KR101784001B1 - 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 명세서는 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태 뿐만 아니라 이러한 항혈소판제와 산 억제제를 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
항혈소판제와 산 억제제의 조합물, 항혈소판제와 연관된 위장 장애, 경구 투여 형태

Description

항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 {Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor}
관련 출원에 관한 참고
본 출원은 2006년 6월 9일자로 출원된 미국 가특허원 제60/812,326호 및 2006년 4월 4일자로 출원된 미국 가특허원 제60/789,543호 (이들 각각의 전문이 본원에 참고로 도입된다)를 우선권으로 청구하고 있다.
본 발명은 항혈소판제와 연관된 위장 장애를 예방 또는 저하시키기 위한, 항혈소판제와 산 억제제의 조합물을 함유하는 경구 투여 형태, 및 항혈소판제와 산 억제제를 공동-투여하는 것에 관한 것이다.
혈전성 장애는 혈관 흐름을 국부적으로 폐쇄시키거나 또는 혈류 하류를 폐색하기 위해 파견되어 색전을 일으키는 혈전이 형성되는 것을 특징으로 한다. 혈전성 장애는 선진 공업국에 있어서의 주요 사망 원인이다. 혈소판 응집을 저하시키고 혈전 형성을 억제시키는 항혈소판 약물이 혈전성 장애의 치료 및 예방에 유익한 것으로 밝혀졌다.
현재에는 수 많은 항혈소판 약물이 광범위하게 입수 가능하지만, 대부분의 항혈소판 약물은 부작용과 연관이 있다. 예를 들어, 아스피린 및 클로피도그렐 (clopidogrel) 등의 항혈소판제를 투여하는 것이 궤양 및 위장 출혈과 같은 위장 장애와 연관이 있어 왔다. 또한, 클로피도그렐과 같은 항혈소판제를 투여하면 몇몇 환자는 궤양 유발성 자극의 궤양 유발성 효과에 보다 감수성이 될 수 있다. 이러한 위장 장애를 발생시키는 데에 일조하는 주요 요인은 위 및 상부 소장에 산이 존재하기 때문인 것으로 여겨진다. 궤양 및 위장 출혈과 연관된 기전이 완전히 공지되지는 않았지만, 궤양의 원인으로는 스트레스, 알코올성 자극, 헬리코박터 피롤리 (Helicobacter pylori) 감염, 및 예를 들어, 아스피린과 같은 비스테로이드계 소염 약물의 부작용을 포함하여 여러 가지가 있다. 장기간 동안 항혈소판 약물 요법을 필요로 하는 환자는 종종 위장 장애로 인해 이러한 요법을 중단하거나 받을 수 없게 되고, 그 결과 환자는 유익한 항혈소판 약물 요법을 못 받게 된다. 항혈소판 약물 사용과 연관된 위장 장애를 저하시키거나 없애기 위한 경구 제약 조합 제형이 요구된다.
발명의 요약
본 명세서는 활성 작용제 ("활성제"로서 명명됨)로서 항혈소판제와 산 억제제를 조합하여 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 이러한 경구 투여 형태는 아데노신 디포스페이트 길항제를 산 억제제와 조합하여 포함한다. 본 발명의 경구 투여 형태는 각종 산 억제제를 포함할 수 있는데, 이에는 양성자 펌프 억제제, H2 차단제 및 알칼리성화제가 포함되지만, 그에 제한되지 않는 다. 몇몇 양태에서, 경구 투여 형태 및/또는 활성제는 적어도 부분적으로 장용적으로 코팅된다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐 (prasugrel)을 산 억제제와 조합하여 포함한다. 보다 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 양성자 펌프 억제제와 조합하여 포함한다. 또 다른 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸 중에서 선택된 구성원인 양성자 펌프 억제제와 조합하여 포함한다. 또 다른 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 오메프라졸과 조합하여 포함한다. 또 다른 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 단일 단위로 존재한다. 또 다른 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 2개 단위로 존재한다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐과 조합한 아스피린을 산 억제제와 조합하여 포함한다. 보다 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 아스피린, 클로피도그렐 또는 프라수그렐, 및 양성자 펌프 억제제를 포함한다. 또 다른 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸 중에서 선택된 구성원인 양성자 펌프 억제제, 및 아스피린과 조합하여 포함한다. 또 다른 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 아스피린 및 오메프라졸과 조합하여 포함한다. 상기 경구 투여 형태 내의 일정 용량의 아스피린은 혈소판에 대한 그의 효능때문에 선택될 수 있다.
