BR102014014857A2 - Composição com um inibidor da bomba de prótons e um antagonista h2 - Google Patents

Abstract

Resumo “composição com um inibidor da bomba de prótons e um antagonista h2” a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral que compreende a combinação de um inibidor da bomba de prótons (ibp) e um antagonista h2 (ah2) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adicionalmente veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; assim como a um processo para a fabricação da composição e ao uso da combinação rabeprazol-famotidina ou dexrabeprazol-famotidina com atividade terapêutica sinérgica indicada para o tratamento de doenças do refluxo gastroesofágico (drge), escape ácido noturno (nab), úlcera péptica e/ou erradicação de h. Pylori.

Description

"COMPOSIÇÃO COM UM INIBIDOR DA BOMBA DE PRÓTONS E UM ANTAGONISTA H2" CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral que compreende a combinação de um inibidor da bomba de prótons (IBP) e um antagonista H2 (AH2) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adicionalmente veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; assim como a um processo para a fabricação da composição e ao uso de dita combinação com atividade terapêutica sinérgica indicada para o tratamento de doenças do refluxo gastroesofágico (GERD o DRGE), escape ácido noturno (NAB), DRGE não erosivo, DRGE não erosivo com escape ácido noturno, úlcera péptica e/ou erradicação de H. pyl ori .

