BRPI0709745A2 - forma de dosagem oral, e, mÉtodo para prevenir ou reduzir a severidade, duraÇço, e/ou sintomas de um distérbio gastrintestinal - Google Patents

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Elisabeth Vadas
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Abstract

FORMA DE DOSAGEM ORAL, E, MÉTODO PARA PREVENIR OU REDUZIR A SEVERIDADE, DURAÇçO, E/OU SINTOMAS DE UM DISTURBIO GASTRINTESTINAL A presente divulgação fornece formas de dosagem oral compreendendo um agente antiplaqueta e um inibidor ácido, assim como métodos de tratamento de pacientes com um agente antiplaqueta e um inibidor ácido.

Description

"FORMA DE DOSAGEM ORAL, E, MÉTODO PARA PREVENIR OUREDUZIR A SEVERIDADE, DURAÇÃO, E/OU SINTOMAS DE UMDISTÚRBIO GASTRINTESTINAL"
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de PatenteProvisório dos Estados Unidos Serial Nas 60/812.326 depositado em 9 deJunho de 2006 e 60/789.543 depositado em 4 de Abril de 2006, que são aquiincorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
O presente ensinamento diz respeito a co-administrar umagente antiplaqueta e um inibidor ácido, e a formas de dosagem oral contendouma combinação de um agente antiplaqueta e um inibidor ácido, para prevenirou reduzir os distúrbios gastrintestinais associados com agentes antiplaqueta.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Distúrbios trombóticos são caracterizados pela formação deum trombo que obstrui o fluxo sangüíneo vascular localmente ou destaca eemboliza para ocluir o fluxo sangüíneo a jusante. Distúrbios trombóticos sãouma causa principal de morte no mundo industrializado. Medicamentosantiplaqueta, que diminuem a agregação de plaqueta e inibem a formação detrombo, mostraram ser benéficos no tratamento e prevenção de distúrbiostrombóticos.
Presentemente existem numerosos medicamentos antiplaquetaque estão amplamente disponíveis, entretanto, a maioria dos medicamentosantiplaqueta são associados com efeitos colaterais. Por exemplo, aadministração de agentes antiplaqueta, tais como aspirina e clopidogrel, foiassociada com distúrbios gastrintestinais tais como úlceras e sangramentogastrintestinal. Além disso, a administração de agentes antiplaqueta, tais comoclopidogrel, pode tornar alguns pacientes mais suscetíveis aos efeitosulcerogênicos de estímulos ulcerogênicos. Parece que um fator principal quecontribui para o desenvolvimento destes distúrbios gastrintestinais é apresença de ácido no estômago e intestino delgado superior. Embora osmecanismos associados com úlceras e sangramento gastrintestinal não sejaminteiramente conhecidos, existem muitas causas de úlceras, incluindo estresse,irritação por álcool, infecção por Helicobacter pylori, e os efeitos colateraisde medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais tais como aspirina, porexemplo. Pacientes em necessidade de terapia com medicamento antiplaquetaa longo prazo freqüentemente podem interromper ou não receber tal terapiadevido a distúrbios gastrintestinais, e como um resultado, pacientes sãoprivados de terapia benéfica com medicamento antiplaqueta. Existe umanecessidade para formulações de combinação farmacêutica orais para reduzirou eliminar os distúrbios gastrintestinais associados com o uso demedicamentos antiplaqueta.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente divulgação diz respeito a formas de dosagem oralcompreendendo em combinação um agente antiplaqueta e um inibidor ácido,como agentes ativos, denominados "ativos". Em algumas formas derealização, a dosagem oral compreende um antagonista de difosfato deadenosina em combinação com um inibidor ácido. A forma de dosagem oralpode compreender uma variedade de inibidores ácidos incluindo, mas nãolimitados a, inibidores da bomba de próton, bloqueadores de H2, e agentesalcalinizantes. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem orale/ou ativo é pelo menos parcialmente entericamente revestida.
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oralcompreende clopidogrel ou prasugrel em combinação com um inibidor ácido.Em uma forma de realização mais específica, a forma de dosagem oralcompreende clopidogrel ou prasugrel em combinação com um inibidor dabomba de próton. Ainda em uma outra forma de realização específica, aforma de dosagem oral compreende clopidogrel ou prasugrel em combinaçãocom um inibidor da bomba de próton que é um membro selecionado deomeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, e pantoprazol. Ainda emuma outra forma de realização específica, a forma de dosagem oralcompreende clopidogrel ou prasugrel em combinação com omeprazol. Aindaem uma outra forma de realização específica, a forma de dosagem oral é emuma única unidade. Ainda em uma outra forma de realização específica, aforma de dosagem oral é em duas unidades,
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oralcompreende aspirina em combinação com clopidogrel ou prasugrel, emcombinação com um inibidor ácido. Em uma forma de realização maisespecífica, a forma de dosagem oral compreende aspirina, clopidogrel ouprasugrel, e um inibidor da bomba de próton. Ainda em uma outra forma derealização específica, a forma de dosagem oral compreende clopidogrel ouprasugrel, em combinação com aspirina e um inibidor da bomba de prótonque é um membro selecionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,rabeprazol, e pantoprazol. Ainda em uma outra forma de realizaçãoespecífica, a forma de dosagem oral compreende clopidogrel ou prasugrel, emcombinação com aspirina e omeprazol. A dose de aspirina na dita forma dedosagem oral pode ser selecionada quanto à sua eficácia em plaquetas.
A forma de dosagem oral pode ser formulada como cápsulas,incluindo cápsulas de casca dura e cápsulas de casca mole; tabletes, incluindotabletes de desintegração gástrica, oralmente administráveis, efervescentes ede liberação modificada; grânulos; soluções; suspensões; pós; géis; películasoralmente administráveis; e outras formulações conhecidas na técnica. Emalgumas formas de realização, a forma de dosagem oral inclui umrevestimento entérico. Em algumas formas de realização, o revestimentoentérico envolve o inibidor ácido (por exemplo, em um revestimento emgrânulos) para isolá-lo do agente antiplaqueta na forma de dosagem oral. Emoutras formas de realização, o revestimento entérico envolve o agenteantiplaqueta na forma de dosagem oral. Ainda em outras formas derealização, o revestimento entérico envolve tanto o inibidor ácido quanto oagente antiplaqueta na forma de dosagem oral. Em algumas formas derealização, o revestimento entérico envolve essencialmente todo o inibidorácido. Em outras formas de realização, o revestimento entérico envolveessencialmente todo o agente antiplaqueta. Ainda em outras formas derealização, o revestimento entérico envolve essencialmente completamentetanto o inibidor ácido quanto o agente antiplaqueta na forma de dosagem oral.Em outras formas de realização, a forma de dosagem oral não inclui umrevestimento entérico. Em outras formas de realização, a forma de dosagemoral é substancialmente livre de um revestimento entérico.
A invenção também diz respeito a métodos que protegem otrato gastrintestinal de efeitos colaterais associados com terapia antiplaquetausando as formas de dosagem oral descritas aqui. A invenção também dizrespeito a métodos que protegem o trato gastrintestinal de efeitos colateraisassociados com terapia antiplaqueta co-administrando-se um agenteantiplaqueta e um inibidor ácido. Estas e outras características dosensinamentos presentes são apresentadas aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOComo usado aqui, as formas singulares "um/uma" e "a/o"
incluem referências no plural a menos que o contexto claramente dite de outromodo. Por exemplo, a referência a "um agente ativo" inclui um único agenteativo assim como dois ou mais agentes ativos diferentes em combinação.Deve ser entendido que o presente ensinamento não é limitado às formas dedosagem específicas, veículos, ou semelhantes, divulgados aqui e visto quetais podem variar.
Definições
Como usado aqui, os termos seguintes têm os seguintessignificados:A frase "inibidor ácido" significa um agente capaz de inibir oudiminuir a secreção do ácido gástrico e inclui a diminuição ou neutralizaçãodo ácido gástrico. O termo "inibidor ácido" inclui, mas não é limitado a,inibidores da bomba de próton, incluindo inibidores reversíveis da bomba depróton e inibidores irreversíveis da bomba de próton, bloqueadores de H2, eagentes alcalinizantes.
A frase "agente alcalinizante", significa um excipientefarmaceuticamente aceitável, que inclui antiácidos, que elevarão o pH noestômago de um paciente depois de ser oralmente administrado ao paciente.
Os termos "quantidade eficaz" ou uma "quantidadeterapeuticamente eficaz" de um medicamento ou agente farmacologicamenteativo refere-se a uma quantidade não tóxica mas suficiente do medicamentoou agente para fornecer o efeito desejado. Nas formas de dosagem oral dapresente divulgação, uma "quantidade eficaz" de um ativo da combinação é aquantidade deste ativo que é eficaz para fornecer o efeito desejado quandousado em combinação com o outro ativo da combinação. A quantidade que é"eficaz" variará de paciente a paciente, dependendo da idade e condição geraldo indivíduo, do agente ou agentes ativos particulares, e a quantidade "eficaz"apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por uma pessoade habilidade comum na técnica usando experimentação de rotina. Paraagentes antiplaqueta (por exemplo, clopidogrel) ou aspirina, uma quantidadeterapeuticamente eficaz é a quantidade suficiente para reduzir eventosaterotrombóticos em um paciente (por exemplo, a uma extensão similar àredução causada pelo clopidogrel). Para um inibidor da bomba de próton(PPI), uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade considerada serterapeuticamente útil para PPIs conhecidos, por exemplo, omeprazol,tipicamente uma quantidade suficiente para reduzir a produção de ácidogástrico por uma média de pelo menos 20 %, em efeito máximo do PPI, sobreuma população de pacientes.A frase "agente antiplaqueta" refere-se a qualquer composto,exceto agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais comoaspirina, que inibe a ativação, agregação, e/ou adesão de plaquetas, e éintencionado a incluir todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogaspor exemplo, ésteres e formas de solvato, incluindo hidratos, de compostosque têm a atividade, compostos tendo um ou mais centros quirais podemocorrer como racematos, misturas racêmicas e como diastereômeros ouenantiômeros individuais com todas as tais formas isoméricas e misturasdestes sendo incluídas, qualquer polimorfos cristalinos, co-cristais e a formaamorfa são intencionados a serem incluídos.
A frase "forma de dosagem oral" significa qualquercomposição farmacêutica administrada a um paciente por intermédio dacavidade oral, em que um ou mais agentes antiplaqueta e um ou maisinibidores ácidos são administrados concorrentemente em combinação,opcionalmente com um ou mais medicamentos adicionais. Formas dedosagem oral exemplares incluem tabletes, cápsulas, películas, pós, sachês,grânulos, soluções, sólidos, suspensões ou como mais do que uma unidadeseparada (por exemplo, grânulos, tabletes, e/ou cápsulas contendo diferentesativos) embalados juntos para a co-administração, e outras formulaçõesconhecidas na técnica. Uma forma de dosagem oral pode ser um, duas, três,quatro, cinco ou seis unidades. Quando a forma de dosagem oral tem unidadesmúltiplas, todas as unidades estão contidas dentro de uma única embalagem,(por exemplo, um frasco ou outra forma de acondicionamento tal como umacarteia). Quando a forma de dosagem oral é uma única unidade, ela pode estarou não em uma única embalagem. Em uma forma de realização preferida, aforma de dosagem oral é uma, duas ou três unidades. Em uma forma derealização particularmente preferida, a forma de dosagem oral é uma unidade.
A frase "unidade", como usado aqui, refere-se ao número deobjetos distintos a serem ingeridos que compreendem a forma de dosagemoral. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oral inclui umagente antiplaqueta e um inibidor ácido contido dentro de uma cápsula. Esta éuma única unidade, se ou não o interior da cápsula inclui grânulos separadosmúltiplos de ingrediente ativo. Por exemplo, em algumas formas derealização, a forma de dosagem oral inclui um agente antiplaqueta, uminibidor ácido e, opcionalmente, aspirina contida dentro de uma cápsula. Estatambém é uma única unidade. Em algumas formas de realização, a forma dedosagem oral inclui um agente antiplaqueta e aspirina em uma cápsula, e uminibidor ácido em uma segunda cápsula. Esta também é uma forma dedosagem oral de duas unidades, tais como duas cápsulas ou tabletes, e assimtais unidades estão contidas em uma única embalagem. Assim o termo'unidade' refere-se ao objeto que o paciente ingere, não aos componentesinteriores do objeto.
As frases "ingrediente ativo", "agente terapêutico", "ativo", ou"agente ativo" significam uma entidade química que pode ser eficaz em tratarum distúrbio, doença ou condição alvejados.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa umaquantidade suficiente de um agente terapêutico tal como um agenteantiplaqueta ou um inibidor ácido que é eficaz em tratar o distúrbio, doençaou condição alvejados.
O termo "substratos" significa materiais particuladosfarmaceuticamente aceitáveis tais como pérolas, partículas, grânulos, pelotas,e semelhantes, em uma forma de dosagem oral.
O termo "substancialmente livre", como usado aqui, refere-sea uma composição que não contém nenhuma da substância ou menos do queuma quantidade terapeuticamente eficaz da substância para qualquerpropósito conhecido para o qual a composição é intencionada.
O termo, "essencialmente toda", como usado aqui, refere-se auma composição em que um membro selecionado de pelo menos 90 %, pelomenos 93 %, pelo menos 95 %, pelo menos 98 %, e pelo menos 99 % dosmembros da composição têm o traço que é descrito. Por exemplo, se"essencialmente todo" o inibidor ácido em uma composição é entericamenterevestido, então pelo menos 90 %, ou pelo menos 93 %, ou pelo menos 95 %,ou pelo menos 98 %, ou pelo menos 99 % das moléculas de inibidor ácido dacomposição estão contidas dentro de um revestimento entérico.
O termo, "distúrbio gastrintestinal", como usado aqui, refere-se àquelas condições que afligem o sistema gastrintestinal de um paciente.Exemplos de um distúrbio gastrintestinal incluem, sem limitação, a presençae/ou secreção de ácido em excesso, sangramento gástrica, lesões pré úlcera eúlceras, tais como úlceras pépticas incluindo úlceras gástricas e úlcerasduodenais, úlceras pépticas hemorrágicas, úlceras por estresse, úlcerasestomais, úlceras refratárias, úlceras esofágicas, úlceras induzidas porbactérias, tais como úlceras induzidas por H. pylori, füngicas, úlcerasinduzidas por vírus, e semelhantes.
Formas de Dosagem Oral
A presente divulgação fornece formas de dosagem oral e usosdestas para inibir a agregação de plaqueta, tratar a doença que surge deestados protrombóticos e trombóticos em que a cascata de coagulação éativada, reduzindo o risco de doença cardiovascular, e reduzindo os distúrbiosgastrintestinais associados com agentes antiplaqueta.
As formas de dosagem oral fornecidas aqui podem seradministradas em qualquer forma adequado para a administração oral. Asformas de dosagem compreendem um agente antiplaqueta em combinaçãocom um inibidor ácido. Em uma forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de umprimeiro ingrediente ativo, em que o dito primeiro ingrediente ativo é umagente antiplaqueta, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundoingrediente ativo, em que o dito segundo ingrediente ativo é um inibidorácido. Em uma forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral nãoinclui aspirina. Em uma forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral é substancialmente livre de aspirina. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral não inclui um NSAID que não aspirina.Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral ésubstancialmente livre de um NSAID que não aspirina. Em uma outra formade realização exemplar, a forma de dosagem oral não compreende ainda umaquantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro ingrediente ativo. Em umaoutra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral é uma únicaunidade. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral é em duas unidades, em que uma primeira unidade compreende o ditoagente antiplaqueta e uma segunda unidade compreende o dito inibidor ácido.
I. a) Agentes Antiplaqueta
Qualquer composto tendo atividade semelhante ao inibidor deagregação de plaqueta pode ser usado nas presentes formas de dosagem oral.
Exemplos não limitantes de agentes antiplaqueta que podem ser usados nasformas de dosagem oral da presente invenção incluem antagonistas dedifosfato de adenosina (ADP) ou antagonistas de P2Y12, inibidores defosfodiesterase (PDE), inibidores de recaptação de adenosina, antagonistas deVitamina K, heparina, análogos de heparina, inibidores de trombina diretos,inibidores de glicoproteína, enzimas anti-coagulação, assim como saisfarmaceuticamente aceitáveis, isômeros, enantiômeros, formas de cristalpolimórficas incluindo a forma amorfa, solvatos, hidratos, co-cristais,complexos, metabólitos ativos, derivados ativos e modificações, pró-drogasdestes, e semelhantes. Com a exceção da seção de Exemplos, referência aquia um agente antiplaqueta ou a um composto de medicamento antiplaquetaespecífico, por exemplo, clopidogrel, abrange o agente ou medicamentopropriamente dito e formas ativas do agente ou medicamento tal comoapresentado na sentença anterior. Como usado aqui, o termo "agenteantiplaqueta" exclui NSAIDs de aspirina e que não aspirina.
Antagonistas de ADP ou antagonistas de P2Y12 bloqueiam oreceptor de ADP em membranas celulares de plaqueta. Este receptor de P2Y12é importante em agregação de plaqueta, a reticulação de plaquetas por fibrina.O bloqueio deste receptor inibe a agregação de plaqueta bloqueando-se aativação da via de glicoproteína IIb/IIIa. Em uma forma de realizaçãoexemplar, o agente antiplaqueta é um antagonista de ADP ou antagonista deP2Y12. Em uma outra forma de realização exemplar, o agente antiplaqueta éum tienopiridina. Em uma outra forma de realização exemplar, o antagonistade ADP ou antagonista de P2Yi2 é uma tienopiridina.
Em uma outra forma de realização exemplar, o antagonista deADP ou antagonista de P2Yi2 é um membro selecionado de sulfimpirazona,ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, R-99224 (um metabólito ativo deprasugrel, fornecido pela Sankyo), R-1381727, R-125690 (Lilly), C-1330-7,C-50547 (Millennium Pharmaceuticals), INS-48821, INS-48824, INS-446056, INS-46060, INS-49162, INS-49266, INS-50589 (InspirePharmaceuticals) e Sch-572423 (Schering Plough). Em uma outra forma derealização exemplar, o antagonista de ADP ou antagonista de P2Yi2 écloridreto de ticlopidina (TICLID®). Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, o antagonista de ADP ou antagonista de P2Yi2 é um membroselecionado de sulfimpirazona, ticlopidina, AZD6140, clopidogrel, prasugrele misturas destes. Em uma outra forma de realização exemplar, o antagonistade ADP ou antagonista de P2Y12 é clopidogrel. Em uma outra forma derealização exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel é decerca de 50 mg a cerca de 100 mg. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel é de cerca de65 mg a cerca de 80 mg. Em uma outra forma de realização exemplar, oantagonista de ADP ou antagonista de P2Y12 é um membro selecionado debissulfato de clopidogrel (PLAVIX®), hidrogeno sulfato de clopidogrel,bromidreto de clopidogrel, mesilato de clopidogrel, cangrelor tetrassódico.(AR-09931 MX), ARL67085, AR-C66096 AR-C 126532, e AZD-6140(AstraZeneca). Em uma outra forma de realização exemplar, o antagonista deADP ou antagonista de P2Y12 é prasugrel. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de prasugrel é de cerca de 1mg a cerca de 20 mg. Em uma outra forma de realização exemplar, aquantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel é de cerca de 4 mg a cercade 11 mg. Em uma outra forma de realização exemplar, o antagonista de ADPou antagonista de P2Y12 é um membro selecionado de clopidogrel, ticlopidina,sulfimpirazona, AZD6140, prasugrel e misturas destes.
