝ｐ＜０．０１；＃＃＃＃＝ｐ＜０．０００１、＄＝等価用量のセベラマー単独から有意、＄＝ｐ＜０．０５；＄＄＝ｐ＜０．０１；＄＄＄＄＝ｐ＜０．０００１ 最後の４処置日にわたるテナパノール、セベラマー、またはテナパノールとセベラマーとの組み合わせにより処置されたラットにおける２４時間尿中リン排泄（Ａ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｂ））を、最後の４処置日にわたる１日リン摂取量に正規化された２４時間尿中リン排泄（Ｃ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｄ））とともに示す。データは、平均±ＳＥＭとして示される。＊＝ビヒクル対照から有意、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１、＃＝テナパノール単独から有意、＃＃＝ｐ＜０．０１；＃＃＃＃＝ｐ＜０．０００１、＄＝等価用量のセベラマー単独から有意、＄＝ｐ＜０．０５；＄＄＝ｐ＜０．０１；＄＄＄＄＝ｐ＜０．０００１ 最後の４処置日にわたるテナパノール、セベラマー、またはテナパノールとセベラマーとの組み合わせにより処置されたラットにおける２４時間尿中リン排泄（Ａ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｂ））を、最後の４処置日にわたる１日リン摂取量に正規化された２４時間尿中リン排泄（Ｃ）（最終処置日は、明確にするために別に示される（Ｄ））とともに示す。データは、平均±ＳＥＭとして示される。＊＝ビヒクル対照から有意、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１、＃＝テナパノール単独から有意、＃＃＝ｐ＜０．０１；＃＃＃＃＝ｐ＜０．０００１、＄＝等価用量のセベラマー単独から有意、＄＝ｐ＜０．０５；＄＄＝ｐ＜０．０１；＄＄＄＄＝ｐ＜０．０００１
本発明は、胃腸管からのリン酸取り込みが、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせたリン酸塩結合剤で相乗的に阻害されるという発見、すなわち、いずれかの薬剤単独よりも組み合わせによるリン酸塩吸収のより大きい低減に関する。上皮リン酸塩輸送は、主に上皮密着結合を介し、上皮細胞ｐＨによって制御されることが観察された。細胞が酸性化された場合、リン酸塩輸送は阻害された。この現象は、上皮細胞が酸性化された機序に関係なく、例えば、ＮＨＥ３阻害剤、グアニル酸シクラーゼＣ受容体（ＧＣ－Ｃ）アゴニストにより処置された場合に観察された。上皮細胞を酸性化するために調整され得る他の標的は、Ｐ２Ｙアゴニスト、アデノシンＡ２ｂ受容体アゴニスト、可溶性グアニル酸シクラーゼアゴニスト、アデニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、イミダゾリン－１受容体アゴニスト、コリン作動性アゴニスト、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニスト、ドーパミンＤ１アゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および腺腫において下方制御される（ＤＲＡまたはＳＬＣ２６Ａ３）アゴニストである。
したがって、本発明の一態様では、リン酸塩結合剤と組み合わせた有効量の上皮リン酸塩輸送阻害剤を投与することを含む、患者において血清リン酸塩を低下させるための方法が提供され、投与されるリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量よりも少ない。一実施形態では、高リン血症の治療を必要とする患者においてそれを行うための方法が提供され、方法は、上皮リン酸塩輸送阻害剤およびリン酸塩結合剤を当該患者に投与することを含み、リン酸塩結合剤の量は、単剤として患者において血清リン酸塩を低下させるために必要とされる量よりも少ない。一実施形態では、患者の胃腸管の管腔からのリン酸塩取り込みを予防するための方法があり、方法は、上皮リン酸塩輸送阻害剤およびリン酸塩結合剤を当該患者に投与することを含み、リン酸塩結合剤の量は、単剤として患者において血清リン酸塩を低下させるために必要とされる量よりも少ない。
本発明の別の態様では、上皮リン酸塩輸送阻害剤とリン酸塩結合剤とを含む組成物が提供され、リン酸塩結合剤の量は、単剤として患者において血清リン酸塩を低下させるために必要とされる量よりも少ない。一実施形態では、患者において血清リン酸塩を低下させるための薬剤の製造が提供され、当該薬剤は、上皮リン酸塩輸送阻害剤とリン酸塩結合剤とを含み、リン酸塩結合剤の量は、単剤として患者において血清リン酸塩を低下させるために必要とされる量よりも少ない。別の実施形態では、患者において血清リン酸塩を低下させる際に使用するための組成物が提供され、当該組成物は、上皮リン酸塩輸送阻害剤とリン酸塩結合剤とを含み、リン酸塩結合剤の量は、単剤として患者において血清リン酸塩を低下させるために必要とされる量よりも少ない。特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤およびリン酸塩結合剤は、単一の医薬組成物の一部として投与される。いくつかの実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤およびリン酸塩結合剤は、別々の医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、個々の薬剤、医薬組成物は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、個々の医薬組成物は、同時に投与される。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、リン酸塩結合剤の前に投与される。別の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、リン酸塩結合剤の後に投与される。
特定の実施形態では、リン酸塩低下を必要とする患者の胃腸管におけるリン酸塩取り込みを阻害するための方法であって、本発明に従って、低減された量のリン酸塩結合剤と組み合わせた、実質的に全身的に生体利用不可能な上皮輸送阻害剤を患者に経腸的に投与して、それを必要とする患者への投与後に、その中のリン酸塩イオン（Ｐｉ）の輸送を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のうちの１つ以上から選択される：
（ａ）高リン血症、任意に食後高リン血症を治療するための方法、
（ｂ）腎疾患、任意に慢性腎疾患（ＣＫＤ）または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を治療するための方法、
（ｃ）血清クレアチニンレベルを低減するための方法、
（ｄ）タンパク尿を治療するための方法、
（ｅ）腎代替療法（ＲＲＴ）、任意に透析までの時間を遅延させるための方法、
（ｆ）ＦＧＦ２３レベルを低減するための方法、
（ｇ）活性ビタミンＤの高リン血症の影響を低減するための方法、
（ｈ）副甲状腺機能亢進症、任意に二次性副甲状腺機能亢進症を軽減するための方法、
（ｉ）血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を低減するための方法
（ｊ）透析間体重増加（ＩＤＷＧ）を低減するための方法、
（ｋ）任意に食後血清リン酸塩によって誘導される、内皮機能障害を改善するための方法、
（ｌ）血管石灰化、任意に内膜局在性血管石灰化を低減するための方法、
（ｍ）尿中リンを低減するための方法、
（ｎ）血清リンレベルを正規化するための方法、
（ｏ）高齢患者においてリン酸塩負荷を低減するための方法、
（ｐ）食餌性リン酸塩取り込みを減少させるための方法、
（ｑ）腎肥大を低減するための方法、
（ｒ）心臓肥大を低減するための方法、および
（ｓ）閉塞性睡眠時無呼吸を治療するための方法。
特定の実施形態では、本発明の方法、または本発明の組成物のそれを必要とする患者への投与は、（ａ）血清リン酸塩濃度もしくはレベルを、正常な血清リン酸塩レベルの約１５０％以下まで低減する、かつ／または（ｂ）食餌性リン酸塩取り込みを、未処置状態と比較して少なくとも約１０％低減する。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者への投与は、尿中リン酸塩濃度またはレベルを、未処置状態と比較して少なくとも約１０％低減する。特定の実施形態では、投与を必要とする患者への投与は、糞便中排泄におけるリン酸塩レベルを、未処置状態と比較して少なくとも約１０％増加させる。
特定の実施形態では、投与を必要とする患者は、ＥＳＲＤを有し、本発明の組成物の患者への投与は、（ａ）血清リン酸塩濃度もしくはレベルを、正常な血清リン酸塩レベルの約１５０％以下まで低減し、かつ（ｂ）透析間体重増加（ＩＤＷＧ）を、未処置状態と比較して少なくとも約１０％低減する。一実施形態では、ＥＳＲＤ患者は、透析中である。
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者は、ＣＫＤを有し、患者への投与は、（ａ）ＦＧＦ２３レベルおよび血清インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）レベルを、未処置状態と比較して少なくとも約１０％低減し、かつ（ｂ）血圧およびタンパク尿を、未処置状態と比較して少なくとも約１０％低減する。一実施形態では、ＣＫＤ患者は、透析中である。
一実施形態では、方法は、以下のうちの１つである：
（ａ）高リン血症、任意に食後高リン血症を治療するための方法、
（ｂ）腎疾患、任意に慢性腎疾患（ＣＫＤ）または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を治療するための方法、
（ｃ）血清クレアチニンレベルを低減するための方法、
（ｄ）タンパク尿を治療するための方法、
（ｅ）腎代替療法（ＲＲＴ）、任意に透析までの時間を遅延させるための方法、
（ｆ）ＦＧＦ２３レベルを低減するための方法、
（ｇ）活性ビタミンＤの高リン血症の影響を低減するための方法、
（ｈ）副甲状腺機能亢進症、任意に二次性副甲状腺機能亢進症を軽減するための方法、
（ｉ）血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を低減するための方法
（ｊ）透析間体重増加（ＩＤＷＧ）を低減するための方法、
（ｋ）任意に食後血清リン酸塩によって誘導される、内皮機能障害を改善するための方法、
（ｌ）血管石灰化、任意に内膜局在性血管石灰化を低減するための方法、
（ｍ）尿中リンを増加させるための方法、
（ｎ）血清リンレベルを正規化するための方法、
（ｏ）高齢患者においてリン酸塩負荷を低減するための方法、
（ｐ）食餌性リン酸塩取り込みを減少させるための方法、
（ｑ）腎肥大を低減するための方法、
（ｒ）心臓肥大を低減するための方法、および
（ｓ）閉塞性睡眠時無呼吸を治療するための方法。
リン酸塩結合剤
特定の実施形態では、リン酸塩結合剤は、セベラマー（例えば、Ｒｅｎｖｅｌａ（登録商標）（炭酸セベラマー）、Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標）（セベラマー塩酸塩））、炭酸ランタン（例えば、Ｆｏｓｒｅｎｏｌ（登録商標））、炭酸カルシウム（例えば、Ｃａｌｃｉｃｈｅｗ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｌａｃ（登録商標）、Ｔｕｍｓ（登録商標））、酢酸カルシウム（例えば、ＰｈｏｓＬｏ（登録商標）、Ｐｈｏｓｅｘ（登録商標））、酢酸カルシウム／炭酸マグネシウム（例えば、Ｒｅｎｅｐｈｏ（登録商標）、ＯｓｖａＲｅｎ（登録商標））、ＭＣＩ－１９６、クエン酸第二鉄（例えば、Ｚｅｒｅｎｅｘ（商標））、ヒドロキシ炭酸マグネシウム鉄（例えば、Ｆｅｒｍａｇａｔｅ（商標））、水酸化アルミニウム（例えば、Ａｌｕｃａｐｓ（登録商標）、Ｂａｓａｌｊｅｌ（登録商標））、クエン酸第二鉄、例えば、トリクエン酸テトラ第二鉄（例えば、Ａｕｒｙｘｉａ（登録商標））、スクロオキシ水酸化鉄（例えば、Ｖｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標））、ＡＰＳ１５８５、ＳＢＲ－７５９、およびＰＡ－２１からなる群から選択される。
一実施形態では、リン酸塩結合剤は、セベラマーである。一実施形態では、リン酸塩結合剤は、炭酸セベラマーである。一実施形態では、リン酸塩結合剤は、セベラマー塩酸塩である。一実施形態では、セベラマーの単剤量は、１日当たり１回または２回、約８００～１６００ｍｇである。一実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのテナパノールと約２００ｍｇのセベラマーとを含む。一実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのテナパノールと約４００ｍｇのセベラマーとを含む。一実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのテナパノールと約８００ｍｇのセベラマーとを含む。一実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのテナパノールと約１，２００ｍｇのセベラマーとを含む。一実施形態では、セベラマーの量は、約１００～２００ｍｇである。
一実施形態では、セベラマーの量は、約１００～２００ｍｇである。一実施形態では、セベラマーの量は、約２００～３００ｍｇである。一実施形態では、セベラマーの量は、約３００～４００ｍｇである。一実施形態では、セベラマーの量は、約４００～５００ｍｇである。一実施形態では、セベラマーの量は、約５００～６００ｍｇである。一実施形態では、セベラマーの量は、約６００～７００ｍｇである。一実施形態では、セベラマーの量は、約７００～８００ｍｇである。
一実施形態では、リン酸塩結合剤は、クエン酸第二鉄、例えば、トリクエン酸テトラ第二鉄（例えば、Ａｕｒｙｘｉａ（登録商標））である。Ａｕｒｙｘｉａの単剤量は、３．５～５．５ｍｇ／ｄＬの血清リン酸塩レベルを達成するために、１日当たり２１０ｍｇの錠剤を最大１２錠、および１日当たり平均８～９錠である。Ａｕｒｙｘｉａ（登録商標）の開始用量は、１日当たり２１０ｍｇの錠剤を２～３錠である。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約１０～２５ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約２５～５０ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約５０～７５ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約７５～１００ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約１００～１２５ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約１２５～１５０ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約１５０～１７５ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＡｕｒｙｘｉａ（登録商標）の量は、約１７５～２００ｍｇである。
一実施形態では、リン酸塩結合剤は、スクロオキシ水酸化鉄（例えば、Ｖｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標））である。Ｖｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の開始用量は、１錠の５００ｍｇ錠剤である。Ｖｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の平均維持用量は、１日当たり３～４回、１錠の５００ｍｇ錠剤である。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＶｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の量は、約２５～５０ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＶｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の量は、約５０～１００ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＶｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の量は、約１００～１５０ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＶｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の量は、約２００～５０ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＶｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の量は、約２５０～３００ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＶｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の量は、約３００～３５０ｍｇである。一実施形態では、本発明の方法に従って１用量当たり投与される、または本発明の組成物中に存在するＶｅｌｐｈｏｒｏ（登録商標）の量は、約３５０～４００ｍｇである。
一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の９０～９５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の８５～９０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の８０～８５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の７５～８０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の７０～７５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の６５～７０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の６０～６５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の５５～６０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の５０～５５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の４５～５０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の４０～４５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の３５～４０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の３０～３５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の２５～３０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の２０～２５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の１５～２０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の１０～１５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約５～１０％である。
一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約９５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約９０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約８５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約８０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約７５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約７０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約６５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約６０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約５５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約５０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約４５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約４０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約３５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約３０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約２５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約２０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約２０％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約１５％である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤と組み合わせて投与される、または本発明の組成物中に存在するリン酸塩結合剤の量は、単剤として投与される量の約１０％である。
上皮リン酸塩輸送阻害剤
本発明の方法および組成物で使用される上皮リン酸塩輸送阻害剤は、上皮細胞のｐＨを低下させることができる任意の化合物である。一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、ＮＨＥ３阻害剤、グアニル酸シクラーゼＣ受容体（ＧＣ－Ｃ）アゴニスト、Ｐ２Ｙアゴニスト、アデノシンＡ２ｂ受容体アゴニスト、可溶性グアニル酸シクラーゼアゴニスト、アデニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、イミダゾリン－１受容体アゴニスト、コリン作動性アゴニスト、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニスト、ドーパミンＤ１アゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および腺腫において下方制御される（ＤＲＡまたはＳＬＣ２６Ａ３）アゴニストからなる群から選択される。
ＮＨＥ３阻害剤
一実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、ＮＨＥ３阻害剤である。特定の実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、式（Ｉ）または（ＩＸ）の構造を有し、
Figure 2022533251000002
式中、
ＮＨＥは、（ｉ）ヘテロ原子含有部分と、（ｉｉ）それに直接または間接的に結合した環状もしくは複素環骨格または支持体部分とを含む、ＮＨＥ結合小分子であり、ヘテロ原子含有部分は、任意に骨格または支持体部分と縮合して縮合二環構造を形成し得る、置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され、
Ｚは、ＮＨＥ結合小分子への付着のための少なくとも１つの部位をその上に有する部分であり、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、それを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする、全体的な物理化学的特性を有し、
Ｅは、１以上の値を有する整数である。
いくつかの実施形態では、ＮＨＥ結合小分子の骨格は、部分Ｚに結合しており、化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022533251000003
式中、
Ｚは、１つ以上のＮＨＥ結合小分子への付着のための１つ以上の部位をその上に有するコアであり、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、それを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする、全体的な物理化学的特性を有し、
Ｂは、ＮＨＥ結合小分子のヘテロ原子含有部分であり、任意に骨格部分と縮合して縮合二環構造を形成し得る、置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され、
骨格は、ＮＨＥ結合小分子の環状もしくは複素環骨格または支持体部分であり、これは、ヘテロ原子含有部分Ｂに直接または間接的に結合しており、かつ１つ以上の追加のヒドロカルビルまたはヘテロヒドロカルビル部分で任意に置換され、
Ｘは、結合、または置換もしくは非置換ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分、および具体的には、置換もしくは非置換Ｃ１－７ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル、ならびに置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、環状もしくは複素環の部分からなる群から選択されるスペーサー部分であり、これはＢと骨格とを連結し、および
ＤおよびＥは、整数であり、各々は独立して、１以上の値を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、オリゴマー、デンドリマー、またはポリマーであり、さらに、Ｚは、直接、または連結部分Ｌを介して間接的に、のいずれかでの、複数のＮＨＥ結合小分子への付着のための２つ以上の部分をその上に有するコア部分であり、化合物は、式（Ｘ）の構造を有し、
Figure 2022533251000004
式中、Ｌは、コアをＮＨＥ結合小分子に接続する結合またはリンカーであり、ｎは、２以上の整数であり、さらに、各ＮＨＥ結合小分子は、他と同じあり得るかまたは異なり得る。
いくつかの実施形態では、ＮＨＥ結合小分子は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022533251000005
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、芳香環またはヘテロ芳香環を表す。
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子は、以下の構造：
Figure 2022533251000006
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とする。
いくつかの実施形態では、ＮＨＥ結合小分子は、以下の構造のうちの１つ：
Figure 2022533251000007
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有する。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
ある特定の実施形態では、コアは、以下の構造を有し、
Figure 2022533251000008
式中、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、Ｃ１－６アルキレン、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、および－ＮＨＳＯ２－からなる群から選択され、
Ｙは、結合、任意に置換されたＣ１－８アルキレン、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、－（ＣＨ２）１－６Ｏ（ＣＨ２）１－６－、および－（ＣＨ２）１－６ＮＹ１（ＣＨ２）１－６－からなる群から選択され、
Ｙ１は、水素、任意に置換されたＣ１－８アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コアは、以下からなる群から選択され、
Figure 2022533251000009
式中、Ｌは、結合、または連結部分であり、ＮＨＥは、ＮＨＥ結合小分子であり、ｎは、非ゼロ整数である。
いくつかの実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、以下の式（Ｉ－Ｈ）の構造：
Figure 2022533251000010
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
（ａ）ｎは、２以上の整数であり、
（ｂ）コアは、２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分への付着のための２つ以上の部位をその上に有するコア部分であり、
（ｃ）Ｌは、コア部分を２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分に接続する結合またはリンカーであり、
（ｄ）ＮＨＥは、以下の式（ＸＩ－Ｈ）の構造を有するＮＨＥ結合小分子部分であり、
Figure 2022533251000011
式中、
Ｂは、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－４チオアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、－ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）１－２Ｒ７、および－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＮＨＥ結合小分子部分をＬに連結する結合からなる群から選択され、ただし、少なくとも１つが、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換された４～８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－６アルキル、および任意に置換されたＣ１－６アルコキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。
ある特定の実施形態では、コアは、以下の構造を有し、
Figure 2022533251000012
式中、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、Ｃ１－６アルキレン、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、および－ＮＨＳＯ２－からなる群から選択され、
Ｙは、結合、任意に置換されたＣ１－８アルキレン、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、 －（ＣＨ２）１－６Ｏ（ＣＨ２）１－６－、および －（ＣＨ２）１－６ＮＹ１（ＣＨ２）１－６－からなる群から選択され、
Ｙ１は、水素、任意に置換されたＣ１－８アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、コアは、以下からなる群から選択される。
Figure 2022533251000013