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE o GERD) é uma das enfermidades mais recorrentes, consiste em um movimento retrogrado dos ácidos estomacais através do esôfago. Os sintomas das doenças gástricas são dor abdominal intensa, sensação de ardor no estômago, agruras, retorno pelo tubo esofágico de alimentos e de ácido estomacal com indícios de asfixia. Uma complicação da DRGE é o mal-estar do refluxo ácido durante a noite, também chamado de escape ácido noturno (ΕΑΝ o NAB). [0003] No estudo realizado em 2001 por Farup et al, 945 de 1,284 (74%), pacientes questionados relataram sintomas noturnos como "sintomas da acidez ao começar a dormir" (69%), "despertares noturnos pelos sintomas do refluxo" (54%), "sintomas de acidez ao despertar pela manhã" (40%) e "despertar noturno por tosse ou sufocamento por ácidos-amargos na garganta ou por alimentos" (29%). [0004] Uma pesquisa publicada em 2003 mostrou que de 1.000 adultos 13% relataram ardor estomacal apenas à noite, 20% relataram apenas refluxo diurno e 65% informaram manifestações diurnas e noturnas. Dentre 79% dos pacientes com azia noturna, 75% informaram que os sintomas afetavam o sono e 40% relataram um impacto na capacidade funcional do dia seguinte. [0005] Outros estudos confirmaram a prevalência da azia noturna, além da associação entre o refluxo noturno e as alterações do sono. [0006] Dickman e colaboradores demonstraram que a maior parte do refluxo noturno é produzida nas primeiras horas do sono. A análise da pHmetria demonstrou nesses pacientes que o número de episódios de refluxo se modifica significativamente ao longo dos diferentes períodos de sono. [0007] Para o tratamento de DRGE, é aceitável o uso de medicamentos que inibam a secreção de ácido gástrico, os inibidores da bomba de prótons (IBP) são considerados, até o momento, ó tratamento escolhido. [0008] Nos últimos anos, foi identificado que, em uma proporção significativa de casos, os IBP podem ser insuficientes para prevenir os sintomas de refluxo ácido noturno, especialmente naqueles pacientes em que foi identificada a presença de escape ácido noturno (definida como a presença de pH < 4,0, por mais de 60 minutos durante a noite, depois de uma terapia com IBP pelo menos durante 4 a 6 semanas e administração de manhã e de noite) . Foram publicados alguns ensaios clínicos que indicam que a adição de antagonistas de receptores H2 podería ser benéfica nesse tipo de pacientes. [0009] Foi observado que, apesar da diversidade terapêutica, não há um medicamento que resolva o mal-estar de DRGE e NAB e, particularmente, terapias de DRGE do tipo não erosivo (ERNE) que avancem com NAB. [0010] A presente invenção tem como objetivo apresentar uma combinação farmacêutica em uma mesma unidade de dose que inclua uma composição farmacêutica útil no tratamento de mal-estar de doença do refluxo gastroesofágico DRGE, particularmente DRGE com refluxo não erosivo e NAB. [0011] Em outra modalidade preferencial, a presente invenção é direcionada a atender refluxo gastroesofágico e/ou escape ácido noturno e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pylori. [0012] Dentro dos diferentes IBP's existentes, escolheu-se rabeprazol ou dexrabeprazol (desrabeprazol ou dextrorabeprazol) ou esomeprazol devido ao fato de que são fármacos de segurança e eficácia comprovada e que apresenta uma melhor biodisponibilidade que outros fármacos. [0013] O dexrabreprazol é um benzimidazol da família dos IBP's, é o isómero dextrogiro de rabeprazol, suprime a secreção de ácido gástrico, é muito solúvel em água, é rapidamente absorvível, com uma união às proteínas próxima a 97%, seu metabolismo é hepático através do citocromo P450, isoenzima CYP2C19 e CYP3A4, a meia-vida é aproximadamente de uma hora, é excretado principalmente na urina. [0014] O rabeprazol é administrado como monofármaco em doses de 10 mg ou 20 mg uma ou duas vezes ao dia, até 120 mg duas vezes ao dia. [0015] Para dexrabeprazol, sua administração como monofármaco é de 2,5 mg a 10 mg ou até 20 mg ou incluindo até 80 mg, pode ser administrado uma a duas vezes ao dia. [0016] Dentre os diferentes antagonistas de H2 (AH2) existentes como cimetidina, ranitidina, famotidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina e nizatidina, na presente invenção prefere-se famotidina, nizatidina ou cimetidina devido ao fato de que são fármacos eficientes e eficazes para a inibição da produção de ácido estomacal. [0017] A famotidina é um antagonista de H2, um dos receptores da histamina, une-se a H2-receptores, bloqueando a histamina, isso oferece como resultado a inibição competitiva da secreção reduzida de ácido gástrico basal e noturna (escape ácido noturno, NAB) e uma redução no volume gástrico, acidez e a quantidade de ácido gástrico liberada em resposta a estímulos, incluindo alimentos, cafeína, insulina, entre outros. Apresenta uma biodisponibilidade de 20% a 66%, uma união às proteínas entre 15% e 20%, uma meia-vida entre 2,5 horas e 4 horas (clinicamente de 8 a 12 horas), não tem sensibilidade gástrica, seu metabolismo é hepático através da isoenzima do sistema enzimático CYP450. [0018] Sua administração como monofármaco é de 10 mg a 80 mg, pode ser administrado duas vezes ao dia, a dose preferencial é de 10 mg a 4 0 mg uma vez ao dia ou a dose preferencial é de 20 mg uma vez ao dia ou 10 mg uma ou duas vezes ao dia. [0019] Foram localizados no estado da técnica os seguintes documentos: [0020] O documento W02006076338 (MX/a/2007/008417) de Pozen Inc. refere-se a uma composição em tablete ou cápsula que compreende uma pluralidade de partículas com um IBP como rabeprazol, omeprazol ou lansoprazol, envolvido por um revestimento entérico. O revestimento entérico atrasa a liberação do medicamento e inclui um revestimento externo que contém um IBP ou um bloqueador de H2 que é dissolvido rapidamente no estômago. No entanto, o documento não inclui uma formulação especifica para dexrabeprazol IBP com famotidina. Diferente desse documento, a presente invenção refere-se a uma composição que contém dexrabeprazol ou rabeprazol e famotidina ou cimetidina ou nizatidina, em cápsulas com péletes em que a famotidina pode ser de liberação imediata e/ou controlada. [0021] O documento JP2007055905 de EISAI R & D refere-se a uma combinação sinérgica para inibir a secreção de ácido-gástrica que contém rabeprazol e famotidina em relação de 1:1 a 1:2, sem indicar especificamente uma formulação com dexrabeprazol e famotidina. Diferente desse documento, a presente invenção refere-se a uma composição para atender ao mal-estar de DRGE e NAB, a composição está em cápsula com péletes de dexrabeprazol e famotidina é uma mesma unidade de dose, com uma relação que pode variar entre 1:1 a 1:16, por exemplo, as proporções podem ser 1:1 a 1:2, 1:1 a 1:4, 1:1 a 1:8. [0022] O documento W02008057802 (MXA09004475, US08103169) de The Curators of the University of Missouri refere-se a uma composição caracterizada pelo fato de que compreende IBP que tem uma porção não revestida entericamente e um bloqueador de H2. O IBP é selecionado dentre rabeprazol, omeprazol, esomeprazol, entre outros ou um enantiômero, isômero, tautômero, polimorfo, pró-fármaco ou derivado dos mesmos e um bloqueador H2 selecionado dentre cimetidina, ranitidina, famotidina, entre outros. Diferente desse documento, a presente invenção refere-se a una composição de péletes com rabeprazol ou dexrabeprazol, envolvido por uma cobertura protetora, seguida de uma cobertura entérica ou isolante e uma ou mais camadas de famotidina de liberação imediata e/ou controlada para administração uma ou duas vezes ao dia. [0023] O pedido W02004035090 (MX/a/2005/004118) de Orexo AB descreve uma composição oral que compreende um IBP e um antagonista H2 (AH2) e excipientes que resultam em uma liberação retardada e/ou estendida do IBP e liberação rápida do AH2 . O IBP pode ser lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, seus sais ou enantiômeros e o ARH2 pode ser famotidina ou cimetidina. A composição preferentemente inclui um núcleo que compreende um IBP, uma membrana e uma camada que contém o H2 de liberação rápida. As composições preferenciais incluem omeprazol magnésico mais famotidina ou cimetidina e lanzoprazol mais famotidina Diferente desse documento, a presente invenção refere-se a uma composição sinérgica em péletes de dexrabeprazol ou rabeprazol, envolvido por uma cobertura protetora, seguida por uma cobertura entérica ou isolante e uma ou mais camadas de famotidina, para liberação imediata e/ou controlada e menor efeito e intensidade dos efeitos adversos. [0024] O pedido W02011080500 de OREXO AB refere-se a uma composição que compreende um IBP e um AH2, que podem estar separados ou juntos e em que o IBP está presente no interior e com cobertura entérica, seguida por uma barreira física ou química e posteriormente ο AH2. A composição divulgada é um tablete que parte de um tablete núcleo entérico ao qual é adicionada famotidina. A composição preferencial é tablete com lansoprazol ou omeprazol e famotidina. Diferente desse documento, a presente invenção refere-se a uma composição sinérgica que compreende péletes de dexrabeprazol, rabeprazol ou esomeprazol envolvidos por uma cobertura protetora, assim como uma cobertura entérica ou isolante e opcionalmente uma ou mais camadas de bloqueador de H2 como famotidina, nizatidina ou cimetidina em uma mesma unidade de dose de liberação imediata e/ou controlada para administração uma ou duas vezes ao dia. [0025] O pedido W02011080501 de OREXO AB refere-se a uma composição que compreende um IBP revestido e um AH2 granulado. O IBP é selecionado dentre omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, entre outros. Ο AH2 é selecionado dentre cimetidina, ranitidina, famotidina, entre outros. As composições preferenciais incluem lanzoprazol mais famotidina. Diferente desse documento, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende péletes de dexrabeprazol ou rabeprazol envolvidos por uma cobertura protetora, seguida por uma cobertura entérica ou isolante e uma ou mais camadas de famotidina, em uma mesma unidade de dose. [0026] Existem também diversas publicações relacionadas à combinação de interesse, porém, nenhuma menciona expressamente a combinação dexrabeprazol mais famotidina e nenhuma das mesmas apresenta um modo de administração similar ao da presente invenção. [0027] A tabela 1 sintetiza a dose de principio ativo e o tempo de administração gerenciado em cada publicação. TABELA 1 Referência Principio ativo e Tempo de administração dose Tourner Rabeprazol 20 mg Rabeprazol h hora antes d Turk J. Famotidina 4 0 mg café da manhã Gastroenteral Famotidina Antes de dormii 2004 Sujimoto Rabeprazol 20 mg Rabeprazol às 22 horas Clinicai Famotidina 20 mg por 8 dias Pharmacology & Famotidina às 22 horas, Therapeutics dias 2005 Formas farmacêutica separadas.