Um inibidor de PDE é um medicamento que bloqueia um oumais dos cinco subtipos da enzima fosfodiesterase (PDE), impedindo ainativação dos mensageiros secundários intracelulares, monofosfato deadenosina cíclico (cAMP) e monofosfato de guanosina cíclico (cGMP),pelo(s) subtipo(s) de PDE respectivo(s). Em uma forma de realizaçãoexemplar, o agente antiplaqueta é um inibidor de PDE. Em uma forma derealização exemplar, o agente antiplaqueta é um inibidor de PDE de cAMPseletivo. Em uma forma de realização exemplar, o inibidor de PDE é elostazol(Pletal®),
Inibidores de recaptação de adenosina impedem a recaptaçãocelular de adenosina em plaquetas, eritrócitos e células endoteliais, levando aconcentrações extracelulares aumentadas de adenosina. Estes compostosinibem a agregação de plaqueta e causam vasodilatação. Em uma forma derealização exemplar, o agente antiplaqueta é um inibidor de recaptação deadenosina. Em uma forma de realização exemplar, o inibidor de recaptação deadenosina é dipiridamol (Persantine®).
Inibidores de Vitamina K são dados às pessoas para parar atrombose (coagulação sangüínea inadequadamente nos vasos sangüíneos).Isto é útil na prevenção primária e secundária de trombose de veia profunda,embolia pulmonar, infartos miocárdicos e acidentes vasculares cerebraisnaqueles que estão são predispostos. Em uma forma de realização exemplar, oagente anti-plaqueta é um inibidor de Vitamina K. Em uma forma derealização exemplar, o inibidor de Vitamina K é um membro selecionado deacenocoumarol, clorindiona, dicumarol (Dicoumarol), difenadiona,biscoumacetato de etila, fenprocoumon, fenindiona, tioclomarol e warfarina.
A heparina é uma substância biológica, usualmente fabricada apartir dè intestinos de porcos. Ela trabalha ativando-se a antitrombina III, quebloqueia a trombina de coagular o sangue. Em uma forma de realizaçãoexemplar, o agente antiplaqueta é heparina ou uma pró-droga de heparina. Emuma forma de realização exemplar, o agente antiplaqueta é um análogo deheparina ou uma pró-droga de um análogo de heparina. Em uma forma derealização exemplar, o análogo de heparina é um membro selecionado deAntitrombina III, Bemiparina, Dalteparina, Danaparoid, Enoxaparina,Fondaparinux (subcutêneo), Nadroparina, Parnaparina, Reviparina,Sulodexide, e Tinzaparina.
Inibidores de trombina diretos (DTIs) são uma classe demedicação que age como anticoagulantes (retardando a coagulaçãosangüínea) inibindo-se diretamente a enzima trombina. Em uma forma derealização exemplar, o agente antiplaqueta é um DTI. Em uma outra forma derealização exemplar, o DTI é univalente. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, o DTI é bivalente. Em uma forma de realização exemplar, o DTI éum membro selecionado de hirudina, bivalirudina (IV), lepirudina, desirudina,argatroban (IV), dabigatran, etexilato de dabigatran (formulação oral),melagatran, ximelagatran (formulação oral mas complicações hepáticas) epró-drogas destes.
Inibidores de glicoproteína ΙΓΒ/ΙΙΙΑ trabalham inibindo-se oreceptor de GpIIb/IIIa na superfície de plaquetas, impedindo assim aagregação de plaqueta e formação de trombo. Em uma forma de realizaçãoexemplar, o agente antiplaqueta é um inibidor de glicoproteína IIB/IIIA. Emuma forma de realização exemplar, o inibidor de glicoproteína IIB/IIIA é ummembro selecionado de abciximab, eptifibatide, tirofiban e pró-drogas destes.Visto que estes medicamentos são apenas administrados intravenosamente,uma pró-droga de um inibidor de glicoproteína IIB/IIIA é útil para aadministração oral.
Enzimas anti-coagulação também podem ser usadas nainvenção. Em uma forma de realização exemplar, o agente antiplaqueta é umaenzima anti-coagulação que é em uma forma adequada para a administraçãooral. Em uma outra forma de realização exemplar, a enzima anti-coagulação éum membro selecionado de Alteplase, Ancrod, Anistreplase, Brinase,Drotrecogin alfa, Fibrinolisina, Proteína C, Reteplase, Saruplase,Estreptocinase, Tenecteplase, Urocinase.
Em uma forma de realização exemplar, o agente anti-plaquetaé um membro selecionado de aloxiprina, beraprost, carbasalato cálcico,cloricromeno, defibrotide, ditazol, epoprostenol, indobufeno, iloprost,picotamida, rivaroxaban (inibidor de FXa oral) treprostinil, triflusal, ou pró-drogas destes.
I. b) Inibidores Ácidos
Qualquer composto tendo atividade semelhante a inibidorácido pode ser usado como um inibidor ácido nas presentes formas dedosagem oral. Exemplos não limitantes de inibidores ácidos que podem serusados nas formas de dosagem oral da presente invenção incluem inibidoresda bomba de próton, bloqueadores de H2 e agentes alcalinizantes.
Em uma forma de realização exemplar, o inibidor ácido tematividade de inibidor da bomba de próton, incluindo tanto inibidoresreversíveis quanto irreversíveis da bomba de próton. Exemplos não limitantesadequados de inibidores da bomba de próton incluem omeprazol (Prilosec®),esomeprazol (Nexium®), lansoprazol (Prevacid®), leminoprazol, rabeprazol(Aciphex®), pantoprazol (Protonix®), hidroxiomeprazol, pariprazol,dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol, tenatoprazol (benatoprazol),ilaprazol, proomeprazol, IY-81149, AZD-8065, hidroxilansoprazol, incluindosais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros, enantiômeros, derivados, pró-drogas, polimorfos de cristal, modificações amorfas, solvatos e hidratos, co-cristais, complexos e combinações destes. Com a exceção da seção deExemplos, referência aqui a um inibidor ácido ou a um composto de inibidorácido específico, por exemplo, omeprazol, abrange o agente ou medicamentopropriamente dito e formas ativas do agente ou medicamento tal comoapresentado na sentença anterior.
Em uma outra forma de realização exemplar, o inibidor dabomba de próton é um membro selecionado de omeprazol, rabepazol,pantoprazol, esomeprazol e lansoprazol. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, o inibidor da bomba de próton é um membro selecionado deomeprazol e esomeprazol. Em uma outra forma de realização exemplar, oinibidor da bomba de próton é um membro selecionado de omeprazol eesomeprazol, e a quantidade terapeuticamente eficaz do dito segundoingrediente é de cerca de 10 mg a cerca de 80 mg. Em uma outra forma derealização exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de omeprazol é decerca de 10 mg a cerca de 80 mg, e a quantidade terapeuticamente eficaz deesomeprazol é de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg.
Além dos compostos descritos acima, o inibidor ácido podeincluir compostos que reversivelmente ligam-se à enzima responsável pelasecreção do ácido gástrico, H+ZK+ ATPase, os assim chamados "inibidoresreversíveis da bomba de próton." Exemplos não limitantes adequados incluemSch-28080 (Schering Plough); Sch-32651 (Schering Plough), AZD-0865,AR-H047108, CS-526, pumaprazol, revaprazan (ver WO 1998018784; US6.252.076; US 5.990.311 e US 5.750.531) soraprazan (ver W09605177 eW09605199), H-335/25 (AstraZeneca) e SK&F-96067 (GlaxoSmithKline), eos inibidores reversíveis da bomba de próton divulgados, por exemplo, nosdocumentos Patente U.S. 4.833.149, Patente U.S. 5.041.442, Patente U.S.4.464.372, Patente U.S. 6.132.768, incluindo sais farmaceuticamenteaceitáveis, isômeros, enantiômeros, polimorfos, solvatos, hidratos,modificações amorfas, co-cristais, derivados, e combinações destes.
Exemplos não limitantes adicionais adequados de inibidoresácidos incluem SK&F-95601, SK&F-96067 e SK&F-97574(GlaxoSinithKline), NC-1300 e NC-1300-B (Nippon Chemiphar); Hoe-731(Saviprazol) (Sanofi-Aventis); IY-81149 (Ilaprazol); H-405/02(AstraZeneca); CS-526 e R-I05266 (Novartis; Sankyo; Ube); TY-Il345 ounepaprazol sódico (Toa Eiyo); BY-841 (Altana Pharma), e TU-199 (TAP;Takeda), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros,enantiômeros, polimorfos, modificações amorfas, co-cristais, solvatos,hidratos e derivados destes, e combinações destes.
O inibidor ácido também pode compreender qualquercomposto tendo bloqueador de H2 ou atividade de antagonista de H2.Exemplos não limitantes adequados incluem ranitidina, cimetidina, nizatidina,famotidina, roxatidina assim como sais farmaceuticamente aceitáveis,isômeros, polimorfos, modificações amorfas, co-cristais, derivados, pró-drogas, enantiômeros, solvatos, hidratos, e combinações destes.
O inibidor ácido das formas de dosagem oral também podecompreender qualquer composto tendo atividade alcalinizante. Agentesalcalinizantes da presente divulgação elevam o pH de soluções aquosas ácidase incluem, por exemplo, antiácidos assim como outras bases orgânicas einorgânicas farmaceuticamente aceitáveis, sais de ácidos orgânicos einorgânicos fortes, sais de ácidos orgânicos e inorgânicos fracos, e tampões.
Exemplos não limitantes adequados de agentes alcalinizantessão compostos básicos, por exemplo, tendo um pH em uma solução aquosamaior do que cerca de pH 7, e incluem, mas não são limitados a, saismetálicos por exemplo, sais de alumínio tais como carbonato de alumínio(Basajel), silicato de magnésio alumínio; sais de magnésio tais comocarbonato de magnésio, trissilicato de magnésio, silicato de magnésioalumínio, estearato de magnésio; sais de cálcio tais como carbonato de cálcio;bicarbonatos tais como bicarbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; fosfatostais como fosfato de cálcio monobásico, fosfato de cálcio dibásico, fosfato desódio dibásico, fosfato sódio tribásico (TSP), fosfato de potássio dibásico,fosfato de potássio tribásico; hidróxidos metálicos tais como hidróxido dealumínio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio médio; óxidos metálicostais como óxido de magnésio; N-metil glucamina; arginina e sais destes;hidrotalcita (Talcid); sais de Bismuto tais como subsalicilato de bismuto(PeptoBismol); magaldrato; simeticona (Pepsil); aminas tais comomonoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e tris(hidroximetil)aminometano (TRIS); e combinações destes.
A referência aqui a um inibidor ácido, a diferentes classes deinibidores ácidos, por exemplo, inibidores da bomba de proteína, e acompostos específicos dentro de tais classes, abrange os inibidores, classes, ecompostos assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros,enantiômeros, formas de cristal polimórficas incluindo a forma amorfa,solvatos, hidratos, co-cristais, complexos, metabólitos ativos, derivados ativose modificações, pró-drogas destes, e semelhantes. A referência aqui a uminibidor ácido ou a um inibidor ácido específico, por exemplo, omeprazol,abrange o agente ou medicamento propriamente dito e formas ativas doagente ou medicamento tal como apresentado na sentença anterior.
I. c) Combinações específicas de agentes antiplaqueta einibidores ácidos
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de difosfato deadenosina, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorirreversível da bomba de próton. Em uma forma de realização exemplar, ainvenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonistade difosfato de adenosina, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uminibidor reversível da bomba de próton. Em uma forma de realizaçãoexemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonistade difosfato de adenosina, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de umbloqueador de H2. Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de difosfato deadenosina, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agentealcalinizante. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende aindaaspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda umaquantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um NSAID que não aspirina.
I. cl) Combinações específicas de inibidores de difosfato deadenosina e inibidores da bomba de prótonEm uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado declopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor da bomba de próton. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um membroselecionado de clopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor irreversível da bomba de próton. Emuma outra forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um membro selecionado de clopidogrel, prasugrele misturas destes, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorreversível da bomba de próton. Em uma outra forma de realização exemplar, ainvenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um membroselecionado de clopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um bloqueador de H2. Em uma forma derealização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ummembro selecionado de clopidogrel, prasugrel e misturas destes, e umaquantidade terapeuticamente eficaz de um agente alcalinizante. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz deaspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda um NSAIDque não aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende aindauma quantidade terapeuticamente eficaz de um NSAID que não aspirina.
I. c2) Combinações específicas de agentes antiplaqueta cominibidores da bomba de próton específicos
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiplaqueta e umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da bomba de próton. Emuma forma de realização exemplar, o inibidor da bomba de próton éomeprazol. Em uma outra forma de realização exemplar, omeprazol estápresente em uma quantidade entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg. Em umaoutra forma de realização exemplar, omeprazol está presente em umaquantidade de cerca de 20 mg. Em uma forma de realização exemplar, oinibidor da bomba de próton é esomeprazol. Em uma outra forma derealização exemplar, esomeprazol está presente em uma quantidade entrecerca de 10 mg e cerca de 40 mg. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, esomeprazol está presente em uma quantidade de cerca de 20 mg.Em uma forma de realização exemplar, o inibidor da bomba de próton élansoprazol. Em uma outra forma de realização exemplar, lansoprazol estápresente em uma quantidade entre cerca de 15 mg e cerca de 60 mg. Em umaoutra forma de realização exemplar, lansoprazol está presente em umaquantidade de cerca de 15 mg a cerca de 30 mg. Em uma forma de realizaçãoexemplar, o inibidor da bomba de próton é rabeprazol. Em uma outra formade realização exemplar, rabeprazol está presente em uma quantidade entrecerca de 10 mg e cerca de 60 mg. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, rabeprazol está presente em uma quantidade de cerca de 20 mg. Emuma forma de realização exemplar, o inibidor da bomba de próton épantoprazol. Em uma outra forma de realização exemplar, pantoprazol estápresente em uma quantidade entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg. Em umaoutra forma de realização exemplar, pantoprazol está presente em umaquantidade de cerca de 20 mg a cerca de 40 mg. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda aspirina. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Emuma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina.Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral deunidade única descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um NSAID que não aspirina.
I. c3) Combinações específicas de clopidogrel ou prasugrel einibidores da bomba de próton
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado declopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor da bomba de próton ("PPI"), selecionado de omeprazol,esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol, pantoprazol,hidroxiomeprazol, pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol,ransoprazol, e tenatoprazol (benatoprazol) e misturas destes. Em uma formade realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz declopidogrel e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dosPPIs apresentados acima. Em uma outra forma de realização exemplar, ainvenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de prasugrel e umaquantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos PPIs apresentadosacima. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oralde unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda aspirina. Em umaoutra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de umNSAID que não aspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado declopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um PPI selecionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,leminoprazol e misturas destes. Em uma forma de realização exemplar, ainvenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel, euma quantidade terapeuticamente eficaz de um PPI selecionado de omeprazol,esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol e misturas destes. Em uma forma derealização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deprasugrel, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um PPI selecionadode omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol e misturas destes. Emuma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda umNSAID que não aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, aforma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um NSAID que nãoaspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado declopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um PPI selecionado de omeprazol, esomeprazol e misturas destes.Em uma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de clopidogrel, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um PPI selecionado de omeprazol, esomeprazol e misturas destes.Em uma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de clopidogrel, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de omeprazol. Em uma forma de realização exemplar, a invençãofornece uma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de prasugrel, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um PPI selecionado de omeprazol. Em uma formade realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz declopidogrel, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de esomeprazol. Emuma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de prasugrel, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um PPI selecionado de esomeprazol. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda aspirina. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Emuma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina.
Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral deunidade única descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um NSAID que não aspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um membro selecionado de omeprazol,esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e misturas destes. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg de omeprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg de esomeprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 1,5 mg e cerca de 30 mg de lansoprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 60 mg de rabeprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg de pantoprazol. Em umaoutra forma de realização exemplar, a quantidade de clopidogrel nas formasde dosagem oral de unidade única descritas neste parágrafo está entre cerca de65 mg e cerca de 80 mg. Em uma outra forma de realização exemplar, aforma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreendeainda aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende aindauma quantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um NSAID que não aspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de prasugrel e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um membro selecionado de omeprazol,esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e misturas destes. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg de omeprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg de esomeprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 15 mg e cerca de 30 mg de lansoprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 60 mg de rabeprazol. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg de pantoprazol. Em umaoutra forma de realização exemplar, a quantidade de prasugrel nas formas dedosagem oral de unidade única descritas neste parágrafo está entre cerca de 4mg e cerca de 11 mg. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende aindaaspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda umaquantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um NSAID que não aspirina.
I. c4) Combinações específicas de agentes antiplaqueta cominibidores de H2 específicos
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiplaqueta e umaquantidade terapeuticamente eficaz de um bloqueador de H2. Em uma formade realização exemplar, o bloqueador de H2 é cimetidina. Em uma outraforma de realização exemplar, cimetidina está presente em uma quantidadeentre cerca de 300 mg e cerca de 800 mg. Em uma forma de realizaçãoexemplar, o bloqueador de H2 é famotidina. Em uma outra forma derealização exemplar, famotidina está presente em uma quantidade entre cercade 20 mg e cerca de 80 mg. Em uma outra forma de realização exemplar,famotidina está presente em uma quantidade de cerca de 40 mg. Em umaforma de realização exemplar, o bloqueador de H2 é nizatidina. Em uma outraforma de realização exemplar, nizatidina está presente em uma quantidadeentre cerca de 150 mg e cerca de 450 mg. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, nizatidina está presente em uma quantidade de cerca de 300 mg.Em uma forma de realização exemplar, o bloqueador de H2 é ranitidina. Emuma outra forma de realização exemplar, ranitidina está presente em umaquantidade entre cerca de 150 mg e cerca de 450 mg. Em uma outra forma derealização exemplar, ranitidina está presente em uma quantidade de cerca de300 mg. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda aspirina. Emuma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de umNSAID que não aspirina.
I. c5) Combinações específicas de clopidogrel ou prasugrel ebloqueadores de H2
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado declopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina,famotidina, roxatidina e misturas destes. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, aforma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Emuma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um NSAID que não aspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado declopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina,tamotidina, roxatidina e misturas destes. Em uma forma de realizaçãoexemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel, euma quantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado deranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roxatidina e misturas destes. Emuma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de prasugrel, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina,famotidina, roxatidina e misturas destes. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, aforma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Emuma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um NSAID que não aspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado declopidogrel, prasugrel e misturas destes, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina, e misturas destes.Em uma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de clopidogrel, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina e misturas destes.Em uma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de prasugrel, e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina e misturas destes.Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral deunidade única descrita neste parágrafo compreende ainda aspirina. Em umaoutra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de umNSAID que não aspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina,nizatidina, famotidina, roxatidina e misturas destes. Em uma forma derealização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 300 mg e cerca de 800 mg de cimetidina. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 20 mg e cerca de 80 mg de famotidina. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 150 mg e cerca de 300 mg de nizatidina. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg declopidogrel e entre cerca de 150 mg e cerca de 300 mg de ranitidina. Em umaoutra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda umNSAID que não aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, aforma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um NSAID que nãoaspirina.
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de prasugrel e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um membro selecionado de ranitidina, cimetidina,nizatidina, famotidina, roxatidina e misturas destes. Em uma forma derealização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 300 mg e cerca de 800 mg de cimetidina. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 20 mg e cerca de 80 mg de famotidina. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 150 mg e cerca de 300 mg de nizatidina. Em umaforma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oralde unidade única compreendendo entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg deprasugrel e entre cerca de 150 mg e cerca de 300 mg de ranitidina. Em umaoutra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda umNSAID que não aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, aforma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um NSAID que nãoaspirina.