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、以下の式（ＸＩＩ－Ｈ）の構造を有し、
Figure 2022533251000014
式中、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、水素および任意に置換されたＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換された４～８員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、－ＳＯ２－ＮＲ７－および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－からなる群から選択され、式中、Ｒ７は、水素またはＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換された５または６員ヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態では、任意に置換された５または６員ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルである。ある特定の実施形態では、任意に置換された５または６員ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、各々は、少なくとも１つのアミノまたはヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、水素またはハロゲンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、水素、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択される。
特定の実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、以下の式（Ｉ－Ｉ）の構造：
Figure 2022533251000015
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ－Ｉ）の構造を有するＮＨＥ結合小分子部分であり、
Figure 2022533251000016
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、芳香環またはヘテロ芳香環を表し、
（ｂ）コアは、以下の式（Ｂ－Ｉ）の構造を有するコア部分であり、
Figure 2022533251000017
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、Ｎ、およびＮ（Ｃ１－６アルキル）から選択され、
Ｘ１は、水素、任意に置換されたアルキル、－ＮＸａＸｂ、－ＮＯ２、－ＮＸｃ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＸｃ－Ｘａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ－Ｘａ、－ＮＸｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘａ、－ＮＸｃ－ＳＯ２－Ｘａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘａ、および－ＯＸａから選択され、
各ＸａおよびＸｂは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｙは、Ｃ１－６アルキレンであり、
Ｚは、ＸがＣＸ１である場合、－ＮＺａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＺａ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ－、－ＮＺａ－Ｃ（＝Ｏ）－、およびヘテロアリールから選択され、
Ｚは、ＸがＮまたはＮ（Ｃ１－６アルキル）である場合、－ＮＺａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＺａ－、－ＮＺａ－Ｃ（＝Ｏ）－、およびヘテロアリールから選択され、
各ＸｃおよびＺａは独立して、水素およびＣ１－６アルキルから選択され、
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ結合小分子部分に接続する結合またはリンカーである。
いくつかの実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022533251000018
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とする。
いくつかの実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、以下の構造のうちの１つを有する。
Figure 2022533251000019
いくつかの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｘ１）である。いくつかの実施形態では、各Ｘｃは、水素である。ある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。ある特定の実施形態では、各Ｚａは、水素である。
いくつかの実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022533251000020
（ＩＩ－Ｉ）
またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
式中、
（ａ）ＮＨＥは、式（Ａ－Ｉ）の構造を有するＮＨＥ結合小分子部分であり、
Figure 2022533251000021
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、
Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、芳香環またはヘテロ芳香環を表し、
（ｂ）コアは、以下の式（Ｃ－Ｉ）の構造を有するコア部分であり、
Figure 2022533251000022
式中、
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ポリアルキレングリコール）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ポリアルキレングリコール）－Ｃ（＝Ｏ）－、およびシクロアルキルから選択され、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｃ１－６アルキレンであり、
Ｚは、－ＮＺａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＺａ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ－、－ＮＺａ－Ｃ（＝Ｏ）－、およびヘテロアリールから選択され、
各Ｚａは独立して、水素およびＣ１－６アルキルから選択され、
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ結合小分子に接続する結合またはリンカーである。
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、以下の構造を有し、
Figure 2022533251000023
式中、
各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とする。
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、以下の構造のうちの１つを有する。
Figure 2022533251000024
一実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、ＷＯ２０１０／０７８４４９に開示されているものである。実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、ＴＰ０４６９７１１である。一実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、以下である。
Figure 2022533251000025
一実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、以下である。
Figure 2022533251000026
特定の実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、以下の構造を有する。
Figure 2022533251000027
一実施形態では、前述のＮＨＥ３阻害剤は、ＨＣｌ塩である。一実施形態では、前述のＮＨＥ３阻害剤は、二塩酸塩である。
一実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、テナパノールである。投与されるテナパノールの量は、個々の患者に特異的であり得ることが理解されるであろう。さらに、ＮＨＥ３阻害剤がテナパノール以外である場合、投与される量は、効力、安定性、および結腸内のＮＨＥ３対向輸送への曝露などのいくつかの要因に応じて異なり得る。一実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤は、患者において、テナパノールとほぼ同じ程度にＮＨＥ３阻害を達成する量で投与される。一実施形態では、リン酸塩結合剤と組み合わせて投与されるテナパノールの量は、３０ｍｇである。一実施形態では、テナパノールは、リン酸塩結合剤と組み合わせて１日当たり２回投与される。一実施形態では、テナパノールは、リン酸塩結合剤と組み合わせて、食事とともに１日当たり３回投与される。一実施形態では、テナパノールは、リン酸塩結合剤と組み合わせて３錠の１０ｍｇ錠剤として投与される。一実施形態では、テナパノールは、１日当たり２回、リン酸塩結合剤は、１日当たり３回投与される。一実施形態では、テナパノールは、食べ物とともに１日当たり２回投与され、リン酸塩結合剤は、患者が食事を取るときに１日当たり３回投与される。
実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤：
本明細書に記載されるＮＨＥ３阻害剤の一部は、ヒトまたは動物対象の胃腸管の管腔において実質的に活性であるか、または局在するように設計される。「胃腸管の管腔」という用語は、本明細書において、対象のＧＩ上皮細胞の頂端膜によって区切られる、胃腸管（消化管とも称され得るＧＩ管）内の空間または空洞を指す「管腔」という用語と互換的に使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、ＧＩ管の上皮細胞の層（ＧＩ上皮としても既知）を通して吸収されない。「胃腸粘膜」は、胃腸管の管腔を身体の残りの部分から分離する細胞の層を指し、小腸の粘膜などの胃粘膜および腸粘膜を含む。本明細書で使用される場合、「胃腸上皮細胞」または「消化管上皮細胞」は、例えば、胃の上皮細胞、腸上皮細胞、結腸上皮細胞などを含む、胃腸管の管腔に面する胃腸粘膜の表面上の任意の上皮細胞を指す。
本明細書で使用される場合、「実質的に全身的に生体利用不可能」および／または「実質的に不透過性」（ならびにそれらの変化形）は、概して、統計的に有意な量であり、いくつかの実施形態では、化合物の実質的にすべてが胃腸管の管腔内にとどまる状況を指す。例えば、本開示の１つ以上の実施形態によると、好ましくは、化合物の少なくとも約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはさらには約９９．５％が、胃腸管の管腔内にとどまる。そのような場合、胃腸管の管腔への局在化は、例えば、経細胞輸送および傍細胞輸送の両方によって、ならびに活性輸送および／または受動輸送によって、上皮細胞の胃腸層にわたる化合物の正味の移動を低減することを指す。そのような実施形態における化合物は、例えば、小腸の上皮細胞の頂端膜を通した、経細胞輸送における胃腸上皮細胞の層の正味の透過が妨げられる。これらの実施形態における化合物はまた、管腔の内側を覆う胃腸上皮細胞間の傍細胞輸送における「密着結合」を通した正味の透過が妨げられる。
この点に関して、１つの特定の実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤化合物は、ＧＩ管または胃腸管の管腔によって本質的に全く吸収されないことに留意されたい。本明細書で使用される場合、用語「実質的に不透過性」または「実質的に全身的に生体利用不可能」は、当該技術分野で一般的に既知の手段を使用して、検出可能な量の化合物の吸収、透過、または全身曝露が検出されない実施形態を含む。
しかしながら、この点に関して、代替の実施形態では、「実質的に不透過性」または「実質的に全身的に生体利用不可能」は、ＧＩ管、より具体的には消化管上皮におけるある程度の限られた吸収を提供するか、またはそれが起こることを可能にすることにさらに留意されたい（例えば、ある程度の検出可能な量の吸収、例えば、少なくとも約０．１％、０．５％、１％以上、および約３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満などであり、吸収の範囲は、例えば、約１％～３０％または５％～２０％などである）。別の言い方をすれば、「実質的に不透過性」または「実質的に全身的に生体利用不可能」は、投与された化合物の約２０％未満（例えば、約１５％未満、約１０％未満、またはさらには約５％未満、４％未満、３％未満、もしくは２％未満、および例えば、約０．５％または１％超）のＧＩ管内の細胞の上皮層に対するある程度の検出可能な透過性を示す化合物を指し得るが、次いで、肝臓（すなわち、肝抽出）／腎臓（すなわち、腎抽出）によって除去される。
この点に関して、特定の実施形態では、ＮＨＥ３阻害剤の実質的な不透過性および／または実質的な全身的な生体利用不可能性に起因して、本発明の化合物の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％超が、例えば、投与を必要とする対象への投与後の２４、３６、４８、６０、７２、８４、または９６時間の期間にわたって、糞便から回収可能であることにさらに留意されたい。この点に関して、回収された化合物が、例えば、加水分解、コンジュゲーション、還元、酸化、Ｎ－アルキル化、グルクロン酸抱合、アセチル化、メチル化、硫酸化、リン酸化、または親化合物からの原子を付加または除去する任意の他の修飾による、親化合物および親化合物に由来するその代謝物の総和を含むことができ、代謝物が、任意の酵素の作用、またはｐＨ、温度、圧力、もしくは消化環境中に存在する際の食品との相互作用を含む任意の生理学的環境への曝露を介して生成されることが理解される。
ＮＨＥ３阻害剤化合物および代謝物の糞便回収の測定は、標準的な方法を使用して実施され得る。例えば、化合物は、好適な用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与され得、次いで、糞便は、投与後の所定の時間（例えば、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間）に採取される。親化合物および代謝物は、有機溶媒で抽出され、質量分析法を使用して定量的に分析され得る。親化合物および代謝物（親＝Ｍ、代謝物１［Ｍ＋１６］、および代謝物２［Ｍ＋３２］を含む）の質量バランス分析を使用して、糞便中の回収率を決定することができる。
ＣｍａｘおよびＩＣ５０またはＥＣ５０
いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤は、単独で、またはリン酸塩結合剤と組み合わせてのいずれかで、それを必要とする対象に投与された場合（例えば、経腸的に）、化合物のリン酸塩イオン（Ｐｉ）輸送または取り込み阻害濃度ＩＣ５０とほぼ同じであるか、またはそれより小さいＣｍａｘとして定義される、血清中で検出された最大濃度を示す。いくつかの実施形態では、例えば、Ｃｍａｘは、Ｐｉ輸送または取り込みを阻害するためのＩＣ５０よりも約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％小さい。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、Ｐｉ輸送または取り込みを阻害するためのＩＣ５０の約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９Ｘ（０．９倍）である。
特定の実施形態では、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤化合物のうちの１つ以上は、それを必要とする対象に（例えば、経腸的に）投与された場合、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１．０以下、または約０．０１～１．０、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、もしくは０．０１～０．１の範囲、または約０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３、もしくは０．１～０．２の範囲の（Ｐｉ輸送または取り込みを阻害するための）Ｃｍａｘ：ＩＣ５０の比を有し得、ＣｍａｘおよびＩＣ５０は、同じ単位として表される。
いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤は、単独で、または１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物もしくは薬剤と組み合わせてのいずれかで、それを必要とする対象に（例えば、経腸的に）投与された場合、リン酸塩の排便量を増加させるための化合物のＥＣ５０とほぼ同じか、またはそれ未満である、Ｃｍａｘとして定義される、血清中で検出される最大濃度を示し、排便量は、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％増加する。いくつかの実施形態では、例えば、Ｃｍａｘは、リン酸塩の排便量を増加させるためのＥＣ５０よりも、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％小さい。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、リン酸塩の排便量を増加させるためのＥＣ５０の約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９Ｘ（０．９倍）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能な化合物のうちの１つ以上は、単独で、または１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物もしくは薬剤と組み合わせてのいずれかで、それを必要とする対象に（例えば、経腸的に）投与された場合、あるいは動物モデルまたは細胞ベースのアッセイで測定された場合、約１０μＭ、９μＭ、８μＭ、７μＭ、７．５μＭ、６μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２．５μＭ、２μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、もしくは０．０１μＭ以下、またはそれ以下の、リン酸塩の排便量を増加させるためのＥＣ５０を有し得、ＩＣ５０は、例えば、約０．０１μＭ～約１０μＭ、または約０．０１μＭ～約７．５μＭ、または約０．０１μＭ～約５μＭ、または約０．０１μＭ～約２．５μＭ、または約０．０１μＭ～約１．０、または約０．１μＭ～約１０μＭ、または約０．１μＭ～約７．５μＭ、または約０．１μＭ～約５μＭ、または約０．１μＭ～約２．５μＭ、または約０．１μＭ～約１．０、またはμＭ０．５μＭ～約１０μＭ、または約０．５μＭ～約７．５μＭ、または約０．５μＭ～約５μＭ、または約０．５μＭ～約２．５μＭ、または約０．５μＭ～約１．０μＭの範囲内である。
特定の実施形態では、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤は、単独で、または１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物もしくは薬剤と組み合わせてのいずれかで、それを必要とする対象に（例えば、経腸的に）投与された場合、リン酸塩の尿量を低減するための化合物のＥＣ５０とほぼ同じか、またはそれ未満である、Ｃｍａｘとして定義される、血清中で検出される最大濃度を示し、尿量は、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％低減される。いくつかの実施形態では、例えば、Ｃｍａｘは、リン酸塩の尿量を低減するためのＥＣ５０よりも、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％小さい。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、リン酸塩の尿量を低減するためのＥＣ５０の約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９Ｘ（０．９倍）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤のうちの１つ以上は、単独で、またはリン酸塩結合剤と組み合わせてのいずれかで、それを必要とする対象に（例えば、経腸的に）投与された場合、あるいは動物モデルまたは細胞ベースのアッセイで測定された場合、約１０μＭ、９μＭ、８μＭ、７μＭ、７．５μＭ、６μＭ、５μＭ、４μＭ、３μＭ、２．５μＭ、２μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、もしくは０．０１μＭ以下、またはそれ以下の、リン酸塩の尿量を低減するためのＥＣ５０を有し得、ＩＣ５０は、例えば、約０．０１μＭ～約１０μＭ、または約０．０１μＭ～約７．５μＭ、または約０．０１μＭ～約５μＭ、または約０．０１μＭ～約２．５μＭ、または約０．０１μＭ～約１．０、または約０．１μＭ～約１０μＭ、または約０．１μＭ～約７．５μＭ、または約０．１μＭ～約５μＭ、または約０．１μＭ～約２．５μＭ、または約０．１μＭ～約１．０、またはμＭ０．５μＭ～約１０μＭ、または約０．５μＭ～約７．５μＭ、または約０．５μＭ～約５μＭ、または約０．５μＭ～約２．５μＭ、または約０．５μＭ～約１．０μＭの範囲内である。
特定の実施形態では、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤化合物のうちの１つ以上は、それを必要とする対象に（例えば、経腸的に）投与された場合、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１．０以下、または約０．０１～１．０、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、もしくは０．０１～０．１の範囲、または約０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３、もしくは０．１～０．２の範囲の（例えば、リン酸塩の排便量を増加させるため、リン酸塩の尿量を減少させるための）Ｃｍａｘ：ＥＣ５０の比を有し得、ＣｍａｘおよびＥＣ５０は、同じ単位として表される。
さらに、またはあるいは、本明細書に詳述される実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ３阻害剤化合物のうちの１つ以上は、単独で、または１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物もしくは薬剤と組み合わせてのいずれかで、それを必要とする対象に（例えば、経腸的に）投与された場合、約１０ｎｇ／ｍＬ以下、約７．５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、または約０．５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有し得、Ｃｍａｘは、例えば、１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬまたは約２．５ｎｇ／ｍＬ～約７．５ｎｇ／ｍＬの範囲内である。
ＮＨＥ３阻害剤は、一価または多価であってもよく、ＮＨＥ３に結合し、かつ／またはそれを調整し、リン酸塩輸送阻害剤としての活性を有し、胃腸管内で実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である小分子を含み、本開示に従って修飾または官能基化されて、化合物全体をＧＩ管内で実質的に活性にするようにその物理化学的特性を変化させ得る、既知のＮＨＥ結合化合物を含む。
したがって、本開示の化合物は概して、式（Ｉ）によって表され得、
Figure 2022533251000028
式中、（ｉ）ＮＨＥは、ＮＨＥ結合小分子を表し、（ｉｉ）Ｚは、ＮＨＥ結合小分子への付着のための少なくとも１つの部位をその上に有する部分を表し、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、それを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする、全体的な物理化学的特性を有する。ＮＨＥ結合小分子は概して、ヘテロ原子含有部分と、それに直接または間接的に結合した環状もしくは複素環骨格または支持体部分とを含む。特に、本明細書で以下にさらに例示されるように、ＮＨＥ結合剤または阻害剤であるとこれまでに報告されている小分子の構造を調べると、ほとんどが、直接、または（例えば、アシル部分、またはヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分、例えば、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、またはヘテロアルケニル部分によって）間接的にヘテロ原子含有部分に結合した環状もしくは複素環骨格または支持体部分を含むことが示唆され、ヘテロ原子含有部分は、ナトリウム原子またはナトリウムイオン模倣体として作用することができ、これは、典型的には、置換グアニジニル部分および置換複素環部分（例えば、窒素含有複素環部分）から選択される。任意に、ヘテロ原子含有部分は、骨格または支持体部分と縮合して縮合二環構造を形成し得、かつ／または生理学的ｐＨで正電荷を形成することが可能であり得る。
この点に関して、ナトリウム原子またはイオン模倣体として作用することができるヘテロ原子含有部分は、任意に、正電荷を形成し得るが、これは、化合物全体が正味の正電荷、またはその中に単一の正電荷を持つ部分のみを有する必要があると理解または解釈されるべきではないことに留意されたい。むしろ、様々な実施形態では、化合物は、電荷を持つ部分を有していなくてもよく、またはその中に複数の電荷を持つ部分を有してもよい（正電荷、負電荷、またはそれらの組み合わせを有してもよく、化合物は、双性イオンである）。さらに、化合物全体は、正味の中性電荷、正味の正電荷（例えば、＋１、＋２、＋３など）、または正味の負電荷（例えば、－１、－２、－３など）を有してもよいことが理解されるべきである。
Ｚ部分は、ＮＨＥ小分子の上または内部の本質的に任意の位置に結合してもよく、特に、（ｉ）骨格もしくは支持体部分に結合してもよく、（ｉｉ）ヘテロ原子含有部分の上もしくは内部の位置に結合してもよく、かつ／または（ｉｉｉ）骨格をヘテロ原子含有部分に連結するスペーサー部分の上もしくは内部に結合してもよく、ただし、Ｚ部分の導入が、ＮＨＥ結合活性に有意に悪影響を与えないことを条件とする。１つの特定の実施形態では、Ｚは、ＮＨＥ小分子に結合した（例えば、骨格またはスペーサー部分に結合した）オリゴマー、デンドリマー、またはポリマーの形態であってもよく、あるいは代替的に、Ｚは、複数のＮＨＥ小分子を一緒に連結し、したがって、（ｉ）ＮＨＥ－Ｚ分子の全体的な分子量および／もしくは極性表面積、ならびに／または（ｉｉ）ＮＨＥ－Ｚ分子中の自由に回転可能な結合の数、ならびに／または（ｉｉｉ）ＮＨＥ－Ｚ分子中の水素結合ドナーおよび／もしくはアクセプターの数、ならびに／または（ｉｖ）少なくとも約５（もしくは代替的に１未満、またはさらには約０）の値にＮＨＥ－Ｚ分子のＬｏｇ Ｐ値を増加させるように作用するリンカーの形態であってもよく（すべて本明細書に記載されるとおり）、これにより、ＮＨＥ結合化合物全体（すなわち、ＮＨＥ－Ｚ化合物）は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である。
本開示は、より具体的には、そのような実質的に不透過性もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ結合化合物、またはその薬学的な塩を対象とし、化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022533251000029
式中、（ｉ）上ですでに定義されたＺは、ＮＨＥ結合小分子に結合した、またはその中に組み込まれた部分であり、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、それを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする、全体的な物理化学的特性を有し、（ｉｉ）Ｂは、ＮＨＥ結合小分子のヘテロ原子含有部分であり、１つの特定の実施形態では、任意に骨格部分と縮合して縮合二環構造を形成し得る、置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され、（ｉｉｉ）骨格は、ヘテロ原子含有部分（例えば、置換グアニジニル部分または置換複素環部分）、Ｂに直接または間接的に結合し、かつ１つ以上の追加のヒドロカルビルまたはヘテロヒドロカルビル部分で任意に置換される、環状または複素環部分であり、（ｉｖ）Ｘは、結合、または置換もしくは非置換ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル部分、および具体的には、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ７ヒドロカルビルもしくはヘテロヒドロカルビル（例えば、Ｃ１－Ｃ７アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロアルケニル）、ならびに置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、環状もしくは複素環の部分（例えば、Ｃ４－Ｃ７環状もしくは複素環部分）からなる群から選択されるスペーサー部分であり、これはＢと骨格とを連結し、（ｖ）ＤおよびＥは、整数であり、各々は独立して、１、２、またはそれ以上の値を有する。
１つ以上の特定の実施形態では、本明細書で以下にさらに例示されるように、Ｂは、グアニジニル部分、または置換シクロブテンジオン、置換イミダゾール、置換チアゾール、置換オキサジアゾール、置換ピラゾール、もしくは置換アミンからなる群から選択されるグアニジニル生物学的等価体である部分から選択されてもよい。より具体的には、Ｂは、グアニジニル、アシルグアニジニル、スルホニルグアニジニル、またはグアニジン生物学的等価体、例えば、シクロブテンジオン、置換もしくは非置換の５または６員複素環、例えば、置換もしくは非置換イミダゾールアミノイミダゾール、アルキルイミジゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、アルキルチオイミダゾール、または任意に、生理学的ｐＨで、正電荷を持つようになり得るか、もしくはナトリウム模倣体として機能し得る他の官能基（アミン（例えば、三級アミン）、アルキルアミンなどを含む）から選択されてもよい。１つの特に好ましい実施形態では、Ｂは、ナトリウム模倣体として機能するために、生理学的ｐＨで任意に正電荷を持つようになり得る、置換グアニジニル部分または置換複素環部分である。１つの例示的な実施形態では、本開示の化合物（またはより具体的には、例示されるようなその薬学的に許容されるＨＣｌ塩）は、式（ＩＩＩ）の構造を有し得、
Figure 2022533251000030