Tutuian Omeprazol 20 mg Omeprazol 2 vezes ao dia MedGenMed Ranitidina 150 mg Ranitidina à noite ante Gastroenterology ou 300 mg de dormir 2004 Vikas Pai Dexrabeprazol 10 No tratamento de DRG

World J. of mg vs Rabeprazol dexrabeprazol 10 mg é mai Gastroeterology 20 mg eficaz que rabeprazol 2 2007 mg Zu Shuai Dois tratamentos Rabeprazol antes do caf J. of Yangtze Rabeprazol 10 mg da manhã University - Famotidina 20 Famotidina Antes de dormii 2009 mg ou Rabeprazol 20 mg - Famotidina 20 mg [0028] No estado da técnica, não existem documentos que indiquem em uma mesma unidade de dose dexrabeprazol e famotidina para sua administração oral, tampouco existem documentos que considerem a combinação dexrabeprazol-famotidina ou rabeprazol-famotidina em uma mesma unidade de dose de liberação modificada. [0029] Pelo descrito anteriormente, permanece o desafio de formular uma composição farmacêutica que seja fisico-quimicamente estável e eficaz terapeuticamente e que integre em uma única unidade de dose fármacos que sejam capazes de atender doenças do refluxo gastroesofágico (DRGE), úlcera péptica, erradicação de H. pylori e escape ácido noturno (NAB) e suas mobilidades relacionadas. [0030] Uma vantagem da presente invenção consiste em que dexrabeprazol pode ser utilizado com maior eficácia, pois é obtido um efeito terapêutico equivalente a doses maiores de rabeprazol.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0031] A presente invenção refere-se a uma combinação f amotidina-dexrabeprazol ou famotidina-rabeprazol seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de distúrbios por refluxo gastroesofágico (DRGE) e/ou escape ácido noturno (EAN) e/ou DRGE com EAN e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pylori. [0032] A presente invenção também se refere a uma combinação famotidina-dexrabeprazol ou famotidina-rabeprazol seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso no controle do escape ácido noturno (EAN) em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva. [0033] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica oral em forma de péletes, grânulos o microesferas, a qual contém um IBP e um AH2 em uma mesma unidade de dose. [0034] O IBP pode ser selecionado dentre dexrabeprazol, rabeprazol, esomeprazol ou sais farmacêuticos dos mesmos. [0035] Na presente invenção, o uso de rabeprazol ou dexrabeprazol pode ser apresentado na forma de sais ou pode ser sal de sódio, sal de potássio etc. [0036] Ο H2 pode ser selecionado dentre famotidina, cimetidina, nizatidina ou sais farmacêuticos das mesmas. [0037] Em uma modalidade, a composição da presente invenção contém rabeprazol de 2,5 mg a 80 mg e famotidina de 10 mg a 80 mg. [0038] Em outra modalidade, a composição da presente invenção é de administração oral, contendo aproximadamente: de 5 mg a 40 mg de dexrabeprazol e 20 mg a 80 mg de famotidina, preferentemente 10 mg de dexrabeprazol e 4 0 mg de famotidina ou 5 mg de dexrabeprazol e 20 mg de famotidina. [0039] Em outra modalidade, a composição da presente invenção contém preferentemente 10 mg de rabeprazol e 20 mg de famotidina, ou 20 mg de rabeprazol e 20 mg de famotidina, ou 20 mg de rabeprazol e 4 0 mg de famotidina. [0040] A composição é apresentada de maneira que os princípios ativos sejam liberados de maneira controlada, o que oferece uma manutenção constante dos níveis de acidez no sistema digestivo. Isso permite um controle da acidez que se reflete na diminuição ou ausência da hiperacidez. [0041] Em uma modalidade preferencial, a composição é liberada de forma modificada controlada, em que a liberação de dexrabeprazol é retardada. Em outra forma, de preferência ainda maior, modifica-se a liberação de famotidina. [0042] A composição da presente invenção tem um efeito sinérgico com doses menores e modificação da posologia (ajuste de dose e número de ingestões por dia), obtendo excelente efetividade terapêutica com menos efeitos secundários, por exemplo, menos problemas cardiovasculares. [0043] Com o uso contínuo e constante da composição da presente invenção são diminuídos progressivamente os níveis de acidez em jejum ou níveis de acidez à noite. [0044] As composições da presente invenção na modalidade preferencial contêm quantidades terapeuticamente eficazes de dexrabeprazol ou rabeprazol e famotidina. De preferência, a razão em peso de dexrabeprazol (ou rabeprazol) e famotidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis varia de 1:1 a 1:16. [0045] A formulação resultante da presente invenção oferece um medicamento estável, seguro e eficaz indicado no tratamento de doenças do refluxo gastroesofágico (DRGE) e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pylori e/ou escape ácido noturno (EAN) assim como para o controle do escape ácido noturno (EAN) em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0046] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica útil no tratamento terapêutico de mal-estar ou doenças do refluxo gastroesofágico (DRGE) e/ou escape ácido noturno (EAN) e/ou DRGE não erosiva com EAN e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pylori, em uma única unidade de dose, para ser administrada de acordo com a resposta do paciente, de preferência duas vezes ao dia. [0047] De modo surpreendente, foi revelado que quando se dosifica o IBP dexrabeprazol ou rabeprazol e o AH2 Famotidina em pacientes com DRGE e/ou EAN em dosagens ou em uma faixa de dosagem particular, o efeito é mais prolongado, constante e eficaz em um grau inesperado e sem a presença de eventos adversos. Quando se administra nas mesmas dosagens ou na mesma faixa de dosagem, também são modificados outros fatores como poder dormir continuamente sem despertar pelo refluxo gástrico, o que leva a um descanso melhor e rendimento melhor da pessoa durante o dia. [0048] Em consequência, um aspecto da presente invenção compreende o uso da combinação do IBP dexrabeprazol ou rabeprazol e ο AH2 Famotidina para reduzir o mal-estar da doença do refluxo gastroesofágico e escape ácido noturno. [0049] Em consequência, um aspecto adicional da presente invenção compreende o uso do IBP dexrabeprazol ou rabeprazol e ο AH2 famotidina para reduzir o mal-estar da doença do refluxo gastroesofágico não erosivo e escape ácido noturno. [0050] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se ao uso do IBP dexrabeprazol o rabeprazol e do AH2 Famotidina em uma faixa de dosagem de 2,5 mg a 40 mg por dia de rabeprazol ou dexrabeprazol e de 10 mg a 80 mg ao dia de famotidina. Sendo preferenciais as administrações de dexrabeprazol ou rabeprazol 5 mg e famotidina 10 mg por ingestão de uma a duas vezes ao dia pela manhã e à noite ou a administração de 10 mg de raberazol ou dexrabeprazol e 20 mg de famotidina pela manhã e/ou à noite. [0051] Ao executar os usos da invenção, os princípios ativos juntamente com excipientes são administrados a um paciente na forma de una composição farmacêutica oral em cápsulas ou tabletes com péletes, grânulos o microesferas de liberação imediata.

Estudo Clínico [0052] Para ilustrar a invenção, foi executado um estudo clínico controlado, randomizado, duplo-cego, de ramos paralelos de tratamento com comparador ativo por 28 dias. Nesse estudo foi considerado um total de 154 pacientes, os quais foram divididos nos ramos correspondentes. O estudo tem como objeto estudar a eficácia e segurança de combinar famotidina com dexrabeprazol para o controle do escape ácido noturno (NAB) em adultos com doença do refluxo gastroesofágico.