I. c6) Combinações específicas de inibidores defosfodiesterase com inibidores ácidos
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de fosfodiesterase, e umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor ácido. Em uma forma derealização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uminibidor de fosfodiesterase, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uminibidor irreversível da bomba de próton. Em uma forma de realizaçãoexemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor defosfodiesterase, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorreversível da bomba de próton. Em uma forma de realização exemplar, ainvenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor defosfodiesterase, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um bloqueadorde H2. Em uma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma formade dosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor de fosfodiesterase, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente alcalinizante. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda aspirina. Em uma outra forma de realizaçãoexemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafocompreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Emuma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidadeúnica descrita neste parágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina.Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral deunidade única descrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um NSAID que não aspirina.
I. c7) Combinações específicas de inibidores de recaptação deadenosina com inibidores ácidos
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação deadenosina, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorirreversível da bomba de próton. Em uma forma de realização exemplar, ainvenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor derecaptação de adenosina em combinação com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor reversível da bomba de próton. Emuma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de adenosina emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um bloqueadorde H2. Em uma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma formade dosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de adenosina emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agentealcalinizante. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende aindaaspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda umaquantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um NSAID que não aspirina.
I. c8) Combinações específicas de dipiridamol com inibidoresácidos
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de dipiridamol em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor irreversível da bomba depróton. Em uma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma formade dosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de dipiridamol em combinação com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor reversível da bomba de próton. Emuma forma de realização exemplar, a invenção fornece uma forma dedosagem oral de unidade única compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de dipiridamol em combinação com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um bloqueador de H2. Em uma forma derealização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dedipiridamol em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agente alcalinizante. Em uma outra forma de realização exemplar, a formade dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende aindaaspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral de unidade única descrita neste parágrafo compreende ainda umaquantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um NSAID que não aspirina.
I. c9) Combinações específicas de dipiridamol com inibidoresácidos específicos
Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de dipiridamol em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de um PPI selecionado de omeprazol,esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol, pantoprazol,hidroxiomeprazol, pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol,ransoprazol, e tenatoprazol (benatoprazol) e misturas destes. Em uma formade realização exemplar, a invenção fornece uma forma de dosagem oral deunidade única compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dedipiridamol em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz deum PPI selecionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol emisturas destes. Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de dipiridamol em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de um PPI selecionado de omeprazol,esomeprazol e misturas destes Em uma forma de realização exemplar ainvenção fornece uma forma de dosagem oral de unidade únicacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dipiridamol emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um membroselecionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roxatidina emisturas destes. Em uma forma de realização exemplar, a invenção forneceuma forma de dosagem oral de unidade única compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de dipiridamol em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de um membro selecionado de ranitidina,cimetidina e misturas destes. Em uma outra forma de realização exemplar, aforma de dosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreendeainda aspirina. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única descrita neste parágrafo compreende aindauma quantidade terapeuticamente eficaz de aspirina. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade única descrita nesteparágrafo compreende ainda um NSAID que não aspirina. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicadescrita neste parágrafo compreende ainda uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um NSAID que não aspirina.
I. d) Componentes Adicionais
Componentes adicionais podem ser incluídos nas formas dedosagem oral descritas aqui. Em uma forma de realização exemplar ocomponente adicional é um terceiro ingrediente ativo. Em uma outra forma derealização exemplar, a forma de dosagem oral compreende ainda umaquantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro ingrediente ativo. Em umaoutra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral não compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um quarto ingrediente ativo.Em uma forma de realização exemplar, o componente adicional é umexcipiente farmaceuticamente aceitável.
I. d1) NSAIDs de aspirina ou que não aspirina
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oralcompreende um agente antiplaqueta, um inibidor ácido e aspirina. Aspirina ouácido acetilsalicílico (acetosal) é um medicamento na família de salicilatos,freqüentemente usado como um analgésico (contra dores menores e dores),antipirético (contra febre), e anti-inflamatório. Ela também tem um efeitoantiplaqueta ("adelgaçamento do sangue") e é usado em doses baixas a longoprazo para prevenir ataques cardíacos e câncer. A aspirina descrita paraalgumas das formas de dosagem oral descritas aqui pode ser ou nãoentericamente revestida.
Em outras formas de realização, a forma de dosagemcompreende um agente antiplaqueta, um inibidor ácido, e NSAID que nãoaspirina. Compostos adequados tendo atividade de NSAID incluem, mas nãosão limitados, aos inibidores de COX não seletivos, inibidores de COX-2seletivos, inibidores de COX-I seletivos, e inibidores de COX-LOX, assimcomo sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros, enantiômeros, solvatos,hidratos, formas de cristal polimórficas incluindo a forma amorfa, co-cristais,derivados, pró-drogas destes.
NSAIDs que não aspirina exemplares incluem, mas não sãolimitados a, celecoxib (Celebrex®); rofecoxib (Vioxx®), etoricoxib(Arcoxia®), meloxicam (Mobic®). valdecoxib, diclofenaco (Voltaren®,Cataflam®), etodolac (Lodine®), sulindac (Clinori®), aspirina, alclofenac,fenclofenac, diflunisal (Dolobid®), benorilato, fosfosal, ácido salicílicoincluindo ácido acetilsalicílico, ácido acetilsalicílico sódico, ácidoacetilsalicílico cálcico, e salicilato de sódio; ibuprofeno (Motrin),cetoprofeno, carprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, oxaprozina, suprofeno,ácido triaprofênico, fenoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, ilufenâmico,mefenâmico, meclofenâmico, niflúmico, salsalato, rolmerin, fentiazac,tilomisol, oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona, feprazona, sudoxicam,isoxicam, tenoxicam, piroxicam (Feldene®), indornetacina (Indocin®),nabumetona (Relafen®), naproxeno (Naprosyn®), tolmetin, lumiracoxib,parecoxib, licofelona (ML3000), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis,isômeros, enantiômeros, derivados, pró-drogas, polimorfos de cristal,modificações amorfas, co-cristais, solvatos, hidratos, e combinações destes. Aaspirina que não NSAID descrita para algumas das formas de dosagem oraldescritas aqui pode ser ou não entericamente revestida.
Em uma forma de realização, a forma de dosagem exclui umNSAID que não aspirina. Em uma outra forma de realização, ela excluiaspirina. Ainda em uma outra forma de realização, ela exclui uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um terceiro agente ativo.
I. d2) Excipientes
As formas de dosagem oral descritas aqui podem serpreparadas por técnicas convencionais usando excipientes farmaceuticamenteaceitáveis que incluem, entre outros, agentes de ligação, enchedores,lubrificantes, desintegrastes, emulsificadores, agentes umectantes, tampões,plastificantes, diluentes, revestimentos, por exemplo, revestimentos entéricos,pigmentos ou agentes de coloração, agentes de fluxo, deslizantes, materiais desubrevestimento. Agentes de ligação comuns incluem, entre outros, amido,amido pré gelatinizado, polivinilpirrolidona, metilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e PVP (por exemplo,Povidona K 29-32). Enchedores incluem, entre outros, lactose, celulosemicrocristalina, manitol e hidrogeno fosfato de cálcio. Lubrificantes incluem,entre outros, polietileno glicol (por exemplo PEG 6000), óleo de mamona,óleo de mamona hidrogenado, estearato de magnésio, estearil fumarato desódio, ácido esteárico e talco. Desintegrastes para controlar a dissolução edispersão da formulação oral incluem, entre outros, amido modificado,glicolato de amido sódico, crospovidona ou croscarmelose sódica. Agentesemulsificantes e umectantes incluem vários tensoativos tanto iônicos quantonão iônicos e origem natural ou sintética, por exemplo, fosfolipídeos,polissorbatos, polímeros de oxipropileno, polietileno glicóis, tweens,plurônicos e lauril sulfato de sódio. Por via de exemplo, açúcar de graufarmacêutico pode ser usado no núcleo para pelotas ou grânulos deomeprazol; fosfato de sódio dibásico como um tampão e diluente; carbonatode cálcio como um material alcalino e agentes de empoamento ou pó parasubrevestimento; lauril sulfato de sódio como um tensoativo; hipromelosecomo um aglutinante ou revestimento; copolímero de ácido metacrílico comoum revestimento entérico; ftalato de dietila como um plastificante; talco comoum lubrificante/deslizante; dióxido de titânio como um pigmento ou agente decoloração; amido como um desintegrante ou núcleo; e sílica coloidal comoum agente de fluxo ou deslizante.
Além dos ativos e excipientes aceitáveis descritos acima,vários aditivos podem ser incluídos nas formas de dosagem oral da invenção.Estes incluem, mas não são limitados a, agentes flavorizantesfarmaceuticamente aceitáveis, adoçantes, agentes estabilizantes, conservantes,agentes anti-microbianos, auxiliares de fluxo, agentes de coloração,antioxidantes, agentes umectantes, tensoativos, emulsificadores, inibidores deefluxo e outros excipientes conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica.
Agentes adoçantes ou flavorizantes, quando presentes, estãopreferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 80 % em pesocom base no peso total da forma de dosagem oral. Agentes adoçantes ouflavorizantes adequados são bem conhecidos na técnica. Agentes adoçantesexemplares incluem, mas não são limitados a, dextrose, polidextrose, manitol,sacarina, sorbitol, sacarose, aspartame, acesulfame K, ou xilitol.As formas de dosagem oral opcionalmente contêm agentes decoloração farmaceuticamente aceitáveis, corantes ou pigmentos solúveis emágua. Agentes de coloração típicos incluem, entre outros, óxidos de ferrosintéticos, por exemplo, FD&C Red, e FD&C Blue. As formas de dosagemoral opcionalmente contêm opacificadores farmaceuticamente aceitáveis,incluindo mas não limitados a talco.
I. d3) Formas de Dosagem Oral
Uma variedade de formas de dosagem oral são divulgadas aquie estarão evidentes ao técnico habilitado. A tecnologia de formulaçãorepresentativa é mostrada em, inter alia, Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 21a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2006) eHandbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Ed, Kibbe, A.H. ed., WashingtonDC, American Pharmaceutical Association (2000) cada um dos quais são pormeio desta incorporado por referência em sua totalidade, ou emPharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Lieberman, Herbert A., Lachman,Leon, et al., eds., Mareei Dekker Inc. (1998). Formas de dosagem oralexemplares da presente invenção podem incluir sólidos, tabletes, cápsulas,pós, grânulos, soluções, suspensões, películas e outras formulaçõesconhecidas na técnica. Cada uma das formas de dosagem oral opcionalmentepode compreender um revestimento entérico. As formas de dosagem oralpodem ser fornecidas em uma única unidade ou em unidades múltiplas. Asformas de dosagem oral podem ser fornecidas em embalagem, frascos,blisters, sachês, e outros tipos de recipientes, e onde apropriado,acompanhadas por um dessecante para fornecer proteção contra umidade. Aforma de dosagem oral também pode ser fornecida em um dispositivo parafornecer uma dose medida.
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oral éum tablete compreendendo em combinação um agente antiplaqueta e uminibidor ácido.Em uma forma de realização específica, a forma de dosagemoral compreende entre cerca de 1 mg e 1000 mg de um agente antiplaqueta.Em uma outra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oralcompreende cerca de 5 mg a 100 mg de agente antiplaqueta. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral compreende cerca de50 a 100 mg de clopidogrel ou cerca de 1 a 20 mg de prasugrel. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral é uma cápsula ou umtablete.
A dosagem de PPI, por exemplo, omeprazol, é determinadapor um equilíbrio cuidadoso de um nível suficiente para fornecer seus efeitosbenéficos em reduzir os efeitos colaterais adversos do agente antiplaqueta,enquanto minimizando seu efeito potencial em reduzir a eficácia do agenteantiplaqueta. Por exemplo, clopidogrel é conhecido ter solubilidade reduzida,que pode reduzir a biodisponibilidade e/ou eficácia, em um pH maior do quecerca de 4. Foi descoberto que, nos níveis de dosagem de omeprazolapresentado aqui, por exemplo, até 40 mg ou mais, a ação de omeprazol nãoeleva o nível de pH dentro do trato GI superior a uma extensão suficiente parareduzir substancialmente a biodisponibilidade do clopidogrel e assim, aeficácia. Foi descoberto que uma dose de PPI (omeprazol) em excesso de 10mg, por exemplo, até 40 mg ou mais, preferivelmente entre 15 e 40 mg, maispreferivelmente entre 20 e 30 a 40 mg fornece os efeitos benéficos de reduziros efeitos colaterais adversos do agente antiplaqueta sem efeitos adversossubstanciais sobre sua eficácia. Além disso, tanto omeprazol ou outrosinibidores da bomba de próton quanto clopidogrel ou prasugrel sãometabolizados por citocromo hepático P450, e este metabolismo declopidogrel ou prasugrel é necessário para a formação do metabólito ativocom seus efeitos inibitórios sobre a agregação de plaqueta induzida por ADP.A co-administração de doses altas de omeprazol com clopidogrel podeinterferir com este metabolismo, e conseqüentemente a eficácia de clopidogrelou prasugrel. A seleção de uma dose de omeprazol para prevenir ou reduzirefeitos colaterais gastrintestinais do uso de inibidores antiplaqueta deveconsiderar estes fatores para evitar questionar a eficácia.
Em uma forma de realização específica, a forma de dosagemoral compreende entre cerca de 1 mg e 1000 mg de inibidor ácido. Em umaoutra forma de realização exemplar, a forma de dosagem oral compreendecerca de 5 mg a 150 mg, 10 mg a 80 mg, 15 mg a 60 mg, ou 20 mg a 40 mgde inibidor ácido. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral compreende pelo menos cerca de 10 a cerca de 80 mg,preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 40 mg ou mais, preferivelmentepelo menos cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, ou 60 mg. Umafaixa preferida é de 10 a 40 mg ou mais preferivelmente de 15 a 35 ou 40; ou20 a 30 mg. Dosagens úteis de omeprazol, esomeprazol ou lansoprazol são10, 15, 20, 25 30, 35, ou 40 mg, ou quantidades entre estas. Em uma outraforma de realização exemplar, a forma de dosagem oral compreende cerca de15 a 30 mg de omeprazol, esomeprazol ou lansoprazol. Em uma outra formade realização exemplar, a forma de dosagem oral é uma cápsula ou umtablete.
Em uma forma de realização específica, a forma de dosagemoral é uma forma de dosagem oral de unidade única que compreende entrecerca de 1 mg e 500 mg de agente antiplaqueta e cerca de 1 mg a 500 mg deinibidor ácido. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única compreende cerca de 5 mg a 100 mg de agenteantiplaqueta e cerca de 5 mg a 150 mg de inibidor ácido. Em uma outra formade realização exemplar, a forma de dosagem oral de unidade únicacompreende cerca de 50 a 100 mg de clopidogrel ou cerca de 1 a 20 mg deprasugrel, e as quantidades precedentes de omeprazol, esomeprazol oulansoprazol. Em uma outra forma de realização exemplar, a forma dedosagem oral de unidade única é uma cápsula ou um tablete.Em uma forma de realização específica, o tablete compreendecerca de 10 a 80 mg, preferivelmente cerca de 15 a 40 mg, de omeprazol ecerca de 50 a 100 mg de clopidogrel ou cerca de 1 a 20 mg de prasugrelgranulado com excipientes incluindo mas não limitados a celulosemicrocristalina, manitol, hidroxipropil celulose, lubrificante e agentedesintegrante.
Em uma forma de realização específica, o tablete compreendecerca de 50 a 100 mg de clopidogrel ou cerca de 1 a 20 mg de prasugrel e umbloqueador de H2 tal como cerca de 10 a 20 mg de famotidina ou de 50 a 200mg de ranitidina granulada com excipientes que incluem mas não sãolimitados a celulose microcristalina, lactose, manitol, agentes desintegrantestais como croscarmelose sódica ou glicolato de amido sódico, lubrificantestais como estearato de magnésio, auxiliares de fluxo tais como sílica coloidal.
Composições farmacêuticas de combinação compreendendoinibidores ácidos e outros ativos, tais como NSAIDs são conhecidos natécnica ver por exemplo, Patentes U.S. 6.926.907; 6.599.529; 6.365.184;6.869.615; 6.184.220; 6.284.269, 6.682.747; 6.613.354 e 6.740.340. Os ativose excipientes podem ser comprimidos em um tablete. Em algumas formas derealização, o tablete pode compreender um ou mais revestimentos entéricose/ou ativos revestidos entéricos. Uma variedade de formulações de tabletecom formas de dosagem oral, produtos farmacêuticos de combinação e/ourevestimentos entéricos são conhecidos na técnica, ver por exemplo PatentesU.S. 6.613.354 e 6.740.340.
Grânulos
Em algumas formas de realização, um ou mais dos ingredienteativos nas formas de dosagem oral descritas aqui estão localizados sobre e/ouembutidos dentro de grânulos, pelotas, ou pérolas. Estes grânulos podemconter uma porcentagem selecionada de um ou mais ingredientes ativos, como restante de sua massa consistindo de ingredientes inativos. Exemplos destesingredientes inativos incluem, mas não são limitados a, açúcar, carbonato decálcio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio dibásico, copolímero de ácidometacrílico, ftalato ácido de celulose, ftalato de hidroximetilpropilcelulose,hidroxipropilcelulose e hipromelose.
A porcentagem do peso do ingrediente ativo que constitui opeso do grânulo é conhecida como o nível de carga de medicamento. O nívelde carga de medicamento para um ingrediente ativo em uma forma dedosagem oral é uma média. Alguns dos grânulos podem conter pouco ounenhum ingrediente ativo, enquanto outros podem conter quantidades maioresdo que a porcentagem estabelecida. A medida em que uma forma de dosagemoral fisicamente menor é desejada, o nível de carga de medicamento precisaráser aumentado. Níveis de carga de medicamento mais altos permitem que otamanho físico da forma de dosagem oral seja diminuído.
Em uma outra forma de realização exemplar, o inibidor ácido éum inibidor da bomba de próton, e o inibidor da bomba de próton estápresente em e/ou sobre grânulos. Ainda em uma outra forma de realizaçãoexemplar, o inibidor ácido é um inibidor da bomba de próton, e o inibidor dabomba de próton está presente em e/ou sobre grânulos, e os grânulos têm umrevestimento entérico. Em uma forma de realização exemplar, o nível decarga de medicamento de um ingrediente ativo em e/ou sobre um grânulo emuma forma de dosagem oral descrita aqui é de cerca de 1 % a cerca de 50 %.Em uma outra forma de realização exemplar, o ingrediente ativo é uminibidor ácido, e seu nível de carga de medicamento é de cerca de 5 % a cercade 25 %. Ainda em uma outra forma de realização exemplar, o nível de cargade medicamento do inibidor ácido é de cerca de 6 % a cerca de 15 %. Aindaem uma outra forma de realização exemplar, o nível de carga de medicamentodo inibidor ácido é de cerca de 7 % a cerca de 13 %. Ainda em uma outraforma de realização exemplar, o nível de carga de medicamento do inibidorácido é de cerca de 8 % a cerca de 12 %. Ainda em uma outra forma derealização exemplar, o inibidor ácido é um inibidor da bomba de próton, e oinibidor da bomba de próton está presente em e/ou sobre grânulos, e o peso doinibidor da bomba de próton em e/ou sobre o grânulo é de cerca de 7 porcento a cerca de 13 por cento do peso total do grânulo.