式中、Ｚは、ＮＨＥ結合小分子上の多数の部位のいずれか１つに任意に付着してもよく、さらに、芳香環上のＲ１、Ｒ２、およびＲ３置換基は、本明細書の他の箇所、および／または米国特許 第６，３９９，８２４号に詳述されるとおりであり、その内容全体は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
しかしながら、この点に関して、本開示の実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ結合化合物は、本開示の範囲から逸脱することなく、上記で例示された以外の構造を有し得ることに留意されたい。例えば、様々な代替の実施形態では、グアニジン部分中の末端窒素原子の一方もしくは両方は、１つ以上の置換基で置換されてもよく、かつ／または修飾もしくは官能基化部分Ｚは、概して以下に提供される構造でさらに例示されるように、（ｉ）骨格、（ｉｉ）スペーサーＸ、または（ｉｉｉ）ヘテロ原子含有部分、Ｂによって、ＮＨＥ結合化合物に付着してもよい。
Figure 2022533251000031
この点に関して、本明細書で使用される場合、「生物学的等価体」は概して、グアニジン部分と類似の物理的および化学的特性を有する部分を指し、これは、この場合も同様に、グアニジン部分と類似の所与の部分に生物学的特性を付与することにさらに留意されたい。（例えば、Ａｈｍａｄ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ ａｓ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ ｏｆ Ａｃｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅｓ：Ｎｏｖｅｌ，Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ Ｉｓｏｆｏｒｍ－１，Ｂｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐｐ．１７７－１８０（２００４）（その内容全体は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。）
以下にさらに詳述されるように、好適な出発物質としての役割を果たし得る既知のＮＨＥ結合小分子または化学種（小分子を実質的に不透過性もしくは実質的に全身的に生体利用不可能にするための修飾もしくは官能基化のための、および／または医薬調製物で使用される）は概して、例えば、以下などの多数のサブセットに組織化され得、
Figure 2022533251000032

式中、末端環（または非アシルグアニジンの場合、「Ｒ」）は、骨格または支持体部分を表し、グアニジン部分（または非グアニジン阻害剤の場合、置換複素環、より具体的にはピペリジン環）は、Ｂを表し、Ｘは、アシル部分、または－Ａ－Ｂ－アシル－部分（または非アシルグアニジンおよび非グアニジン阻害剤の場合、結合）である。（例えば、Ｌａｎｇ，Ｈ．Ｊ．，“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＮＨＥ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”ｉｎ Ｔｈｅ Ｓｏｄｉｕｍ－Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ，Ｈａｒｍａｚｙｎ，Ｍ．，Ａｖｋｉｒａｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｆｌｉｅｇｅｌ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ２００３を参照されたい。また、Ｂ．Ｍａｓｅｒｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｎａ＋／Ｈ＋ Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，ｐｐ．５４７－５５４（２００３）（その内容全体は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい）。いかなる特定の理論にも縛られることなく、生理学的ｐＨにおけるグアニジン基、またはアシルグアニジン基、または電荷を持つグアニジンもしくはアシルグアニジン基（または非グアニジン阻害剤の場合、ピペリジン環中のプロトン化窒素原子が挙げられるが、これに限定されない、グアニジニル官能基の分子相互作用を再現することができる複素環もしくは他の官能基）が、交換体または対向輸送体の結合部位でナトリウムイオンを模倣し得ることが提案されている（例えば、Ｖｉｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５７，９３９４を参照されたい）。
ヘテロ原子含有部分は、正電荷を形成することが可能であり得るが、これは、化合物全体が正味の正電荷、もしくはその中に単一の正電荷を持つ部分のみを有するか、またはその中のヘテロ原子含有部分が、すべての場合において正電荷を形成することができることさえも必要とすると理解または解釈されるべきではない。むしろ、様々な代替の実施形態では、化合物は、その中に電荷を持つ部分を有していなくてもよく、またはその中に複数の電荷を持つ部分を有してもよい（正電荷、負電荷、またはそれらの組み合わせを有してもよい）。さらに、化合物全体は、正味の中性電荷、正味の正電荷または正味の負電荷を有してもよいことが理解されるべきである。
この点に関して、上記または本明細書の他の箇所で引用される米国特許および米国公開出願は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれることに留意されたい。
上記および本明細書の他の箇所に例示された構造に加えて、グアニジンまたはアシルグアニジンの生物学的等価体置換も使用され得ることに留意されたい。これまでに特定された潜在的に生存能力のある生物学的等価体の「グアニジン置換」は、グアニジンまたはアシルグアニジンと類似したドナー／アクセプターおよびｐＫａパターンを有する５または６員の複素環を有し（例えば、Ａｈｍａｄ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ ａｓ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ ｏｆ Ａｃｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅｓ：Ｎｏｖｅｌ，Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ Ｉｓｏｆｏｒｍ－１，Ｂｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐｐ．１７７－１８０（２００４）（その内容全体は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、以下に例示されるものを含む。
Figure 2022533251000033
上記の生物学的等価体の実施形態（すなわち、上記の構造の群）は、式（ＩＩ）の構造における「Ｂ」に対応し、その中の破線結合は、「Ｘ」（例えば、アシル部分、または代替的に、生物学的等価体を骨格に連結する結合）に付着しており、式（ＩＩＩ）中のＺへの結合は、ここに示されていない。
本明細書に例示される多くの構造において、様々な連結または結合のすべてが、すべての例で示されるわけではないことに留意されたい。例えば、上記で例示された構造のうちの１つ以上では、ＮＨＥ結合小分子と修飾部分または官能基化部分Ｚとの間の結合または接続は、必ずしも示されるとは限らない。しかしながら、これは、限定された意味で見られるべきではない。むしろ、ＮＨＥ結合小分子は、何らかの方法で（例えば、何らかの種類の結合またはリンカーによって）、Ｚに結合または接続され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、使用に適している（すなわち、ＧＩ管において実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）ことが理解されるべきである。あるいは、Ｚは、例えば、それをグアニジン部分と骨格との間に位置付けることによって、ＮＨＥ結合小分子に組み込まれてもよい。
実質的に不透過性もしくは実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ結合化合物、および／または本開示による修飾または官能基化に適したＮＨＥ結合小分子について、それらが実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能になるように、多数の構造が本明細書に提供されることにさらに留意されたい。多数の構造により、様々な識別子（例えば、鎖または環中の原子識別子、環または鎖上の置換基の識別子など）が、２回以上使用され得る。したがって、１つの構造中の識別子は、特に記載のない限り、異なる構造中で同じ意味を有すると想定されるべきではない（例えば、１つの構造中の「Ｒ１」は、別の構造中の「Ｒ１」と同一である場合、または同一ではない場合がある）。さらに、本明細書で以下にさらに例示される構造のうちの１つ以上において、その中に識別子のうちの１つ以上を含む構造の特定の詳細が、引用された参考文献（その内容は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に具体的に組み込まれる）に提供されている場合があることに留意されたい。
使用に適した小分子（すなわち、実質的に生体利用可能な化合物としての使用に適し、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物を生成するための修飾または官能基化に適している）には、以下に例示されるものが含まれる。この点に関して、Ｚへの結合または連結（すなわち、小分子を実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする修飾または官能基化）は、具体的に示されていないことに留意されたい。述べたように、Ｚ部分は、得られる化合物が対象となるＮＨＥ対向輸送に効果的に結合する能力に干渉しない（例えば、立体的に干渉しない）、本質的に任意の部位または位置で、小分子に付着してもよいか、または小分子内に含まれてもよい。より具体的には、Ｚは、ＮＨＥ結合小分子上の実質的に任意の部位に付着してもよく、Ｚは、例えば、その上に最初にまたは元々存在し、かつ以下に例示されるような置換基のすべてまたは一部分を置き換え、ただし、Ｚ部分の導入部位が、そのＮＨＥ結合活性に実質的に悪影響を与えないことを条件とする。しかしながら、１つの特定の実施形態では、結合または連結は、Ｚから、ナトリウムイオン模倣体として効果的に作用する得られる化合物中に存在する原子（複数可）（例えば、生理学的ｐＨ条件下で陽イオンを形成することができる原子（複数可））から遠く離れて（例えば、介在する原子または結合の数に基づいて）、付着点を効果的に位置付ける小分子上の部位まで伸長する。好ましい実施形態では、結合または連結は、Ｚから、環中の部位、より好ましくは、骨格としての役割を果たす小分子内の芳香環まで伸長する。
前述を考慮して、１つの特定の実施形態では、米国特許出願第２００５／００５４７０５号（その内容全体（および特に、その中のページ１～２の文章）は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000034
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。１つの特に好ましい実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）であり、Ｒ５は、低級アルキル（例えば、ＣＨ３）であり、Ｒ１～Ｒ４は、Ｈであり、化合物は、例えば、以下の構造を有する。
Figure 2022533251000035
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１～２）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000036
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ４９）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000037
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１１８～１２０および１７５～１７７）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000038
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１２９～１３１）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000039
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。（この点に関して、上記で例示された構造内の置換基Ｚは、本開示に従って、得られる「ＮＨＥ－Ｚ」分子を実質的に不透過性に効果的にするために、ＮＨＥ結合小分子に付着している部分Ｚと混同されるべきではないことに留意されたい。）
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１２７～１２９）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000040
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。（この点に関して、上記で例示された構造の環内のＺは、本開示に従って、得られる「ＮＨＥ－Ｚ」分子を実質的に不透過性に効果的にするために、ＮＨＥ結合小分子に付着している部分Ｚと混同されるべきではないことに留意されたい。）
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１３４～１３７）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000041
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ３１～３２および１３７～１３９）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000042
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ３７～４５）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000043
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。（この点に関して、上記で例示された環構造内のＺは、本開示に従って、得られる「ＮＨＥ－Ｚ」分子を実質的に不透過性に効果的にするために、ＮＨＥ結合小分子に付着している部分Ｚと混同されるべきではないことに留意されたい。）
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１００～１０２）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000044
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる（特に、波状の結合は、その中の原子の可変長または可変数を示す）。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ９０～９１）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000045
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、米国特許第５，９００，４３６号（またはＥＰ ０８２２１８２ Ｂ１）（その内容全体（および特に、その中の段１、行１０～５５）は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000046
構造中の変数は、引用された特許において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ３５～４７）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000047
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１５４～１５５）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000048
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ１３２～１３３）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000049
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特定の実施形態では、カナダ特許出願第２，２４１，５３１号（または国際特許公開第ＷＯ ９７／２４１１３号）（その内容全体（および特に、その中のページ５８～６５および１４１～１４８）は、すべての関連する、および一貫した目的のために本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000050
構造中の変数は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。（この点に関して、上記で例示された環構造内のＺは、本開示に従って、得られる「ＮＨＥ－Ｚ」分子を実質的に不透過性に効果的にするために、ＮＨＥ結合小分子に付着している部分Ｚと混同されるべきではないことに留意されたい。）
さらに別の特定の実施形態では、米国特許第６，９１１，４５３号および同第６，７０３，４０５号（それらの内容全体（および特に、６，９１１，４５３の段１～７および４６、ならびに６，７０３，４０５の段１４～１５の文章）は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000051
構造中の変数は、引用された特許において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。上述の構造内に入る特に好ましい小分子が、以下にさらに例示される（例えば、ＵＳ６，９１１，４５３の特許の実施例１（その内容全体は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる）を参照されたい）。
Figure 2022533251000052
さらに別の特定の実施形態では、米国特許公開第２００４／００３９００１号、同第２００４／０２２４９６５号、同第２００５／０１１３３９６号、および同第２００５／００２０６１２号（それらの内容全体は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000053
構造中の変数は、上記および／もしくは引用された特許出願（その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる）のうちの１つ以上において定義され、かつ／または上記で例示されるとおりである（式中、破線結合は、縮合した複素環へのＹ部分の付着点を示す）。特に、様々な実施形態では、ＸおよびＹの組み合わせは、以下のとおりであってもよい。
Figure 2022533251000054
上述の構造の特に好ましい実施形態では、小分子は、以下の一般構造を有し、
Figure 2022533251000055
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであり得るかまたは異なり得るが、好ましくは異なり、独立して、Ｈ、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は独立して、本明細書の他の箇所に定義されるように、Ｈおよびヒドロカルビル、例えば、低級アルキルから選択される）、ならびに以下の構造から選択される。
Figure 2022533251000056
上記の構造のさらに特に好ましい実施形態では、上述の構造内に入る特に好ましい小分子が、以下にさらに例示される（例えば、２００５／００２０６１２の特許出願のページ５の化合物Ｉ１（その内容全体は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる）を参照されたい）。
Figure 2022533251000057
別の特に好ましい実施形態では、米国特許第６，３９９，８２４号（その内容全体（および特に、その中の実施例１の文章）は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に特に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000058
構造中、Ｒは、好ましくは、Ｈおよび（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２－から選択されてもよく、Ｈは、様々な実施形態において特に好ましい。
さらに別の特定の実施形態では、米国特許第６，００５，０１０号（および特に、その中の段１～３）ならびに／または米国特許第６，１６６，００２号（および特に、その中の段１～３）（それらの内容全体は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000059
構造中の変数（「Ｒ」）は、引用された特許出願において定義され、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特に好ましい実施形態では、米国特許出願第２００８／０１９４６２１号（その内容全体（および特に、その中の実施例１の文章）は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に特に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000060
構造中の変数（「Ｒ１」、「Ｒ２」、および「Ｒ３」）は、上記で定義されたとおりであり、かつ／または引用された特許出願において定義されるとおりであり、その詳細は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の特に好ましい実施形態では、米国特許出願第２００７／０２２５３２３号（その内容全体（および特に、その中の実施例３６の文章）は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に特に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000061
さらに別の特に好ましい実施形態では、米国特許第６，９１１，４５３号（その内容全体（および特に、その中の実施例３５の文章）は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている以下の小分子は、本開示に従った使用または修飾に特に適し得る（例えば、Ｚに結合するか、またはＺを含むように修飾され、これにより、得られるＮＨＥ－Ｚ分子は、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能である）。
Figure 2022533251000062
本開示の１つの特に好ましい実施形態では、小分子は、以下からなる群から選択されてもよい。
Figure 2022533251000063
これらの構造では、結合または連結（図示せず）は、例えば、コアとアミン置換芳香環（第１の構造）、それが結合した複素環もしくは芳香環、または代替的に、クロロ置換芳香環（第２の構造）、もしくはジフルオロ置換芳香環、もしくはスルホンアミド置換芳香環（第３の構造）との間に伸長し得る。
１つ以上の特定の実施形態では、「ＮＨＥ－Ｚ」分子は、一価であり、すなわち、分子は、ＮＨＥ３に効果的に結合し、かつ／またはそれを調整し、またＧＩ管または腎臓におけるリン酸塩輸送を阻害する１つの部分を含有する。そのような実施形態では、ＮＨＥ－Ｚ分子は、例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の以下の構造のうちの１つから選択されてもよく、
Figure 2022533251000064
式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＺから選択され、式中、Ｚは、置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、式中、その上の置換基は、ヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、およびグアニジンから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、またはＺから選択され、式中、Ｚは、置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、式中、その上の置換基は、ヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、およびグアニジンから選択され、Ｒ６は、存在しないか、またはＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、芳香環、または代替的に、その中の炭素原子のうちの１つ以上がＮ、ＯまたはＳ原子で置き換えられるヘテロ芳香環を表し、
Figure 2022533251000065
式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は独立して、Ｈ、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＺから選択され、式中、Ｚは、置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、式中、その上の置換基は、複素環式リンカーによって環Ａｒ１に任意に連結した、ヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、およびグアニジンから選択され、Ｒ４およびＲ１２は独立して、ＨおよびＲ７から選択され、式中、Ｒ７は、上記で定義されるとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１は、提示される場合、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、芳香環、または代替的に、その中の炭素原子のうちの１つ以上がＮ、ＯまたはＳ原子で置き換えられるヘテロ芳香環を表し、
Figure 2022533251000066
式中、各Ｘは、同じであり得るかまたは異なり得るハロゲン原子であり、Ｒ１は、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＺから選択され、式中、Ｚは、置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールから選択され、式中、その上の置換基は、ヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、およびグアニジンから選択され、Ｒ３は、ＨまたはＲ７から選択され、式中、Ｒ７は、上述のとおりであり、Ｒ１３は、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、Ｒ２およびＲ１２は独立して、ＨまたはＲ７から選択され、式中、Ｒ７は、上述のとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、Ａｒ１は、芳香環、または代替的に、その中の炭素原子のうちの１つ以上がＮ、ＯまたはＳ原子で置き換えられるヘテロ芳香環を表し、Ａｒ２は、芳香環、または代替的に、その中の炭素原子のうちの１つ以上がＮ、ＯまたはＳ原子で置き換えられるヘテロ芳香環を表す。
式（Ｖ）の構造の１つの特定の実施形態では、以下の構造を有する複素環式リンカーによって、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つは、環Ａｒ１に連結し、かつ／またはＲ５は、環Ａｒ２に連結し、
Figure 2022533251000067
式中、Ｒは、それに結合したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ５を表す。
別の特定の実施形態では、本開示のＮＨＥ－Ｚ分子は、式（ＩＶ）の構造を有してもよく、
Figure 2022533251000068
式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、ＨまたはＺから選択され、式中、Ｚは、置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、またはポリオール、および／または置換もしくは非置換ポリアルキレングリコールから選択され、式中、その上の置換基は、ホスフィン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホノアミダート、リン酸塩、ホスホロチオエート、およびホスホノジチオエートからなる群から選択され、Ｒ４は、ＨまたはＺから選択され、式中、Ｚは、置換または非置換ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、ポリアルキレングリコールおよびポリオールであり、式中、その上の置換基は、ヒドロキシル、アミン、アミジン、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、およびグアニジンから選択され、Ｒ６は、－ＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、芳香環、または代替的に、その中の炭素原子のうちの１つ以上がＮ、ＯまたはＳ原子で置き換えられるヘテロ芳香環を表す。
上述のように、特定の実施形態は、（部分Ｚの付着または含有によって）その物理化学的特性、およびより具体的には、ＮＨＥ－Ｚ分子の物理化学的特性を変化させ、それによってそれを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にするように、構造的に修飾または官能基化されたＮＨＥ結合小分子に関する。１つの特定の実施形態では、かつ本明細書の他の箇所にさらに詳述されるように、ＮＨＥ－Ｚ化合物は、多価（すなわち、オリゴマー、デンドリマー、またはポリマー部分）であってもよく、Ｚは、この実施形態では、概して「コア」部分と称されてもよく、ＮＨＥ結合小分子は、それに直接または（連結部分によって）間接的に結合してもよく、多価化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の以下の一般構造のうちの１つを有し、
Figure 2022533251000069
式中、コア（またはＺ）およびＮＨＥは、上記に定義されるとおりであり、Ｌは、本明細書の他の箇所でさらに定義される結合またはリンカーであり、Ｅおよびｎは両方とも、２以上の整数である。しかしながら、様々な代替の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子は、同じであり得るかまたは異なり得る複数のＮＨＥ結合小分子（同様に同じであり得るかまたは異なり得る、一連のリンカーＬによって接続または結合している）からポリマー構造を形成することによって、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にされ得、化合物は、例えば、式（ＸＩ）の構造を有し、
Figure 2022533251000070
式中、コア（またはＺ）およびＮＨＥは、上記に定義されるとおりであり、Ｌは、本明細書の他の箇所でさらに定義される結合またはリンカーであり、ｍは、０または１以上の整数である。この実施形態では、ＮＨＥ結合小分子の物理化学的特性、特に分子量または極性表面積は、一連のＮＨＥ結合小分子を互いに連結させて、それらを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にすることによって修飾される（例えば、増加する）。これらの実施形態またはさらに追加の代替の実施形態では、多価化合物は、二量体、オリゴマー、またはポリマー形態であってもよく、例えば、Ｚまたはコアは、複数のＮＨＥ結合小分子に（例えば、リンカーによって）結合している主鎖である。そのような化合物は、例えば、式（ＸＩＩＡ）または（ＸＩＩＢ）の構造を有してもよく、