경구 투여 형태는 캅셀제 (경질 쉘 캅셀제 및 연질 쉘 캅셀제 포함); 정제 (위 붕해성, 경구 투여 가능한, 발포성 및 변형된 방출 제형 포함); 과립제; 용제; 현탁제; 산제; 젤; 경구 투여 가능한 필름; 및 당해 분야에 공지된 기타 제형으로서 제형화할 수 있다. 몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 장용성 코팅 (enteric coating)을 포함한다. 몇몇 양태에서, 장용성 코팅은 산 억제제를 둘러싸고 있어 (예를 들어, 과립 위의 코팅으로 존재한다) 이를 경구 투여 형태 내의 항혈소판제로부터 분리시켜 준다. 기타 양태에서, 장용성 코팅은 경구 투여 형태 내의 항혈소판제를 둘러싸고 있다. 기타 양태에서, 장용성 코팅은 경구 투여 형태 내의 산 억제제와 항혈소판제 둘 다를 둘러싸고 있다. 몇몇 양태에서, 장용성 코팅은 본질적으로 모든 산 억제제를 둘러싸고 있다. 몇몇 양태에서, 장용성 코팅은 본질적으로 모든 항혈소판제를 둘러싸고 있다. 기타 양태에서, 장용성 코팅은 경구 투여 형태 내의 본질적으로 모든 산 억제제와 항혈소판제 둘 다를 둘러싸고 있다. 기타 양태에서, 경구 투여 형태는 장용성 코팅을 포함하지 않는다. 기타 양태에서, 경구 투여 형태는 실질적으로 장용성 코팅이 없다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 경구 투여 형태를 사용하여 항혈소판 요법과 연관된 부작용으로부터 위장관을 보호하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 항혈소판제와 산 억제제를 공동-투여함으로써, 항혈소판 요법과 연관된 부작용으로부터 위장관을 보호하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 특징 및 기타 특징이 본원에 제시된다.
본원에 사용된 바와 같은 단수 형태에는 달리 명확하게 표시하지 않는 한은 복수 형태가 포함된다. 예를 들어, "활성 작용제"에는 단일 활성 작용제 뿐만 아니라 2가지 이상의 상이한 활성 작용제가 조합하여 포함된다. 본 발명의 교시는 본원에 기재된 구체적 투여 형태, 담체 등으로만 제한되는 것이 아니라 그 자체가 다양할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 다음 의미를 갖는다:
"산 억제제"는 위산 분비를 억제 또는 감소시킬 수 있는 작용제를 의미하고, 이에는 위산의 감소 또는 중화가 포함된다. 용어 "산 억제제"에는 양성자 펌프 억제제 (가역적 양성자 펌프 억제제 및 비가역적 양성자 펌프 억제제 포함), H2 차단제 및 알칼리성화제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알칼리성화제"는 특정 대상체에게 경구 투여된 후 이러한 대상체의 위 pH를 상승시켜 줄, 제산제를 포함한 제약상 허용 가능한 부형제를 의미한다.
특정 약물 또는 약리학적 활성 작용제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 비독성이긴 하지만 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 상기 약물 또는 작용제의 양을 지칭한다. 본 발명의 경구 투여 형태에서, 조합물 중의 하나의 활성제의 "유효량"은 조합물의 기타 활성제와 조합하여 사용하는 경우에 목적하는 효과를 제공하기에 유효한 활성제의 양이다. "유효"량은 해당 개체의 연령 및 일반적 상태, 특별한 활성 작용제(들)에 따라서 대상체 마다 다양할 수 있고, 어떠한 개별적 경우에서도 적당한 "유효" 량은 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 항혈소판제 (예: 클로피도그렐) 또는 아스피린의 경우, 치료적 유효량은 특정 환자에게서 아테롬혈전성 사건을 저하시키기에 (예를 들어, 클로피도그렐에 의해 유발된 저하와 유사한 정도로 저하시킴) 충분한 양이다. 양성자 펌프 억제제 (PPI)의 경우, 치료적 유효량은 공지된 PPI, 예를 들어 오메프라졸에 대해 치료적으로 유용한 것으로 간주된 양, 전형적으로 환자 집단 전반에 걸쳐 PPI의 피크 효과에서 위산 배출량을 평균 20% 이상 감소시키기에 충분한 양이다.