Revestimentos Entéricos
Em algumas formas de realização, um ou mais ingredientesativos nas formas de dosagem oral descritas aqui são entericamenterevestidos. Em outras formas de realização, uma ou mais unidades das formasde dosagem oral descritas aqui são entericamente revestidas. Em uma outraforma de realização exemplar, essencialmente todo o dito inibidor da bombade próton é entericamente revestido. Como é bem conhecido na técnica,alguns agentes ativos, tais como inibidores da bomba de próton são sensíveisou instáveis em ácido, suscetíveis à degradação e/ou transformação em meiosácidos. A degradação de inibidores da bomba de próton e pode serestabilizada em misturas com compostos alcalinos. A estabilidade desta classede compostos antissecretórios também é afetada por umidade, calor, solventesorgânicos e, a algum grau, pela luz. Com respeito às propriedades deestabilidade dos inibidores da bomba de próton, é preferível que, em umaforma de dosagem sólida oral, eles podem ser protegidos do contato com osuco gástrico ácido. A substância ativa é preferivelmente transferida na formaintacta para aquela parte do trato gastrintestinal onde o pH éaproximadamente neutro e onde a absorção rápida da medicação podeocorrer. Formulações que tratam da degradação de inibidores da bomba depróton em meios ácidos são descritas nas Patentes U.S. 4.786.505; 5.817.338;5.798.120; e 6.551.621 por exemplo, e cada uma das formulações descritasnestas patentes pode ser modificada para incluir um ou mais agentesantiplaqueta de acordo com a presente invenção. Geralmente, o materialentérico é insolúvel em ambientes ácidos, tais como o estômago, mas ésolúvel em ambientes aproximadamente neutros tais como o intestinodelgado. Por causa das propriedades entéricas, o material revestido podepassar através do estômago essencialmente não dissolvido e os ativos podemser liberados na parte inferior do trato intestinal. Em algumas formas derealização, o revestimento entérico dissolve em um pH entre 5 e 7,5.
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oralcompreende grânulos que são entericamente revestidos antes de seremincorporados na forma de dosagem oral. Em algumas formas de realização, osgrânulos contêm inibidores ácidos tais como PPIs, por exemplo, omeprazol.Em algumas formas de realização, o inibidor ácido é entericamente revestidoe o agente antiplaqueta não é entericamente revestido. Em outras formas derealização, o agente antiplaqueta é entericamente revestido e o inibidor ácidonão é entericamente revestido. Em outras formas de realização, umrevestimento entérico abrange tanto o inibidor ácido quanto o agenteantiplaqueta, e quaisquer outros componentes da forma de dosagem oral. Emoutras formas de realização, um primeiro revestimento entérico abrange oinibidor ácido e um segundo revestimento entérico abrange o agenteantiplaqueta. Em algumas formas de realização, o agente antiplaqueta está naforma de unidades multiparticuladas revestidas entéricas e o inibidor ácidoestá na forma de grânulos ou alternativamente na forma de unidadesformuladas de liberação modificada tais como unidades em camadas derevestimento entérico ou unidades em camadas com uma camada de liberaçãocontrolada. Em uma outra forma de realização, o inibidor ácido está na formade unidades multiparticuladas revestidas entéricas e o agente antiplaqueta naforma de grânulos ou alternativamente na forma de unidades formuladas deliberação modificada tais como unidades em camadas de revestimentoentérico ou unidades em camadas com uma camada de liberação controlada.Exemplos de unidades multiparticuladas são pelotas, grânulos, ou pérolas.
Vários materiais entéricos são conhecidos na técnica, váriosdos quais estão comercialmente disponíveis. Revestimentos entéricosexemplares de uso na presente invenção podem ser qualquer material entéricoconhecido àqueles habilitados na técnica, ver por exemplo, Patentes U.S.6.855.702 e 6.605.300. Os materiais entéricos usualmente compreendem umpolímero com propriedades entéricas. Exemplos não limitantes adequadosincluem copolímeros de ácido metacrílico tais como copolímeros de ácidometacrílico/metacrilato de metila, copolímeros de ácido metacrílico/acrilatode etila, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metila/metacrilato demetila, goma-laca, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, acetato dehidroxipropil metil celulose-succinatos, trimelitato dehidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose-ftalatos, acetato de polivinilaftalato ou uma mistura destes componentes, ou outros materiais entéricosadequados.
Em algumas formas de realização, camada(s) de revestimentoentérico são aplicadas usando técnicas de revestimento padrão. Orevestimento entérico é aplicado usando uma variedade de métodosconhecidos na técnica, tais como pulverização ou mergulha ver por exemploPatentes U.S. 4.287.221 e 6.605.300. A espessura do revestimento entérico édesignada com base na natureza do material de revestimento e o tempo deatraso desejado ou retardo na liberação dos ingredientes de forma de dosagemoral. O(s) revestimento(s) entérico(s) pode(m) ser aplicado(s) à superfícieexterna de uma forma de dosagem oral, ou um revestimento, usando umatécnica de revestimento adequada. O material de camada de revestimentoentérico pode ser disperso ou dissolvido em água ou em um solvente orgânicoadequado para o revestimento.
Em algumas formas de realização o revestimento entéricocontém uma quantidade eficaz de um plastificante farmaceuticamenteaceitável para obter as propriedades mecânicas desejadas, tais comoflexibilidade das camadas de revestimento entérico. Tais plastificantes são,por exemplo e sem limitação, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres deácido ftálico, sebacato de dibutila, álcool cetílico, ftalato de dietila, citrato detrietila, polietileno glicóis, polissorbatos ou outros plastificantes. Aquantidade de plastificante é otimizada para a situação particular. Aquantidade de plastificante é preferivelmente acima de 10 % em peso do(s)polímero(s) de revestimento entérico, preferivelmente 15 a 50 %, e maispreferivelmente 20 a 50 %. Aditivos tais como dispersantes, corantes,pigmentos, agentes anti-pegajosidade também podem ser incluídos na(s)camada(s) de revestimento entérico. Outros compostos podem ser adicionadospara aumentar a espessura ou opacidade da película e para diminuir a difusãode sucos gástricos ácidos na forma de dosagem.
Como apresentado acima, PPIs são sensíveis em ácido. Emcertas formas de realização, materiais de revestimento entérico tais comocopolímeros de ácido metacrílico são suficientemente ácidos para causar adegradação de PPI. Para evitar isto, um sub-revestimento ou barreiraintermediária, por exemplo, formada de hipromelose e ou incluem umreagente tamponante básico ou alcalino tal como carbonato de cálcio oufosfato de sódio dibásico, tal como divulgado na Patente U.S. 4.738.974, podeser usado para o PPI.
Como será avaliado por uma pessoa habilitada na técnica,revestimento pode ser aplicado à forma de dosagem oral revestida entérica,por exemplo, como uma camada protetora, sabor, e semelhantes. Materiais derevestimento adequados incluem, mas não são limitados a, açúcar, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinila,hidroxipropil celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e semelhantes. Aditivos tais comoplastificantes, corantes, pigmentos, enchedores, agentes anti-ponteamento eanti-estáticos, tais como por exemplo estearato de magnésio, dióxido detitânio, talco e outros aditivos também podem ser incluídos na(s) camada(s)de revestimento.Vários benefícios são derivados das formas de dosagem oralrevestidas entéricas fornecidas aqui. Por exemplo, o revestimento entéricoprotege os ativos, por exemplo inibidores da bomba de próton, de degradaçãoácida no estômago. Além disso, custos de fabricação podem sersignificantemente reduzidos e a produtividade aumentada porque não existenenhuma necessidade para o revestimento entérico dos agentes ativosindividuais da forma de dosagem oral. Também, não existe nenhumanecessidade para o revestimento entérico de unidades individuais do inibidorda bomba de próton e formular o inibidor da bomba de próton revestidoentérico com os outros ingredientes em um tal modo como para nãocomprometer a integridade do revestimento entérico protetor.Conseqüentemente, agentes antiplaqueta ou aspirina podem ser liberados emuma forma de dosagem revestida entérica com um mínimo de efeitoscolaterais gastrintestinais.
Cápsulas
Em uma forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral descrita aqui pode ser fornecida como cápsulas oralmente administráveis,por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole, ou outras formas de dosagemencapsuladas tais como cápsulas de HPMC, conhecidas na técnica. A parededa cápsula pode incluir qualquer um dos vários materiais convencionalmenteusados na indústria farmacêutica, incluindo, por via de exemplo e nãolimitação, gelatina, carragenanos, polissacarídeo (por exemplo, ágar,hidroxipropil metilcelulose, hidroxietilcelulose, pectina, amido etc. oumisturas destes). Cápsulas de gelatina dura adequadas são fornecidas porCapsugel. Cápsulas de HPMC adequadas são fornecidas por Shinogi.
A cápsula oralmente administrável pode compreendersubstratos, suspensões, ou uma solução aquosa de um ou mais agentes ativos.Por exemplo, cápsulas de gelatina dura podem ser enchidas com pós, soluçõesou suspensões quentes de agentes ativos em formulações cerosas e/ou à basede lipídeo que solidificam na cápsula quando esfriadas até a temperaturaambiente. Cápsulas de gel mole podem ser enchidas com soluções oususpensões do agente antiplaqueta e do inibidor ácido em óleo e/ou lipídeoe/ou solventes tais como PEG ou propileno glicol.
O agente antiplaqueta e o inibidor ácido podem ser misturadosa seco e enchidos em uma cápsula. A cápsula pode incluir um plastificante, talcomo glicerina, triacetina, sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol, citrato,e ftalato, para comunicar forma e flexibilidade onde desejado.
Em algumas formas de realização, a cápsula oralmenteadministrável inclui um revestimento entérico. Em algumas formas derealização, o ativo, ou substratos contendo ativo, tais como grânulos, sãoentericamente revestidos antes de serem enchidos na cápsula. Em algumasformas de realização, o inibidor ácido está na forma de unidadesmultiparticuladas revestidas entéricas e do agente antiplaqueta na forma degrânulos ou alternativamente na forma de unidades formuladas de liberaçãomodificada tais como unidades em camadas de revestimento entérico ouunidades em camadas com uma camada de liberação controlada.
Em uma forma de realização específica, a cápsula compreendecerca de 10 a 80 mg, preferivelmente cerca de 15 a 30 mg, de omeprazol,esomeprazol ou lansoprazol e cerca de 50 a 100 mg de clopidogrel ou 1 a 20mg de prasugrel em que a cápsula é revestida com um polímero formador depelícula incluindo mas não limitado a copolímeros acrílicos ou ftalato deacetato de celulose e plastificantes.
Em um específica forma de realização, a cápsula compreendecerca de 10 a 80 mg de omeprazol, esomeprazol ou lansoprazol e cerca de 50a 100 mg de clopidogrel ou 1 a 20 mg de prasugrel em um óleo com matriz debase que inclui mas não é limitado a óleo de soja, óleo de oliva, óleo de pinha,ou excipientes derivados de lipídeo tal como Gelucires®.
Tabletes convencionaisAs formas de dosagem oral descritas aqui podem estar naforma de um tablete comprimido convencional. Ver, Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing. Em uma forma de realizaçãoexemplar, um agente antiplaqueta e um inibidor ácido podem ser intimamentemisturados entre si e comprimidos em um tablete convencional.
A forma de dosagem tabletada pode incluir um inibidor ácidorevestido entérico, com um agente antiplaqueta constituindo o restante dosingredientes ativos do tablete comprimido. Preferivelmente, o inibidor ácidorevestido entérico tem propriedades tal que a compressão dos ativos em umtablete não afeta significantemente sua resistência ácida, ver por exemploPatente U.S. 6.613.354. Isto pode requerer uma concentração maior deplastificante no revestimento do que seria necessário para cápsulas e seleçãohábil de outros excipientes de tabletagem para a compressibilidade.
Alternativamente, o agente antiplaqueta e um inibidor ácidopodem ser intimamente misturados entre si e comprimidos em um tableteconvencional e o tablete entericamente revestido inteiro, ver por exemploPatente U.S. 6.926.907. Nesta configuração, o tablete contém o inibidor ácidoe agente antiplaqueta nas doses necessárias junto com excipientesapropriados, e opcionalmente agentes para ajudar a dissolução, lubrificantes,enchedores, etc. Aqui, o tablete inteiro pode ser entericamente revestido paraproteger o PPI.
Tabletes de multicamada
Uma outra forma de dosagem adequada é um tablete demulticamada, ver por exemplo as Patentes U.S. 6.926.907 e 6.132.768. Notablete de multicamada, o primeiro componente pode ser comprimido em umacamada, com o segundo componente sendo subseqüentemente adicionadocomo uma segunda camada do tablete de multicamada. Opcionalmente, umou mais subrevestimentos ou revestimentos de barreira podem ser adicionadosantes da segunda camada ou antes de adicionar um revestimento entérico, verpor exemplo a Patente U.S. 6.926.907.
Em uma forma de realização específica, o tablete demulticamada compreende uma porção contendo um inibidor ácido,preferivelmente omeprazol, opcionalmente combinada com excipientesapropriados, agentes para ajudar a dissolução, lubrificantes, enchedores, etc.A segunda porção do tablete compreende o agente antiplaqueta,preferivelmente clopidogrel ou prasugrel, opcionalmente combinado comoutros excipientes, agentes de dissolução, lubrificantes, enchedores, etc. Emalgumas formas de realização, o inibidor ácido pode ser entericamenterevestido. Alternativamente, uma camada do tablete de multicamada, ou otablete inteiro pode ser entericamente revestida.
Em algumas formas de realização, o tablete de multicamadacompreende o agente antiplaqueta no núcleo do tablete e o inibidor ácidoabrange o núcleo. Em algumas formas de realização, clopidogrel ou prasugrelestão no núcleo do tablete e o inibidor ácido abrange o núcleo. Em algumasformas de realização, o inibidor ácido pode ser grânulos entericamenterevestidos. Alternativamente, em algumas formas de realização o tablete demulticamada compreende o agente antiplaqueta no núcleo do tablete e oinibidor ácido abrange o núcleo, em que o tablete inteiro é entericamenterevestido. Para exemplos de tabletes entericamente revestidos ver porexemplo a Patente U.S. 6.926.907. Em algumas formas de realização,clopidogrel ou prasugrel estão no núcleo do tablete, omeprazol abrange onúcleo, e o tablete inteiro é entericamente revestido.
Alternativamente, o tablete de multicamada compreende oinibidor ácido no núcleo do tablete e o agente antiplaqueta abrange o núcleo.Em algumas formas de realização, clopidogrel ou prasugrel abrange o núcleodo tablete. Em algumas formas de realização, o tablete de multicamadacompreende um inibidor ácido entericamente revestido no núcleo do tablete eo agente antiplaqueta abrange o núcleo. Em algumas formas de realização, oinibidor ácido entericamente revestido é omeprazol. Alternativamente, emalgumas formas de realização o tablete de multicamada compreende oinibidor ácido no núcleo do tablete, e o revestimento entérico cobrindo onúcleo, e o agente antiplaqueta abrange o revestimento entérico.Alternativamente, em algumas formas de realização o tablete de multicamadacompreende o inibidor ácido no núcleo do tablete e o agente antiplaquetaabrange o núcleo, em que o tablete inteiro é entericamente revestido.
Liberação controlada
Em algumas formas de realização, as formas de dosagem oraldescritas aqui fornecem liberação controlada de um ou mais ativos usando umou mais agentes de liberação controlada. Uma variedade de composiçõesfarmacêuticas de liberação controlada são conhecidas na técnica, ver porexemplo as Patentes U.S. 6.861.072; 6.599.539 e 6.905.708. O termo"liberação controlada" é intencionado a significa a liberação de ativos emuma taxa pré selecionada ou desejada. Esta taxa variará dependendo daaplicação. Taxas desejáveis incluem perfis de liberação rápida ou imediataassim como liberação retardada, prolongada ou seqüencial. Combinações depadrões de liberação, tal como a liberação inicial seguido por níveis maisbaixos de liberação prolongada de ativo são especificamente consideradas.
Outras alternativas são exemplificadas em que o inibidor ácidoé entericamente revestido e o agente antiplaqueta está contido em uma matrizpolimérica de intumescimento ou desgaste, tal como uma matriz poliméricaque resulta em uma preparação fornecendo liberação prolongada do agenteantiplaqueta, ver por exemplo Patente U.S. 6.613.354. Em uma forma derealização exemplar, o agente antiplaqueta na matriz de gelação é clopidogrelou prasugrel. Em uma outra forma de realização exemplar, o agenteantiplaqueta na matriz de gelação é clopidogrel ou prasugrel e o inibidor ácidoé omeprazol, esomeprazol ou lansoprazol.
EfervescentesOs agentes ativos podem ser incluídos ainda em uma forma dedosagem efervescente, ver por exemplo Patente U.S. 6.964.978. Um ou maisagentes efervescentes podem ser usados como desintegrantes e/ou para realçarpropriedades organolépticas de composições da invenção. Quando presentesem composições da invenção para promover a desintegração da forma dedosagem, um ou mais agentes efervescentes estão preferivelmente presentesem uma quantidade total de cerca de 30 % a cerca de 75 %, e preferivelmentecerca de 45 % a cerca de 70 %, por exemplo cerca de 60 %, em peso dacomposição.
Em algumas formas de realização, um agente efervescente,presente em uma forma de dosagem em uma quantidade menor do que aquelaeficaz para promover a desintegração da forma de dosagem fornece dispersãomelhorada dos ativos em um meio aquoso. Sem estar ligado pela teoria, oagente efervescente pode ser eficaz para acelerar a dispersão de ativos daforma de dosagem no trato gastrintestinal, deste modo realçando ainda aabsorção e início rápido do efeito terapêutico. Quando presente em uma formade dosagem da invenção para promover dispersão intragastrintestinal mas nãopara realçar a desintegração, um agente efervescente está preferivelmentepresente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 20 %, maispreferivelmente cerca de 2,5 % a cerca de 15 %, e ainda mais preferivelmentecerca de 5 % a cerca de 10 %, em peso da composição.
Um agente efervescente é um agente compreendendo um oumais compostos que, agindo juntos ou individualmente, evolve um gás emcontato com a água. O gás emitido é geralmente oxigênio ou dióxido decarbono. Agentes efervescentes preferidos compreendem um ácido e umabase que reagem na presença de água para gerar o gás dióxido de carbono.Preferivelmente, a base compreende um carbonato ou bicarbonato de metalalcalino ou metal alcalino terroso e o ácido compreende um ácido carboxílicoalifático.Exemplos não limitantes de bases adequadas comocomponentes de agentes efervescentes úteis na invenção incluem sais decarbonato (por exemplo, carbonato de cálcio), sais de bicarbonato (porexemplo, bicarbonato de sódio), sais de sesquicarbonato, e misturas destes.
Exemplos não limitantes de ácidos adequados comocomponentes de agentes efervescentes úteis na invenção incluem ácidocítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácidosuccínico, anidridos ácidos de tais ácidos, sais ácidos de tais ácidos, emisturas destes.
Em uma forma de realização específica, a dosagem deefervescente compreende cerca de 50 a 100 mg de clopidogrel ou cerca de 1 amg de prasugrel e cerca de 10 a 80 mg, preferivelmente cerca de 15 a 40mg, de grânulos de omeprazol, esomeprazol ou lansoprazol revestidosentéricos. Componentes efervescentes incluem mas não são limitados abicarbonato de sódio e ácido cítrico. Outros componentes dos tabletesincluem mas não são limitados a celulose microcristalina, lactose, manitol,croscarmelose sódica e estearato de magnésio.
Tabletes oralmente administráveis
Tabletes oralmente administráveis podem ser usados, comouma forma de dosagem oral de unidade única ou unidade múltipla ou comoparte de uma forma de dosagem oral de unidade múltipla. Em uma forma derealização exemplar, o tablete oralmente administrável de unidade única podecompreender um agente antiplaqueta, e um inibidor ácido ver por exemplo asPatentes U.S. 6.723.348; 6.692.771; 6.365.182; 6.221.392; 6.899.899; e7.008.640. Em algumas formas de realização, o tablete oralmenteadministrável compreende agente antiplaqueta, um inibidor ácido e umpolímero solúvel em água formador de gel. Excipientes farmaceuticamenteaceitáveis adicionais incluem, mas não são limitados a, um tensoativo,agentes, tais como bicarbonato de sódio, para melhorar a dissolução ouabsorção dos ativos. Em uma forma de realização específica, o tableteoralmente administrável compreende cerca de 50 a 100 mg de clopidogrel oucerca de 1 a 20 mg de prasugrel e cerca de 10 a 80 mg, preferivelmente cercade 15 a 30 mg, grânulos de omeprazol revestidos entéricos.