Figure 2022533251000071
式中、Ｌは、連結部分であり、ＮＨＥは、ＮＨＥ結合小分子であり、各ＮＨＥは、上記および以下にさらに詳細に記載されるとおりであり、ｎは、非ゼロ整数（すなわち、１以上の整数）である。
コア部分は、ＮＨＥ結合小分子が、結合またはリンカーＬを介して結合、好ましくは共有結合している１つ以上の付着部位を有する。コア部分は、一般的に、化合物全体を実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能になることを可能にする働きをするものすべて（例えば、原子、小分子など）であり得るが、１つ以上の好ましい実施形態では、オリゴマー、デンドリマー、またはポリマー部分であり、各場合において、Ｌ（およびしたがって、ＮＨＥ結合小分子）への２つ以上の付着部位を有する場合。コアおよびＮＨＥ結合小分子の組み合わせ（すなわち、ＮＨＥ－Ｚ分子）は、化合物全体が実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能になることを可能にする物理化学的特性を有し得る。
この点に関して、式（ＸＩＩＡ）および（ＸＩＩＢ）の反復単位は概して、任意に本明細書で参照される方法によって生成され得る、様々なポリマーの実施形態の反復単位を包含することに留意されたい。各ポリマー、またはより一般的な多価の実施形態では、各反復単位は、同じであり得るかまたは異なり得、リンカー（存在する場合、同じであり得るかまたは異なり得る）によってＮＨＥ結合小分子に連結していてもよく、またはしていなくてもよいことに留意されたい。この点に関して、本明細書で使用される場合、「多価」は、その中に複数の（例えば、２、４、６、８、１０、またはそれ以上の）ＮＨＥ結合部分を有する分子を指すことに留意されたい。
上述の実施形態は、本明細書で以下にさらに例示される。例えば、式（Ｘ）の構造に対応する化合物の様々な部分が特定される、例示的なオリゴマー化合物の以下の第１の表現は、本明細書に提供される開示の広範な文脈を提供することを意図している。以下の構造中の各「ＮＨＥ」部分（すなわち、ＮＨＥ小分子）は、同じであるが、各々が独立して選択され、同じであり得るかまたは異なり得ることが本開示の範囲内であることに留意されたい。以下の例示では、リンカー部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モチーフである。ＰＥＧ誘導体は、部分的には、疎水性崩壊（疎水性分子が水性環境に曝露されたときに発生し得る疎水性モチーフの分子内相互作用）を回避するのに役立ち得るそれらの水溶解度により、有利である（例えば、Ｗｉｌｅｙ，Ｒ．Ａ．；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９３，１３（３），３２７－３８４を参照されたい）。以下に例示されるコア部分もまた、それがコア－（Ｌ－ＮＨＥ）ｎ分子にある程度の剛性を提供し、ＮＨＥ結合化合物間の距離の増加を可能にしながら、回転自由度を最小限に増加させるため、有利である。
Figure 2022533251000072
代替の実施形態（例えば、式（ＸＩ）、式中、ｍ＝０）では、構造は、例えば、以下であってもよい。
Figure 2022533251000073
本開示による治療のために利用される多価ＮＨＥ３阻害剤化合物内で、ｎおよびｍ（ｍがゼロではない場合）は、独立して、約１～約１０、より好ましくは約１～約５、さらにより好ましくは約１～約２の範囲から選択されてもよい。しかしながら、代替の実施形態では、ｎおよびｍは独立して、約１～約５００、好ましくは約１～約３００、より好ましくは約１～約１００、最も好ましくは約１～約５０の範囲から選択されてもよい。これらまたは他の特定の実施形態では、ｎおよびｍは両方とも、約１～約５０または約１～約２０の範囲内であってもよい。
上述の構造は、ＮＨＥ結合小分子の分子量を増加させることによって、吸収が制限される（すなわち、化合物が、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にされる）、投与のために利用される化合物の一実施形態の例示である。代替のアプローチでは、本明細書の他の箇所に記述されるように、ＮＨＥ結合小分子は、以下の構造によってさらに例示されるように、トポロジカル極性表面積を変化させ、より具体的には増加させることによって、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にされ得、ここで、置換芳香環は、ＮＨＥ結合小分子の「骨格」に結合している。ホスホン酸塩、スルホン酸塩、グアニジンなどのイオン化可能な基の選択は、傍細胞透過性の防止に特に有利であり得る。炭水化物も有利であり、電荷を持たないが、ｔＰＳＡを著しく増加させながら、分子量を最小限に増加させる。
Figure 2022533251000074
本明細書に例示される様々な実施形態のうちの１つ以上において、使用に適した（すなわち、実質的に生体利用可能な化合物としての使用に適し、それらを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にするための修飾または官能基化に適した）ＮＨＥ結合小分子は、特に、上記の、および以下にさらに詳細に考察されるような、ベンゾイルグアンジン（ｂｅｎｚｏｙｌｇｕａｎｄｉｎｅ）、ヘテロアロイルグアンジン（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｙｌｇｕａｎｄｉｎｅ）、「スペーサー伸長」アロイルグアンジン（ａｒｏｙｌｇｕａｎｄｉｎｅ）、非アシルグアニジン、およびアシルグアニジン等価体として記載される小分子、ならびに／または例えば、ＵＳ５８６６６１０、ＵＳ６３９９８２４、ＵＳ６９１１４５３、ＵＳ６７０３４０５、ＵＳ６００５０１０、ＵＳ６８８７８７０、ＵＳ６７３７４２３、ＵＳ７３２６７０５、ＵＳ ５５８２４６９１（ＷＯ９４／０２６７０９）、ＵＳ６３９９８２４（ＷＯ０２／０２４６３７）、ＵＳ ２００４／０３３９００１（ＷＯ０２／０２０４９６）、ＵＳ ２００５／００２０６１２（ＷＯ０３／０５５４９０）、ＷＯ０１／０７２７４２、ＣＡ ２３８７５２９（ＷＯ０１／０２１５８２）、ＣＡ ０２２４１５３１（ＷＯ９７／０２４１１３）、ＵＳ ２００５／０１１３３９６（ＷＯ０３／０５１８６６）、ＵＳ２００５／００２０６１２、ＵＳ２００５／００５４７０５、ＵＳ２００８／０１９４６２１、ＵＳ２００７／０２２５３２３、ＵＳ２００４／００３９００１、ＵＳ２００４／０２２４９６５、ＵＳ２００５／０１１３３９６、ＵＳ２００７／０１３５３８３、ＵＳ２００７／０１３５３８５、ＵＳ２００５／０２４４３６７、ＵＳ２００７／０２７０４１４、およびＣＡ ２１７７００７（ＥＰ０７４４３９７）（それらの内容全体は、すべての関連する、および一貫した目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）に詳述される小分子のうちの１つ以上から独立して選択され得る。この場合もやはり、ＮＨＥ結合小分子が独立して選択されると言われる場合、例えば、上記の式（Ｘ）および（ＸＩ）に表されるオリゴマー構造は、同じオリゴマーまたはポリマー内にＮＨＥ小分子の異なる構造を含み得ることが意図されることに留意されたい。言い換えれば、所与の多価の実施形態内の各「ＮＨＥ」は、独立して、同じ多価の実施形態内の他の「ＮＨＥ」部分と同じであり得るかまたは異なり得る。
グアニル酸ビクラーゼＣ受容体（ＧＣ－Ｃ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＧＣ－Ｃアゴニストは、ペプチド、任意に細菌熱安定エンテロトキシン、グアニリン、プログアニリン、ウログアニリン、プロウログアニリン、リンホグアニリン、または前述のいずれかのバリアントもしくは類似体である。一実施形態では、ＧＣ－Ｃアゴニストは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／０２１３５８に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＧＣ－Ｃアゴニストペプチドは、アミノ酸配列（Ｉ）：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｃｙｓ６ Ｃｙｓ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｃｙｓ１０ Ｃｙｓ１１ Ｘａａ１２ Ｘａａ１３ Ｘａａ１４ Ｃｙｓ１５ Ｘａａ１６ Ｘａａ１７ Ｃｙｓ１８ Ｘａａ１９ Ｘａａ２０ Ｘａａ２１（配列番号＿＿＿）を含み、Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５は、Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ（配列番号＿＿＿＿）であるか、もしくは欠けているか、またはＸａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４は、欠けている。
特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、またはＰｈｅである。
特定の実施形態では、Ｘａａ５は、ＴｈｒまたはＩｌｅである。
特定の実施形態では、Ｘａａ５は、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、またはＴｒｐである。
特定の実施形態では、Ｘａａ８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏである。
特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅである。
特定の実施形態では、Ｘａａ９は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅである。
特定の実施形態では、Ｘａａ１２は、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、またはＡｌａである。
特定の実施形態では、Ｘａａ１３は、Ａｌａ、Ｐｒｏ、またはＧｌｙである。
特定の実施形態では、Ｘａａ１４は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＡｓｐである。
特定の実施形態では、Ｘａａ１６は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＴｒｐである。
特定の実施形態では、Ｘａａ１７は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、またはＡｌａである。
特定の実施形態では、Ｘａａ１９は、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、またはＬｅｕである。
特定の実施形態では、Ｘａａ１９は、ＬｙｓまたはＡｒｇである。
特定の実施形態では、Ｘａａ２０ Ｘａａ２１は、ＡｓｐＰｈｅであるか、またはＸａａ２０は、ＡｓｎまたはＧｌｕであり、Ｘａａ２１は、欠けている。特定の実施形態では、Ｘａａ１９ Ｘａａ２０ Ｘａａ２１は、欠けている。
特定の実施形態では、ＧＣ－Ｃアゴニストペプチドは、アミノ酸配列：Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｔｙｒ（配列番号＿＿＿）、または１、２、３、４、もしくは５つの欠失、挿入、および／もしくは置換を有するそのバリアントを含む。特定の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列：Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｔｙｒ（配列番号＿＿＿）、または１、２、３、４、もしくは５つの欠失、挿入、および／もしくは置換を有するそのバリアントを含む。
特定の実施形態では、ＧＣ－Ｃアゴニストペプチドは、アミノ酸配列（ＩＩＩ）：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ｃｙｓ１２ Ｘａａ１３ Ｘａａ１４ Ｘａａ１５ Ｘａａ１６（配列番号＿＿＿）を含み、Ｘａａ１は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、もしくはＴｈｒであるか、または欠けており、Ｘａａ２は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙであるか、または欠けており、Ｘａａ３は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、またはＬｅｕであり、Ｘａａ５は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、Ｘａａ６は、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕであり、Ｘａａ７は、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒであり、Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔであるか、または欠けており、Ｘａａ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、またはＴｒｐであり、Ｘａａ１０は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、またはＩｌｅであり、Ｘａａ１１は、ＡｌａまたはＶａｌであり、Ｘａａ１３は、ＴｈｒまたはＡｌａであり、Ｘａａ１４は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、またはＳｅｒであり、Ｘａａ１５は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒであるか、または欠けており、Ｘａａ１６は、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒである。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列：Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｖａｌ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｌｅｕ（配列番号＿＿＿）、または１、２、３、４、もしくは５つの欠失、挿入、および／もしくは置換を有するそのバリアントを含む。特定の実施形態では、ＧＣ－Ｃアゴニストは、リナクロチドである。特定の実施形態では、ＧＣ－Ｃアゴニストは、プレカナチドである。
ＧＣ－Ｃアゴニストペプチドの追加の例は、例えば、米国特許第７，０４１，７８６号、同第７，３０４，０３６号、同第７，３７１，７２７号、同第７，４９４，９７９号、同第７，７０４，９４７号、同第７，７９９，８９７号、同第７，７４５，４０９号、同第７，７７２，１８８号、同第７，８７９，８０２号、同第７，９１０，５４６号、同第８，０３４，７８２号、同第８，０８０，５２６号、同第８，１０１，５７９号、同第８，１１４，８３１号、同第８，１１０，５５３号、同第８，３５７，７７５号、および同第８，３６７，８００号、米国出願第２０１３／００９６０７１号、同第２０１３／０１９０２３８号、同第２０１２／００４０８９２号、同第２０１２／００４００２５号、同第２０１２／０２１３８４６号、同第２０１２／０２８９４６０号、同第２０１１／０１１８１８４号、同第２０１０／０１５２１１８号、同第２０１０／００４８４８９号、同第２０１０／０１２０６９４号、同第２０１０／０２６１８７７号、同第２００９／０２５３６３４号、同第２００９／０１９２０８３号、同第２００９／０３０５９９３号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０８６６５３号および同第ＷＯ２００２／０９８９１２号に記載され、それらの各々は、参照化合物によりその全体が組み込まれる。
Ｐ２Ｙアゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、Ｐ２Ｙアゴニストである。一実施形態では、Ｐ２Ｙアゴニストは、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／０２１３５８の図４または図５Ａ～５Ｃに開示される化合物から選択される。
Ａ２ｂ受容体アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、Ａ２ｂ受容体アゴニストである。特定の実施形態では、アデノシンＡ２ｂ受容体アゴニストは、ＷＯ２０１５／０２１３５８の図６Ａ～６Ｃの化合物から選択される。
可溶性グアニル酸シクラーゼアゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼアゴニストである。いくつかの実施形態では、可溶性グアニル酸シクラーゼアゴニストは、ＷＯ２０１５／０２１３５８に開示される図９Ａ～９Ｌの化合物から選択される。ｓＧＣアゴニストの非限定的な例としては、Ｂａｙ ４１－２２７１、Ｂａｙ ５８－２６６７、および図９Ａ～９Ｌに示される化合物が挙げられる。例示的なｓＧＣアゴニストの追加の構造は、その合成方法とともに、米国特許第７，０８７，６４４号およびＰＣＴ公開第ＷＯ ２０１３／１０１８３０号に開示されており、それらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
アデニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、アデニル酸シクラーゼ受容体アゴニストである。特定の実施形態では、アデニル酸シクラーゼ受容体アゴニストは、図１０の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、イミダゾリン－１受容体アゴニストは、モキソニジンおよびＷＯ２０１５／０２１３５８の図１１の化合物から選択される。
フォルスコリンなどのアデニル酸シクラーゼアゴニストは、任意にＣＦＴＲのシグナル伝達を介して、（胃の重炭酸塩分泌を増加させることなく）ｃＡＭＰ媒介性の十二指腸の重炭酸塩分泌を増加させることが示されている。例えば、Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７２（３ Ｐｔ １）：Ｇ６４６－５３，１９９７を参照されたい。したがって、特定の態様では、アデニル酸シクラーゼアゴニストは、小腸への重炭酸塩分泌を刺激することによって、胃腸管内のリン酸塩取り込みを阻害または低減する。
特定の実施形態では、化合物は、アデニル酸シクラーゼＩＩＩ（ＡＣ－ＩＩＩ）のアゴニストであり、任意に、ＡＣ－ＩＩＩアイソフォームＡＤＣＹ１、ＡＤＣＹ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＣＹ４、ＡＤＣＹ５、ＡＤＣＹ６、ＡＤＣＹ７、ＡＤＣＹ８、ＡＤＣＹ９、および／またはＡＤＣＹ１０のうちの１つ以上のアゴニストである。
アデニル酸シクラーゼアゴニストの特定の例としては、例えば、フォルスコリンなどのラブダンジテルペンおよびその類似体／誘導体が挙げられ、例えば、コルホルシン（ＮＫＨ４７７）などの水溶性フォルスコリン類似体が含まれる。フォルスコリンは、ｔｍＡＣ ＩＸ（哺乳類ｓＡＣは、フォルスコリンに感受性がない）を除いて、すべての哺乳類ｔｍＡＣを活性化する植物から単離されたジテルペン化合物である。例えば、Ｋａｍｅｎｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６２：６２３－６３９，２００６を参照されたい。フォルスコリン刺激は、強力かつ長期にわたるｃＡＭＰ変化をもたらすことができる。例えば、Ｔｒｅｓｇｕｅｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．７９：１２７７－１２８８，２０１１を参照されたい。フォルスコリンおよびいくつかのフォルスコリン類似体の構造が、図１０に示される。フォルスコリンの水溶性誘導体としては、極性脂肪族アミンでＣ－６またはＣ－７においてアシル化されたものが挙げられる。これらの誘導体は、典型的には、標的外活性がより少ないＡＣに対してより選択的である。例えば、Ｈａｒｔｚｅｌｌ ａｎｄ Ｂｕｄｎｉｔｚ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４１：８８０－８８８，１９９２を参照されたい。したがって、特定の態様は、胃腸管の内側を覆う細胞においてアデニル酸シクラーゼを選択的に活性化する可溶性フォルスコリン類似体の使用を含む。
フォルスコリン類似体／誘導体の特定の例としては、フォルスコリンの１－アミノアルキルカルバメート、９－アミノアルキルカルバメート、７－アミノアルキルカルバメート、６－アミノアルキカルバメート、６，７－ジアミノアルキルカルバメート、１，６－ジアミノアルキルカルバメート、１，７－ジアミノアルキルカルバメート、および１，６，７－トリアミノアルキルカルバメートを含む、フォルスコリンのアミノアルキルカルバミル誘導体が挙げられ、それらは、フォルスコリン誘導体の合成で中間体として使用され得る。米国特許第５，３５０，８６４号を参照されたい。フォルスコリン類似体／誘導体のさらなる例としては、１２－クロロデスアセチルフォルスコリン、１２－クロロフォルスコリン、１２－ブロモデスアセチルフォルスコリン、１２－ブロモデスアセチルフォルスコリン、１２－フルオロデスアセチルフォルスコリン、および１２－フルオロフォルスコリンを含む、１２－ハロゲン化フォルスコリン誘導体が挙げられる。米国特許第４，８７１，７６４号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、フォルスコリン類似体／誘導体は、６－アセチル－７－デアセチル－フォルスコリン、７－デアセチル－フォルスコリン、７－デアセチル－６－（Ｎ－アセチルグリシル）－フォルスコリン、７－デアセチル－７－β－ヘミスクニル（ｈｅｍｉｓｕｃｃｕｎｙｌ）－フォルスコリン、７－デアセチル－７－（Ｏ－Ｎ－メチルピペラジノ）－γ－ブトリル－ジヒドロクロンデ（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｎｄｅ）－フォルスコリン、７－ＨＰＰ－フォルスコリン、６－ＨＰＰ－フォルスコリン、またはコルホルシンダロパート塩酸塩（ＮＫＨ４７７）である。例えば、米国出願第２０１１／０１７１１９５号、同第２００６／０００４０９０号、および同第２０１１／００７７２９２号、Ｌａｕｒｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：１３３－９，１９８７、Ｌａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．６：２０７５－８３，１９９８、Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：３１０－６，２００４を参照されたい。フォルスコリン類似体を合成する例示的な方法について、Ｌｅｖｉｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．３７：３０７９－３０８２，１９９６、ならびに水溶性フォルスコリン類似体の追加の例およびそれを合成する方法について、Ｌａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４５Ｂ：２３２－２４６，２００６も参照されたい。例示的なアデニル酸シクラーゼアゴニストの追加の構造は、その合成方法とともに、米国特許第４，９５４，６４２号およびＫｈａｎｄｅｌｗａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３１：１８７２－９，１９８８に開示されている。アゴニストによって刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性を検出する例示的な方法／アッセイについて、Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．２８：１９１３－２０，２００７も参照されたい。これらの参照は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
コリン作動性アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、コリン作動性アゴニストである。特定の実施形態では、コリン作動性アゴニストは、ＷＯ２０１５／０２１３５８の図１２の化合物から選択される。間接作用型コリン作動性アゴニストの非限定的な例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、カルバメート（例えば、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン）、ピペリジン（例えば、ドネピジル）、エドロホニウム、フペルジンＡ、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクチュコピクリン、タクリン、ガランタミン、トランス－デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール、およびリン酸塩（例えば、イソフルロフェート、エコチオフェート、パラチオン、マラチオン）が挙げられる。好ましくは、本明細書に提供される方法は、可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いる。
直接作用型コリン作動性アゴニストの非限定的な例としては、アセチルコリン、ニコチン、スクシニルコリン、メタコリン（アセチル－β－メチルコリン）、ＭｃＮ－Ａ－３４３、カルバコール（カルバモイルコリン）、ベタネコール（カルバモイル－β－メチリコリン（ｍｅｔｈｌｙｃｈｏｌｉｎｅ））、ムスカリン、ピロカルピン、オキソトレモリン、ロベリン、およびジメチルフェニルピペラジニウムが挙げられる。
プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストである。特定の実施形態では、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストは、ＰＧＥ２またはその類似体／誘導体、ならびにＷＯ２０１５／０２１３５８の図７または図１３の化合物から選択される。プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストの非限定的な例としては、ＰＧＥ２、ＰＧＥ２類似体、ＡＥ１－３２９、ＡＧＮ２０５２０３、ＡＰＳ－９９９ Ｎａ、Ｃａｙ１０５９８（１９ａ）、ＣＰ－０４４５１９－０２、ＣＪ－０２３，４２３、ＥＰ４ＲＡＧ、ＥＲ－８１９７６２、Ｌ－９０２６８８、ルビプロストン、ＯＮＯ－４８１９ＣＤ、ＯＮＯ ＡＥ１－３２９、ＯＮＯ ＡＥ１－７３４、ＰＧＥ１－ＯＨ、ＴＣＳ２５１０、γ－ラクタムＰＧＥ類似体３、１１－デオキシ－ＰＧＥ１、γ－ラクタムＰＧＥ類似体２ａ、γ－ラクタムＰＧＥ類似体４が挙げられる。例えば、Ｋｏｎｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１３８：４８５－５０２，２０１３を参照されたい。ＰＧＥ２類似体の非限定的な例としては、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、１６－１６ジメチルＰＧＥ２、ｐ－（ｐ－アセトアミドベンズアミド）フェニルエステル、１１－デオキシ－１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、９－デオキシ－９－メチレン－１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、９－デオキシ－９－メチレンＰＧＥ２、９－ケトフルプロステノール、５－トランスＰＧＥ２、１７－フェニル－オメガ－トリノールＰＧＥ２、ＰＧＥ２セリノールアミド、ＰＧＥ２メチルエステル、１６－フェニルテトラノールＰＧＥ２、１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２、１５（Ｒ）－１５－メチルＰＧＥ２、８－イソ－１５－ケトＰＧＥ２、８－イソＰＧＥ２イソプロピルエステル、２０－ヒドロキシＰＧＥ２、１１－デオキシＰＧＥｉ、ノクロプロスト、スルプロストン、ブタプロスト、１５－ケトＰＧＥ２、および１９（Ｒ）ヒドロキシＰＧＥ２（ｈｙｄｒｏｘｙｙＰＧＥ２）が挙げられる。例えば、米国出願第２０１２／０２０２２８８号を参照されたい。
プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストのさらなる例としては、米国出願第２００１／００５６０６０号、同第２００２／００４０１４９号、同第２００５／０１６４９４９号、および同第２０１１／００９８４８１号に記載されるものが挙げられる。また、米国特許第４，２１９，４７９号、同第４，０４９，５８２号、同第４，４２３，０６７号、同第４，４７４，８０２号、同第４，６９２，４６４号、同第４，７０８，９６３号、同第５，０１０，０６５号、同第５，０１３，７５８号、同第６，７４７，０３７号、および同第７，７７６，８９６号、欧州特許第ＥＰ００８４８５６号、カナダ特許第１２４８５２５号、米国出願第２００４／０１０２４９９号、同第２００５／０４９２２７号、同第２００５／２２８１８５号、同第２００６／１０６０８８号、同第２００６／１１１４３０号、同第２００７／００１０４９５号、同第２００７／０１２３５６８号、同第２００７／０１２３５６９号、同第２００５／００２０６８６号、同第２００８／０２３４３３７号、同第２０１０／００１０２２２号、同第２０１０／０２１６６８９号、同第２００４／０１９８７０１号、同第２００４／０２０４５９０号、同第２００５／０２２７９６９号、同第２００５／０２３９８７２号、同第２００６／０１５４８９９号、同第２００６／０１６７０８１号、同第２００６／０２５８７２６号、同第２００６／０２７０７２１号、同第２００９／０１０５２３４号、同第２００９／０１０５３２１号、同第２００９／０２４７５９６号、同第２００９／０２５８９１８号、同第２００９／０２７０３９５号、同第２００４／００８７６２４号、同第２００４／０１０２５０８号、同第２００６／０２５２７９９号、同第２００９／００３００６１号、同第２００９／０１７０９３１号、同第２０１０／００２２６５０号、同第２００９／０３１２３８８号、同第２００９／０３１８５２３号、同第２０１０／００６９４５７号、同第２０１０／００７６０４８号、同第２００７／００６６６１８号、同第２００４／０２５９９２１号、同第２００５／００６５１３３号、および同第２００７／０１９１３１９号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ ２００４／４０７１４２８号、同第ＷＯ ２００６／０５２６３０号、同第ＷＯ ２００６／０４７４７６号、同第ＷＯ ２００６／０５８０８０号、同第ＷＯ ２００４／０６５３６５号、同第ＷＯ ２００３／０４７５１３号、同第ＷＯ ２００４／０８５４２１号、同第ＷＯ ２００４／０８５４３０号、同第ＷＯ ２００５／１１６０１０号、同第ＷＯ ２００５／１１６０１０号、同第ＷＯ ２００７／０１４４５４号、同第ＷＯ ２００６／０８０３２３号、および同第ＷＯ ２００６／１３７４７２号（それらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるプロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストも、（関連する合成方法とともに）含まれる。
ドーパミンＤ１アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、ドーパミンＤ１アゴニストである。特定の実施形態では、ドーパミンＤ１アゴニストは、ＷＯ２０１５／０２１３５８の図１４の化合物から選択される。ドーパミンＤ１受容体アゴニストの非限定的な例としては、ドーパミン（例えば、ドーパミン塩酸塩、ＮＰＥＣでケージ化されたドーパミン）、ジヒドレキシジン（例えば、ジヒドレキシジン塩酸塩）、ベンザゼパイン（ｂｅｎｚａｚｅｐａｉｎｅ）、およびそれらの類似体／誘導体が挙げられる。ジヒドレキシジン誘導体の具体的な例としては、Ａ８６９２９、ジナプソリン、ジノキシリン、およびドキサントリンが挙げられ、ベンザゼピン誘導体の具体的な例としては、ＳＫＦ８１２９７、ＳＫＦ８２９５８、ＳＫＦ３８３９３、フェノルドパム、および６－Ｂｒ－ＡＰＢが挙げられる。また、図１４に示されるドーパミンＤ１受容体アゴニストも含まれる。