Obj etivos: a) Estimar a relação de resposta de dose e a avaliação da eficácia e segurança da combinação de dexrabeprazol e famotidina. b) Comparar a frequência de pacientes que permanecem com dados de ΕΑΝΓ (Impedância positiva, durante a noite e ao final do tratamento) posterior ao tratamento com dexrabeprazol 10 mg. c) Comparar a diferença entre os valores finais — valores basais da "escala de frequência de sintomas de DRGE" (EFSE ou FSSG em suas siglas em inglês) administrada aos pacientes com DRGE e EAN posteriormente ao tratamento com dexrabeprazol 10 mg + famotidina em dose de 40 mg. d) Comparar a diferença entre os valores finais — valores basais da "escala de frequência de sintomas de DRGE" (EFSE o FSSG em suas siglas em inglês) administrada aos pacientes com DRGE e EAN posteriormente ao tratamento com dexrabeprazol 5 mg + famotidina em dose de 20 mg administrada antes do café da manhã e antes de dormir. e) Comparar a diferença entre os valores finais — basais da escala de qualidade de vida especifica para DRGE nos pacientes tratados com dexrabeprazol 10 mg + famotidina em dose de 40 mg. f) Comparar a diferença entre os valores finais — basais da escala de qualidade de vida especifica para DRGE não erosivo e escape ácido noturno nos pacientes tratados com dexrabeprazol 10 mg + famotidina em dose de 40 mg. g) Comparar a diferença entre os valores finais — basais da escala de qualidade de vida especifica para DRGE não erosivo e escape ácido noturno nos pacientes tratados com dexrabeprazol 5 mg + famotidina em dose de 20 mg.

Características dos pacientes a incluir [0053] Inclusão: • Idade maior de 18 anos e menor de 65 anos; • Pelo menos dois dos critérios clinicos de refluxo ácido e dois dos sintomas dispépticos, identificados através da escala FSSG; • Contar com estudos de impedância positiva.

Exclusão: • Gravidez ou lactação; • Abuso de drogas; • Doença orgânica ou psiquiátrica concomitante que possa modificar o curso clinico da doença ou modificar a resposta ao tratamento; • Histórico de cirurgia gastrointestinal, secundária à DRGE e ao NAB (por exemplo, Fundoplicatura) .

Projeto do teste Modelo de Estudo [0054] Foi realizado um estudo clinico controlado, randomizado, duplo-cego, de ramos paralelos de tratamento com comparador ativo.

Análise estatística [0055] Foi realizada em um primeiro momento a análise bivariada entre os grupos de randomização através de T de Student ou ANOVA ou em seu defeito através de seus equivalentes não paramétricos U de Mann Whitney ou Kruskall-Wallis. [0056] Foi efetuada a análise multivariada de regressão logística com a finalidade de avaliar o risco de permanecer com NAB, em relação à manipulação recebida, ajustando o efeito pelos covariados já referidos previamente. [0057] Finalmente e considerando a possibilidade de mudança dos covariados ao longo do tempo, foi considerada a realização de uma análise de séries temporais através do modelo ARIMA. [0058] Em todos os casos foram tomados como valores significativos nos testes de hipótese os valores de p < 0,05 para as análises bivariadas e até < 0,10 para os modelos muitivariados. [0059] Os resultados obtidos mostram um efeito sinérgico da combinação em comparação com as monoterapias e não foram observados efeitos teratogênicos. [0060] A presente formulação oferece um controle melhor dos niveis plasmáticos dos fármacos ao serem distribuídos uniformemente no trato gastrointestinal dando como resultado uma menor variabilidade de sua biodisponibilidade e um risco reduzido de toxicidade local, com isso, é possível alcançar um melhor controle de sua administração. [0061] Na presente invenção, a considerar a meia-vida de eliminação dos fármacos, os fármacos serão combinados de tal maneira que a formulação possa ser indicada uma vez ao dia, dependendo das características dos pacientes. O IBP (rabeprazol ou dexrabeprazol) e famotidina podem ser administrados na mesma forma farmacêutica ou em diferentes formas farmacêuticas ou unidades farmacêuticas diferentes.