Tabletes mastigáveis
Em uma forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral descrita aqui pode estar em um tablete mastigável. Tabletes mastigáveisusualmente contêm grandes quantidades de substâncias de sabor agradáveltais como manitol na formulação, e são conhecidos na técnica, ver porexemplo Patentes U.S. 7.014.862 e 7.008.640. Em uma forma de realizaçãoespecífica, o tablete mastigável compreende cerca de 50 a 100 mg declopidogrel ou cerca de 1 a 20 mg de prasugrel e cerca de 10 a 80 mg,preferivelmente cerca de 15 a 30 mg, de um inibidor ácido.
Películas oralmente administráveis
Em uma forma de realização exemplar, a forma de dosagemoral descrita aqui pode estar na forma de uma película oralmenteadministrável. É especificamente considerado que a quantidade de agentesativos na película seja dependente do tipo de película, espessura e área desuperfície da película.
É considerado que as películas oralmente administráveisdescritas aqui podem compreender uma única camada de película oumúltiplas camadas de película. Por exemplo, pode ser desejável formar umapelícula oralmente administrável compreendendo um primeiro ativo e umasegunda película compreendendo um segundo ativo que pode ser disposta emcamadas sobre a primeira película. Uma ou mais das películas podemcomunicar características de liberação modificada à formulação.
Em algumas formas de realização, as películas oralmenteadministráveis compreendem um agente antiplaqueta e um inibidor da bombade próton. Em outras formas de realização, as películas oralmenteadministráveis compreendem um agente antiplaqueta e um bloqueador de H2.Ainda em outras formas de realização, as películas oralmente administráveiscompreendem um agente antiplaqueta e inibidor reversível da bomba depróton.
Películas oralmente administráveis e métodos para fabricar taispelículas são bem conhecidas na técnica. Ver por exemplo: Patentes U.S.4.136.145; 4.713.243: 5.166.233; 5.700.478; 5.800.832. 5.948.430;6.419.903. 6.177.096; 6.284.264; 6.596.298; 6.656.493; 6.709.671;6.824.829; 6.923.981, e Publicação do Pedido de Patente dos Estados UnidosN-: US 2001/0046511; US 2001/0022964; US 2002/0131990; US2003/0107149; US 2004/0151756, US 2004/0241242; US 2004/0247649; US2004/0258896; US 2005/0184427; US 2005/0196358; US 2005/0075432 eUS 2005/0037055.
A película oralmente administrável pode ser preparada comodescrito na Patente U.S. 6.709.671, por exemplo. Poliálcool, tensoativos,plastificantes, e outros ingredientes possíveis exceto os polímeros solúveis emágua ou dispersáveis em água são dissolvidos em uma quantidade suficientede um solvente que é compatível com eles. Exemplos de solventescompatíveis incluem água, álcoois ou misturas destes. Depois que umasolução clara é formada, o polímero dispersável em água ou mistura depolímeros dispersáveis em água é lentamente adicionado com agitação, eaquecimento se necessário, até que uma solução clara e homogênea sejaformada, reduzida pela adição de ativos e sabores. A solução é revestida emum material veículo adequado e seca para formar uma película.
Em algumas formas de realização, a película oralmenteadministrável pode ser preparada como descrito no Ped. de Patente U.S.2005/0184427. Brevemente, os componentes desejados são combinados paraformar uma matriz de componente múltiplo, incluindo o polímero, água, e umativo ou outros componentes conforme desejado, e a combinação é formadaem uma folha ou película, por qualquer método conhecido na técnica tal comoextrusão, revestimento, difusão, fundição ou estiramento da matriz decomponente múltiplo. Se uma película de camada múltipla é desejada, estapode ser formada co-extrusando-se mais do que uma combinação de componentes que podem ser da mesma composição ou diferente. Umapelícula de camada múltipla também pode ser formada por revestimento,difusão, ou fundição de uma combinação de componentes em uma camada depelícula já formada.
Como descrito acima, os ativos desejados podem sermisturados com a solução formadora de película para formar a películaoralmente administrável desejada. Os ativos podem ser uniformementedispersos na solução formadora de película na forma de partículas sólidasinsolúveis juntamente e/ou como ativos solúveis. Em algumas formas derealização grânulos de agente antiplaqueta e inibidor da bomba de prótonrevestido entérico são adicionados à solução formadora de película. Em outrasformas de realização pó de clopidogrel ou prasugrel e grânulos de omeprazol,esomeprazol ou lansoprazol revestidos entéricos são adicionados à soluçãoformadora de película.
Em algumas formas de realização, o agente antiplaqueta podeser adicionado à solução de polímero formador de película na forma degrânulos junto com os grânulos de inibidor da bomba de próton grânulosrevestidos entéricos. Em algumas formas de realização, clopidogrel ouprasugrel podem ser adicionados à solução de polímero formador de películana forma de grânulos junto com os grânulos de omeprazol, esomeprazol oulansoprazol revestidos entéricos.
Em algumas formas de realização, o antiplaqueta e/ou inibidorácido podem ser incorporados na mistura formadora de película na formalíquida, tal como em solução ou suspensão ao invés de como partículassólidas revestidas por película. Isto é particularmente útil para inibidoresácidos, tais como inibidores reversíveis da bomba de próton, que nãorequerem um revestimento entérico.
As películas oralmente administráveis geralmentecompreendem um ou mais polímeros assim como enchedores conformedesejado. Polímeros formadores de película são bem conhecidos na técnica.Ver por exemplo, Ped. de Patente U.S. 11/092217. Geralmente, o polímeropode ser solúvel em água, insolúvel em água, intumescível em água ou umcombinação destes. Em algumas formas de realização o polímero pode incluircelulose ou um derivado de celulose. Exemplos não limitantes adequados depolímeros solúveis em água incluem carboximetil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona,álcool polivinílico, aginato de pululansódico, polietileno glicol, goma acácia,goma arábica, goma xantana, goma de tragacanto, goma guar, ácidopoliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, copolímeros de carboxivinila,amido, e combinações destes. Exemplos não limitantes adequados depolímeros insolúveis em água incluem acetato de celulose, hidroxipropil etilcelulose, hidroxipropil metil celulose, flalatoetil celulose, ftalato ecombinações destes.
Também fornecidas aqui são películas oralmenteadministráveis com um ou mais agentes farmacêuticos revestidos entéricos.Agentes farmacêuticos revestidos entéricos e métodos para fabricar taisagentes são bem conhecidos na técnica; ver por exemplo as referênciasseguintes, cada uma das quais é por meio desta incorporada por referência emsua totalidade: Patentes U.S. 4.786.505; 6.013.281; 6.365.184; 6.296.876;6.780.435; e 6.926.907. Em algumas formas de realização, a películaoralmente administrável compreende um agente antiplaqueta e um inibidorácido. Em uma forma de realização exemplar, o inibidor ácido é revestidoentérico. Em algumas formas de realização, o inibidor ácido pode serrevestido na superfície de um substrato e revestido com um revestimentoentérico.
A concentração de ativos revestidos entéricos nas películasoralmente administráveis deve ser adequada para benefício terapêutico semcausar sensação adversa, tal como arenosidade, na boca. A quantidade deativos revestidos entéricos nas películas oralmente administráveis depende dotipo de ativo e está usualmente entre cerca de 0,01 e cerca de 20 % a tão altaquanto 30 % (p/p), e ela pode ser mais alta se necessário para obter o efeitodesejado.
Em algumas formas de realização, a película oralmenteadministrável compreende um agente antiplaqueta e um inibidor ácido, emque um ou mais dos ativos são revestidos na superfície de um substratoparticulado. Em algumas formas de realização, a película oralmenteadministrável compreende um agente antiplaqueta e um inibidor ácido, emque um ou mais dos ativos é revestido na superfície de um substratoparticulado e o inibidor ácido não é revestido entérico. Esta forma derealização pode ser usada para um inibidor ácido que não requer umrevestimento entérico, por exemplo, um inibidor reversível da bomba depróton ou bloqueador de H2. Em uma forma de realização específica, apelícula oralmente administrável compreende um agente antiplaqueta e uminibidor reversível da bomba de próton, em que o inibidor reversível dabomba de próton é revestido na superfície de substratos particulados e oinibidor reversível da bomba de próton não é revestido entérico.
Em uma outra forma de realização, as películas oralmenteadministráveis compreendem uma combinação de um antiplaqueta e uminibidor ácido, em que o inibidor ácido é revestido entérico. Exemplos nãolimitantes adequados de inibidores da bomba de próton, que podem serrevestidos entéricos, incluem omeprazol (Prilosec®), esomeprazol(Nexitum®), lansoprazol (Prevacid®), leminoprazol, rabeprazol (Aciphex®), epantoprazolem (Protonix®), assim como sais farmaceuticamente aceitáveis,formas de cristal polimórficas, isômeros, modificações amorfas, co-cristais,derivados, pró-drogas, enantiômeros, e combinações destes.
Em uma forma de realização específica, a película oralmenteadministrável compreende clopidogrel ou prasugrel e omeprazol, esomeprazolou lansoprazol revestidos entéricos.
Em algumas formas de realização, películas oralmenteadministráveis fornecem liberação controlada de um ou mais ativos usandoum ou mais agentes de liberação controlada. Os polímeros em películasoralmente administráveis também podem ser escolhidos para serem osagentes para a liberação controlada de um ou mais ingredientesfarmacêuticos. Em algumas formas de realização, a liberação controlada podeser obtida fornecendo-se uma película substancialmente insolúvel em águaque incorpora um ou mais ingredientes farmacêuticos que serão liberados dapelícula com o passar do tempo. Em algumas formas de realização, umavariedade de polímeros solúveis ou insolúveis em água diferentes podem serusados e opcionalmente incluem polímeros biodegradáveis em combinação.
Em algumas formas de realização, um ou mais ingredientesativos utilizados na presente invenção podem ser incorporados na película emuma forma de liberação controlada. Por exemplo, ingredientes ativos podemser revestidos com polímeros tais como etil celulose ou polimetacrilato.
Componentes adicionais que podem ser incorporados naspelículas da presente invenção incluem, sem limitação, corantes, sabores,fragrâncias, componentes para limpeza bucal, conservantes, agentesadoçantes, vitaminas, antioxidantes e combinações destes. Componentesadicionais podem incluir, sem limitação, tensoativos e plastificantes paracompartimentalizar os componentes dentro da mistura; poliálcoois; e géis defixação térmica tais como pectina, carragenanos, e gelatina, que podem ajudara manter a dispersão dos componentes. Ácido cítrico, ou outro agenteadequado, pode ser adicionado para estimular a produção de saliva e facilitara dissolução rápida da película na cavidade oral, e/ou fornecer um ambienteácido para um inibidor da bomba de próton revestido entérico.
Em algumas formas de realização, a película de dissoluçãopode ser aderida à cavidade oral liberando deste modo os ingredientes ativosda forma de dosagem oral, por exemplo agente antiplaqueta e inibidor ácido.Em algumas formas de realização, a película de dissolução pode ser aderida àcavidade oral liberando deste modo alguns dos ingredientes ativos localmentena cavidade oral. Por exemplo, a invenção fornece uma película de dissoluçãocompreendendo um agente antiplaqueta e um inibidor da bomba de prótonrevestido entérico, em que o agente antiplaqueta é liberado na cavidade oral,enquanto o inibidor da bomba de próton revestido entérico permaneceinsolúvel na cavidade oral e engolido intacto.
Opcionalmente, a formulação de película oralmenteadministrável pode conter uma combinação de plastificantes, tensoativos,corantes, agentes adoçantes, sabores, realçadores de sabor, e/ou outrosexcipientes comumente usados para modificar o sabor das formulaçõesintencionadas para a aplicação à cavidade oral.
As películas oralmente administráveis fornecidas aqui podemacomodar uma faixa ampla de quantidades dos ingredientes ativos. Comoentendido por uma pessoa habilitada na técnica, a quantidade de ativosincorporados na película depende em parte do tipo de película, polímero, áreade superfície, e espessura da película. Em algumas formas de realização, aquantidade de ativos para película está entre cerca de 0,01 e cerca de 50 %(p/p), mas ela pode ser mais alta se necessário para obter o efeito desejado.
Ingredientes ativos em unidades separadas
Em algumas formas de realização, a invenção compreendeuma embalagem compreendendo uma unidade de quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente antiplaqueta, e uma unidade separadade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor ácido. Em algumasformas de realização, a forma de dosagem oral pode ser fornecida emacondicionamento em que um ou mais agentes antiplaqueta e um inibidorácido são fornecidos em unidades separadas na mesma forma de dosagem oralou embalagem ou recipiente, para a co-administração. Adequadamente, asunidades para cada um do agente antiplaqueta e inibidor ácido podem sertabletes, cápsulas, películas, pós, grânulos, soluções, sólidos, suspensões e/ououtras formas de dosagem oral aceitáveis. Por exemplo, uma das unidadespode conter o agente antiplaqueta mas não o inibidor ácido e uma outra dasunidades no acondicionamento pode conter o inibidor ácido mas não o agente10 antiplaqueta. Em um exemplo específico, um tablete de bissulfato declopidogrel ou prasugrel e uma cápsula de grânulos de omeprazol,esomeprazol ou lansoprazol revestidos entéricos podem ser colocados namesma carteia para a co-administração. Estas combinações podem serfornecidas, por exemplo, em acondicionamento, tais como kits, cartelas,pacotes ou frascos enrolados por retração juntamente em que mais do queuma forma de dosagem dos vários componentes são fornecidas na mesmaunidade de dispensação para a co-administração.
Em algumas formas de realização um kit é fornecido em queuma ou mais folhas das cartelas compreendendo uma forma de dosagem deum ou mais agentes antiplaqueta e uma ou mais folhas de cartelascompreendendo formas de dosagem de um inibidor ácido. Em algumasformas de realização, o kit compreende uma pluralidade de folhas de cartelas,em que cada folha compreende pelo menos uma carteia compreendendo aforma de dosagem de um ou mais agentes antiplaqueta e pelo menos umacarteia compreendendo a forma de dosagem de um inibidor ácido. A forma dedosagem para cada um dos agentes antiplaqueta e inibidores ácidos éselecionada do grupo que consiste de tabletes, cápsulas, películas, pós,grânulos, soluções, sólidos, suspensões e outras formas de dosagem oralaceitáveis.As formas de dosagem oral podem ser embaladas emembalagens seladas, resistentes ao ar e umidade para proteger os ativos daexposição ao ambiente e da oxidação, hidrólise, volatilização que resulta dainteração com o ambiente. As formas de dosagem oral embaladas podemconter um fornecimento suficiente da medicação tipicamente prescrita para aterapia intencionada. Uma série de doses unitárias podem ser embaladasjuntas de acordo com o regime ou tratamento prescritos, por exemplo, umfornecimento de 3 a 90 dias, dependendo da terapia particular.
Vários benefícios são derivados das formas de dosagem oralfornecidas aqui. Por exemplo, os tabletes oralmente administráveis, tabletesmastigáveis e formulações orais em tira de película podem ser administradosem água. Estes métodos de administração de medicamento, sem anecessidade para água, também são particularmente bem adequados para umasociedade inconstante. As formas de dosagem oral fornecidas aqui podem serparticularmente atraentes para pacientes com dificuldade em engolir produtosfarmacêuticos, tais como crianças, idosos, e também na prática veterinária.
Por exemplo, formas de dosagem, incluindo tabletes e películas, colocados naárea sublingual são adequados para inibidores ácidos não entéricos revestidoscomo a absorção de uma forma de dosagem sublingual é geralmente rápida eevita o metabolismo de primeiro passagem.
Além disso, as formas de dosagem oral fornecidas aqui levamem consideração quantidades de dosagem exatas. Por exemplo, nasformulações orais em tira de película a quantidade de dosagem pode serdeterminada pelo tamanho da película e concentração do ativo na combinaçãode polímero/água ou polímero/solvente original.
Uso Diário das Formas de Dosagem OralAs formas de dosagem oral descritas aqui podem compreenderum agente antiplaqueta e um inibidor ácido em quantidades terapeuticamenteeficazes. Como com outros produtos farmacêuticos, será entendido que o usodiário total de uma composição farmacêutica da invenção será decidido porum médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquerpaciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo odistúrbio que é tratado e a severidade do distúrbio; atividade do compostoespecífico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, peso corporal,saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via deadministração, e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duraçãodo tratamento; medicamentos usados em combinação ou simultâneos com ocomposto específico utilizado; e outros fatores conhecidos àqueles dehabilidade comum nas técnicas médicas. Por exemplo, está bem dentro dahabilidade da técnica iniciar doses do composto em níveis mais baixos do quenecessário para obter o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente adosagem até que o efeito desejado seja obtido.
O técnico habilitado pode ajustar a quantidade de ingredienteativo nas formas de dosagem oral ou administrada a um paciente com base emtécnicas padrão bem conhecidas no ramo. A forma de dosagem pode seradministrada em um nível de dosagem até e acima de níveis de dosagemconvencionais para agentes antiplaqueta e inibidores ácidos. Normas deprocedimento gerais para dosar agentes antiplaqueta e inibidores ácidos sãoconhecidas na técnica.
Níveis de dosagem adequados dependerá em parte daefetividade dos ativos escolhidos e condições a serem tratadas. Geralmente, aquantidade terapeuticamente eficaz diária dos ativos administrados a umpaciente em doses tipicamente variam de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kgde peso corporal. A forma de dosagem oral pode ser administrada uma vez,duas vezes, três, de quatro ou mais vezes diariamente de modo a obter aquantidade terapeuticamente eficaz diária dos ativos.
Incorporando dois ou mais ativos, e opcionalmenteingredientes ativos adicionais e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis,em uma forma de dosagem oral de unidade única melhoraria a complacênciado paciente. Por exemplo, quando pacientes têm que tomar múltiplosmedicamentos uma vez ou várias vezes por dia, a complacência do pacientesofre e leva a deficiência terapêutica. A melhora na complacência do pacientepode ser mais significante em casos em que medicamentos devem seradministrados várias vezes todo dia.
Em algumas formas de realização, cada forma de dosagemcompreenderá cerca de 0,1 a 200 mg do inibidor ácido e cerca de 0,1 a 1.000mg do agente antiplaqueta. Preferivelmente, cada forma de dosagemcompreenderá cerca de 10 a 80 mg do inibidor ácido e cerca de 5 a 500 mgdos agentes antiplaqueta, e mais preferivelmente cerca de 10 a 40 mg deinibidor ácido e cerca de 50 a 100 mg do agente antiplaqueta,respectivamente.
Em uma forma de realização específica, a forma de dosagemoral compreende clopidogrel. Em algumas formas de realização, a forma dedosagem compreenderá cerca de 20 a 200 mg de clopidogrel. Preferivelmente,a forma de dosagem compreenderá cerca de 40 a 100 mg de clopidogrel, emais preferivelmente cerca de 25, 50, ou 75 mg de clopidogrel.
Em uma forma de realização específica, a forma de dosagemoral compreende prasugrel. Em algumas formas de realização, a forma dedosagem compreenderá cerca de 1 a 20 mg de prasugrel. Preferivelmente, aforma de dosagem compreenderá cerca de 4 a 11 mg de prasugrel, e maispreferivelmente cerca de 5 ou 10 mg de prasugrel.
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oralcompreende omeprazol. Em algumas formas de realização, a forma dedosagem compreenderá cerca de 10 a 100 mg de omeprazol. Preferivelmente,a forma de dosagem compreenderá cerca de 10 a 80 mg, preferivelmentecerca de 15 a 30 mg de omeprazol, e mais preferivelmente cerca de 10, 20,30, 40, ou 50 mg de omeprazol. Dosagens preferidas adequadas de certosingredientes ativos potenciais incluem esomeprazol (cerca de 20 a cerca de 40mg), sulfimpirazona (cerca de 100 a cerca de 200 mg), ou famotidina (cercade 10, cerca de 20, ou cerca de 40 mg), etc.