ドーパミンＤ１受容体アゴニストの追加の非限定的な例としては、Ａ６８９３０、Ａ７７６３６、（Ｒ）－（－）－アポモルフィン塩酸塩、ＣＹ２０８－２４３、ＳＫＦ８９１４５、ＳＫＦ８９６２６、７，８－ジヒドロキシ－５－フェニル－オクタヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン、ＹＭ４３５、ＡＢＴ－４３１、ＮＮＣ０１－００１２、ＳＣＨ２３３９０、ＳＫＦ７７３４、ＳＫＦ８１２９７、ＳＫＦ３８３２２、ＳＫＦ８３９５９、カベルゴリン、フェノルドパム（例えば、フェノルダパム塩酸塩（ｆｅｎｏｌｄａｐａｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、ジヘキサジン、ＩＰＸ－７５０、および ペルゴリドが挙げられる。Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．２９：２７２－９４，２００９、Ｙｖｏｎｎｅ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ Ｍａｒｔｉｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２０１１、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ４２４５３５，８ ｐａｇｅｓ，２０１１．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／４２４５３５、Ｓａｌｍｉ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１０：２３０－４２，２００４、Ｂｏｕｒｎｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．７：３９９－４１４，２００１も参照されたい。さらに、Ｄ１受容体アゴニストは、当該技術分野で既知の標準的なスクリーニング方法を使用して特定され得る。非限定的な例として、ドーパミンＤ１受容体アゴニストのためのハイスループット薬物スクリーニングのための細胞ベースの機能アッセイが、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ．２６：１１８１－６，２００５に記載されている。これらの参照は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
メラトニン受容体アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、メラトニン受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、メラトニン受容体アゴニストは、メラトニンおよびＷＯ２０１５／０２１３５８の図１５の化合物から選択される。メラトニン受容体の例としては、ＭＴ１およびＭＴ２受容体が挙げられる。いくつかの態様では、メラトニン受容体アゴニストは、ＭＴ１およびＭＴ２受容体の両方に結合する。いくつかの実施形態では、メラトニン受容体アゴニストは、ＭＴ１またはＭＴ２受容体に選択的に結合し、例えば、ＭＴ２に結合するがＭＴ１には有意ではないか、またはＭＴ１に結合するがＭＴ２には有意ではない。
メラトニンなどのメラトニン受容体アゴニストは、例えば、腸細胞ＭＴ２受容体での作用を介して、十二指腸の重炭酸塩分泌を刺激することが示されている。例えば、Ｓｊｏｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：６２５－３３，２００１、Ｓｊｏｂｌｏｍ ａｎｄ Ｆｌｅｍｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓ．３４：２８８－２９３，２００３を参照されたい。したがって、特定の態様では、メラトニン受容体アゴニストは、小腸への重炭酸塩分泌を刺激することによって、胃腸管内のリン酸塩取り込みを阻害または低減する。
メラトニン受容体アゴニストの例としては、メラトニン受容体に結合し、それを活性化する、メラトニン（Ｎ－アセチル－５－メトキシトリプタミン）およびメラトニン類似体が挙げられる。メラトニンの一般構造は、５位にメトキシ基（５－メトキシ基）を有するインドール環と、３位にアシルアミノエチル側鎖とを含み、２つの側鎖は、メラトニン受容体への結合およびその活性化に寄与する。インドール環は、置換の影響によってすべての位置で評価されている。例えば、Ｒｉｖａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．８：９５４－６８，２００８、およびＳｕｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１７：４５４－４６０，２００４を参照されたい。
メラトニン受容体アゴニストの特定の例としては、２－イオドメラトニン、６－クロロメラトニン、６，７－ジクロロ－２－メチルメラトニン、および８－ヒドロキシメラトニンが挙げられ、それらのすべてが、サーカディン、アゴメラチン、ラメルテオン、タシメルテオン、ベータ－メチル－６－クロロメラトニン（ＴＩＫ－３０１またはＬＹ１５６７３５）、ＴＡＫ－３７５、ＶＥＣ－１６２、ＧＲ１９６４２９、Ｓ２０２４２、Ｓ２３４７８、Ｓ２４２６８、Ｓ２５１５０、ＧＷ２９０５６９、ＢＭＳ－２１４７７８、８－メトキシ－２－クロロアセトアミドテトラリン、８－メトキシ－２－プロピオンアミド－テトラリン、Ｎ－アセチルトリプタミン、６－クロロメラトニン、２－ヨードメラトニン、８－Ｍ－ＰＤＯＴ、および２－フェニルメラトニンに加えて、部分として５－メトキシインドール環を含有する。例えば、米国出願第２００５／０１６４９８７号（参照によりその全体が組み込まれる）を参照されたい。また、図１５に示される例示的なメラトニン受容体（ＭＴ２）アゴニストも含まれる。
メラトニン受容体アゴニストのためのスクリーニング方法は、例えば、米国出願第２００３／００４４９０９号（参照によりその全体が組み込まれる）に記載されている。
５ＨＴ４アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、５ＨＴ４アゴニストである。いくつかの実施形態では、５ＨＴ４アゴニストは、セロトニンおよびその類似体、プルカロプリド、メトクロプラミド、クレオボプリド（ｃｌｅｏｂｏｐｒｉｄｅ）、モサプリド、プルカロプリド、レンザプリド、テガセロド、ザコプリド、ノルシサプリド、ナロノプリド、ならびにベルセトラグから選択される。５ＨＴ４アゴニストの非限定的な例としては、セロトニンおよびその類似体、ＢＩＭＵ－８、シサプリド、クレオボプリド（ｃｌｅｏｂｏｐｒｉｄｅ）、ＣＬ０３３４６６、ＭＬ１０３０２、モサプリド、プルカロプリド、レンザプリド、ＲＳ６７５０６、ＲＳ６７３３３、ＳＬ６５０１５５、テガセロド、ザコプリド、ナロノプリド（ＡＴＩ－７５０５）、ベルセトラグ（ＴＤ－５１０８）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、５ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニストは、シサプリドなどの置換ベンズアミドであり、シサプリドエナンチオマー（（＋）シサプリドおよび（－）シサプリド）、モサプリド、またはレンザプリドの個々または組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、５ＨＴ４受容体アゴニストは、プルカロプリド、テガセロドなどのインドール、またはベンズイミダゾロンなどのベンゾフラン誘導体である。５ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニストの他の非限定的な例としては、Ｂｕｃｈｈｅｉｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２３３１－８，１９９５に記載されている、ザコプリド（ＣＡＳ ＲＮ ９０１８２－９２－６）、ＳＣ－５３１１６（ＣＡＳ ＲＮ １４１１９６－９９－８）およびそのラセミ体ＳＣ－４９５１８（ＣＡＳ ＲＮ １４６３８８－５７－０）、ＢＩＭＵ１（ＣＡＳ ＲＮ １２７５９５－４３－１）、ＴＳ－９５１（ＣＡＳ ＲＮ １７４４８６－３９－６）、ＭＬ１０３０２（ＣＡＳ ＲＮ １４８８６８－５５－７）、メトクロプラミド、５－メトキシトリプタミン、ＲＳ６７５０６、２－［１－（４－ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、ＲＳ６６３３１、ＢＩＭＵ８、ＳＢ ２０５１４９（レンザプリドのｎ－ブチル四級類似体）、およびインドールカルバジミドアミドが挙げられる。また、シサプリドの代謝産物であるノルシサプリド（ＣＡＳ ＲＮ １０２６７１－０４－５）；モサプリドクエン酸塩；テガセロドのマレイン酸塩形態（ＣＡＳ ＲＮ １８９１８８－５７－６）；ザコプリド塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ９９６１７－３４－２）；メザコプリド（ＣＡＳ ＲＮ ８９６１３－７７－４）；ＳＫ－９５１（（＋－）－４－アミノ－Ｎ－（２－（１－アザビシクロ（３．３．０）オクタン－５－イル）エチル）－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－２－メチルベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドヘミフマル酸塩）；ＡＴＩ－７５０５、シサプリド類似体；ＳＤＺ－２１６－４５４、濃度依存的にｃＡＭＰ形成を刺激する選択的な５ＨＴ４受容体アゴニスト（例えば、Ｍａｒｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５９：４５４－９，１９９９を参照されたい）；ＳＣ－５４７５０、またはアミノメチルアザアダマンタン；Ｙ－３６９１２、または４－アミノ－Ｎ－［１－［３－（ベンジルスルホニル）プロピル］ピペリジン－４－イルメチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド（Ｓｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２：２７３７－４７，２００４）；ＴＫＳ１５９、または４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－２－ヒドロキシメチル－４－ピロリジニル］ベンズアミド；ＲＳ６７３３３、または１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－（１－ｎ－ブチル－４－ピペリジニル）－１－プロパノン；ＫＤＲ－５１６９、または４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［１－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－２－（２－ヒド－ロキシエトキシ）ベンズアミド塩酸塩二水和物（Ｔａｚａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３４：１６９－７６，２００２を参照されたい）；ＳＬ６５．０１５５、または５－（８－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－３－［１－（２－フェニルエチル）－４－ピペリジニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オンモノ塩酸塩；ならびにＹ－３４９５９、または４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［１－［５－（１－メチルインドール－３－イルカルボニルアミノ）ペンチル］ピペリジン－４－イルメチル］ベンズアミドも含まれる。
５ＨＴ４受容体アゴニストおよび部分アゴニストの追加の例、メトクロプラミド（ＣＡＳ ＲＮ ３６４－６２－５）、５－メトキシトリプタミン（ＣＡＳ ＲＮ ６０８－０７－１）、ＲＳ６７５０６（ＣＡＳ ＲＮ １６８９８６－６１－６）、２－［１－（４－ピペロニル）ピペラジン］ベンゾチアゾール（ＣＡＳ ＲＮ １５５１０６－７３－３）、ＲＳ６６３３１（Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２９５：４３８－４４６，２０００を参照されたい）；ＢＩＭＵ８（エンド－Ｎ－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル）－２，３－デヒドロ－２－オキソ－３－（プロプ－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミ－ダゾール－１－カルボキサミド）、またはＳＢ ２０５１４９（レンザプリドのｎ－ブチル四級類似体）。また、メトクロプラミド二塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ２５７６－８４－３）、メトクロプラミド二塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ５５８１－４５－３）、およびメトクロプラミド塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ ７２３２－２１－５または５４１４３－５７－６）などのメトクロプラミドに関連する化合物も含まれる。例えば、米国出願第２００９／０３２５９４９号、Ｄｅ Ｍａｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ．２０：９９－１１２，２００８、Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．１９：７６５－７５，２０１０、Ｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒ．３５：７４５－７６７，２０１２を参照されたい。これらの参照は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニスト
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニストは、Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｔｙｒ（配列番号＿＿）、Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ（配列番号＿＿）、およびＳｅｒ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｒｇ（配列番号＿＿＿）（１、２、３、４、または５つの欠失、挿入、および／または置換を有するそれらのバリアントを含む）から選択されるアミノ酸を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、ＮＰ受容体アゴニストは、心房性ナトリウム利尿ペプチドアミノ酸配列：Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｔｙｒ（配列番号＿＿）（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の欠失、挿入、および／または置換を有するそれらの活性バリアントを含む）を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。欠失変異体の具体的な例としては、配列：Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ（配列番号＿＿）、およびＳｅｒ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｒｇ（配列番号＿＿＿）を有するものが挙げられる。本明細書の他の箇所に記載されるように、そのようなペプチドは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の任意の組み合わせから構成され得る。
脱水酵素阻害剤
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、脱水酵素阻害剤である。特定の実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ＷＯ２０１５／０２１３５８の図１７の化合物から選択される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤
特定の実施形態では、上皮リン酸塩輸送阻害剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤である。特定の実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＷＯ２０１５／０２１３５８の図１８の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＲＡアゴニストは、ＷＯ２０１５／０２１３５８の図２１Ａ～Ｂから選択される。非限定的な例のＰＤＥ阻害剤は、次の特許出願および特許に開示されたものを含み得る：ＤＥ１４７０３４１、ＤＥ２１０８４３８、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３０５３３９、ＤＥ２３０５５７５、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ２４５１４１７、ＤＥ２４５９０９０、ＤＥ２６４６４６９、ＤＥ２７２７４８１、ＤＥ２８２５０４８、ＤＥ２８３７１６１、ＤＥ２８４５２２０、ＤＥ２８４７６２１、ＤＥ２９３４７４７、ＤＥ３０２１７９２、ＤＥ３０３８１６６、ＤＥ３０４４５６８、ＤＥ３１４２９８２、ＤＥ１１１６６７６、ＤＥ２１６２０９６、ＥＰ０００７１８、ＥＰ０００８４０８、ＥＰ００１０７５９、ＥＰ００５９９４８、ＥＰ００７５４３６、ＥＰ００９６５１７、ＥＰ０１１２９８７、ＥＰ０１１６９４８、ＥＰ０１５０９３７、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６１６３２、ＥＰ０１６１９１８、ＥＰ０１６７１２１、ＥＰ０１９９１２７、ＥＰ０２２００４４、ＥＰ０２４７７２５、ＥＰ０２５８１９１、ＥＰ０２７２９１０、ＥＰ０２７２９１４、ＥＰ０２９４６４７、ＥＰ０３００７２６、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３５７７８８、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０４０６９５８、ＥＰ０４２６１８０、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＥＰ０２９３０６３、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０５７９４９６、ＥＰ０６６７３４５、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５５３１７４、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、米国特許 第４，９６３，５６１号、同第５，１４１，９３１号、および同第６，３３１，５４３号、国際特許出願公開第ＷＯ９１１７９９１号、同第ＷＯ９２００９６８号、同第ＷＯ９２１２９６１号、同第ＷＯ９３０７１４６号、同第ＷＯ９３１５０４４号、同第ＷＯ９３１５０４５号、同第ＷＯ９３１８０２４号、同第ＷＯ９３１９０６８号、同第ＷＯ９３１９７２０号、同第ＷＯ９３１９７４７号、同第ＷＯ９３１９７４９号、同第ＷＯ９３１９７５１号、同第ＷＯ９３２５５１７号、同第ＷＯ９４０２４６５号、同第ＷＯ９４０６４２３号、同第ＷＯ９４１２４６１号、同第ＷＯ９４２０４５５号、同第ＷＯ９４２２８５２号、同第ＷＯ９４２５４３７号、同第ＷＯ９４２７９４７号、同第ＷＯ９５００５１６号、同第ＷＯ９５０１９８０号、同第ＷＯ９５０３７９４号、同第ＷＯ９５０４０４５号、同第ＷＯ９５０４０４６号、同第ＷＯ９５０５３８６号、同第ＷＯ９５０８５３４号、同第ＷＯ９５０９６２３号、同第ＷＯ９５０９６２４号、同第ＷＯ９５０９６２７号、同第ＷＯ９５０９８３６号、同第ＷＯ９５１４６６７号、同第ＷＯ９５１４６８０号、同第ＷＯ９５１４６８１号、同第ＷＯ９５１７３９２号、同第ＷＯ９５１７３９９号、同第ＷＯ９５１９３６２号、同第ＷＯ９５２２５２０号、同第ＷＯ９５２４３８１号、同第ＷＯ９５２７６９２号、同第ＷＯ９５２８９２６号、同第ＷＯ９５３５２８１号、同第ＷＯ９５３５２８２号、同第ＷＯ９６００２１８号、同第ＷＯ９６０１８２５号、同第ＷＯ９６０２５４１号、同第ＷＯ９６１１９１７号、同第ＷＯ９３０７１２４号、同第ＷＯ９５０１３３８号、および同第ＷＯ９６０３３９９号、ならびに米国出願第２００５／０００４２２２号（式Ｉ－ＸＩＩＩ、ならびに段落３７～３９、８５～０５４５、および５５７～５７７に開示されたものを含む）（それら各々は、参照によりその全体が組み込まれる）。
ＰＤＥ５阻害剤の例としては、ＲＸ－ＲＡ－６９、ＳＣＨ－５１８６６、ＫＴ－７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ－９６２３１、ＥＲ－２１３５５、ＢＦ／ＧＰ－３８５、ＮＭ－７０２、およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が挙げられる。ＰＤＥ４阻害剤の例としては、ＲＯ－２０－１７２４、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３３／Ｒ１５００、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｒｏｃｈｅ）、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレラート、ニトラクアゾン、Ｙ－５９０、ＤＨ－６４７１、ＳＫＦ－９４１２０、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、ＫＳ－５０６－Ｇ、ジパムフィリン、ＢＭＹ－４３３５１、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、ＰＤＢ－０９３、ＵＣＢ－２９６４６、ＣＤＰ－８４０、ＳＫＦ－１０７８０６、ピクラミラスト、ＲＳ－１７５９７、ＲＳ－２５３４４－０００、ＳＢ－２０７４９９、チベネラスト、ＳＢ－２１０６６７、ＳＢ－２１１５７２、ＳＢ－２１１６００、ＳＢ－２１２０６６、ＳＢ－２１２１７９、ＧＷ－３６００、ＣＤＰ－８４０、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノン、およびＮ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－３－シクロプロピルメトキシ４－ジフルオロメトキシベンズアミドが挙げられる。ＰＤＥ３阻害剤の例としては、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、ＣＩ－９３０、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、ＳＫＦ－９５６５４、ＳＤＺ－ＭＫＳ－４９２、３４９－Ｕ－８５、エモラダン、ＥＭＤ－５３９９８、ＥＭＤ－５７０３３、ＮＳＰ－３０６、ＮＳＰ－３０７、レビジノン、ＮＭ－７０２、ＷＩＮ－６２５８２およびＷＩＮ－６３２９１、エノキシモン、ならびにミルリノンが挙げられる。ＰＤＥ３／４阻害剤の例としては、ベナフェントリン、トレキンシン、ＯＲＧ－３００２９、ザルダベリン、Ｌ－６８６３９８、ＳＤＺ－ＩＳＱ－８４４、ＯＲＧ－２０２４１、ＥＭＤ－５４６２２、およびトラフェントリンが挙げられる。ＰＤＥ阻害剤の他の例としては、シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリン、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびザプリナスト（ＰＤＥ５特異的）が挙げられる。
製剤
投与の目的のために、本発明の化合物は、生の化学物質として患者もしくは対象に投与されてもよく、または医薬組成物として製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物は、概して、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。化合物は、本明細書に記載されるように、対象となる特定疾患または状態を治療するのに有効である量で、かつ好ましくは対象に対して許容される毒性を有して組成物中に存在する。化合物の活性は、例えば、以下の実施例に記載されるように、当業者によって決定され得る。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
本発明の化合物または組成物は、胃腸管および／または腎臓におけるリン酸塩取り込み阻害から利益を得るであろう対象において、本質的にいかなる疾患または他の状態も治療するための方法で使用され得る。
例えば、限定ではなく説明の目的で、腎臓損傷は、腎臓の１－アルファヒドロキシラーゼの産生および活性を低減し、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの低下をもたらす。ビタミンＤレベルの低下は、胃腸管のカルシウム吸収を制限し、血清カルシウムレベルの低下をもたらす。より低い１，２５－ジヒドロキシビタミンＤおよびより低い血清カルシウムの組み合わせは、副甲状腺組織を相乗的に刺激して、ＰＴＨを産生および分泌する。ネフロンの喪失もまた、Ｐｉ排泄を障害するが、血清Ｐレベルは、ＰＴＨおよびＦＧＦ－２３の作用によって、かつより高い血清Ｐレベルによって積極的に保護され、これにより、尿中ＰＯ４排泄が著しく強化される。しかしながら、ＰＴＨおよびＦＧＦ－２３の管作用は、継続的なネフロン喪失に直面して血清Ｐレベルを維持することができない。腎機能不全が腎機能の約４０～５０％の喪失まで進行すると、機能している腎組織の量の減少は、恒常性を維持するために必要な摂取リン酸塩の全量の排泄を可能にしない。その結果、高リン血症が発症する。さらに、血清Ｐレベルの上昇は、腎臓の１－アルファヒドロキシラーゼ活性を妨げ、活性化ビタミンＤレベルをさらに抑制し、ＰＴＨをさらに刺激し、二次性副甲状腺機能亢進症（ｓＨＰＴＨ）をもたらす。
しかしながら、リンの不均衡は、必ずしも高リン血症と同等ではない。むしろ、透析をまだ受けていないＣＫＤ患者の大多数は、正常リン酸血症性であるが、リン均衡は正であり、過剰なリンは、異所性石灰化、例えば、内膜局在性血管石灰化の形態で血管内に配置される。臨床的には、ＣＫＤ患者は、腎機能の悪化およびカルシトリオールレベルの低下に有意に関連するＦＧＦ－２３レベルが上昇しており、ＦＧＦ－２３の合成は、腎不全に続く体内の過剰なＰの存在によって誘導されると仮定されている。
さらに、心血管疾患に対する認識されていない効果は、食後リン血症、すなわち、食事摂取に続発する血清Ｐ変動である。さらに、研究は、インビトロおよびインビボでの内皮機能に対するリン負荷の急性効果を調査している。ウシ大動脈内皮細胞をリン負荷に曝露すると、活性酸素種の産生が増加し、既知の血管拡張剤である一酸化窒素が減少した。上述の健康志願者における急性Ｐ負荷研究では、血流依存性血管拡張が、食後血清Ｐと反比例したことが見出された（Ｓｈｕｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，ｖ．２０，ｎｏ．７，ｐ．１５０４－１５１２）。
したがって、特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、以下のうちの１つ以上から選択される方法で使用され得る：高リン血症、任意に食後高リン血症を治療するための方法、腎疾患（例えば、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ））を治療するための方法、血清クレアチニンレベルを低減するための方法、タンパク尿を治療するための方法、透析などの腎代替療法（ＲＲＴ）までの時間を遅延させるための方法、ＦＧＦ２３レベルを低減するための方法、活性ビタミンＤの高リン血症の影響を低減するための方法、二次性副甲状腺機能亢進症などの副甲状腺機能亢進症を軽減するための方法、血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨまたはｉＰＴＨ）を低減するための方法、透析間体重増加（ＩＤＷＧ）を低減するための方法、任意に食後血清リン酸塩によって誘導される、内皮機能障害を改善するための方法、血管石灰化を低減するか、または内膜局在性血管石灰化を軽減するための方法、尿中リンを低減するための方法（例えば、ＧＩ作用型の実質的に全身的に生体利用不可能な化合物を腸内投与すること）、尿中リンを増加させるための方法（例えば、実質的に全身的に生体利用可能な化合物を投与すること、経腸投与以外の経路を介して実質的に全身的に生体利用不可能な化合物を投与すること）、血清リンレベルを正規化するための方法、高齢患者においてリン酸塩負荷を低減するための方法、食餌性リン酸塩取り込みを減少させるための方法、食後カルシウム吸収を低減するための方法、腎肥大を低減するための方法、心臓肥大を低減するための方法、および閉塞性睡眠時無呼吸を治療するための方法。
高リン血症は、血中のリン酸塩レベルの上昇がある状態を指す。ヒト成人における平均血清リン量は、典型的には、約２．５～４．５ｍｇ／ｄＬ（約０．８１～１．４５ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲である。レベルは、成長ホルモン効果のため、乳児では約５０％および小児では約３０％より高いことが多い。したがって、特定の方法は、高リン血症を有する成人ヒト患者を治療することを含み、患者は、約または少なくとも約４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５ｍｇ／ｄＬの血清リン量を有する。いくつかの態様では、治療は、高リン酸血症の対象において血清リン酸塩濃度またはレベルを、正常な血清リン酸塩レベル（例えば、成人については２．５～４．５ｍｇ／ｄＬまたは０．８１～１．４５ｍｍｏｌ／Ｌ）の約１５０％、１４５％、１４０％、１３５％、１３０％、１２５％、１２０％、１１５％、１１０％、１０５％、または１００％（正規化）まで低減する。いくつかの態様では、治療レジメンは、リン酸塩レベルが約２．５～４．５ｍｇ／ｄＬ（約０．８１～１．４５ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲内にとどまるような、リン酸塩レベルの監視をもたらし、かつ／またはそれを含む。また、小児または青年期ヒト患者を治療する方法も含まれ、患者は、約または少なくとも約６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、または８．０ｍｇ／ｄＬの血清リン量を有する。本明細書で述べられるように、これらの実施形態および関連実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、対象における血清リン量を、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、またはそれ以上低減し得る。
ある特定の実施形態は、腎機能の進行性喪失を特徴とする状態である、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を治療する方法に関する。ＣＫＤの一般的な原因としては、糖尿病、高血圧症、および糸球体腎炎が挙げられる。したがって、特定の方法は、ＣＫＤ対象を治療することを含み、対象は任意に、前述の状態のうちの１つ以上も有する。