Fo rmulações [0062] Foi realizado um primeiro ensaio com uma formulação em cápsulas de dexrabeprazol em pó e famotidina em microesferas, sem separação físico-química entre os princípios ativos, na mesma unidade de dose (Formulação 1) conforme é ilustrado na tabela 2. TABELA 2. Formulação 1 λΆ água evapora durante õ processo de fabricação [0063] Foi avaliada a estabilidade da formulação 1 e se observou que o dexrabeprazol se degrada, conforme exibido na tabela tabla 3. Essa tabela mostra a estabilidade da composição sem separação fisico-quimica, em diferentes condições de umidade e temperatura. TABELA 3. Resultados do Estudo de Estabilidade Formulação 1 (*) Considera-se que as microesferas cumprem os requisitos de estabilidade se as mesmas conservarem sua cor bege e se encontram livres partículas estranhas. Uma mudança de coloração é indicativa de que a composição não cumpre os requisitos de estabilidade. [0064] No início do estudo de estabilidade, as cápsulas apresentavam microesferas de cor bege, livres de partículas estranhas. Posteriormente, com o tempo transcorrido, as microesferas dentro da cápsula mudaram sua cor, algumas para cinza claro e outras para cinza escuro, o que indicou de forma qualitativa uma degradação. Pelo anterior, considera-se que existe incompatibilidade entre os ingredientes ativos. [0065] Um técnico na matéria podería pensar em desenvolver uma formulação separando os princípios ativos, no entanto, isso não necessariamente resolve o problema de degradação, pelo fato de que a solução não é tão simples e óbvia. [0066] Por exemplo, são elaboradas duas formulações 2a e 2b, mostradas nas tabelas 4 e 5. Essas duas formulações partem de núcleos inertes aos quais é aplicada una camada de dexrabeprazol, uma camada intermediária para separar fisicamente os princípios ativos e posteriormente uma camada de famotidina. No entanto, ao submeter as microesferas resultantes a condições de temperatura e umidade extremas, novamente exibiram degradação . TABELA 4. Formulação 2a λΆ água evapora durante õ processo de fabricação TABELA 5. Formulação 2b XA água evapora durante o processo de fabricação [0067] Continuando o desenvolvimento da formulação, se conseguiu um sistema que controlou e previu as interações entre os princípios ativos. De forma surpreendente, a presente invenção exibe uma formulação em condições adequadas que geral um microambiente que proporciona estabilidade fisico-quimica aos princípios ativos. Isso é alcançado graças ao emprego de uma camada protetora adjacente à camada de IBP, e posteriormente por emprego de uma camada de separação, que é uma camada entérica ou isolante com uma função dupla: proporciona resistência gástrica e auxilio à formação dos micromeios e finalmente uma ou mais camadas do antagonista H2 (AH2). [0068] Na composição da presente invenção, a inclusão da camada de separação também proporciona proteção inclusive ao incorporar um antagonista H2 como a famotidina, cimetidina ou nizatidina em uma camada subsequente. [0069] Foi desenvolvida uma formulação em grânulos, péletes ou microesferas, de preferência a partir de núcleos inertes, embora também possam ser usados núcleos de principio ativo sem o núcleo inerte. Nessa formulação, é possivel a coexistência dos fármacos em uma mesma unidade já que os ingredientes ativos se encontram protegidos e isolados de contato entre si e com o meio ambiente. [0070] A formulação pode conter: [0071] Polímero aglutinante selecionado dentre etilcelulose, hidroxipropilmeticelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (PVP) ou polietilenglicol. [0072] Plastificante, selecionado dentre polietilenglicol (PEG), propilenglicol ou álcool polivinílico. [0073] Camada protetora selecionada dentre derivados de celulose como a hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinilico ou combinações dos mesmos, de preferência, hidroxipropilmetilcelulose ou polivinilpirrolidona. De preferencia, os polímeros da camada protetora estão presentes entre 3% e 10% em peso da composição. [0074] A camada ou película de revestimento entérico ou isolante é um agente que proporciona resistência gástrica à composição em relação ao meio ambiente. Esses componentes podem ser selecionados dentre derivados de metacrilatos como Eudragit ou derivados de celulose do tipo de acetato de celulose succinato, HPMC ftalato, HPMC acetato succinato, entre outros, ou combinações dos mesmos, de preferência, é selecionado Eudragit, HPMC ftalato. De preferência, os polímeros da camada entérica estão presentes entre 10% e 50% em peso da composição. [0075] Em uma modalidade preferencial, foi desenvolvida uma formulação em que famotidina apresenta liberação modificada, observando-se um melhor controle dos níveis de pH no estômago e trato gastrointestinal. Em outra modalidade preferencial, dexrabeprazol é de liberação modificada e famotidina de liberação imediata. Em ambas as situações, é necessário criar o microambiente com camadas de proteção de polímeros que preservem as mesmas das interações do meio ambiente. [0076] Os seguintes exemplos ilustram, porém não pretendem limitar, as formas de dosagem farmacêuticas que são adequadas para seu uso na invenção. É possível que as fases que continham os ingredientes ativos e os aditivos, possam mudar a ordem de adição na microesfera, podendo ser o ativo interno o externo e vice-versa conforme é definido no presente documento. TABELA 6.