II. Métodos de Uso
Fornecidos aqui são métodos de inibição da agregação deplaqueta e/ou tratamento, redução e/ou prevenção de um distúrbiogastrintestinal em um paciente compreendendo administrar oralmente, comouma única unidade ou como unidades múltiplas em uma única embalagem,uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes antiplaqueta eum ou mais inibidores ácidos. Também fornecidos aqui são métodos deinibição da agregação de plaqueta e/ou tratamento, redução e/ou prevenção deum distúrbio gastrintestinal em um paciente compreendendo administraroralmente a um paciente uma forma de dosagem oral descrita aqui. Em umaforma de realização exemplar, o paciente não está de outro modo emnecessidade de tratamento para agregação de plaqueta e/ou um distúrbiogastrintestinal.
Também fornecidos são métodos de tratamento de um pacientecompreendendo administrar oralmente a um paciente, como uma únicaunidade ou como unidades múltiplas em uma única embalagem, um ou maisagentes antiplaqueta e um ou mais inibidores ácidos e opcionalmente, um oumais agentes farmacêuticos adicionais. O termo "co-administração" refere-seà administração de um ou mais agentes antiplaqueta, um ou mais inibidoresácidos, e opcionalmente um ou mais agentes farmacêuticos adicionais,aproximadamente ao mesmo tempo ou em seqüência imediata de modo queseus efeitos levam aproximada, concorrente ou substancialmente asobreposição. Embora nenhum tempo específico seja necessário, a co-administração pode estar dentro de 60, 30, 15, 10, 5, ou 1 minuto ou menos.
Fornecidos aqui são métodos de inibição de um distúrbiogastrintestinal em um paciente que não está de outro modo em necessidade detal tratamento, compreendendo administrar uma forma de dosagem oral queinclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentesantiplaqueta e um ou mais inibidores ácidos.
Também fornecidos são métodos de tratamento de um pacientecompreendendo co-administrar oralmente a um paciente um ou mais agentesantiplaqueta e um ou mais inibidores ácidos em que o agente antiplaqueta einibidor ácido são fornecidos em unidades separadas. Em algumas formas derealização, as unidades separadas são fornecidas na mesma embalagem ourecipiente. Em formas de realização em que a forma de dosagem oral éfornecida como um ou mais agentes antiplaqueta e um ou mais inibidoresácidos em unidades separadas na mesma embalagem ou recipiente, a forma dedosagem oral é co-administrada a um paciente aproximadamente ao mesmotempo ou em seqüência imediata de modo que seus efeitos levam aproximada,concorrente ou substancialmente à sobreposição. Por exemplo, um pacientepode co-administrar uma forma de dosagem oral compreendendo um agenteantiplaqueta e um inibidor ácido fornecidos em unidades separadas na mesmaembalagem, abrindo-se a embalagem e colocando as unidades individuais nacavidade oral. Em algumas formas de realização, o paciente pode co-administrar uma forma de dosagem oral compreendendo um agenteantiplaqueta e um inibidor ácido fornecidos em unidades separadas na mesmaembalagem, abrindo-se a embalagem e colocando as unidades individuais nacavidade oral aproximadamente ao mesmo tempo. Em algumas formas derealização, o paciente pode co-administrar uma dosagem oral compreendendoum agente antiplaqueta e um inibidor ácido fornecidos em unidades separadasna mesma embalagem, abrindo-se a embalagem e colocando as unidadesindividuais na cavidade oral dentro de 60, 30, 5, 10, 5, ou 1 minuto ou menos.
Os métodos descritos aqui podem compreender administrar aum paciente um ou mais agentes antiplaqueta, um ou mais inibidores ácidos, eum ou mais ingredientes ativos adicionais. Deve ser entendido que o métodocompreende a administração de um agente antiplaqueta, inibidor ácido, eingredientes ativos adicionais em uma única forma de dosagem, assim como aco-administração, e/ou administração em combinação, de um agenteantiplaqueta, inibidor ácido, e ingredientes ativos adicionais em unidadesseparadas, como parte de uma forma de dosagem oral de unidade múltipla.Em algumas formas de realização, o ingrediente ativo adicional é aspirina.Em uma outra forma de realização exemplar, o ingrediente ativo adicional éum NSAID que não aspirina. Compostos adequados tendo atividade deNSAID são descritos aqui. Em uma forma de realização específica, o métodocompreende administrar a um paciente, como uma única unidade ou comounidades múltiplas em uma única embalagem, clopidogrel ou prasugrel,omeprazol esomeprazol ou lansoprazol, e aspirina.
As formulações orais e métodos descritos aqui podem serusados para tratar, prevenir ou reduzir o risco de aproximadamente qualquerdistúrbio fisiológico para o qual agentes antiplaqueta e/ou inibidores ácidossão indicados. Os métodos e formulações fornecidos aqui podem seradministrados a qualquer paciente em necessidade de terapia incluindo, semlimitação, seres humanos, incluindo pacientes, animais de estimação,incluindo, mas não são limitados a cachorros, gatos, furões, e pássaros,animais como fonte de alimento, incluindo, mas não são limitados a vacas,porcos, e carneiro, e animais de zoológicos, tais como macacos e outrosprimatas, e outras espécies de animais similares.
Os métodos e formulações fornecidos aqui podem seradministrados a um paciente em necessidade de terapia para distúrbios para osquais agentes antiplaqueta são tipicamente indicados. Em geral, asformulações fornecidas aqui podem ser usadas sempre que a terapiaantiplaqueta, ou inibição da agregação de plaqueta, e semelhantes, énecessária. Por exemplo, as formulações fornecidas aqui podem ser usadaspara tratar, prevenir ou reduzir o risco de formação de trombos etromboembolias, e portanto para tratar, prevenir ou reduzir o risco de oclusõese reoclusões trombóticas. Os métodos e formulações fornecidos aqui podemser usados para prevenir ou reduzir o risco de ocorrência de trombose deplaqueta, tromboembolia e reoclusão depois de intervenção aguda tal comoaterectomia, angioplastia, procedimentos de desvio de artéria coronária oureposição de válvula cardíaca. A terapia de combinação também pode serusada para prevenir ou reduzir o risco de ocorrência de trombose de plaqueta,tromboembolia e reoclusão durante e depois da terapia trombolítica. Visto quevasos sangüíneos também podem sustentar dano crônico pelos processosfisiopatológicos de aterosclerose, pacientes com aterosclerose também podemser tratados com as formulações fornecidas aqui para prevenir ou reduzir orisco de formação de trombo oclusivo.
As formulações e métodos fornecidos aqui também podem serusados para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um infarto miocárdicoprimário ou subseqüente em uma pessoa em risco para tais eventos assimcomo para prevenir ou reduzir o risco de restenose em pessoas em risco pararestenose. Adicionalmente, as formulações e métodos fornecidos aqui podemser usados para tratar, prevenir ou reduzir o risco de ocorrência de eventosisquêmicos cerebrovasculares agudos (por exemplo, um acidente vascularcerebral trombótico primário ou subseqüente, ou ataque isquêmicotransitório).
As formulações e métodos fornecidos aqui também podem serusados para tratar, prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio gastrintestinalou reocorrência futura deste, ou reduzir a severidade, duração, e/ou sintomasdo distúrbio gastrintestinal. O distúrbio gastrintestinal pode ser qualquer umna técnica, e inclui distúrbios gastrintestinais associados com agentesantiplaqueta, tais como NSAIDs. O distúrbio gastrintestinal inclui, semlimitação, úlceras, tais como úlceras pépticas incluindo úlceras gástricas eúlceras duodenais, úlceras pépticas hemorrágicas, úlceras por estresse, úlcerasestomais, úlceras refratárias, úlceras esofágicas, úlceras induzidas porbactérias, tais como úlceras induzidas por H. pylori, fungos, úlceras induzidaspor vírus, e semelhantes.
Como descrito acima, um fator principal que contribui para odesenvolvimento de distúrbios gastrintestinais é a presença de ácido noestômago e intestino delgado superior. Portanto, a administração a umpaciente de uma forma de dosagem oral incluindo uma combinação de umagente antiplaqueta e um inibidor ácido pode reduzir um fator principal quecontribui para o desenvolvimento de distúrbio gastrintestinal em pacientes.Em geral, o método compreende administrar oralmente a um paciente umaforma de dosagem compreendendo em combinação uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente antiplaqueta e um inibidor ácido. Domesmo modo a co-administração oralmente de um ou mais agentesantiplaqueta e um ou mais inibidores ácidos pode reduzir um fator principalque contribui para o desenvolvimento de distúrbio gastrintestinal empacientes. O método compreende co-administrar oralmente a um paciente umou mais agentes antiplaqueta e um ou mais inibidores ácidos.
Em algumas formas de realização, o paciente não têm nenhumdistúrbio gastrintestinal, tal como sangramento e/ou úlceras. Em taisformas de realização, o paciente pode ser diagnosticado por um médicocomo não tendo nenhum distúrbio gastrintestinal e é oralmenteadministrada uma forma de dosagem compreendendo em combinação umaquantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiplaqueta e uminibidor ácido. Alternativamente, em algumas formas de realização, opaciente tem um distúrbio gastrintestinal, tal como sangramento e/ouúlceras. Em tais formas de realização, o paciente é diagnosticado como tendoum distúrbio gastrintestinal e é oralmente administrada uma forma dedosagem compreendendo em combinação uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um agente antiplaqueta e um inibidor ácido. Em uma forma derealização específica, a forma de dosagem oral é administrada para opropósito de diminuir o início ou progressão de úlceras, sangramento, e/ouaumentar a capacidade do paciente para curar úlceras ou lesões pré úlceranascentes.
Em algumas formas de realização, o paciente é diagnosticadocomo tendo um distúrbio gastrintestinal e é oralmente administrado,como uma única unidade ou como unidades múltiplas em uma únicaembalagem, uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agente antiplaqueta e um inibidor ácido. Em uma forma de realização específica, o agente antiplaqueta e um inibidor ácido são co-administradospara o propósito de diminuir o início ou progressão de úlceras, sangramento,e/ou aumentar a capacidade do paciente para curar úlceras ou lesões préúlcera nascentes.
Também fornecido é um método para tratar, prevenir oureduzir o risco de um distúrbio gastrintestinal associado com uma terapia comNSAID em um paciente. Por exemplo, a administração de NSAIDs pode levarao desenvolvimento de lesões gastroduodenais, por exemplo, úlceras eerosões, em indivíduos suscetíveis. Um fator principal que contribui para odesenvolvimento destas lesões é a presença de ácido no estômago e intestinodelgado superior de pacientes, ver por exemplo Drug Safety 21:503-512(1999); Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med.104(3A):67S-74S (1998); Clin. Ther. 17:1159-1173 (1995)). O métodocompreende administrar oralmente a um paciente, como uma única unidadeou como unidades múltiplas em uma única embalagem, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente antiplaqueta em combinação com uminibidor ácido.
As formulações e métodos fornecidos aqui são vantajosos emminimizar ou evitar distúrbios gastrintestinais associados com agentesantiplaqueta, tal como em um tratamento contínuo com agentes antiplaqueta.As formulações podem ser administradas uma a várias vezes por dia. Osmétodos podem ser realizados uma a várias vezes por dia. A dose diária dassubstâncias ativas varia e dependerá de vários fatores tais como asnecessidades individuais dos pacientes, propriedades dos ativos, o modo deadministração e distúrbio.
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oralcompreende clopidogrel ou prasugrel em combinação com omeprazol,esomeprazol ou lansoprazol e pode ser administrada a pacientes para quem otratamento com PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel) é apropriado. Em umaforma de realização específica, a forma de dosagem oral compreendeciopidogrel ou prasugrel em combinação com omeprazol, esomeprazol oulansoprazol e pode ser administrada a pacientes para reduzir a incidência deeventos gastrintestinais em pacientes para quem o tratamento com PLAVIX®é indicado para a redução de eventos trombóticos incluindo infartomiocárdico recente (MI), acidente vascular cerebral recente ou doença arterialperiférica estabelecida, e reduzem a taxa de um ponto final combinado denovo acidente vascular cerebral isquêmico (fatal ou não), novo MI (fatal ounão), e outra morte vascular. Para pacientes com síndrome coronariana aguda(angina instável/Ml que não de onda Q), incluindo pacientes quedevem ser manejados medicamente e aqueles que devem ser manejados comintervenção coronariana percutânea (com ou sem stent) ou CABG, PLAVIX®mostrou diminuir a taxa de um ponto final combinado de mortecardiovascular, MI, ou acidente vascular cerebral assim como a taxa de umponto final combinado de morte cardiovascular, MI, acidente vascularcerebral, ou isquemia refratária.
Em algumas formas de realização, o método compreendeadministrar oralmente a um paciente, como uma única unidade ou comounidades múltiplas em uma única embalagem, clopidogrel ou prasugrel emcombinação com omeprazol, esomeprazol ou lansoprazol. Geralmente, a co-administração oralmente de clopidogrel e omeprazol é apropriada empacientes para quem o tratamento com PLAVIX® (bissulfato de clopidogrel) éapropriado. Em uma forma de realização específica, o método compreendeadministrar oralmente, como uma única unidade ou como unidades múltiplasem uma única embalagem, clopidogrel e omeprazol a pacientes para reduzir aincidência de eventos gastrintestinais em pacientes para quem o tratamentocom PLAVIX® é indicado para a redução de eventos trombóticos incluindoinfarto miocárdico recente (MI), acidente vascular cerebral recente ou doençaarterial periférica estabelecida, e reduzem a taxa de um ponto final combinadode novo acidente vascular cerebral isquêmico (fatal ou não), novo MI (fatalou não), e outra morte vascular. Para pacientes com síndrome coronarianaaguda (angina instável/Ml que não de onda Q), incluindo pacientes quedevem ser manejados medicamente e aqueles que devem ser manejados comintervenção coronariana percutânea (com ou sem stent) ar CABG, PLAVIX®mostrou diminuir a taxa de um ponto final combinado de mortecardiovascular, MI, ou acidente vascular cerebral assim como a taxa de umponto final combinado de morte cardiovascular, MI, acidente vascularcerebral, ou isquemia refratária.
Em uma outra forma de realização exemplar, a invençãofornece um método de prevenir ou reduzir a severidade, duração, e/ousintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente compreendendo administrar oralmente ao ditopaciente uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro ingrediente ativo, em que o ditoprimeiro ingrediente ativo é um agente antiplaqueta, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo ingrediente ativo, em que o ditosegundo ingrediente ativo é um inibidor ácido. Em uma forma derealização exemplar, o agente antiplaqueta é clopidogrel e o inibidorácido é um membro selecionado de omeprazol, esomeprazol e lansoprazol.Em uma forma de realização exemplar, o agente antiplaqueta é prasugrel e oinibidor ácido é um membro selecionado de omeprazol, esomeprazol elansoprazol.
Em uma outra forma de realização exemplar, a invençãofornece um método de prevenir ou reduzir a severidade, duração, e/ousintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente compreendendo co-administrar oralmente aodito paciente uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um primeiro ingrediente ativo, em que o ditoprimeiro ingrediente ativo é um agente antiplaqueta, e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um segundo ingrediente ativo, em que o ditosegundo ingrediente ativo é um inibidor ácido, e um terceiro ingredienteativo, em que o dito terceiro ingrediente ativo é aspirina. Em umaforma de realização exemplar, o agente antiplaqueta é clopidogrel e o inibidorácido é um membro selecionado de omeprazol, esomeprazol e lansoprazol.Em uma forma de realização exemplar, o agente antiplaqueta é prasugrel e oinibidor ácido é um membro selecionado de omeprazol, esomeprazol elansoprazol.
As descrições precedentes de formas de realização específicasda presente invenção forram apresentadas para propósitos de ilustração edescrição. Elas não são intencionadas a serem exaustivas ou a limitar ainvenção às formas exatas divulgadas, e obviamente muitas modificações evariações são possíveis à luz do ensinamento acima. As formas de realizaçãoforam escolhidas e descritas de modo a explicar melhor os princípios dainvenção e sua aplicação prática, para deste modo permitir que outroshabilitados na técnica utilizem melhor a invenção e várias formas derealização com várias modificações conforme são adequadas ao uso particularconsideradas. E intencionado que o escopo da invenção seja definido pelasreivindicações anexas à esta e seus equivalentes.Todas as patentes, pedidos de patente, publicações, ereferências citados aqui são expressamente incorporados por referência àmesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente individuaisfossem específica e individualmente indicados para serem incorporados porreferência.
EXEMPLOS
Os aspectos dos ensinamentos presentes ainda podemser entendidos à luz dos seguintes exemplos, que não devem serinterpretados como limitando o escopo dos ensinamentos presentes dequalquer modo.
Para esta seção de Exemplos apenas, a menos queespecificamente declare, debates de agentes antiplaqueta e inibidoresácidos não abrangem seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formasde cristal polimórficas incluindo a forma amorfa, solvatos,hidratos, co-cristais, complexos, metabólitos ativos, derivadosativos e modificações, ou pró-drogas. Por exemplo, 'clopidogrel'nesta seção de Exemplos refere-se apenas à molécula propriamentedita sem um sal correspondente, ao passo que "bissulfato declopidogrel' refere-se ao agente antiplaqueta clopidogrel e seu bissulfatode sal.
EXEMPLO 1
Síntese de agentes antiplaqueta de tienopiridina
a) Síntese de clopidogrel para formas de dosagem oral
Clopidogrel pode ser sintetizado como descrito na Patente U.S.4.529.596. 1 eq. de 2-cloro-ortoclorofenilacetato de metila e 1 eq. Decarbonato de potássio são adicionados a uma solução contendo 1 eq. de4,5,6,7-tetraidro tieno[3,2-c]piridina em 200 mL de dimetilformamida. Asolução depois é aquecida durante quatro horas a 90 °C. A mistura de reação éesfriada até a temperatura ambiente, os sais minerais são filtrados e o solventeé evaporado. O resíduo é absorvido em água e depois extraído com éteretílico. Os extratos de éter são lavados com água, seco em sulfato de sódio eevaporado, para fornecer um óleo amarelo que é purificado por meio de seucloridreto.
Cristais brancos: P.f. = 130 a 140 °C. (etilacetato,isopropanol). Rendimento: 45 %.
O processo criou enantiômeros, que podem ser separados deacordo com os métodos descritos na Patente U.S. 4.847.265.
b) Síntese de prasugrel para formas de dosagem oralPrasugrel (2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidro tieno[3,2-c]piridina) pode ser produzido de acordo com osmétodos descritos na Patente U.S. 6.693.115. Um método de produção édescrito aqui:
2-Acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidro tieno[3,2-c]piridina
(a) Ciclopropil 2-fluorobenzil cetona
A uma suspensão de pó de magnésio (7,2 g) em éter dietílicoanidro (60 ml) foi adicionado uma solução de 2-fluorobenzilbrometo (30 ml)em éter dietílico (30 ml), depois a mistura foi agitada na temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada às gotas a umasolução de cianeto de ciclopropila (18,2 mL) em éter dietílico (120 mL)durante 100 minutos. Depois de agitar durante 30 minutos na temperaturaambiente a mistura agitada foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Depois dareação, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e solução decloreto de amônio aquosa saturada. A camada de acetato de etila foi lavadasucessivamente com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, esolução de cloreto de sódio aquosa saturada, depois seca em sulfato de sódioanidro, e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em uma coluna em gel de sílica usando tolueno como o eluentepara fornecer o produto desejado (23 g contendo solvente) como um líquidoamarelo. ¹H RMN (CDCl3) δ ppm: 0,82 - 0,98 (2H, m), 1,03 - 1,17 (2H, m),1,92 - 2,06 (1H, m), 3,86 (2H, s), 7,10 - 7,30 (4H, m); Massa (Cl, m/z): 179(M.sup.+ + 1)
(b) 5-(a-Ciclopropilearbonil-2-fluorobenzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexaidro tieno[3,2-c]piridina
A uma solução de ciclopropil 2-fluorobenzil cetona (8,7 g)obtida em parte (a) em tetracloreto de carbono (80 ml) foi adicionado N-bromossuccinimida (96 g) e peróxido de benzoíla (0,5 g), depois a mistura foiaquecida sob refluxo durante 6 horas. Depois da reação, tolueno foiadicionado à mistura de reação e o sólido resultante foi separado por filtração.O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em uma coluna em gel de sílica usando tolueno como o eluentepara fornecer brometo de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzila (8,5 g) comoum óleo amarelo.