いくつかの態様では、対象は、腎臓損傷も示すか否かにかかわらず、約３か月間、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過量（ＧＦＲ）を有する場合、ＣＫＤを有すると分類される。したがって、特定の方法は、約６０、５５、５０、４５、４０、３０、３５、２０、２５、２０、１５、または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下ほどのＧＦＲ（例えば、治療前の初期ＧＦＲ）を有する対象を治療することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、またはそれ以上のＧＦＲの増加をもたらし得る。
ＣＫＤは、ほとんどの場合、病期：１期、２期、３期、４期、および５期に従って特徴付けられる。１期のＣＫＤは、腎臓損傷、および約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の正常な、または比較的高いＧＦＲを有する対象を含む。２期のＣＫＤは、腎臓損傷、および約６０～８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のＧＦＲを有する対象を含む。３期のＣＫＤは、腎臓損傷、および約３０～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のＧＦＲを有する対象を含む。４期のＣＫＤは、腎臓損傷、および約１５～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のＧＦＲを有する対象を含む。５期のＣＫＤは、確定された腎不全、および約１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のＧＦＲを有する対象を含む。５期のＣＫＤは、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）とも称される。したがって、特定の方法では、対象は、１、２、３、４、または５期のＣＫＤ、およびその関連する臨床的特徴（例えば、定義されたＧＦＲ、腎臓損傷）のうちの１つ以上を有する。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載され、かつ当該技術分野で既知のような、ＥＳＲＤおよびその関連する臨床的特徴のうちの任意の１つ以上を有する。
ＣＫＤは、腎臓の罹患部分に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の態様では、ＣＫＤは、両側腎動脈狭窄などの大血管疾患、ならびに虚血性腎症、溶血性尿毒症症候群、および血管炎などの小血管疾患を含む、血管関連ＣＫＤを含む。特定の態様では、ＣＫＤは、巣状分節性糸球体硬化症およびＩｇＡ腎炎などの原発性糸球体疾患、ならびに糖尿病性腎症およびループス腎炎などの二次性糸球体疾患を含む、糸球体関連ＣＫＤを含む。また、多嚢胞性腎臓疾患、薬物および毒素誘発性慢性尿細管間質性腎炎、ならびに逆流性腎症を含む、尿細管間質関連ＣＫＤも含まれる。したがって、ＣＫＤの治療を受けている特定の対象は、１つ以上の前述のＣＫＤ関連の特徴を有し得る。
特定の態様は、腎臓損傷、または腎臓損傷の１つ以上の症状／臨床的兆候を有する対象を治療する方法に関する。腎臓損傷（例えば、ＣＫＤ関連腎臓損傷）およびその関連する症状の例としては、血液検査（例えば、高い血中もしくは血清クレアチニンレベル、クレアチニンクリアランス）、尿検査（例えば、タンパク尿）、および／または画像研究で特定された異常を含む、病理学的異常および損傷のマーカーが挙げられる。
クレアチニンは、筋肉中のクレアチンリン酸塩の分解産物であり、腎臓の健康の容易に測定され、かつ有用な指標を提供する。血中または血清クレアチニンの正常なヒト参照範囲は、女性については約０．５～１．０ｍｇ／ｄＬ（約４５～９０μｍｏｌ／Ｌ）、および男性については約０．７～１．２ｍｇ／ｄＬ（約６０～１１０μｍｏｌ／Ｌ）の範囲である。したがって、本明細書に記載される方法に従った治療のための特定の対象は、（例えば、治療前の初期に）約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０ｍｇ／ｄＬ以上である血中または血清クレアチンレベルを有し得る。これらの実施形態および関連実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、対象における全体的な血中または血清クレアチニンレベルを、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減し得る。
クレアチニンクリアランス率（ＣＣｒまたはＣｒＣｌ）は、単位時間当たりのクレアチニンが除去される血漿の体積を指し、これは、ある期間（例えば、２４時間）にわたって、尿に対して血中クレアチニンレベルを比較することによって測定される。クレアチンクリアランスは、多くの場合、ミリリットル／分（ｍＬ／分）として、または体重の関数（ｍＬ／分／ｋｇ）として測定される。実施された試験に応じて、正常値は、男性については約９７～１３７ｍＬ／分、および女性については約８８～１２８ｍＬ／分の範囲である。クレアチニンクリアランスの低減は、腎臓損傷の有用な兆候を提供する。したがって、本明細書に記載される方法に従った治療のための特定の男性対象は、（例えば、治療前の初期に）約９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０未満、またはそれ以下のＣＣｒを有し得る。本明細書に記載される方法に従った治療のための特定の女性対象は、（例えば、治療前の初期に）約８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０未満、またはそれ以下のＣＣｒを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、対象におけるＣＣｒを、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上維持し得るか、または増加させ得る。
タンパク尿は、尿中の過剰なタンパク質の状態を指す。これは、腎臓損傷を含む様々な疾患状態に関連している。タンパク尿は、多くの場合、約４５ｍｇ／ｍｍｏｌより大きい尿中タンパク／クレアチニン比、または特異的な検査において、約３０ｍｇ／ｍｍｏｌより大きいアルブミン／クレアチン比として特徴付けられる。本明細書に提供される方法に従った治療のための特定の対象は、（例えば、治療前に）単独で、またはＣＫＤもしくは他の腎臓損傷と組み合わせて、タンパク尿を有し、約４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、もしくは１２０ｍｇ／ｍｍｏｌ以上の尿中タンパク／クレアチニン比、または約３０、３５、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、もしくは１２０ｍｇ／ｍｍｏｌ以上の尿中アルブミン／クレアチニン比を有する対象を含む。これらの実施形態および関連実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、例えば、尿中タンパク／クレアチニン比および／または尿中アルブミン／クレアチニン比を、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減することによって、タンパク尿を治療し得る。
ＣＫＤは、様々な臨床症状に関連している。例としては、高血圧（高血圧症）、尿素蓄積、高カリウム血症、貧血、高リン血症、低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。したがって、特定の方法では、ＣＫＤ対象はまた、前述の臨床症状のうちの１つ以上を有し得るか、またはそのリスクがあり得る。特定の態様では、ＣＫＤ対象は、本明細書に記載されるように、高リン血症を有するか、またはそのリスクがある。
腎代替療法（ＲＲＴ）は、腎不全のための様々な生命維持治療に関連し、後期のＣＫＤおよびＥＳＲＤで開始される治療を含む。ＲＲＴの例としては、透析、血液透析、血液濾過、および腎移植が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法に従った治療のための対象は、１つ以上のタイプのＲＲＴを受けようとしているか、受けているか、または受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＲＴをまだ受けておらず、本明細書に記載される化合物の投与は、ＲＲＴを開始するまでの時間を、約もしくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、または約もしくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、または約もしくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年以上遅延させる。
線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）は、リンおよびビタミンＤ代謝を調節する。これはまた、リン酸塩尿症を促進し、カルシトリオールの産生を減少させる。ＦＧＦ２３レベルの上昇は、死亡率、左心室肥大（または左心室筋重量係数）、心筋のパフォーマンス、内皮機能障害、およびＣＫＤの進行に関連する。実際に、ＦＧＦ２３レベルは、推定上、正常な血清リン酸塩レベルまたは正常なリン均衡を維持する生理学的適応として、早期ＣＫＤにおいて漸進的に上昇する。また、ＦＧＦ２３レベルは、心臓、血管、および腎臓における組織傷害に直接寄与する場合がある。したがって、特定の実施形態は、ＣＫＤ対象および透析／血液透析を受けている対象を含む、血液または血清中のＦＧＦ２３レベルが上昇した対象の治療に関する（例えば、Ｋｉｒｋｐａｎｔｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２６：１３４６－５４，２０１１を参照されたい）。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、血液または血清中のＦＧＦ２３レベルの対数を、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減する。
ビタミンＤは、特に、小腸におけるリン酸塩イオンの吸収を刺激する。したがって、ビタミンＤの過剰なレベルまたは活性は、リン酸塩レベルの上昇および高リン血症をもたらす可能性がある。したがって、特定の実施形態は、例えば、ビタミンＤのレベルまたは活性が上昇した対象において、活性ビタミンＤの高リン酸血症の影響を低減するための方法に関する。いくつかの態様では、対象は、ビタミンＤの過剰摂取によるビタミンＤ毒性を有する。
副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺が過剰な副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を産生する障害である。二次性副甲状腺機能亢進症は、低カルシウム血症および関連する副甲状腺の肥大に応答したＰＴＨの過剰分泌を特徴とする。ＣＫＤは、二次性副甲状腺機能亢進症の最も一般的な原因であり、これは、概して、腎臓が十分なビタミンＤをその活性形態に変換すること、および十分なリン酸塩を排泄することができないためである。不溶性リン酸カルシウムが体内で形成され、したがって、循環からカルシウムを除去し、低カルシウム血症をもたらす。次いで、副甲状腺は、血清カルシウムレベルを上昇させようとして、ＰＴＨの分泌をさらに増加させる。したがって、本明細書に提供される方法に従った治療のための特定の対象は、任意に、ＣＫＤ、高リン血症、低カルシウム血症、または本明細書に記載される他の状態もしくは症状と組み合わせて、副甲状腺機能亢進症および／またはＰＴＨレベルの上昇を示し得る（例えば、治療前の初期に）。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、それを必要とする対象において二次性副甲状腺機能亢進症を含む副甲状腺機能亢進症を低減し得る。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、例えば、血清リン酸塩レベル、および不溶性リン酸カルシウムの関連する形成を低減し、利用可能なカルシウムを増加させ、それによって低カルシウム血症によって誘導されたＰＴＨの産生を低減することによって、ＰＴＨレベルを約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減し得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与、例えば、ナトリウムおよび水素イオンのＰｉおよびＮＨＥ３媒介性対向輸送の両方の輸送を阻害する二重活性化合物は、ＣＫＤ対象に複数の治療効果を提供することができる。場合によっては、二重活性化合物の投与は、未処置状態と比較して、ＦＧＦ２３レベルおよび血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）レベルの対数を、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減し、血圧を低減し、未処置状態と比較して、タンパク尿を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減する。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与、例えば、ナトリウムおよび水素イオンのＰｉおよびＮＨＥ３媒介性対向輸送の両方の輸送を阻害する二重活性化合物は、ＥＳＲＤ（または５期のＣＫＤ）対象に、複数の治療効果を提供することができる。特定の場合において、二重活性化合物の投与は、未処置状態と比較して、血清リン酸塩濃度またはレベルを、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減し、未処置状態と比較して、透析間体重増加（ＩＤＷＧ）を約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％、またはそれ以上低減する。ＩＤＷＧは、透析の前、最中、または後に日常的に評価される、容易に測定可能なパラメータである（Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｄｉａｌ．１９：４２９－３３，２００６を参照されたい）。
高リン血症は、血管石灰化とは無関係に、健康な対象および腎臓疾患を有する対象の両方において、内皮機能障害をもたらす可能性がある（例えば、Ｄｉ Ｍａｒｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．８３：２１３－２２２，２０１３を参照されたい）。食餌性リン酸塩制限またはリン酸塩結合剤による血清リン酸塩レベルの管理は、そのような対象が心血管疾患を発症するのを防ぐことができる。研究はまた、食餌性リン酸塩制限が、内皮型一酸化窒素合成酵素およびＡｋｔのリン酸化を増加させることによって、大動脈内皮機能障害（例えば、高リン血症を伴うＣＫＤにおける）を改善することができることも示している（例えば、Ｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｎｕｔｒ．５１：２７－３２，２０１２を参照されたい）。本明細書に提供される方法に従った治療のための特定の対象は、任意に高リン血症、腎疾患、または本明細書に記載される任意の他の状態と組み合わされて、内皮機能障害を有し得るか、またはそのリスクがあり得る。単独で、または食餌性リン酸塩制限と組み合わせて、食後または食餌性リン酸塩取り込みを低減することによって、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、内皮機能障害を発症するリスクを低減し得るか、または食後血清リン酸塩によって誘導される内皮機能障害を含む、既存の内皮機能障害を改善し得る。
高リン血症は、血管石灰化の主要な誘導因子である（Ｇｉａｃｈｅｌｌｉ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．７５：８９０－８９７，２００９を参照されたい）。主にリン灰石の形態のリン酸カルシウム沈着は、血管石灰化の顕著な特徴であり、血管、心筋、および心臓弁で起こり得る。骨格外組織におけるリン酸カルシウムの受動的な沈着とともに、無機リン酸塩はまた、血管内の中膜の「骨化」を介して直接、動脈石灰化を誘導することもできる。さらに、血管平滑筋細胞は、骨軟骨形成性表現型変化を受け、ナトリウム依存性リン酸塩共輸送体を必要とする機序を介してその細胞外基質を石灰化することによって、リン酸塩レベルの上昇に応答する。
内膜石灰化は通常、アテローム性動脈硬化病変に見られる。中膜石灰化は、加齢による動脈硬化症および糖尿病で一般的に観察され、ＥＳＲＤで観察される石灰化の主要な形態である。実際に、動脈壁および軟組織の広範な石灰化は、ＥＳＲＤ患者を含むＣＫＤ患者によく見られる特徴である。弁では、石灰化は、大動脈弁狭窄の決定的な特徴であり、主に炎症および機械的応力の部位において、弁尖および弁輪の両方で生じる。これらの機械的変化は、動脈の脈波速度および脈圧の増加に関連し、動脈伸展性障害、左心室肥大に有利に働く後負荷の増加、および冠動脈灌流障害につながる（Ｇｕｅｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０３：９８７－９９２，２００１を参照されたい）。したがって、内膜および中膜石灰化の両方が、心血管疾患に関連する罹患率および死亡率に寄与し得、ＣＫＤおよびＥＳＲＤ患者において観察される心血管系死亡リスクの有意な増加の主要な要因である可能性が高い。したがって、血清リン酸塩の制御は、カルシウム／リン酸塩生成物の形成を低減し、それによって血管石灰化を低減し得る。したがって、本明細書に提供される方法に従った治療のための特定の対象は、任意に高リン血症、ＣＫＤ、およびＥＳＲＤのうちのいずれかと組み合わされて、内膜および／または中膜石灰化を含む血管石灰化を発症するリスクを有し得るか、またはそのリスクがあり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、それを必要とする対象において血管石灰化を発症するリスクを低減するか、またはその形成もしくはレベルを低減する。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、血管石灰化を、例えば、未処置状態と比較して、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは２００％以上、またはそれ以上低減し得る。
高齢患者は、特にリン酸塩の増加を起こしやすくあり得る。例えば、食餌および遺伝子操作研究は、リン酸塩毒性が加齢のプロセスを加速するというインビボ証拠を提供し、哺乳動物の加齢におけるリン酸塩についての新しい役割を示唆する（例えば、Ｏｈｎｉｓｈｉ ａｎｄ Ｒａｚｚａｑｕｅ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２４：３５６２－７１，２０１０を参照されたい）。これらの研究は、過剰なリン酸塩が、脊柱後弯症、非協調運動、性腺機能低下症、不妊症、骨格筋消耗、気腫、および骨減少症、ならびに皮膚、腸、胸腺、および脾臓の全般的萎縮を含む、早期老化の多くの兆候に関連することを示す。したがって、特定の実施形態は、例えば、早期老化の任意の１つ以上の兆候を低減するために、高齢者患者においてリン酸塩負荷を低減することに関連し、本明細書に記載される化合物を高齢患者に投与することを含む。場合によっては、高齢患者は、約または少なくとも約６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００歳以上の年齢である。
肥大とは、その構成細胞の拡大による器官または組織の体積の増加を指す。高リン血症は、左心室肥大を含む心筋肥大（Ｎｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６６：２２３７－４４，２００４、およびＡｃｈｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｙｕｓ，Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．１７（１２ Ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ２５５－６１，２００６）、ならびに糸球体肥大を含む代償性腎肥大に関連し、後者は、ＣＫＤで頻繁に観察される。本明細書に提供される方法に従った治療のための特定の対象は、単独で、またはＣＫＤもしくは腎臓損傷と組み合わせて、心筋肥大、腎肥大、または両方を有し得る（例えば、治療前の初期に）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与は、未処置状態と比較して、心筋肥大および／または腎肥大を、約または少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、またはそれ以上低減し得る。
投与／投与形態：
本発明の組成物の投与は、類似の効用を提供するための薬剤の許容される投与モードのいずれかを介して実施され得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせることによって調製され得、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射液、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体、またはガス状形態の調製物に製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、膣、および鼻腔内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含まれる活性成分が、組成物を患者に投与したときに生体利用可能になることを可能にするように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、１つ以上の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単一の投与単位であってもよく、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれ場合も、本発明の教示に従って対象となる疾患または状態の治療のために、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってもよい。一態様では、担体は微粒子状であり、その結果、組成物は、例えば、錠剤または粉末形態である。担体は液体であってもよく、組成物は、例えば、経口シロップ、注射用液体、またはエアロゾルであり、これは例えば、吸入投与で有用である。
経口投与を目的とする場合、医薬組成物は、好ましくは、固体または液体のいずれかの形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、本明細書において固体または液体のいずれかとみなされる形態内に含まれる。
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠、ピル、カプセル、チューインガム、ウエハース、または同様の形態に製剤化され得る。そのような固体組成物は、典型的には、１つ以上の不活性希釈剤または食用担体を含有する。さらに、次のうちの１つ以上が存在してもよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、ガムトラガカント、またはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、またはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味剤；および着色剤。
医薬組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態である場合、上記タイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含有してもよい。
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルション、または懸濁液の形態であってもよい。液体は、２つの例として、経口投与用または注射による送達用であってもよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、染料／着色剤、および風味促進剤のうちの１つ以上を含有する。注射によって投与されることを目的とする組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤、および等張剤のうちの１つ以上が含まれ得る。
本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液、または他の同様の形態であるかどうかにかかわらず、次のアジュバントのうちの１つ以上を含んでもよい：注射用水、食塩液、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化物質；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整のための薬剤。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックで作製された複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌である。
非経口または経口のいずれかの投与を目的とする本発明の液体医薬組成物は、好適な投与量が得られるような本発明の化合物の量を含有するべきである。
本発明の医薬組成物は、局所投与を目的としてもよく、その場合、担体は、溶液、エマルション、軟膏、またはゲル基剤を好適に含んでもよい。基剤は、例えば、次のうちの１つ以上を含んでもよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与のための医薬組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン電気泳動デバイスを含み得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸内で溶け、薬剤を放出する坐薬の形態での直腸投与を目的としてもよい。直腸投与のための組成物は、好適な非刺激性賦形剤として油脂性基剤を含有してもよい。そのような塩基としては、ラノリン、ココアバター、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形態を修飾する様々な材料を含んでもよい。例えば、組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含んでもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶性コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセル中に入れられてもよい。
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって化合物の送達を補助する薬剤を含んでもよい。この能力で作用し得る好適な薬剤としては、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質、またはリポソームが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与され得る投与単位からなってもよい。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなるシステムに及ぶ様々なシステムを示すために使用される。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるものであってもよく、または活性成分を分注する好適なポンプシステムによるものであってもよい。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために、単相、二相、または三相系で送達されてもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベータ、弁、サブ容器などを含み、これらが一緒にキットを形成し得る。当業者は、過度の実験をすることなく、好ましいエアロゾルを決定し得る。
本発明の医薬組成物は、医薬技術分野で周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射によって投与されることを目的とする医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせて、溶液を形成することによって調製され得る。界面活性剤が、均質な溶液または懸濁液の形成を促進するために添加されてもよい。界面活性剤は、水性送達系中の化合物の溶解または均質な懸濁を促進するために、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与され、これは、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、および食生活、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療を受けている対象を含む、様々な要因に応じて異なる。
特定の実施形態では、実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能な化合物の典型的な投与量は、１日当たり約０．２ｍｇ～１日当たり約２ｇ、または１日当たり約１ｍｇ～約１ｇ、または約５ｍｇ～約５００ｍｇ、または１日当たり約１０ｍｇ～約２５０ｍｇであってもよく、これは、治療を必要とする対象に投与される。
本明細書に記載される化合物および組成物の投与頻度は、１日１回（ＱＤ）から１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）など異なり得、正確な投与頻度は、例えば、患者の状態、投与量などによって異なる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体はまた、１つ以上の他の治療剤もしくは生物活性剤、栄養補助食品、またはそれらの任意の組み合わせの投与と同時に、その前に、またはその後に投与されてもよい。そのような併用療法は、本発明の化合物と、１つ以上の追加の活性薬剤とを含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性薬剤の、それ自体の別々の医薬投与製剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物および他の活性薬剤は、錠剤もしくはカプセルなどの単一経口投与組成物で一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤は、別々の経口投与製剤で投与され得る。別々の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物および１つ以上の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、または別々にずらした時間に、すなわち順次に投与され得、併用療法は、これらすべてのレジメンを含むと理解される。
例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物（または方法）に含まれる追加の生物活性剤は、例えば、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、活性ビタミンＤ（カルシトリオール）、および活性ビタミンＤ類似体（例えば、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール）から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の生物活性剤は、腸管ナトリウム依存性リン酸塩輸送体の阻害剤（ＮａＰｉ２ｂ阻害剤）である。ＮａＰｉ２ｂ阻害剤の例は、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３２６７号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３２６１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３２３２号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３２６６、および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３２６３号、ならびに米国特許第８，１３４，０１５号で見ることができ、それらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