Formulação 3a. Modalidade preferencial da composição. Composição em péletes com camada de pelicula protetora e cobertura isolante. ■‘‘A água evapora durante õ processo de fabricação TABELA 7 Formulação 3b. Composição em péletes com camada de pelicula protetora e cobertura isolante. ■‘‘A água evapora durante õ processo de fabricação TABELA 8 Formulação 3c. Composição em péletes com camada de película protetora e cobertura isolante. XA água evapora durante o processo de fabricação TABELA 9 Formulação 3d. Composição em péletes com camada de película protetora e cobertura isolante. [0077] O processo de fabricação da composição, na modalidade preferencial, consiste nas seguintes etapas: a) Formar os péletes, grânulos ou microesferas de IBP, seja a partir de núcleos inertes ou por meio do processo de esferonização em leito fluido. b) Aplicar camada protetora sobre os péletes, grânulos ou microesferas da etapa a). c) Aplicar camada entérica sobre os péletes, grânulos ou microesferas da etapa b). d) Separadamente, formar uma dispersão do AH2, HPMC propileno glicol e lauril sulfato de sódio em água. e) Aplicar a dispersão obtida da etapa anterior sobre os péletes, grânulos ou microesferas do IBP. f) Secar as partículas. [0078] As microesferas, grânulos ou péletes resultantes podem ser colocados em cápsulas de gelatina dura ou serem comprimidos para formar tabletes ou condicionados na forma de granulado. [0079] No processo de fabricação das microesferas, péletes ou grânulos é de vital importância que as soluções ou dispersões utilizadas sejam preparadas e controladas adequadamente. Particularmente, a solução de dexrabeprazol é muito suscetível às variações de pH. Da mesma maneira, a temperatura em que as soluções são preparadas e aspergidas sobre os núcleos pode provocar degradação dos ativos ou apresentação de problemas na fabricação das microesferas, tais como separação de fases, revestimento não homogêneo ou fratura no revestimento. [0080] Da mesma forma, iniciada a operação de revestimento, deve-se controlar a temperatura da câmara de revestimento, a temperatura de entrada do ar que deve oscilar entre 45 °C e 65 °C, a temperatura de produto entre 38 °C e 50 °C. [0081] Para as demais condições de operação, deverão ser controladas as condições de: velocidade de fluxo de ar, volume de ar, tempos de secagem das microesferas, entre outras. Por não controlar esses parâmetros de operação, podem ser apresentados problemas tais como degradação dos ativos, que o revestimento não adira aos núcleos, que o revestimento seja fraturado, que a cobertura não seja homogênea ou que se superaqueçam os núcleos por revestimento. [0082] A aplicação de uma cobertura de separação preserva o principio ativo em seu interior e favorece a condição de aglutinante sobre o núcleo inerte, o conteúdo na composição é de 7% e 25% em peso da composição. [0083] A aplicação de uma cobertura isolante entre os dois ingredientes ativos oferece um microambiente ou micromeio apropriado que preserva a mesma das condições do meio ambiente, assim como uma resistência gástrica superior a 90%, o que garante sua permanência no sitio de ação com sua eficácia terapêutica. [0084] O processo de manufatura de microesferas para a presente invenção garante a uniformidade de conteúdo da composição, a liberação adequada dos ingredientes ativos e a estabilidade fisico-quimica da formulação. Pode-se administrar em uma mesma unidade de dose, estável e eficaz em seu efeito terapêutico. [0085] As composições da presente invenção (formulações 3a a 3d) foram avaliadas com estudos de estabilidade em condições extremas de temperatura e umidade. A tabela 10 exibe os resultados de estabilidade em condições de temperatura e umidade extremas, para a composição de modalidade preferencial (formulação 3a). Pode-se comprovar que a dita composição apresenta um microambiente exclusivo para cada principio ativo em uma camada de separação e proteção. TABELA 10 Resultados do Estudo de Estabilidade. Formulação 3a (*) Considera-se que as microesferas cumprem os requisitos de estabilidade se as mesmas conservarem sua cor bege e se encontram livres partículas estranhas. [0086] O microambiente para dexrabeprazol é dado pelos aditivos e os ingredientes ativos em seu conjunto, em que a camada de película protetora é parte importante. Também é importante a concentração usada de excipiente e a relação entre os mesmos. Com as composições 3b a 3d foram obtidos resultados similares de estabilidade. [0087] Com os resultados do estudo de estabilidade, demostrou-se que as composições apresentam uma estabilidade inusitadamente alta já que os resultados dos testes físico-químicas foram satisfatórios. [0088] As análises dos testes realizados, tais como aspecto da formulação, entre outros, mostram o início e o término do estudo, cápsulas com microesferas íntegras, sem a presença de resíduos por fratura das microesferas ou migração de cor. As cápsulas apresentam uma excelente dissolução e o conteúdo de princípio ativo não sofre alteração e cumpre as especificações. [0089] As cápsulas são estáveis em condições de temperatura e umidade extremas e úteis para uso no tratamento de DRGE, DRGE não erosivo e/ou NAB. [0090] A invenção foi descrita suficientemente como para que uma pessoa com conhecimentos médios da matéria possa reproduzir e obter os resultados que mencionamos na presente descrição. No entanto, qualquer pessoa versada no campo da técnica que compete o presente invento pode ser capaz de fazer modificações não descritas no presente pedido. No entanto, se para a aplicação dessas modificações em uma composição determinada for exigida a matéria reivindicada nas seguintes reivindicações, ditas composições deverão estar compreendidas dentro do alcance da presente invenção.

Claims (32)

1 . Uso da combinação famotidina-dexrabeprazol ou famotidina-rabeprazol, ou seus sais farmaceuti cament e aceitáveis para a elaboração de um medicamento útil para o tratamento de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e/ou escape ácido noturno (EAN) e/ou DRGE não erosivo com EAN e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pylori.

2. Combinação famotidina-dexrabeprazol ou famotidina-rabeprazol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso em doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e/ou escape ácido noturno (ΕΑΝΓ) e/ou DRGE não erosivo com ΕΑΝΓ e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pyl ori .