A uma solução de brometo de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzila (6,0 g) obtida acima em dimetilformamida (20 mL) foiadicionado cloridreto de 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexaidro tieno[3,2-c)piridina (4,8g), que foi preparado de acordo com o método descrito em EP 192535(Publicação do Pedido de Patente Japonês N- Sho 61-246186) e bicarbonatode potássio (7,0 g). Depois de agitar a mistura na temperatura ambientedurante 2 horas a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila eágua. A camada de acetato de etila foi lavada com solução de cloreto de sódioaquosa saturada, depois seca em sulfato de magnésio anidro, e evaporada sobpressão reduzida. Depois da purificação do resíduo por cromatografia em umacoluna em gel de sílica usando tolueno/acetato de etila = 3/1 como o eluente,o produto foi cristalizado a partir de éter diisopropílico para fornecer oproduto desejado (2,6 g, rendimento 35 %) como cristais marromclaro. ¹H RMN (CDCl3) δ ppm: 0,75 - 0,96 (2H, m), 0,99 - 1,14 (2H, m),1,83 - 2,01 (1Η, m), 2,02 - 2,17 (1Η, m), 2,25 - 2,45 e 2,47 - 2,62 (total 2H,cada m), 2,85 e 3,10 (total 2H, cada d, j = 12,0 Hz), 3,88 - 4,01 e 4,03 - 4,16(total 2H, cada m), 4,85 e 4,89 (total 1H, cada s), 6,03 e 6,06 (total 1H, cadas), 7,10 - 7,45 (4H, m). Massa (Cl, m/z):332 (M.sup.+ + 1), 262; Anal. Calcd.para Ci8Hi8FNO2S: C,65,23; H,5,48; N,4,23 Encontrado: C,65,09; H,5,55;N,4,20.
(c) 2-Acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidro tieno[3,2-c]piridina
A uma solução de 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexaidro tieno[3,2-c]piridina (2,6 g) obtida na parte dereferência (b) em uma mistura de dimetilformamida (10 ml) e anidrido acético(5 ml), esfriado em um banho de gelo, foi adicionado hidreto de sódio (60 %de dispersão em óleo mineral, 0,35 g), depois a mistura foi agitada na mesmatemperatura durante 30 minutos, e depois na temperatura ambiente durante 3horas. Depois da reação, a mistura foi extraída com acetato de etila e o extratofoi lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, depois seco emsulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Depois depurificação do resíduo por cromatografia em uma coluna em gel de sílicausando tolueno/acetato de etila = 3/1 como o eluente, o produto foicristalizado a partir de éter diisopropílico para fornecer o composto do título(1,88 g, rendimento 65 %) como cristais brancos, Pf: 120 a 122 °C; 1H RMN(CDCl3) δ ppm: 0,80 - 0,95 (2H, m), 0,99 - 1,16 (2H, m), 2,27 (3H, 5), 2,21 -2,34 (1H, m), 2,70 - 2,95 (4H, m), 3,47 (1H, d, 5,0 Hz), 3,57 (1H, d, j = 15,0Hz), 4,83 (1H, s), 6,27 (1H, s), 7,10 - 7,55 (4H, m); Massa (Cl, m/z): 374(M.sup.+ +1). 304; Anal. Calcd. para C20H20FNO3 S: C,64,32; H,5,40; N,3,75Encontrado: C,64,46; H,5,39; N,3,73.
EXEMPLO 2
Fabricação de agentes ácidos
Várias formulações em cápsula de protótipo foram criadas e<table>table see original document page 79</column></row><table>
EXEMPLO 3
Cápsulas de Clonidogrel/omeprazol (75 mg de clopidogrel /40mg de omeprazol)
Os componentes de cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40são fornecidos na Tabela 1.
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Os componentes inativos de cápsulas declopidogrel/omeprazol 75/40 foram testados de acordo com os métodosanalíticos e apresentados com as especificações listadas em suas monografiasrelativas à farmacopéia.
Todos os ingredientes inativos usados na fabricação decápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 são resumidos e aparecemnos Guia de Ingredientes Inativos do FDA (IIG). A Tabela 2 abaixomostra a quantidade de cada ingrediente em cápsulas declopidogrel/omeprazol 75/40 (administrado uma vez diariamente) e aquantidade máxima da qual o ingrediente em uma formulação orallistada no IIG. Todos excipientes estão bem abaixo das quantidades listadasno IIG.
Tabela 2 Revisão dos Excipientes nas cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40
<table>table see original document page 80</column></row><table>
Pó de manitol foi fornecido por SPI Polymers (New Castle,
Delaware). Celulose Microcristalina foi fornecida por FMC BioPolymer(Wallingstown, Cork, Ireland). Hidroxipropilcelulose EP foi fornecidopor Hercules, Aqualon Division (Hopewell, Virgínia), Polietileno Glicol 6000foi fornecido por Clariant Corporation, Detergents (Mt. Holly, NorthCarolina). Oleo de Mamona Hidrogenado foi fornecido por CognisDeutschland Gmbh. (Dusseldorf, Germany) A cápsula usada na invenção foi aCápsula Opaca Branca #00 produzida por Capsugel (Greenwood, SouthCarolina).
Composição Quantitativa
A composição quantitativa de cápsulas declopidogrel/omeprazol 75/40 está presente na Tabela 3.Tabela 3 Composição Quantitativa de cápsulas de clopidogrel/omeprazol
75/40
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Caracterização/Desenvolvimento de cápsulas declopidogrel/omeprazol 75/40
Excipientes foram selecionados com base principalmente noscomponentes inativos contidos na formulação de bissulfato de clopidogrelcomercial. Um estudo do excipiente de medicamento formal de 12 semanasde duração foi realizado usando misturas de bissulfato de clopidogrel, umúnico excipiente e pelotas de omeprazol entéricas revestidas de 8,5 %. Alémdos excipientes usados na formulação comercial, alguns excipientescomumente usados também foram testados. Condições de estresse foram 40°C/75 % de RH e amostras foram testadas inicialmente e em 1, 2, 4, 6, 8 e 12semanas. Amostras foram armazenadas também a 25 °C/60 % de RH a sertestado apenas se a amostra no estresse falhasse. Bissulfato de Clopidogrel epelotas de omeprazol entéricas revestidas de 8,5 %, cada uma sozinha e emcombinação, foram armazenadas sob as mesmas condições e serviram comocontroles.
Várias formulações de protótipos foram desenvolvidas paraum processo de enchimento de cápsula de gelatina manual. Tabela 4 resumeas formulações de protótipos para a mistura de bissulfato de clopidogrel e acomposição da cápsula de clopidogrel/omeprazol.
As seguintes formulações são para uma cápsula contendo doisingredientes em uma cápsula - clopidogrel (75 mg) e pelotas de omeprazolentéricas revestidas (10 mg, 20 mg, 40 mg) com uma carga de 8,5 % naspelotas.
Tabela 4 Formulações para Cápsulas de clopidogrel/omeprazol
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* Primeiro número representa a dosagem de bissulfato de clopidogrel em cápsula e osegundo número representa a dosagem de omeprazol em cápsula,
** A quantidade de pelotas de omeprazol de 8,5 % foi fundamentada na potência fornecidano Certificado de fabricante de Análise (8,59 %).
Para consistência, as quantidades relativas dos seguintesexcipientes foram fixadas através de todas as formulações de protótipos;celulose microcristalina a 12,0 %, hidroxipropilcelulose a 4,0 %, polietilenoglicol 6000 a 3,0 % e óleo de mamona hidrogenado a 1,0 %. As formulaçõesdiferem-se apenas na quantidade do enchedor manitol e das pelotas deomeprazol de 8,5 %.
Com base na potência do bissulfato de clopidogrel e daspelotas de omeprazol de 8,5 % (ambas das quais foram abaixo de 100 %), aformulação para as cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 foi ajustada àformulação listada na Tabela 7, como o volume de enchimento dos materiaisexcederam a capacidade do Tamanho 00 da cápsula de gelatina. A redução naquantidade de manitol na formulação 75/40 de 102,0 mg a 62,0 mg é colocadaentre parênteses pela faixa usada nas formulações de protótipos.
EXEMPLO 4
Procedimentos de fabricação e acondicionamento paracápsulas de clopidogrel/omeprazol (75 mg de clopidogrel/40 mg deomeprazol)
Uma descrição dos processos de fabricação para cápsulas declopidogrel/omeprazol 75/40 é fornecida nesta seção.
Mistura de Clopidogrel
Os seguintes ingredientes são passados através de uma tela demalha #20 devido à dispensação ao lote: bissulfato de clopidogrel, pó demanitol USP/EP, celulose microcristalina NF (PH 102), hidroxipropilceluloseEP, polietileno glicol 6000 e óleo de mamona hidrogenado.
Se a potência da porção de bissulfato de clopidogrel usada formenor do que 100 %, a quantidade de bissulfato de clopidogrel é ajustadapara a potência devido à dispensação de acordo com o registro do lote. Aquantidade extra de bissulfato de clopidogrel adicionada ao lote é calculada eum peso equivalente de manitol que é removido para manter um enchimentode mistura de pó de 200 g.
Os materiais são carregados na seguinte ordem em ummisturador de casca em V 4-qt e misturados durante 10 minutos a 25 rpm:bissulfato de clopidogrel, pó de manitol USP/EP, celulose microcristalina NF(PH 102), hidroxipropilcelulose EP e polietileno glicol 6000. Depois da prémistura de 10 minutos, o óleo de mamona hidrogenado é adicionado e omaterial misturado durante um adicional de 3 minutos a 25 rpm. A misturafinal é descarregada em um recipiente revestido com sacos de polietilenoduplos.Enchimento da Cápsula
Se a potência da porção de pelotas de omeprazol de 8,5 %usada é menor do que 100 %, a quantidade de pelotas de omeprazol de 8,5 %é ajustada para a potência devido à dispensação de acordo com o registro dolote. A quantidade ajustada da potência de pelotas de omeprazol de 8,5 % aser pesada e carregada em cada cápsula de gelatina é calculada.
O peso médio de uma cápsula de gelatina de tamanho 00 vaziaé determinado pesando-se 100 cápsulas aleatoriamente selecionadas. O pesototal teórico de uma cápsula cheia individual (e 30 cápsulas enchidas) écalculado adicionando-se o peso médio de uma cápsula vazia mais o pesoajustado da potência das pelotas de omeprazol de 8,5 % e 0,200 g de misturade Clopidogrel (todos multiplicados por 30 para as 30 cápsulas enchidas). Oslimites da cápsula cheia são calculados (± 3 % do peso cheio total de 1 ou 30cápsulas) e registrados no Registro de Encapsulação. O desvio padrão relativono peso da cápsula cheia individual é < 5,0 %.
As cápsulas vazias de gelatina são carregadas em uma placa deretenção de cápsula do enchedor de cápsula manual MF-30 usando o Veículode Cápsula Automático AL-90. A quantidade ajustada da potência de pelotasde omeprazol de 8,5 % (± 1 %) é manualmente pesada e transferida em cadacápsula de gelatina, Uma vez todas as 300 cápsulas na bandeja de retenção decápsula são enchidas com pelotas de omeprazol de 8,5 %, a mistura declopidogrel é igualmente distribuída sobre todas as cápsulas. (Nota: A misturaé enchida nas cápsulas carregadas de pelotas de omeprazol em volume.)
Uma vez encapsulada, as cápsulas enchidas são ejetadas doEnchedor de Cápsula Manual MF-30 em um recipiente de retenção deplástico revestido por polietileno. A partir de cada bandeja de 300 cápsulasenchidas, 30 cápsulas aleatoriamente selecionadas são testadas quanto averificações de peso individuais. Se uma ou mais cápsulas falham no teste devariação de peso individual, uma verificação de peso a 100 % é realizada nabandeja inteira de cápsulas.
EXEMPLO 5
Métodos analíticos para formas de dosagem oral,Os quatro métodos analíticos seguintes e dois métodos USP foram usados no teste das cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40.
Determinação da Integridade Entérica para pelotas deomeprazol e omeprazol pelotas em cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40:
A integridade entérica para pelotas de omeprazol e pelotas deomeprazol em cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 foi testada. Aspelotas de omeprazol nas cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 foramsubmetidas á dissolução media HCl 0,1N durante duas horas. Quantificaçãodo omeprazol remanescente foi realizada usando cromatografia líquida defase reversa com detecção de ultravioleta a 280 nm. Foi determinado que nãomais do que 10 % de omeprazol foi dissolvido nas cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40.
Ensaio de dissolução de clopidogrel e omeprazol em cápsulasde clopidogrel/omeprazol 75/40:
Os perfis de dissolução para bissulfato de clopidogrel eomeprazol da cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 foram determinados usando Aparelho USP 1. A dissolução media foi HCl 0,1N para bissulfato declopidogrel seguido por tampão de fosfato 0,05 M para omeprazol. Amostrasforam tomadas tanto para bissulfato de clopidogrel quanto para omeprazol a10, 15, 30, 45 e 60 minutos, Quantificação foi realizada usando cromatografialíquida de fase reversa com detecção de ultravioleta a 220 nm para bissulfatode clopidogrel e 280 nm para omeprazol.
Identificação de Bissulfato de Clopidogrel e Determinação deBissulfato de Clopidogrel e Substâncias Relacionadas em cápsulas declopidogrel/omeprazol 75/40:
O teor de bissulfato de clopidogrel, identificação de bissulfatode clopidogrel e determinação de substâncias relacionadas de bissulfato declopidogrel em cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 foi determinado. Obissulfato de clopidogrel e substâncias relacionadas foram extraídas emdiluente preparado. Quantificação foi realizada usando cromatografia líquidade fase reversa com detecção de ultravioleta a 220 nm. O tempo de retençãodo pico principal na preparação da amostra corresponde àquele na preparaçãopadrão.
Identificação de Omeprazol e Determinação de Omeprazol eSubstâncias Relacionadas em cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40:
O teor de omeprazol, identificação de omeprazol edeterminação de substâncias relacionadas de omeprazol em cápsulas declopidogrel/omeprazol 75/40 foi determinado. O omeprazol e substânciasrelacionadas foram extraídas em diluente preparado. Quantificação foirealizada usando cromatografia líquida de fase reversa com detecção deultravioleta a 280 nm. O tempo de retenção do pico principal na preparação daamostra corresponde àquele na preparação padrão.
EXEMPLO 6
Relatório de Estudo de Compatibilidade de excipiente paracápsulas de clopidagrel/omeprazol
O propósito deste estudo foi avaliar excipientes potenciais comos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), Bissulfato de Clopidogrel ePelotas de Omeprazol de Revestimento Entérico, para a formulação decápsulas de clopidogrel/omeprazol de 75/10, 75/20, e 75/40 mg de acordocom o Protocolo de Compatibilidade de Excipiente VAL 1790.
O trabalho de desenvolvimento explorou a compatibilidade deambos APIs junto com cada um dos excipientes individualmente propostosem razões diferentes dependendo da função do excipiente em condições detemperatura e umidade diferentes.
Amostras foram avaliadas para recuperação da potência debissulfato de clopidogrel, % p/p de impurezas relacionadas ao medicamento eaparência física. A potência de Omeprazol nas Pelotas EC não foi avaliadanas amostras porque o omeprazol foi presumivelmente protegido pelorevestimento entérico e não deve ser afetado pela interação com osexcipientes.
Os excipientes selecionados foram misturados comos APIs em razões diferentes dependendo da funcionalidade do excipiente(Tabela 5). Além disso, as amostras de APIs puros e excipientes forampreparadas e fornecidas como referência e controle respectivamente. Todas asamostras foram colocadas em frascos de vidro transparentes com rosqueadoem tampas plásticas e armazenadas nas seguintes condições dearmazenamento:
• 40 °C/75 % de RH
• 25 °C/60 % de RH
• 5 0C/ ambiente de RH
Tabela 5: Razão de Pelota Revestida com Omeprazol Entérico para
Bissulfato de Clopidogrel para Vários Excipientes
<table>table see original document page 87</column></row><table>
As amostras foram testadas quanto à aparência física, % derecuperação do medicamento (Bissulfato de Clopidogrel) e substânciasrelacionadas ao medicamento/produtos de degradação (se for o caso) porHPLC de acordo com a Tabela 6Tabela 6: Condições de Armazenamento, Tipos de Fechamento e Pontos noTempo para o teste de substâncias medicamentosas: excipientes, substânciasmedicamentosas sozinhas e excipientes sozinhos
<table>table see original document page 88</column></row><table>
A aparência física, % de recuperação de Bissulfato deClopidogrel e % em p/p de substâncias relacionadas para cada amostra foramavaliadas. Os resultados da aparência física de cada mistura estão presentes naTabela 7. a % de Bissulfato de Clopidogrel recuperado é resumido na Tabela 8.
Tabela 7: Aparência física das Amostras armazenadas a 40 °C/75 % de RH
<table>table see original document page 88</column></row><table>88
Τ: Pó esbranquiçado com pelotas
V: Pó esbranquiçado com pelotas brancas
W: Pó esbranquiçado com pelotas esbranquiçadas
X: Pó esbranquiçado sem pelotas
Y: Pó esbranquiçado com pelotas e cascas
Z: Pó esbranquiçado pegajoso com pelotas cinzas
S: Pó esbranquiçado com pelotas azuis
R: Pó esbranquiçado com pelotas cinzas
Q: Pó esbranquiçado com pelotas marrons
P: Pó pegajoso acastanhado com pelotas cinzas
O: Pó esbranquiçado com pelotas marrons pegajosas
N: Pó pegajoso acastanhado com pelotas azuis
M: Pó amarelo claro com pelotas cinzas
L: Pó pegajoso acastanhado leve com pelotas esbranquiçadas
K: Aglutinante amarelo claro
J: Pó esbranquiçado pegajoso com pelotas esbranquiçadas
I: Cascas da cápsula com pelotas brancas e pó esbranquiçado
H: Cascas da cápsula com pelotas amareladas e pó esbranquiçado
Tabela 8: % de recuperação de Bissulfato de Clopidogrel para Amostras
Armazenadas a 40 °C/75 % de RH
<table>table see original document page 89</column></row><table>
Com base nos resultados como resumido nas Tabelas 7 e 8, oexcipiente que mostrou o maior grau de incompatibilidade com Bissulfato deClopidogrel e Pelotas de Omeprazol EC foi a Croscarmelose Sódica. QuandoPelotas de Omeprazol EC5 Bissulfato de Clopidogrel e Croscarmelose Sódicaforam misturados em uma razão de 1,00:0,40:0,20, a % de recuperação deBissulfato de Clopidogrel foi descoberta diminuir constantemente de 92,6 % a85,3 % depois de 8 semanas de armazenamento a 40 °C/75 % de RH. Umvalor máximo de 10,42 % p/p de impurezas relacionadas ao medicamentotambém foi encontrado para a mesma amostra. Isto sugeriu a degradaçãovasta do Bissulfato de Clopidogrel na amostra. Croscarmelose Sódica não foitestada mais depois de 8 semanas e considerada incompatível com Bissulfatode Clopidogrel e Pelotas de Omeprazol EC.