特定の実施形態では、追加的に生物活性剤は、ナイアシンまたはニコチンアミドである。
本説明では、図示された式の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような寄与が安定した、または合理的に安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
また、本明細書に記載されるプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、好適な保護基によって保護される必要がある場合があることも当業者によって理解されるであろう。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適した保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適した保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適した保護基としては、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適した保護基としては、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に既知であり、かつ本明細書に記載されるような、標準的な技術に従って付加または除去されてもよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者であれば、保護基が、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２－クロロトリチル－クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよいことを理解するであろう。
また、本発明の化合物のそのような保護された誘導体が、それ自体では薬理活性を有しない場合があるが、哺乳動物に投与され、その後に体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることも、当業者によって理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」として記載される場合がある。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、遊離塩基または酸形態に存在する本発明のすべての化合物は、当業者に既知の方法によって、適切な無機または有機の塩基または酸で処理することによって、それらの薬学的に許容される塩に変換され得る。本発明の化合物の塩は、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または酸形態に変換され得る。
実施例１
迅速な条件下の細胞ベースの活性。ラットまたはヒトＮＨＥ３媒介性Ｎａ＋依存性Ｈ＋対向輸送を、Ｐａｒａｄｉｓｏ（ＰＮＡＳ ＵＳＡ．８１：７４３６－７４４０，１９８４）によって最初に報告されたｐＨ感受性染料の方法の修正を使用して測定した。オポッサム腎臓（ＯＫ）細胞をＡＴＣＣから取得し、その指示に従って増殖させた。ラットＮＨＥ３遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ Ｍ８５３００）またはヒトＮＨＥ３遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿００４１７４．１）を、エレクトロポレーションを介してＯＫ細胞に導入し、細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩成長させた。培地をウェルから吸引し、細胞をＮａＣｌ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、次いで、５μＭのビス（アセトキシメチル）３，３’－（３’，６’－ビス（アセトキシメトキシ）－５－（（アセトキシメトキシ）カルボニル）－３－オキソ－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，９’－キサンテン］－２’，７’－ジイル）ジプロパノエート（ＢＣＥＣＦ－ＡＭ）を含有する、ＮＨ４Ｃｌ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で、室温において３０分間インキュベートした。
細胞を、アンモニウムフリー、Ｎａ＋フリーＨＥＰＥＳ（１００ｍＭのコリン、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、同じ緩衝液中で１０分間、室温においてインキュベートして、細胞内ｐＨを低下させた。中性細胞内ｐＨのＮＨＥ３媒介性回収を、０．４μＭのエチルイソプロピルアミロリド（ＮＨＥ３を阻害しないＮＨＥ－１活性の選択的なアゴニストであるＥＩＰＡ）と、０～３０μＭの試験化合物とを含有するＮａ－ＨＥＰＥＳ緩衝液の添加、およびｐＨ非感受性ＢＣＥＣＦ蛍光（λｅｘ ４３９ｎｍ、λｅｍ ５３８ｎｍ）に正規化されたＢＣＥＣＦ蛍光（λｅｘ ５０５ｎｍ、λｅｍ ５３８ｎｍ）におけるｐＨ感受性変化の監視によって開始した。初速度を平均の２つ以上の反復としてプロットし、ｐＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して推定した。
腸管ナトリウムおよびリン酸塩吸収の阻害。尿中ナトリウム濃度および便形状を測定して、腸管の管腔からのナトリウムの吸収を阻害する選択された例示的な化合物の能力を評価した。８週齢のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）から購入し、ケージ当たり２匹収容し、研究開始前の少なくとも３日間順応させた。研究全体を通して、動物に、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ ２０１８齧歯動物用飼料（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）および水を自由に供給し、午前６時から午後６時の標準的な明／暗サイクルで維持した。研究当日、午後４時～午後５時に、ラットの群（ｎ＝６）に、１０ｍＬ／ｋｇの体積において試験化合物またはビヒクル（水）を経口強制飼養で投与した。
用量投与後、動物を個々の代謝ケージに入れ、同様に自由に、食事形態で同じ飼料を供給し、水を与えた。投与後１６時間で、尿試料を採取し、便形状を２つの独立した観察結果によって評価した。便形状を、ケージの採取漏斗における最も湿潤な観察結果までの糞便水分の増加に関連する一般的なスケール（１、正常な塊；２、水分により採取漏斗の側面に付着する塊；３、正常な塊形状の喪失；４、ブロッティングパターンを伴う形状の完全な喪失；５、明らかな液状の糞便流）に従ってスコアリングした。ラットの便形状スコア（ＦＦＳ）を、群（ｎ＝６）内のすべてのラットについて両方の観察スコアを平均することによって決定した。ビヒクル群の平均は、１であった。
尿試料については、体積を重量測定で決定し、３，６００×ｇで遠心分離した。上清を、脱イオン化Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中で１００倍に希釈し、次いで、イオンクロマトグラフィーによる分析の前に、０．２μＭ ＧＨＰ Ｐａｌｌ ＡｃｒｏＰｒｅｐフィルタプレート（Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を通して濾過した。１０マイクロリットルの濾過された各抽出物を、Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ－３０００イオンクロマトグラフシステム（Ｄｉｏｎｅｘ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に注入した。ＩｏｎＰａｃ ＣＳ１２Ａ ２ｍｍ ｉ．ｄ．×２５０ｍｍ、８μＭ粒径の陽イオン交換カラム（Ｄｉｏｎｅｘ）上で、溶離液として２５ｍＭのメタンスルホン酸を使用したイソクラティック法によって、陽イオンを分離した。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、およびＣａ２＋を含有する陽イオン標準混合物（Ｄｉｏｎｅｘ）から調製された標準物質を使用して、ナトリウムを定量化した。１６時間の期間における各群についての排尿されたナトリウムの平均質量を決定し、ビヒクル群は、通常、約２１ｍｇのナトリウムを排尿した。試験群のラットについての尿中Ｎａ（ｕＮａ）を、ビヒクル平均のパーセンテージとして表し、ダネットの事後検定を伴った一元配置分散分析を利用することによって、ビヒクル群の平均値と比較した。
実施例２
尿毒症関連血管石灰化のラットモデルにおける効果
慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、複数の病原性機序を有し、進行性ＣＫＤは、しばしば、ミネラル代謝障害（例えば、高リン血症、高カルシウム血症）および血管石灰化を特徴とする。したがって、血管石灰化を特徴とするＣＫＤの尿毒症ラットモデルにおけるＣｐｄ ００２の有効性を試験するために研究を実施した。このモデルは、腎機能不全、ならびに高リン血症および血管石灰化を促進するための定期的な活性ビタミンＤ３投与を特徴とする（Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１７：７９５－８０４，２００６を参照されたい）。研究は、次のように処置されたＳｐｒａｑｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを利用した：切除による６分の５の腎摘出、定期的なカルシトリオール投与（活性ビタミンＤ３）８０ｎｇ／ｋｇ、腹腔内 ３／週、および精製された０．９％ Ｐ食餌（無機リン）の供給。
ラットを、０．８～１．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルおよび体重により２つの実験群に階層化し、粉末化ビヒクル食餌またはＣｐｄ ００２（０．０６５ｍｇ／ｇ試料）を混合した同じ食餌を、飼料中薬物で供給し、毎週の体重および選択された血清パラメータ、毎日の臨床観察、およびエンドポイントの石灰化について監視した。
選択された実験群に、登録時（０日目）にビヒクル（ｎ＝１２）またはＣｐｄ００２（ｎ＝１２）を供給した。初期体重および血清リン、血清カルシウム、血清クレアチニン、および血中尿素窒素などの選択された血清パラメータは、両群について同等であった。
２７日目からの選択されたエンドポイントの血漿パラメータは、血漿クレアチニンの低減、血漿リンの低減、および血漿ＦＧＦ－２３の低減を示した。
エンドポイントの心臓および腎臓の残留重量は、心臓および腎臓の残部の肥大が、Ｃｐｄ ００２処置されたラットにおいて減少したことを示した。血漿クレアチニンの低減を考慮すると、これらの結果は、Ｃｐｄ ００２処置されたラットにおける腎臓の残部が、より少ない質量でより高い機能性を有することを示唆している。
エンドポイントのクレアチニンクリアランス（ＣＣｒ）および血漿アルドステロンレベルは、Ｃｐｄ ００２による処置が腎臓機能の喪失を防いだことを示唆し、アルドステロンの増加は、Ｎａ摂取量の減少と一致するある程度の体液減少を示唆する。
エンドポイントの血管および軟組織石灰化は、Ｃｐｄ ００２による処置が、特に石灰化に感受性が高い胃内のカルシウムおよびリンを低減し、また大動脈ミネラル含量によって測定される血管石灰化も低減したことを示した。
全体的に、Ｃｐｄ ００２は、腎臓機能を改善し、心臓肥大および腎肥大の両方を低減し、抗高リン酸血症効果を示し、関連する血管石灰化を低減することが示された。これらの効果および瀕死の減少は、死亡率転帰の改善傾向を伴い、治療群で観察された。Ｃｐｄ ００２からの利点は、体液過剰および血行動態に対するその効果に部分的に起因し得るが、このモデルにおける血管石灰化は、食餌性リン酸塩に非常に感受性が高いため、異所性石灰化の低減は、リン酸塩吸収の低減を指す。
実施例３
アデニン誘発性尿毒症ラットモデルにおける効果
Ｃｐｄ ００２の効果を、アデニン誘発性尿毒症ラットモデルで試験した。ラットに、腎炎誘導段階中に０．７５％のアデニンと１．２％のリンとを含む食餌を供給した。処置段階中の基礎食餌は、２週間にわたる０．３％のアデニンと０．６％のリンとを含む通常の飼料であった。ラットは、最初の５日間ペアフィードし（群１および２から群３、４日間の間隔をあけて）、その後、自由に給餌した。処置群は、次のとおりであった：ビヒクル、ｎ＝１０；Ｃｐｄ ００２、２ｍｇ／ｋｇ／日、飼料中薬物、ｎ＝１０；およびＣｐｄ ００２、５ｍｇ／ｋｇ／日、飼料中薬物、ｎ＝１２。血清マーカーおよび腎臓機能について毎週の測定を行った。
Ｃｐｄ ００２は、早期の時点で血清リンおよび血清クレアチニンを低減した。ここで、このアデニン誘発性モデルは、腎機能の段階的な回復を特徴とする急性腎傷害であると考えられる。したがって、早期の時点での効果は、有意である。
３週目からの器官重量収集データは、このモデルにおけるＣｐｄ ００２による治療が、より少ない心臓および腎臓の再形成傾向、ならびに最大用量での心臓および腎臓石灰化の低減傾向を示したことを示した。
実施例４
腎摘出ラットにおける高塩分の給餌による腎機能不全に対する効果
Ｃｐｄ ００２の効果は、ＣＫＤの食餌性塩誘発性、部分的腎アブレーションモデルで試験された。研究設計は、ＷＯ２０１４／１６９０９４に記載されており、これは、リンの尿中排泄に対するＣｐｄ ００２の効果を示す。この研究では、Ｃｐｄ ００２は、血圧、体液過剰、アルブミン尿、ならびに心臓および腎臓肥大を改善し、またリンの尿中排泄も有意に低減した。これらのデータは、腎機能および血管機能の改善に対するＣｐｄ ００２のリン低下効果への相加的寄与を示唆する。
実施例５
ラットにおけるリン酸塩およびカルシウムの尿中排泄に対する効果
化合物００２の活性を、ラットの尿中のリンおよびカルシウムレベルに対するその効果について試験した。ラットに、表Ｅ７のスケジュールに従って投与した。
Figure 2022533251000075
ラットを、個々の代謝ケージに一晩、１６時間（暗所で、典型的な給餌期間）保持し、翌日の朝、リン酸塩およびカルシウムレベルの分析のために尿を採取した。研究設計は、ＷＯ２０１４／１６９０９４に示されている。結果が図３Ａおよび３Ｂに示される。これらの結果は、Ｃｐｄ ００２が、ビヒクルのみの対照と比較して尿中リン量を低減したことを示す。Ｃｐｄ ００２の投与量の増加もまた、４８ｍｇ／ｋｇのＲｅｎｖｅｌａ（登録商標）と比較して、尿中リン量を有意に低減した。
実施例６
健康志願者での７日間の反復投与研究における、１５、３０、および６０ｍｇ ＢＩＤ用量での食餌性リンの低減における活性の評価
健康な男性および女性対象における化合物００２（ＣＰＤ００２）の異なる投与レジメンのナトリウムおよびリン排泄に対する安全性、忍容性、および薬力学的活性（ＰＤ）を評価するために、第１相、単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究を設計した。
対象を、登録前の３週間以内にスクリーニングし、スクリーニング評価を完了する順番でコホートに順次割り当てた。１５名の対象の各コホートは、－５日目の夕食前に臨床薬理施設（ＣＰＵ）にチェックインした。対象は、ＣＰＵにとどめられ、Ｎａ＋標準化された食事（約１５００ｍｇ／食事）が提供された。
各コホートにおいて、１２名がＣＰＤ００２を投与され、３名がプラセボを投与されるように無作為化した。１～７日目に、約２４０ｍＬの非炭酸水とともにＣＰＤ００２の用量を対象に投与した（１日２回に応じて、適切な食事の直前に［ｂｉｄ、朝食、夕食］）。投与後１０分以内に標準化された食事を対象に提供した。
研究集団の選択－組み入れ基準。対象は、以下の基準のすべてを満たす場合、研究への組み入れに適格であった。
１．１９～６５歳（これらを含む）の健康な男性または女性。
２．１８～２９．９ｋｇ／ｍ２（これらを含む）の体格指数（ＢＭＩ）。
３．スクリーニング時の既往歴、身体検査、または臨床検査評価に臨床的に有意な異常がない。
４．プロトコルを理解し、かつ順守することができる。
５．インフォームドコンセントに署名する意思があり、かつそれができる。
６．女性は妊娠しておらず、授乳しておらず、かつ卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査で確認された場合に少なくとも１２か月閉経後であったか、少なくとも９０日間、外科的に不妊であったか（例えば、適切な証拠書類を伴う、卵管結紮術、子宮摘出術、両側卵巣摘出術）、またはインフォームドコンセントへの署名時から研究終了の４５日後まで、次の避妊法のうちの１つを使用することに同意したかのいずれか：殺精子剤を用いた子宮内デバイス、殺精子剤を含む女性用コンドーム、殺精子剤を含む避妊用スポンジ、殺精子剤を含むペッサリー、殺精子剤を含む子宮頸部キャップ、殺精子剤を含む男性用コンドームを使用することに同意する男性の性的パートナー、不妊の性的パートナー、禁欲、殺精子剤を含む膣内システム（例えば、ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）、または殺精子剤を含む経口、埋め込み型、経皮、もしくは注射可能な避妊薬。
７．男性は、不妊であったか、禁欲していたか、またはチェックインから最後の研究訪問の４５日後まで、次の承認された避妊法のうちの１つを使用することに同意したかのいずれか：殺精子剤を含む男性用コンドーム、不妊の性的パートナー、女性の性的パートナーによる、殺精子剤を含む子宮内デバイス、殺精子剤を含む女性用コンドーム、殺精子剤を含む避妊用スポンジ、殺精子剤を含む膣内システム（例えば、ＮｕｖａＲｉｎｇ）、殺精子剤を含むペッサリー、殺精子剤を含む子宮頸部キャップ、または経口、埋め込み型、経皮、もしくは注射可能な避妊薬の使用。
研究集団の選択－除外基準。対象は、以下の基準のうちのいずれかを満たす場合、研究から除外された。
１．胃腸系の臨床的に症候性の生化学的または構造的異常の診断または治療。
２．虫垂切除術または胆嚢摘出術を除く、小腸または結腸の任意の手術。
３．重大な心臓血管、呼吸器、腎臓、肝臓、胃腸、血液、代謝、内分泌、神経、精神の疾患、または対象が無事に試験を完了することを妨げる可能性がある任意の状態の臨床的証拠。
４．過去７日間で２日以上の軟便（６または７のＢＳＦＳ）。
５．肝機能障害（正常上限［ＵＬＮ］の１．５倍を超えるアラニンアミノトランスアミナーゼ［ＡＬＴ］もしくはアスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ［ＡＳＴ］）、または腎障害（ＵＬＮを超える血清クレアチニン）。
６．治験責任医師によって決定される、スクリーニング時の臨床的に有意な検査結果。
７．皮膚の非黒色腫悪性腫瘍を除く、任意の悪性腫瘍の証拠または治療。
８．治験責任医師の意見によって、対象がプロトコルの要件を満たすことができないか、もしくその意思がない場合、または結果を解釈不可能にする状態を有した場合。
９．治験責任医師の意見によって、研究の結果に影響を与えた可能性がある食餌。
１０．利尿薬、糞便の硬さおよび／もしくは胃腸管運動に影響を及ぼすことが既知であった薬剤（食物繊維サプリメント（研究によって要求される場合を除く）、下痢止め、下剤、制酸剤、オピエート、麻酔薬、運動促進剤、かん腸剤、抗生物質、プロバイオティクス薬もしくはサプリメントを含む）、またはＮａ＋、カリウム、塩化物、または重炭酸塩製剤を含有する塩もしくは電解質サプリメントの、ＣＰＵチェックイン（－５日目）からＣＰＵチェックアウト（９日目）までの使用。
１１．－５日目の前３０日以内の治験薬の使用。
１２．スクリーニング中のウイルス学的検査（活性Ｂ型肝炎感染［ＨＢｓＡｇ］、Ｃ型肝炎感染［ＨＣＶ］、もしくはヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］）、アルコール、または薬物乱用検査が陽性。
１３．閉経後の女性に対するホルモン補充療法（ＨＲＴ）およびホルモン避妊薬を除き、ＣＰＵへの入院前７日以内の任意の処方薬の使用、または任意の処方薬もしくは非処方薬の長期使用の必要性。
１４．研究登録から１２か月以内の、喫煙、アルコール乱用、違法薬物使用、重大な精神疾患、オピオイドへの身体的依存、または薬物乱用もしくは依存の既往。
１５．研究登録前８週間以内に、重大な失血（４５０ｍＬ超）があったか、または１単位以上の血液もしくは血漿を提供した。
療法または評価からの対象の排除。対象は、いかなる時点においても、いかなる理由でも、かつさらなる治療を侵害することなく、自由に研究を中止することができた。治験責任医師の判断により、継続的参加が対象または研究データの完全性に許容できないリスクをもたした場合、治験責任医師は、対象を排除することが可能であった。早期に離脱した対象は、治験依頼者との協議の間、入れ替えられることが可能であった。
有効性評価－人口統計学的特徴および他のベースライン特徴。研究に登録されたすべての対象は、研究処置を受け、全員が、少なくとも１回のベースライン後ＰＤ評価を受けた。
研究に登録された対象の全体およびコホート別の人口統計学的特徴の概要が、以下の表Ｅ８に提供される。コホート全体で（特に性別および人種の点で）、ある程度のばらつきが観察された。しかしながら、ほとんどのコホートのベースライン特徴は、全集団のベースライン特徴を反映していた。
スクリーニング時に実施された身体検査中に、いずれの対象についても臨床的に有利な異常所見は認められなかった。
Figure 2022533251000076
スクリーニングおよび治療期間のイベントスケジュールが、以下の表Ｅ９に提供される。
Figure 2022533251000077
治験薬。ＣＰＤ００２カプセルまたは対応するプラセボカプセルを、１５ｍｇの倍数またはプラセボで約２４０ｍＬの非炭酸水とともに投与した。ＣＰＤ００２は、非晶質のオフホワイト色の粉末であり、白色、サイズ０のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルとして供給された。各カプセルは、１５ｍｇのＣＰＤ００２を含有した。カプセルを不透明白色高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに包装した（１０／ボトル）。製剤を賦形剤なしで製剤化した。
プラセボを、メチルセルロースで充填された白色、サイズ０のＨＰＭＣカプセルとして供給した。カプセルを不透明白色ＨＤＰＥボトルに包装した（１０／ボトル）。
対象を処置群に割り当てる方法。臨床研究組織の統計学者は、その標準作業手順書（ＳＯＰ）およびＧＣＰ基準を反映した無作為化計画に従って、無作為化スキームを準備した。
インフォームドコンセントを取得した後、対象を、スクリーニング評価を完了する順番でコホートに順次割り当てた。
各コホート内で、コンピュータ生成された無作為化スケジュールを使用して、対象を活性ＣＰＤ００２またはプラセボに４：１の比率で無作為に割り当てた。
対象が無作為化に適格であるとみなされると、次の利用可能な無作為化番号を順次割り当て、対象は、無作為化スケジュールに示された処置を受けた。早期に離脱した対象は、治験依頼者との協議の間、入れ替えられることができた。入れ替え対象は、元の対象と同じ盲検処置を受けた。
各対象に対する用量の選択およびタイミング。対象を、スクリーニング評価を完了する順番で、各々１５名の対象からなるコホートに順次割り当て、無作為割り当てに基づいてＣＰＤ００２またはプラセボのいずれかを投与した。表Ｅ１０は、各コホートに対する実際の投与レジメンを提供する。これは、適応設計プロトコルであったため、各コホートの投与レジメンは、以前のコホートからの盲検結果に基づいていた。
Figure 2022533251000078
朝食および夕食の直前に投与を行った。対象は、最大で２時間前までの水を除いて、朝食時の投与前８時間から何かを食べることも飲むことも許可されなかった。投与の約１０分後に標準化された食事を対象に供給した。
標準化された食餌は、各食事に対して約１５００ｍｇのＮａ＋含量を含んだ。食餌性リンは測定されず、所定値に設定もされなかった。これは、典型的な値、すなわち１日当たり７５０ｍｇ～１２５０ｍｇの範囲内にあると予想された。
対象は、食事に加えることができる塩はなかった。薬物投与前に規定される場合を除き、水分摂取は自由であった（かつ記録された）。対象は、研究参加中に激しい身体活動（例えば、コンタクトスポーツ）を控えることになっていた。
盲検化。処置を二重盲検様式で行った。生成物を分注する責任がある治験施設の薬剤師、および血漿ＣＰＤ００２の生体分析を行う責任がある生物分析検査室の技術者のみが、割り当てられた処置に関する知識を有していた。
コホート間の安全性レビューのために、研究を非盲検化しなかった。
第三者は、不正アクセスを防止するための適切な管理下で、講じられた安全な場所に無作為化スケジュールを維持した。
非盲検の封筒の１セット（個々の対象処置割り当てを含む密封された封筒）をＣＰＵで保管した。
最終コホートからすべてのデータを収集し、データベースをロックした後のみ、研究を非盲検化した。
以前の療法および併用療法。これは、健康対象における研究であった。除外基準に規定された以前の療法がある対象は、研究への参加に適格ではなかった。
閉経後の女性に対するＨＲＴおよびホルモン避妊薬を除き、ＡＥの治療に必要でない限り、研究中に併用薬の使用は禁止された。
開始日および停止日、用量および投与経路、頻度および適応症を含む、過去３０日間に参加者が摂取したすべての以前の薬剤（処方薬および市販薬）、ビタミンおよびミネラルサプリメント、ならびにハーブをＣＲＦに記録した。手順のために摂取された薬剤も含んだ。
処置コンプライアンス。治験薬の全用量をクリニックスタッフの監督下で投与し、投与時間および用量をＣＲＦに記録した。臨床スタッフは、薬物投与後に対象の口腔および手を調べて、カプセルが飲み込まれたかを確認した。
有効性変数。研究は、３週間のスクリーニング期間、続いて５日間のベースライン評価、７日間の二重盲検処置期間からなり、安全性およびＰＤ評価のための２日間のフォローアップを伴った。処置期間の１４日後、安全性フォローアップのために対象に電話で連絡した。
対象は、治験薬の初回用量の投与の５日前にＣＰＵに入院し、処置期間中に施設にとどめられ、９日目に解放された。
安全性評価を－５日目から実施し、身体検査、バイタルサイン １２誘導ＥＣＧ、定期的な血清化学検査、血液学検査、および尿検査、ならびにＡＥ報告を含んだ。薬力学的評価を－４日目から９日目まで毎日実施し、尿中および糞便中Ｎａ＋排泄、最初の便通までの時間、ならびに糞便パラメータ（硬さ、重量、および頻度）を含んだ。薬力学的検査評価（血漿レニン、アルドステロン、およびＮＴ－プロＢＮＰ）を、－４、－１、３、６、および９日目に採取した。
検査評価。臨床検査（血液学検査、化学検査、尿検査）用の血液および尿試料を、スクリーニング中（組み入れ／除外基準を満たすため）、ならびに－４日目および９日目の起床後および朝食前に採取した。
さらに、アルコール／薬物スクリーニング、ＦＳＨ検査（閉経後の女性のみ）、および妊娠検査（すべての女性）のために、スクリーニング時および－５日目に血液を採取した。ＨＢｓＡｇ、ＨＣＶ、およびＨＩＶに対するウイルス学的スクリーニングを、スクリーニング時に実施した。
薬力学的変数。以下のＰＤパラメータを、潜在的な薬剤活性のシグナルとして監視した：
・糞便中Ｎａ＋排泄
・糞便中リン排泄
便通。研究参加者に、便通がある直前に研究担当者に通知するよう指示した。研究スタッフは、各便通の時間を記録し、糞便パラメータ（例えば、硬さ、重量）を評価した。トイレを離れる前に起こった便通を１回の便通とみなした。すべての便通を、総Ｎａ＋およびＰ分析のためにＣＰＵによって採取、計量、および保管した。採取は、２４時間間隔であった。
薬力学的分析－糞便中ナトリウムおよびリン分析方法。ヒト糞便試料を硝酸で処理して、ナトリウムおよびリン含量の検査室での決定前に、事前に消化された試料（以下、事前消化物）を得た。事前消化物を、１００℃の硝酸、続いて１００℃の塩酸でさらに消化し、脱イオン水で希釈した。イットリウムを内部標準として消化物に添加した。較正基準および品質管理試料を、同じ手順で消化した。ナトリウムおよびリン濃度を、誘導結合プラズマ発光分光分析（ＩＣＰ－ＯＥＳ）法によって決定した。分析物およびイットリウムの光強度を、ＳＣＤ（アレイ）検出器で測定した。分析物対イットリウム強度比を、計器ソフトウェアを介して溶液濃度に変換した。各試料中の総ナトリウムおよびリン含量を、事前消化プロセス中に得られた試料体積および測定された濃度を使用して計算した。
結果。データの非盲検化後に、糞便中および尿中ＰおよびＮａの薬力学的測定を、プラセボ群（各コホートに組み込まれた３名の対象×３コホート＝９名の対象）、および３つの処置群にそれぞれ割り当てた。データはＷＯ２０１４／１６９０９４に例示されており、これは、７日間の処置期間（１日目～７日目）にわたって平均され、ｍＥｑ／日として報告される、Ｎａの中間の１日平均糞便中排泄（＋／－ＳＥ）を示す。７日間の処置期間（１日目～７日目）にわたって平均され、ｍＥｑ／日として報告される、リンの中間の１日平均糞便中排泄（＋／－）。統計分析を一元配置ＡＮＯＶＡによって実施した；（＊）；ｐ＜０．０５、（＊＊）；ｐ＜０．０１、（＊＊＊）；ｐ＜０．００１。
実施例７
健康志願者での７日間の反復投与クロスオーバー研究における、１５ｍｇ ＢＩＤ用量での食餌性リンの低減における活性の評価
３方向クロスオーバー設計を利用して、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール）の投与を受けている健康な男性および女性対象において、４日間、１日２回投与されたＣＰＤ００２の３つの異なる製剤についてのＣＰＤ００２の薬力学を評価するために、第１相、単一施設、無作為化、３方向クロスオーバー、非盲検研究を設計した。多くの潜在的な患者が、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の治療のためにＰＰＩまたはＨ２アンタゴニストのいずれかを摂取する。しかしながら、ＣＰＤ００２製剤のインビトロ溶解プロファイルは、高ｐＨの影響を受ける場合があり、より遅いおよび／または不完全な溶解が時々観察される。胃内ｐＨの上昇との関連で薬剤の薬力学的活性を評価するために、本研究の対象は、－５日目に始まり処置期間全体を通してオメプラゾールの投与を受けることが求められた。
対象を、登録の３週間以内にスクリーニングした。各対象に、－５日目に開始してオメプラゾール２０ｍｇを１日２回投与した。対象は、－２日目の夕食前に、臨床薬理施設（ＣＰＵ）にチェックインした。各対象に、ＣＰＵにいる間、Ｎａ＋含量について標準化された食餌を与えた。ＣＰＤ００２の３つの製剤のうちの１つを約２４０ｍＬの非炭酸水とともにＢＩＤで、１～４日目、７～１０日目、および１３～１６日目（毎回異なる製剤）に、対象に投与した。投与後約５分以内に、朝食および／または夕食を対象に供給した。各処置期間の間に２日間の休薬期間があった。
ＣＰＵにとどめられている間、ＣＰＵ手順に従ってＮａ＋標準化された食事を提供した。薬力学的評価には、２４時間尿中ナトリウムおよびリン、ならびに糞便中ナトリウムおよびリンの測定値が含まれた。
少なくとも１８名の健康な男性および女性対象を、本研究で無作為化した。
対象選択基準－組み入れ基準。
１．１９～６５歳（これらを含む）の健康な男性または女性。
２．１８～２９．９ｋｇ／ｍ２（これらを含む）の体格指数。
３．スクリーニング時の既往歴、身体検査、または臨床検査評価に臨床的に有意な異常がない。
４．プロトコルを理解し、かつ順守することができる。
５．インフォームドコンセントに署名する意思があり、かつそれができ、任意の研究特有の手順の前に、書面によるインフォームドコンセントに署名および日付を記入している。
６．妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時および施設への入院時に妊娠検査が陰性でなければならず、授乳中であってはならない。
７．研究に組み入れられる妊娠の可能性がある女性は、スクリーニングからフォローアップ訪問まで、妊娠を回避する２つの効果的な方法を使用しなければならない（経口、経皮、もしくは埋め込み型避妊薬、子宮内デバイス、殺精子剤を含む女性用コンドーム、殺精子剤を含むペッサリー、子宮頸部キャップ、または性的パートナーによる殺精子剤を含むコンドームの使用を含む）。