3. Uso da combinação famotidina-dexrabeprazol ou famotidina-rabeprazol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a elaboração de um medicamento útil para o controle do escape ácido noturno (EAN) em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva.

4 . Combinação famotidina-dexrabeprazol ou famotidina-rabeprazol seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso no controle do escape ácido noturno (EAN) em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva.

5. Composição em péletes, grânulos ou microesferas que contém um IBP e um AH2, caracterizada pelo fato de que a parte interna dos péletes, grânulos ou microesferas contém uma camada do IBP, envolvida por una camada protetora, e seguida por uma cobertura entérica ou isolante e uma ou mais camadas de um AH2.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, em que o IBP é selecionado dentre dexrabeprazol, rabeprazol ou esomeprazol ou sais farmacêuticos dos mesmos e ο AH2 é selecionado dentre famotidina, nizatidina ou cimetidina.

7. Uso da composição, conforme definido na reivindicação 5, para elaborar um medicamento útil para atender doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e/ou escape ácido noturno (EAN) e/ou DRGE não erosivo com EAN e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pylori.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 5, para uso no tratamento de doenças do refluxo gastroesofágico (DRGE) e/ou DRGE não erosiva e/ou úlcera péptica e/ou erradicação de H. pylori e/ou escape ácido noturno (ΕΑΝΓ) .

9. Composição, de acordo com a reivindicação 5, para uso de uma a duas vezes ao dia.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que contém rabeprazol ou dexrabeprazol de 2,5 mg a 80 mg e famotidina de 10 mg a 80 mg.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que contém aproximadamente de 5 mg a 40 mg de dexrabeprazol ou rabeprazol e 20 mg a 80 mg de famotidina.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracteri zada pelo fato de que contém 10 mg de dexrabeprazol e 40 mg de famotidina.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que contém 5 mg de dexrabeprazol e 20 mg de famotidina.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que contém 10 mg de rabeprazol e 20 mg de famotidina.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que contém 20 mg de rabeprazol e 20 mg de famotidina.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que contém 20 mg de rabeprazol e 40 mg de famotidina.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracteri zada pelo fato de que ο AH2 é liberado na forma imediata ou modificada.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracteri zada pelo fato de que a razão em peso de dexrabeprazol ou rabeprazol e famotidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis varia de 1:1 a 1:16.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 5, em que os péletes, grânulos ou microesferas são encontrados em cápsulas, tabletes ou granulado.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 5, em que os grânulos, péletes ou microesferas são formados a partir de núcleos inertes ou núcleos do IBP.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a camada protetora é formada de polímeros selecionados de derivados de celulose como a hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose; polivinilpirrolidona; álcool polivinilico ou combinações dos mesmos.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a camada protetora é formada de hidroxipropilmetilcelulose ou polivinilpirrolidona.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracteri zada pelo fato de que o ou os polímeros da camada protetora estão presentes entre 3% e 10% em peso da composição.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a camada entérica ou isolante é formada de um polímero selecionado dentre derivados de metacrilatos ou derivados de celulose do tipo de acetato de celulose succinato, HPMC ftalato e HPMC acetato succinato ou combinações dos mesmos.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a camada entérica ou isolante é formada de Eudragit ou HPMC ftalato.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracteri zada pelo fato de que o ou os polímeros da camada entérica ou isolante são encontrados presentes entre 10% e 50% em peso da composição.

27. Processo de fabricação de uma composição que compreende um IBP e um AH2, caracterizado pelo fato de que consiste nas seguintes etapas: a) Formar os péletes do IBP, seja a partir de núcleos inertes ou por meio do processo de esferonização em leito fluido. b) Aplicar camada protetora sobre os péletes da etapa 1 c) Aplicar camada entérica sobre os péletes da etapa 2 d) Separadamente, formar uma dispersão do AH2, HPMC propilenglicol e lauril sulfato de sódio em água. e) Aplicar a dispersão obtida na etapa anterior sobre os péletes do IBP f) Secar as partículas

28.Processo, de acordo com a reivindicação 27, em que a temperatura de entrada do ar na câmara de revestimento oscila entre 45 °C e 65 °C e a temperatura de produto entre 38 °C e 50 °C.

29.Composição em péletes, grânulos ou microesferas que contém um IBP e um AH2, caracterizada pelo fato de que a parte interna dos péletes, grânulos ou microesferas contém una camada do AH2, envolvida por uma camada protetora, seguida por uma cobertura entérica ou isolante e uma ou mais camadas de um IBP.

30.Combinação de um IBP e um inibidor H2, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 ou 4, em que dexrabeprazol ou rabeprazol é substituído por esomeprazol e em que famotidina é substituída por cimetidina ou nizatidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

31. Combinação farmacêutica sinérgica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 ou 4, caracterizada pelo fato de que o IBP (rabeprazol ou dexrabeprazol) e famotidina estão presentes na mesma forma f armacêut i ca.

32. Combinação farmacêutica sinérgica, conforme definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o IBP (rabeprazol ou dexrabeprazol) e famotidina estão presentes em formas farmacêuticas diferentes ou unidades farmacêuticas diferentes.