Pelotas de Omeprazol EC, Bissulfato de Clopidogrel e Manitolforam misturados em uma razão de 1,00:0,40:1,20. A % de recuperação deBissulfato de Clopidogrel depois do armazenamento de 12 semanas a 40°C/75 % de RH foi descoberta ser de 93,5 %. Este resultado sugeriu quepouca degradação de Bissulfato de Clopidogrel ocorreu. A quantidade (2,77% p/p) de impurezas relacionadas ao medicamento na amostra naquelemesmo ponto no tempo e condições de armazenamento também sugeriramque pouca degradação ocorreu. Esta degradação foi principalmente observadaem um tempo de retenção relativo de 0,66 no cromatograma de HPLC que foiconhecido ser um degradante de Bissulfato de Clopidogrel propriamente ditoA quantidade de Manitol na amostra foi três vezes a quantidade do que seriaencontrado na formulação de cápsula. Por esta razão, Manitol não foi umapreocupação como um excipiente incompatível na formulação de cápsula declopidogrel/omeprazol.
Hidroxipropilcelulose também exibiu um aumento lento econstante na quantidade total de impurezas relacionadas, um valor máximofinal de 3,75 % p/p em 12 semanas a 40 °C/75 % de RH. O volume dasimpurezas é encontrado no tempo de retenção relativo de 0,66 nocromatograma de HPLC que novamente foi conhecido ser um degradanteinerente de Bissulfato de Clopidogrel. A % de recuperação de Bissulfato deClopidogrel foi aceitável até 12 semanas a 40 °C/75 % de RH em que a % derecuperação foi 93,1 %. Este valor em termos de equilíbrio de massacorrelacionou-se à quantidade mais alta de produtos de degradaçãoencontrados na mesma amostra no mesmo ponto no tempo e condições dearmazenamento. A quantidade de hidroxipropilcelulose na preparação daamostra foi mais do que cinco vezes a quantidade que seria encontrada naformulação de cápsula e as condições em que a amostra foi submetida foramconsideradas severas (40 °C/75 % de RH). Portanto hidroxipropilcelulose foiconsiderada na formulação das cápsulas de clopidogrel/omeprazol.
A amostra contendo Povidona K29-32 em 6 semanas a 40°C/75 % de RH exibiu % de recuperação anormal e % p/p de substânciarelacionada, 77,6 % e 12,32 % p/p respectivamente, devido à possívelcontaminação da amostra durante a preparação da amostra. Amostras dospontos no tempo remanescentes não mostraram nenhuma incompatibilidade.
Por esta razão, este excipiente foi considerado ainda como um excipienteprospectivo para a formulação.
Uma % baixa de recuperação de Bissulfato de Clopidogrel foiobtida quando do teste da amostra inicial da mistura dehidroxipropilmetilcelulose. Isto pode ser atribuído ao erro analítico visto queas amostras de 1, 2 e 4 semanas exibiram % de recuperação aceitável deBissulfato de Clopidogrel. Uma diminuição notável na % de recuperação(91,1 %) de Bissulfato de Clopidogrel foi encontrada depois de 8 semanas a40 °C/75 % de RH. Isto também pode ser correlacionado com uma % p/pmais alta de impurezas relacionadas (1,37 %) encontradas comparada ao valorinicial de 0,85 % p/p. Em 12 semanas a 40 °C/75 % de RH, os resultadostanto da recuperação de Bissulfato de Clopidogrel quanto de substânciasrelacionadas aumentaram e foram descobertos serem satisfatórios. Ocontribuinte principal para a % p/p de impurezas relacionadas aomedicamento foi encontrado em torno do tempo de retenção relativo de 0,66no cromatograma de HPLC. Como previamente descrito, esta impureza foipossivelmente um degradante de Bissulfato de Clopidogrel propriamente dito.
O restante dos excipientes não mostrou nenhum declínioconsiderável em % de recuperação de Bissulfato de Clopidogrel durante as 12semanas e armazenamento a 40 °C/75 % de RH. Eles todos continham % p/pbaixa de impurezas relacionadas ao medicamento/produtos de degradação.Todos os excipientes com a exceção de Croscarmelose Sódica foramconsiderados compatíveis com Bissulfato de Clopidogrel e Pelotas deOmeprazol EC. Assim eles podem ser usados nas formulações em cápsula declopidogrel/omeprazol.
Com base nos resultados gerados a partir deste estudo, osseguintes excipientes são considerados compatíveis com Bissulfato deClopidogrel e Pelotas de Omeprazol de Revestimento Entérico e podem serusados no desenvolvimento de formulação de cápsula declopidogrel/omeprazol.
• Manitol
• Celulose Microcristalina
• Hidroxipropilcelulose
• Polietileno Glicol 6000
• Óleo de Mamona Hidrogenado
• Povidona K 29-32
• Lactose 316 Fast Flo (monoidratada)
• Hidroxipropilmetilcelulose
• Cápsula Branca/Opaca Branca
EXEMPLO 7
Cápsulas de gelatina dura - grânulos de clopidogrel e grânulosde omeprazol revestidos entéricos
Este exemplo demonstra uma forma de realização de umaforma de dosagem oral em cápsula com grânulos de clopidogrel e grânulos deomeprazol revestidos entéricos (Tabela 1). Grânulos de omeprazol revestidosentéricos contendo entre 7 a 10 % de omeprazol, e excipientes podem incluirmas não são limitados a lactose, estearato de magnésio, manitol, celulosemicrocristalina, crospovidona e hidrogeno difosfato de dissódio. Orevestimento entérico é depositado nos grânulos entre 5 a 20 % em peso epodem incluir mas não são limitados a copolímeros de ácido metacrílico,ftalato de acetato de celulose, fltalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato deacetato de polivinila. Grânulos de clopidogrel podem incluir mas não sãolimitados a celulose microcristalina, manitol, amido pré gelatinizado, PEG6000 e óleo de mamona hidrogenado. Os grânulos de omeprazol revestidosentéricos são misturados com os grânulos de clopidogrel e enchidos emcápsulas de gelatina dura ou cápsulas de HPMC.
Tabela 9
<table>table see original document page 93</column></row><table>
EXEMPLO 8
Cápsulas de gelatina dura - 250 mg de ticlopidina e 10 mg defamotidina
Este exemplo demonstra formas de realização de formas dedosagem oral em cápsula com grânulos de ticlopidina e grânulos defamotidina (Tabela 10).
HCl de ticlopidina é granulado com celulose microcristalina,ácido cítrico, estearato de magnésio, croscarmelose sódica e povidona.Famotidina é granulado com celulose microcristalina, croscarmelose sódica,manitol, estearato de magnésio. Os grânulos de HCl de ticlopidina e grânulosde famotidina são misturados e enchidos em cápsulas de gelatina dura ouHPMC.
Alternativamente, HCl de ticlopidina e famotidina sãogranulados em um grânulo comum com celulose microcristalina, ácidocítrico, croscarmelose sódica, povidona e estearato de magnésio. Os grânulossão enchidos em cápsulas de gelatina dura ou HPMC.
Tabela 10
<table>table see original document page 94</column></row><table>
EXEMPLO 9
Cápsulas de gelatina dura - sulfimpirazona, 100 mg e grânulosde omeprazol revestidos entéricos, 20 mg
Este exemplo demonstra uma forma de realização de umaforma de dosagem oral em cápsula com grânulos de sulfimpirazona egrânulos de omeprazol revestidos entéricos (Tabela 11).
Grânulos de omeprazol revestidos entéricos são preparadoscomo descrito no Exemplo 1. Sulfimpirazona é granulado com lactose,croscarmelose sódica, estearato de magnésio e sílica coloidal. Os grânulos desulfimpirazona são misturados com os grânulos revestidos entéricos eenchidos em cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de HPMC.
Tabela 11
<table>table see original document page 94</column></row><table>
EXEMPLO 10
Cápsulas de gelatina dura - sulfimpirazona, 100 mg e grânulosde lansoprazol revestidos entéricos, 15 ou 30 mg
Este exemplo demonstra uma forma de realização de umaforma de dosagem oral em cápsula com grânulos de sulfimpirazona egrânulos de lansoprazol revestidos entéricos (Tabela 12):
Grânulos de sulfimpirazona são preparados como descrito noExemplo 9. Lansoprazol é granulado com carbonato de magnésio,amido, lactose e sacarose. Os grânulos são revestidos entéricos com copolímeros de ácido metacrílico plastificados com citrato de trietila. Osgrânulos de lansoprazol revestidos entéricos são misturados com osgrânulos de sulfimpirazona e enchidos em cápsulas de gelatina dura ou
HPMC.
Tabela 12
<table>table see original document page 95</column></row><table>
EXEMPLO 11
Cápsulas de gelatina dura - clopidogrel, 75 mg e esomeprazolrevestido entérico, 20 mg ou 40 mg
Este exemplo demonstra uma forma de realização de umaforma de dosagem oral em cápsula com bissulfato de clopidogrel e esomeprazol revestido entérico.
Grânulos de clopidogrel são preparados como descrito noExemplo 1 ou 7. Esomeprazol é granulado com celulose microcristalina,crospovidona e estearil fumarato de sódio. Os grânulos são revestidosentéricos com copolímeros de ácido metacrílico plastificados com citrato de trietila. Os grânulos de esomeprazol revestidos entéricos são misturados comos grânulos de clopidogrel e enchidos em cápsulas de gelatina dura ouHPMC.Tabela 13
<table>table see original document page 96</column></row><table> EXEMPLO 12
Cápsulas de gelatina dura - clopidogrel, 75 mg e ranitidina, 75mg ou 150 mg.
Este exemplo demonstra uma forma de realização de umaforma de dosagem oral em cápsula com clopidogrel e HCl de ranitidina.
HCl de ranitidina é granulado com celulose microcristalina,croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Estes grânulos são misturadoscom os grânulos de clopidogrel preparados de acordo com o Exemplo 1 ou 7 eenchidos em cápsulas de gelatina dura ou HPMC.
Alternativamente bissulfato de clopidogrel e HCl de ranitidinagranulados em um grânulo comum com celulose microcristalina,croscarmelose sódica e óleo de mamona hidrogenado. Os grânulos sãoenchidos em cápsulas de gelatina dura ou HPMC.
Tabela 14
<table>table see original document page 96</column></row><table>EXEMPLO 13
Formulações em cápsula entéricas revestidasFormulações descritas nos Exemplos 7, 9, 10 e 11 podem serpreparadas sem revestimento entérico do inibidor da bomba de próton instávelem ácido e as cápsulas são revestidas entéricas a um ganho de peso de 15 %.Grânulos dos dois ativos diferentes são enchidos em cápsulas de gelatina duraou cápsulas de HPMC. As cápsulas são revestidas entéricas usandocopolímeros de ácido metacrílico ou ftalato de acetato de polivinila ou outrospolímeros entéricos. Os revestimentos da película podem conter corantes eoutros aditivos comuns.
EXEMPLO 14
Formulações em tablete revestidas não entéricas
As formulações descritas nos Exemplos 8 e 12 podem serpreparadas como tabletes. A granulação seguinte dos ingredientes ativoscomo descrita nos exemplos, os grânulos dos ativos individuais sãomisturados, classificados e lubrificados com 0,5 % em peso de estearato demagnésio e comprimidos em tabletes de desintegração gástrica convencional.Os tabletes são películas revestidas em um ganho de peso de 5 % comhidroxipropil metil celulose, plastificado com triacetina e também contendodióxido de titânio e/ou talco como agentes opacificantes e corantes. A películapode fornecer sabor disfarçado se necessário.EXEMPLO 15
Formulações de tablete de revestido entérico
As formulações descritas nos Exemplos 7, 9, IOe 11, contendoum inibidor da bomba de próton instável em ácido podem ser preparadascomo tabletes entericamente revestidos. Os grânulos dos ativos individuaissão preparados como descritos nos exemplos sem revestimento entérico dogrânulos do inibidor da bomba de próton. Grânulos dos dois ativos sãomisturados, classificados e lubrificados, e comprimidos em um tablete e ostabletes são revestidos entéricos usando copolímeros de ácido metacrílico ouftalato de acetato de polivinila ou outros polímeros entéricos a um ganho depeso de 10 a 15 %. Os revestimentos da película podem conter corantes,opacificadores e outros aditivos comuns.
EXEMPLO 16Este exemplo demonstra formas de realização de formas dedosagem oral como tablete mastigável com bissulfato de clopidogrel efamotidina (Tabela 15).
Clopidogrel (75 mg) e famotidina (10 mg) são granulados commanitol, maltodextrina, aspartame, ácido cítrico, celulose microcristalina,estearato de magnésio e agentes flavorizantes e de coloração. Os grânulos sãocomprimidos em um tablete mastigável.
Para aumentar ainda o efeito inibitório do ácido daformulação, agentes de controle do pH podem ser adicionados às granulações.Clopidogrel (75 mg), famotidina (10 mg), carbonato de cálcio (500 mg) ehidróxido de magnésio (100 mg) são granulados com manitol e/ou lactose,estearato de magnésio, sabores, açúcar e corantes e comprimidos em tabletesmastigáveis.
<table>table see original document page 98</column></row><table>
EXEMPLO 17
(a) Excipientes para tablete no componente de clopidogrel:97,875 mg de bissulfato de clopidogrel, celulosemicrocristalina, manitol, hidroxipropilcelulose, polietileno glicol 6000, 1 %de óleo de mamona hidrogenado, película revestida ou não.(b) Excipientes para componente de omeprazol:
Polivinilpirrolidona, hipromelose, polietileno glicol 6000,polissorbato 80, monoestearato de glicerila, em sacarose, depois ácidometacrílico, trietilcitrato, estearil fumarato de sódio e tablete da mistura emcelulose microcristalina, amido, hidroxipropilcelulose, talco, estearato demagnésio
O clopidogrel e omeprazol são combinados em um tablete comum ou mais dos excipientes misturados acima em porções separadas dotablete com o clopidogrel e/ou omeprazol, contanto que uma barreira tal comoum revestimento entérico separa os dois ingredientes ativos,
E entendido que os exemplos e formas de realização descritasaqui são para propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações outrocas à luz disto serão sugeridas a pessoas habilitadas na técnica e devem serincluídas dentro do espírito e competência deste pedido e escopo dasreivindicações anexas. Todas publicações, patentes, e pedidos de patentecitados aqui são por meio desta incorporados por referência em sua totalidadepara todos os propósitos.

Claims (53)

1. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato de quecompreende:uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiroingrediente ativo, em que o dito primeiro ingrediente ativo é um agenteantiplaqueta, euma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundoingrediente ativo, em que o dito segundo ingrediente ativo é um inibidorácido.
2. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem oral ésubstancialmente livre de aspirina.
3. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem oral ésubstancialmente livre de um NSAID que não aspirina.
4. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem oral não compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um terceiro ingredienteativo.
5. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de aspirina.
6. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem oral é uma únicaunidade.
7. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem oral é em duasunidades, em que uma primeira unidade compreende o dito agenteantiplaqueta e uma segunda unidade compreende o dito inibidor ácido.
8. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o dito agente antiplaqueta é uma tienopiridina.
9. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o dito agente antiplaqueta é um antagonista dedifosfato de adenosina.
10. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o antagonista de difosfato de adenosina é ummembro selecionado de clopidogrel, ticlopidina, sulfinpirazona, AZD6140,prasugrel e misturas dos mesmos.
11. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que o antagonista de difosfato de adenosina éclopidogrel.
12. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz declopidogrel é de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg.
13. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que o antagonista de difosfato de adenosina éprasugrel.
14. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz deprasugrel é de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg.
15. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o inibidor ácido é um inibidor da bomba depróton.
16. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton é entericamenterevestido.
17. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton está presente eme sobre grânulos, e os grânulos têm um revestimento entérico.
18. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton está presente eme sobre grânulos, e em que o peso do inibidor da bomba de próton em e sobreo grânulo é de cerca de 7 por cento a cerca de 13 por cento do peso total dogrânulo.
19. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton é um membroselecionado de omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol elansoprazol.
20. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton é um membroselecionado de omeprazol e esomeprazol, e a dita quantidadeterapeuticamente eficaz de omeprazol é de cerca de 10 mg a cerca de 80 mg.
21. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é clopidogrel.
22. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é prasugrel.
23. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um terceiro ingrediente ativo.
24. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem oral não compreendeainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um quarto ingrediente ativo.
25. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que o dito terceiro ingrediente ativo é aspirina.
26. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é clopidogrel.
27. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é prasugrel.
28. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o dito segundo ingrediente ativo é um membroselecionado de omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol elansoprazol.
29. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é um membroselecionado de omeprazol e esomeprazol, e a dita quantidadeterapeuticamente eficaz do dito segundo ingrediente ativo é de cerca de 10 mga cerca de 80 mg.
30. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 28,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é clopidogrel.
31. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 28,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é prasugrel.
32. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que é um membro selecionado de um cápsula e umtablete.
33. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de que o inibidor ácido é um inibidor da bomba depróton.
34. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que essencialmente todo o dito inibidor da bombade próton é entericamente revestido.
35. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton está presente eme/ou sobre grânulos, e os grânulos têm um revestimento entérico.
36. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton está presente eme/ou sobre grânulos, e em que o peso do inibidor da bomba de próton em esobre o grânulo é de cerca de 7 por cento a cerca de 13 por cento do peso totaldo grânulo.
37. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que o inibidor da bomba de próton é um membroselecionado de omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol elansoprazol.
38. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 37,caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é um membroselecionado de omeprazol e esomeprazol, e a dita quantidadeterapeuticamente eficaz de omeprazol é de cerca de 10 mg a cerca de 80 mg.
39. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 37,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é clopidogrel.
40. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 39,caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de aspirina.
41. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 37,caracterizada pelo fato de que o agente antiplaqueta é prasugrel.
42. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 41,caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidadeterapeuticamente eficaz de aspirina.
43. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem oral é membroselecionado de um tablete e cápsula, e o dito revestimento entérico envolve otablete ou a cápsula.
44. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável.
45. Método para prevenir ou reduzir a severidade, duração,e/ou sintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar oralmente ao dito paciente a forma de dosagem oral comodefinida na reivindicação 1.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que o paciente é diagnosticado como tendo um distúrbiogastrintestinal.
47. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que o paciente tem um distúrbio gastrintestinal.
48. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que o paciente não é conhecido ter um distúrbio gastrintestinal.
49. Método para prevenir ou reduzir a severidade, duração,e/ou sintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar oralmente ao dito paciente a forma de dosagem oral comodefinida na reivindicação 6.
50. Método para prevenir ou reduzir a severidade, duração,e/ou sintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar oralmente ao dito paciente a forma de dosagem oral comodefinida na reivindicação 21, em que a dita forma de dosagem oral é umaúnica unidade.
51. Método para prevenir ou reduzir a severidade, duração,e/ou sintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar oralmente ao dito paciente a forma de dosagem oral comodefinida na reivindicação 22, em que a dita forma de dosagem oral é umaúnica unidade.
52. Método para prevenir ou reduzir a severidade, duração,e/ou sintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar oralmente ao dito paciente a forma de dosagem oral comodefinida na reivindicação 30, em que a dita forma de dosagem oral é umaúnica unidade.
53. Método para prevenir ou reduzir a severidade, duração,e/ou sintomas de um distúrbio gastrintestinal associado com um agenteantiplaqueta em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar oralmente ao dito paciente a forma de dosagem oral comodefinida na reivindicação 31, em que a dita forma de dosagem oral é umaúnica unidade.
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