８．スクリーニング時に確認された妊娠の可能性がない女性は、以下の基準のうちのいずれかを満たさなければならない。
ａ．少なくとも１２か月以上の無月経と定義される、閉経後；すべての外因性ホルモン治療の停止後、ならびに閉経後範囲のＬＨおよびＦＳＨレベル、または
ｂ．卵管結紮術ではなく、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術による不可逆的な避妊手術の証拠書類。
９．男性は、不妊であるか、禁欲しているか、またはチェックインから最後の研究訪問の４５日後まで、次の承認された避妊法のうちの１つを使用することに同意する、のいずれかでなければならない：殺精子剤を含む男性用コンドーム、不妊の性的パートナー、女性の性的パートナーによる、殺精子剤を含むＩＵＤ、殺精子剤を含む女性用コンドーム、殺精子剤を含む避妊用スポンジ、殺精子剤を含む膣内システム（例えば、ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標））、殺精子剤を含むペッサリー、殺精子剤を含む子宮頸部キャップ、または経口、埋め込み型、経皮、もしくは注射可能な避妊薬の使用。
１０．任意の遺伝子研究に組み入れるために、患者は、上記の組み入れ基準のすべてを満たし、かつ遺伝子試料採取および分析についてインフォームドコンセントを提供しなければならない。
除外基準。対象は、以下の基準のうちのいずれかを満たす場合、研究から除外された。
１．胃腸（ＧＩ）管の臨床的に症候性の生化学的または構造的異常の診断または治療。
２．虫垂切除術もしくは胆嚢摘出術、または薬剤の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げることが知られている任意の他の状態を除く、小腸または結腸の任意の外科手術。
３．重大な心臓血管、呼吸器、腎臓、肝臓、胃腸、血液、代謝、内分泌、神経、精神の疾患、または対象が無事に試験を完了することを妨げる可能性があるか、もしくは対象に対する安全性リスクを示す、任意の状態の臨床的証拠。
４．治験責任医師によって判断される重度のアレルギー／過敏症の既往、もしくは進行中のアレルギー／過敏症、またはＣＰＤ００２と類似の化学構造またはクラスを有する薬剤に対する過敏症の既往。
５．過去７日間で２日以上の軟便（６または７のブリストル便形状スコア）。
６．肝機能障害（正常上限［ＵＬＮ］の１．５倍を超えるアラニンアミノトランスアミナーゼ［ＡＬＴ］もしくはアスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ［ＡＳＴ］）、または腎障害（ＵＬＮを超える血清クレアチニン）。
７．治験責任医師によって決定される、スクリーニング時の臨床的に有意な検査結果。
８．皮膚の非黒色腫悪性腫瘍を除く、任意の悪性腫瘍の証拠または治療。
９．治験責任医師の意見によって、対象がプロトコルの要件を満たすことができないか、もしくその意思がなく、これが結果を解釈不可能にする場合。
１０．利尿薬、糞便の硬さおよび／もしくはＧＩ運動に影響を及ぼすことが既知である薬剤（食物繊維サプリメント（研究によって要求される場合を除く）、下痢止め、下剤、制酸剤、オピエート、麻酔薬、運動促進剤、かん腸剤、抗生物質、プロバイオティクス薬もしくはサプリメントを含む）、またはナトリウム、カリウム、塩化物、または重炭酸塩製剤を含有する塩もしくは電解質サプリメントの、ＣＰＵチェックイン（－２日目）からＣＰＵチェックアウト（１７日目）までの使用。
１１．－２日目の前３０日以内の治験薬の使用。
１２．スクリーニング中のウイルス学的検査（活性Ｂ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染、もしくはヒト免疫不全ウイルス）、アルコール、または薬物乱用検査が陽性。
１３．閉経後の女性に対するホルモン補充療法およびホルモン避妊薬を除き、ＣＰＵへの入院前７日以内の任意の処方薬の使用、または任意の処方薬もしくは非処方薬の長期使用の必要性。
１４．研究登録から１２か月以内の、喫煙、アルコール乱用、違法薬物使用、重大な精神疾患、オピオイドへの身体的依存、または薬物乱用もしくは依存の既往。
１５．研究登録前８週間以内に、重大な失血（４５０ｍＬ超）があったか、または１単位以上の血液もしくは血漿を提供した。
治験薬。ＣＰＤ００２－ＨＣｌカプセル、ＣＰＤ００２－ＨＣｌ錠剤、およびＣＰＤ００２遊離塩基錠剤。ＣＰＤ００２ビス－ＨＣｌ塩は、非晶質のオフホワイト色の粉末である。ＣＰＤ００２遊離塩基は、白色の結晶性固体である。ＣＰＤ００２は、白色、サイズ０のＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルまたは円形の白色錠剤のいずれかとして提示される。カプセルを、１４ｍｇのＣＰＤ００２遊離塩基に相当するＣＰＤ００２二塩酸塩式量に基づいて、１５ｍｇの投与量強度で製造した。本研究全体で同等の投与量強度を確実にするために、二塩酸塩および遊離塩基の両方の錠剤を、遊離塩基に基づいて１４ｍｇを反映する投与量強度で製造した。カプセルおよび錠剤を、白色ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに包装した。ＣＰＤ００２のカプセルおよび錠剤を、使用するまで元の包装で冷蔵（２～８℃）保管した。錠剤の構成成分が、以下の表Ｅ１１に記載される。
Figure 2022533251000079
用量および投与経路。ＣＰＤ００２カプセルまたは錠剤、１５ｍｇ（１４ｍｇの遊離塩基当量）を、約２４０ｍＬの非炭酸水とともに、処置期間当たり４日間連続で朝食および夕食の前に１日２回、ＰＯで投与し、処置の間に２日間の休薬期間があった。オメプラゾール２０ｍｇ ＢＩＤを、－５日目から開始してスクリーニングされた対象に投与した。すべての対象に、１６日目の治験薬の最終投与まで毎日、ＣＰＤ００２の摂取の１時間前にオメプラゾール２０ｍｇを１日２回投与した。以下の表Ｅ１２を参照されたい。
Figure 2022533251000080
対象が無作為化に適格であるとみなされると、次の利用可能な無作為化番号を順次割り当て、対象は、無作為化スケジュールに示された一連の処置を受けた。治験薬の全用量をクリニックスタッフの監督下で投与し、投与時間および用量を症例報告書（ＣＲＦ）に記録した。臨床スタッフは、薬物投与後に対象の口腔および手を調べて、カプセルが飲み込まれたかを確認した。
水分および食物摂取量。研究に参加する対象に、近似のナトリウム含量（各食事に対して約１５００ｍｇ）を有する標準化された食餌を与えた。食餌性リンは測定されず、所定値に設定もされなかった。これは、典型的な値、すなわち１日当たり７５０ｍｇ～１２５０ｍｇの範囲内にあると予想された。対象は、食事に加えることができる塩、またはスパイスもしくはソースを含有する任意の他のナトリウムはなかった。
薬物投与前に規定される場合を除き、水分摂取は自由であった。毎日のメニュー（食物および水分）は、各処置期間中に類似していた。
薬力学的変数。以下のパラメータを、潜在的な薬剤活性のシグナルとして監視した。
・尿中ナトリウム排泄（毎日）
・糞便中ナトリウム排泄（毎日）
便通および採尿を、上述のように実施し（実施例８）、３つの剤形の薬力学的活性を次のように評価した。ベースラインが最初の休薬期間、すなわち６日目および７日目に確立された１名の対象を除いて、リンまたはナトリウムのベースラインの糞便中排泄を、－１日目～０日目の間のリンまたはナトリウムの１日平均糞便中排泄として確立した。処置後のリンまたはナトリウムの１日糞便中排泄を、４日間の処置期間にわたって糞便中リンまたはナトリウム排泄を平均化することによって測定した。同じ方法を尿に使用した。
結果。結果は、ＷＯ２０１４／１６９０９４に示されている。統計分析を一元配置ＡＮＯＶＡによって実施した；（＊）；ｐ＜０．０５、（＊＊）；ｐ＜０．０１、（＊＊＊）；ｐ＜０．００１。
リンの中間の１日平均排泄（＋／－ＳＥ）は、ＷＯ２０１４／１６９０９４に示されている。ベースラインが最初の休薬期間、すなわち６日目および７日目（「投与前」と称される）に確立された１名の対象を除いて、リンまたはナトリウムのベースラインの糞便中排泄を、－１日目～０日目の間のリンまたはナトリウムの１日平均糞便中排泄として確立した。１５ｍｇ ＢＩＤ ＨＣｌ錠剤による処置後のリンの１日糞便中排泄を、４日間の処置期間にわたって糞便中リンまたはナトリウム排泄を平均化することによって測定した。
ベースラインが最初の休薬期間、すなわち６日目および７日目（「投与前」と称される）に確立された１名の対象を除いて、ナトリウムのベースラインの糞便中排泄を、－１日目～０日目の間のナトリウムの１日平均尿中排泄として確立した。３つの形態の製剤による処置後のナトリウムの１日尿中排泄を、４日間の処置期間にわたって尿中ナトリウム排泄を平均化することによって測定した。
ベースラインが最初の休薬期間、すなわち６日目および７日目（「投与前」と称される）に確立された１名の対象を除いて、リンのベースラインの糞便中排泄を、－１日目～０日目の間のリンの１日平均尿中排泄として確立した。３つの形態の製剤による処置後のリンの１日尿中排泄を、４日間の処置期間にわたって尿中ナトリウム排泄を平均化することによって測定した。
実施例８
ＣＰ００２の薬力学に対するＲｅｎｖｅｌａ（登録商標）の効果
健康な男性および女性対象において、４日間、１日２回、ＰＯで投与されたＣＰ００２の薬力学的活性に対するＲｅｎｖｅｌａ（登録商標）の効果を評価するために、第１相、単一施設、無作為化、非盲検研究を設計した。
対象を、登録の３週間以内にスクリーニングした。１８名の対象が－２日目の夕食前にＣＰＵにチェックインした。各対象に、ＣＰＵにいる間、Ｎａ＋含量について標準化された食餌を与えた。１～４日目および７～１０日目に、１５ｍｇのＣＰ００２ ＢＩＤを対象に投与した。投与後約５分以内に、朝食および／または夕食を対象に供給した。（無作為に割り付けられた）２つの処置期間のうちの１つの間に、朝食、昼食、および夕食（１～４日目または７～１０日目のいずれか）と一緒にＲｅｎｖｅｌａ（登録商標）８００ｍｇ錠剤を１錠、対象に投与した。各処置期間の間に２日間の休薬期間があった。ＣＰＵにとどめられている間、ＣＰＵ手順に従ってＮａ＋標準化された食事を提供した。薬力学的評価には、２４時間糞便中ナトリウムおよびリン測定値が含まれた。
治験薬の対象選択基準および説明は、実施例９（上記参照）に記載されたものと同じであった。評価および手順のスケジュールが、以下の表Ｅ１３に示される。
Figure 2022533251000081
薬力学的変数。リンまたはナトリウムのベースラインの糞便中排泄を、－１日目～０日目の間のリンまたはナトリウムの１日平均糞便中排泄として確立した。処置後のリンまたはナトリウムの１日糞便中排泄を、４日間の処置期間にわたって糞便中リンまたはナトリウム排泄を平均化することによって測定した。ナトリウムおよびリン分析方法を、実施例８（上記参照）に記載されるように実施した。
結果。データは、ＷＯ２０１４／１６９０９４に示されている。一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてテューキーの多重比較検定によって実施される統計分析；（＊）；ｐ＜０．０５、（＊＊）；ｐ＜０．０１、（＊＊＊）；ｐ＜０．００１。対投与前。
ここで、ナトリウムのベースラインの糞便中排泄を、－１日目～０日目の間（「投与前」と称される）のリンまたはナトリウムの１日平均糞便中排泄として確立した。１５ｍｇ ＢＩＤ ＨＣｌ錠剤による処置後のナトリウムの１日糞便中排泄を、４日間の処置期間にわたって糞便中ナトリウム排泄を平均化することによって測定した。
リンの中間の１日平均糞便中排泄（＋／－ＳＥ）は、ＷＯ２０１４／１６９０９４に示されている。リンのベースラインの糞便中排泄を、－１日目～０日目の間（「投与前」と称される）のリンの１日平均糞便中排泄として確立した。１５ｍｇ ＢＩＤ ＨＣｌ錠剤による処置後のリンの１日糞便中排泄を、４日間の処置期間にわたって糞便中リン排泄を平均化することによって測定した。
実施例９
テナパノールおよびセベラマーの併用治療
動物
合計で４８匹の、到着時に約２５０ｇの体重がある約８週齢のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）を、研究群に割り当てる前に、４８時間の順応期間にわたって、マイクロアイソレーターケージに、ケージ当たり２匹収容した。動物を、逆転させた１２時間の明／暗サイクル（午前７時～午後７時の暗サイクル）を利用して、温度（６５～７５°Ｆ）および湿度（３５～５５％）に制御された施設に収容した。ラットは、研究の期間中、追加の０．４％の無機リンを入れた標準的な齧歯動物用飼料（１：１のナトリウム：カリウム塩、ＴＤ．１６０４７０、１．１％ｗ／ｗの総リン含量、Ｈａｒｌａｎ－Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、および脱イオン飲料水に自由にアクセスできた。体重を、研究開始時および研究の残りの期間にわたって毎日記録した。実験動物の管理と使用に関するガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ，２０１１）に従って、動物を維持した。動物実験委員会によって承認されたプロトコルに基づき、研究を実施した。
研究設計
ラットを、様々な量のセベラマー（０～３％ｗ／ｗ）を含有する食餌が与えられた８群（ｎ＝６／群）のうちの１つに無作為に割り当て、以下の表に示される研究割り当てに従って、１１日間連続でビヒクル（０．０１％ Ｔｗｅｅｎ８０）またはテナパノール（０．１５ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、経口強制投与した。
Figure 2022533251000082
ビヒクルを経口投与し、セベラマーなしで食餌を提供したラット（群１）は、対照群としての役割を果たした。処置群には、テナパノール単独（０．１５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）、セベラマー単独（飼料中０．７５、１，５、または３％ｗ／ｗ）、およびテナパノール（０．１５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）と各用量レベルのセベラマー（飼料中０．７５、１，５、または３％ｗ／ｗ）との組み合わせにより処置された群が含まれた。
動物を、最初の５処置日にわたって対で収容しながら、ホームケージで投与した。処置６日目に、すべての動物を、研究の残りの期間にわたって代謝ケージに個々に収容し、０～３％のセベラマーｗ／ｗを含有する食餌への自由なアクセスを提供し続け、ビヒクルまたはテナパノールを１日２回投与した。代謝ケージへの２日間の順応後、２４時間の食物摂取量、水分摂取量、および尿量を、最後の４処置日にわたって測定および記録した。尿中ナトリウムおよびリン濃度を、イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）によって測定した。２４時間尿中ナトリウムおよびリン排泄を、イオン濃度に２４時間尿量を乗じることによって計算した。また、尿中イオン排泄を、食物摂取量の日内変動を説明するために、１日食餌性イオン摂取量に正規化した。血清ナトリウムおよびリン酸塩の測定（Ａｌｅｒａ、Ａｌｐｈａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ、Ｗｅｓｔ Ｃａｌｄｗｅｌｌ，ＮＪ）のために、イソフルラン麻酔下の心臓穿刺によって末端血液試料を採取して、ナトリウムおよびリン酸塩の腎クリアランスの計算を可能にして、腎臓のイオン処理をさらに評価した。
投与溶液および食餌製剤
０．０３ｍｇ／ｍＬの濃度のテナパノール（Ａｒｄｅｌｙｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）を含有する投与溶液を、０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０ビヒクルに適切な重量のテナパノールを添加することによって毎週新鮮にした。用量体積は、すべての群に対して５ｍＬ／ｋｇであった。リン酸塩を入れた標準的な齧歯動物用飼料を、ミキシングボウルに計量した。適量の炭酸セベラマー（Ｒｅｎｖｅｌａ、Ｇｅｎｚｙｍｅ）を、ミキシングボウル中の粉末食餌（セベラマー０、０．７５、１．５、または３％ｗ／ｗ）に添加し、スタンドミキサー（ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄ）上に置き、撹拌２の速度に１０分間設定した。
用量投与
動物に、１日２回（ｂｉｄ）、経口（ｐｏ）で、消灯直前（午前７時）および暗サイクルの最中（午後２時）に、標準的な胃管栄養針（３８ｍｍ、２０Ｇ）を用いて投与した。動物を、投与のために保持ケージまたは代謝ケージから取り出し、次いで元のケージに直ちに戻した。
イオンクロマトグラフィーによる尿中イオン分析
尿試料を、電気伝導度検出器を伴ったイオンクロマトグラフィーシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＩＣＳ－３０００またはＩＣＳ－５０００＋）上で、ナトリウムおよびリン含量について分析した。陽イオンのクロマトグラフ分離を、２５ｍＭのメタンスルホン酸を使用したイソクラティック溶出を用いて、ＩｏｎＰａｃ ＣＳ１２Ａ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）２×２５０ｍｍ分析カラムを使用して実施した。陰イオンのクロマトグラフ分離を、３５ｍＭの水酸化カリウムを使用したイソクラティック溶出を用いて、ＩｏｎＰａｃ ＡＳ１８（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）２×２５０ｍｍ分析カラムを使用して実施した。濃度を、保持時間およびピーク面積に基づいて、各分析物イオンについて標準曲線（１０ｍＭの塩酸中で調製）から補間した。
統計分析
各群についてのすべてのデータセットは、平均±ＳＥＭによって表される。複数の比較を補正し、個々の群の比較を可能にするために、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて、テューキーの事後検定を用いて統計分析を実施した。群間の統計的有意性に、ビヒクル群と比較して、＊、Ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．０１；および＊＊＊、Ｐ＜０．００１の印を付けた。ＢＬＩＳＳ独立性モデルを使用して、テナパノールおよびセベラマーの組み合わせが独立していたか、相乗的であったか、または拮抗的であったかを統計的に決定した。ＢＬＩＳＳ独立性モデルは、単独で投与された各個々の薬剤の観察された効果に基づく確率論の完全加法性を使用して計算された、予測された組み合わせへの応答を比較する以下の方程式によって定義され、併用治療の観察された効果と比較され：
Ｙａｂ，Ｐ＝Ｙａ＋Ｙｂ－ＹａＹｂ
式中、Ｙａ＝用量Ａにおける薬剤Ａの有効性％、Ｙｂ＝用量Ｂにおける薬剤Ｂの有効性％、Ｙａｂ，Ｐ＝組み合わせの予測された有効性、およびＹａｂ，Ｏ＝組み合わせの観察された有効性である。
また、予測された組み合わせ有効性を観察された組み合わせ有効性と比較することであり、Ｙａｂ，Ｏ＞Ｙａｂ，Ｐ＝相乗効果、Ｙａｂ，Ｏ＝Ｙａｂ，Ｐ＝独立（加法性）、およびＹａｂ，Ｏ＜Ｙａｂ，Ｐ＝拮抗作用である。
結果
体重、食物摂取量に対する効果、および投与されたセベラマー用量の計算
体重および食物摂取量は、対照と比較して、テナパノール、セベラマー、または併用治療による有意な影響を受けなかった。セベラマーを食餌混合物として投与した場合、食物中で送達されるセベラマーの実際の用量を、食物消費量に基づいて計算した。食物中のセベラマー含量の増加に伴ったセベラマー用量の線形増加があり、セベラマー用量は、経時的に安定しており、テナパノールの同時投与は、食物中で消費されるセベラマーの用量に有意な影響を与えなかった。結果として、セベラマーの用量は、セベラマーを消費するテナパノール処置群と非テナパノール処置群との間で十分に一致し、組み合わせ効果の直接的な比較を可能にした。研究最終日に投与されたセベラマー用量が、体表面積変換（１／７）に基づくヒト等価用量への変換とともに、以下の表に要約される。
Figure 2022533251000083
推奨されるセベラマーのヒト開始用量は、２．４～４．８ｇ／日であり、したがって、用量変換に基づいて、ラットにおける０．７５％のセベラマー用量は、推奨されるセベラマーのヒト開始用量とほぼ同等である。
尿中リン排泄に対する効果
処置の最後の４日間にわたる２４時間尿中リン排泄が、図４Ａに示され、明確にするために、最終処置日が、図４Ｂに示される。テナパノール処置単独は、ビヒクル対照と比較して、尿中リン排泄を有意に減少させた。セベラマーは、尿中リン排泄を有意に、かつ用量依存的に減少させ、テナパノールと組み合わせて、尿中リン排泄を用量依存的に減少させ、これにより、組み合わせによる低減は、すべてのセベラマー用量レベルにわたって、テナパノールまたはセベラマー単独の等価用量のいずれかよりも有意に大きかった。処置の最後の４日間にわたる１日摂取量の任意の変動を説明するための、食餌性リン摂取量への尿中リン排泄の正規化が、図４Ｃに示され、明確にするために、最終処置日が、図４Ｄに単独で示される。テナパノールまたはセベラマー単独の等価用量と比較して、テナパノールおよびセベラマーの組み合わせの増強された尿中リンの低下は、この分析によって確認され、交絡の影響として食餌性リン摂取量の変動を除外する。
ＢＬＩＳＳ独立性モデルを使用して、テナパノールとセベラマーとの間の相互作用を評価し、以下の表に要約する。
Figure 2022533251000084
各処置群についての４日間の採取期間全体にわたる平均尿中リン排泄を、この分析に使用して、収集されたすべてのデータ点が、組み合わせ効果の評価に含まれたことを確実にした。次いで、ビヒクル対照（群１）と比較して観察された併用治療による尿中リン排泄の低減を、ＢＬＩＳＳモデルに基づく予測された併用治療による尿中リン排泄の低減と比較した。観察された併用治療による尿中リン排泄の低減は、テナパノールと組み合わせたすべてのセベラマー用量のＢＬＩＳＳモデルによる単剤効果に基づいて予測された低減よりも大きく、相乗効果の指標であった。テナパノールとの予測された組み合わせ効果（４７．２％低減）からの観察された組み合わせ効果（６４．８％低減）の差は、最低（０．７５％ｗ／ｗ）のセベラマー用量で最大であった。これは、テナパノールおよびセベラマーが相乗的に作用して、特により低く、臨床的に意義のあるセベラマー用量で、腸管リン酸塩吸収の指数である尿中リン排泄を低減することを示唆する。
尿中ナトリウム排出に対する効果
テナパノール処置は、ビヒクル対照と比較して尿中ナトリウム排泄を有意に減少させたが、セベラマー単独は、尿中ナトリウム排泄に有意な影響を与えなかった。また、テナパノールは、すべての用量のセベラマーと同時投与された場合、対照と比較して尿中ナトリウム排泄を有意に低減した。０．７５％および１．５％ｗ／ｗの用量のセベラマーは、テナパノールのナトリウム低下効果の大きさに有意な影響を与えなかった。しかしながら、最高用量のセベラマー（３％ｗ／ｗ）は、テナパノールのナトリウム低下効果を穏やかだが有意に弱めた。処置の最後の４日間にわたる１日摂取量の任意の変動を説明するための、食餌性ナトリウム摂取量への尿中ナトリウム排泄の正規化は、尿中ナトリウム排泄の観察が、ナトリウム摂取量の変動によって交絡されなかったことを実証した。ＢＬＩＳＳモデルにより、テナパノールおよび３％ｗ／ｗのセベラマーの組み合わせで観察された尿中ナトリウム低下が、個々の薬剤処置に基づいて予測された尿中ナトリウム低下よりも少ないことが確認され（以下の表）、ヒトにおける約２０ｇ／日のセベラマーに相当し、かつおそらく臨床的に意義のない、高用量のセベラマー（３％ｗ／ｗ）が、テナパノールのナトリウム低下の薬力学的効果を弱めることを示す。
Figure 2022533251000085
リンおよびナトリウムの腎クリアランスに対する効果
テナパノールおよびセベラマー単独は、リンの腎クリアランスを有意に減少させ、腸管リン吸収の減少に直面した適切な腎応答を反映している。テナパノールと組み合わせて、セベラマーは、リンクリアランスをさらに、かつ用量依存的に低減し、これにより、組み合わせによる低減は、テナパノールまたはセベラマー単独の等価用量のいずれかよりも有意に大きかった。テナパノール単独は、ナトリウムの腎クリアランスを有意に減少させ、腸管リン吸収の減少に直面してナトリウムを保存する適切な腎応答を反映している。セベラマー単独は、腸管ナトリウム吸収に影響を与えなかったため、腎臓のナトリウム処理には影響を及ぼさなかった。ナトリウムの腎クリアランスは、テナパノールと組み合わせた場合、０．７５％または１．５％ｗ／ｗでのセベラマーによって有意な影響を受けなかった。しかしながら、テナパノール単独と比較して、３％ｗ／ｗでのセベラマーとの組み合わせは、有意により高いナトリウムの腎クリアランスをもたらし、この高用量のセベラマーと組み合わせた場合に、テナパノールのナトリウム低下の薬力学的効果が弱められたことを反映している。

Claims (16)

  1. リン酸塩結合剤と組み合わせた有効量の上皮リン酸塩輸送阻害剤を投与することを含む、患者において血清リン酸塩を低下させるための方法であって、投与される前記リン酸塩結合剤の量が、単剤として投与される量よりも少ない、方法。
  2. リン酸塩結合剤が、セベラマー、炭酸ランタン、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、酢酸カルシウム／炭酸マグネシウム、ＭＣＩ－１９６、クエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄、ヒドロキシ炭酸マグネシウム鉄、水酸化アルミニウム、ＡＰＳ１５８５、ＳＢＲ－７５９、およびＰＡ－２１からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記上皮リン酸塩輸送阻害剤が、上皮細胞のｐＨを低下させる化合物である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記化合物が、ＮＨＥ３阻害剤、グアニル酸シクラーゼＣ受容体（ＧＣ－Ｃ）アゴニスト、Ｐ２Ｙアゴニスト、アデノシンＡ２ｂ受容体アゴニスト、可溶性グアニル酸シクラーゼアゴニスト、アデニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、イミダゾリン－１受容体アゴニスト、コリン作動性アゴニスト、プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニスト、ドーパミンＤ１アゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および腺腫において下方制御される（ＤＲＡまたはＳＬＣ２６Ａ３）アゴニストからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記上皮リン酸塩輸送阻害剤が、式（Ｉ）または（ＩＸ）の構造を有するＮＨＥ３阻害剤であり、
    Figure 2022533251000086
    式中、
    ＮＨＥが、（ｉ）ヘテロ原子含有部分と、（ｉｉ）それに直接または間接的に結合した環状もしくは複素環骨格または支持体部分と、を含む、ＮＨＥ結合小分子であり、前記ヘテロ原子含有部分が、任意に前記骨格または支持体部分と縮合して縮合二環構造を形成し得る、置換グアニジニル部分および置換複素環部分から選択され、
    Ｚが、前記ＮＨＥ結合小分子への付着のための少なくとも１つの部位をその上に有する部分であり、得られるＮＨＥ－Ｚ分子が、それを実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする、全体的な物理化学的特性を有し、
    Ｅが、１以上の値を有する整数である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記化合物が、オリゴマー、デンドリマー、またはポリマーであり、さらに、Ｚが、直接、または連結部分Ｌを介して間接的に、のいずれかでの、複数のＮＨＥ結合小分子への付着のための２つ以上の部分をその上に有するコア部分であり、前記化合物が、式（Ｘ）の構造を有し、
    Figure 2022533251000087
    式中、Ｌが、前記コアを前記ＮＨＥ結合小分子に接続する結合またはリンカーであり、ｎが、２以上の整数であり、さらに、各ＮＨＥ結合小分子が、他と同じであり得るかまたは異なり得る、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
  7. 前記ＮＨＥ結合小分子が、式（ＩＶ）の構造：
    Figure 2022533251000088
    またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
    式中、
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、または前記ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、前記ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、または前記ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、
    Ｒ６が、存在しないか、またはＨおよびＣ１－Ｃ７アルキルから選択され、
    Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、芳香環またはヘテロ芳香環を表す、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ＮＨＥ結合小分子が、以下の構造：
    Figure 2022533251000089
    またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有し、
    式中、
    各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、－（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－ＳＲ７、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、および－ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から選択され、式中、Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、または前記ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され、ただし、少なくとも一方が、前記ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とする、請求項６に記載の方法。
  9. 前記ＮＨＥ結合小分子が、以下の構造のうちの１つ：
    Figure 2022533251000090
    またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を有する、請求項６に記載の方法。
  10. 前記ＮＨＥ３阻害剤が、
    Figure 2022533251000091
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  11. 上皮リン酸塩輸送阻害剤とリン酸塩結合剤とを含む医薬組成物であって、投与される前記リン酸塩結合剤の量が、単剤として投与される量よりも少ない、医薬組成物。
  12. 前記上皮リン酸塩輸送阻害剤が、テナパノールである、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記リン酸塩結合剤の量が、単剤として投与される量の５０％である、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記リン酸塩結合剤の量が、単剤として投与される量の約４０％である、請求項１１に記載の組成物。
  15. 前記リン酸塩結合剤の量が、単剤として投与される量の約３０％である、請求項１１に記載の組成物。
  16. 前記リン酸塩結合剤の量が、単剤として投与される量の約２０％である、請求項１１に記載の組成物。
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