"항혈소판제"는 혈소판의 활성화, 응집 및/또는 부착을 억제시키는, 비스테로이드계 소염제 (NSAID), 예를 들어 아스피린 이외의 모든 화합물을 지칭하고, 이에는 상기 활성을 지니는 화합물의 모든 제약상 허용 가능한 염, 프로드럭 (prodrug), 예를 들어 에스테르 및 용매화물 형태 (수화물 포함)가 포함되고, 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개별적 부분입체 이성체 또는 에난티오머로서 존재할 수 있는데, 이러한 모든 이성체성 형태 및 그의 혼합물이 포함되고, 모든 결정성 다형체, 공-결정 및 무정형 형태가 포함된다.
"제약상 허용 가능한"이란 의학적 판단 범주 내에서, 바람직하지 못한 생물학적 효과, 예를 들어 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 유발시키지 않으면서 인간에게 사용하기 적합한 화합물 또는 부분을 의미한다.
"경구 투여 형태"는 구강을 통하여 특정 대상체에게 투여되는 모든 제약 조성물을 의미하는데, 여기서는 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제를 임의로 하나 이상의 부가 약물과 조합하여 동시에 투여한다. 예시되는 경구 투여 형태에는 정제, 캅셀제, 필름, 산제, 향낭, 과립제, 용제, 고형제, 현탁제 또는 공동-투여용으로 함께 패키지된 한 가지 이상의 별개 단위 (예를 들어, 상이한 활성제를 함유하는 과립제, 정제 및/또는 캅셀제), 및 당해 분야에 공지된 기타 제형이 포함된다. 경구 투여 형태는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 단위일 수 있다. 경구 투여 형태가 다수 개의 단위를 갖는 경우, 이들 단위 모두는 단일 패키지 내에 함유된다 (예를 들어, 병 또는 기타 패키징 형태, 예를 들면 블리스터 팩). 경구 투여 형태가 단일 단위인 경우, 이는 단일 패키지에 존재하거나 그렇치 않을 수 있다. 바람직한 양태에서, 경구 투여 형태는 1개, 2개 또는 3개 단위이다. 특히 바람직한 양태에서, 경구 투여 형태는 1개 단위이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단위"는 본 발명의 경구 투여 형태를 포함하는, 섭취될 별개의 대상물 수를 지칭한다. 몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 1개의 캡슐 내에 함유된 항혈소판제와 산 억제제를 포함한다. 이는 상기 캡슐 내부가 다수의 별개의 활성 성분 과립을 포함하든 포함하지 않든 간에 단일 단위이다. 예를 들어 몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 1개의 캡슐 내에 함유된 항혈소판제, 산 억제제, 및 임의의 아스피린을 포함한다. 이는 또한 단일 단위이다. 몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 1개의 캡슐 내에 항혈소판제와 아스피린을 포함하고 제2의 캡슐 내에 산 억제제를 포함한다. 이는 또한 2개 단위 경구 투여 형태, 예를 들어 2개의 캅셀제 또는 정제이므로, 이러한 단위는 단일 패키지에 함유된다. 따라서, 용어 "단위"는 대상물의 내부 성분이 아니라 환자가 섭취하는 대상물을 지칭한다.
"활성 성분", "치료제", "활성제" 또는 "활성 작용제"는 표적화 장애, 질병 또는 질환을 치료하는 데에 있어서 유효할 수 있는 화학적 실체를 의미한다.
"치료적 유효량"은 표적화 장애, 질병 또는 질환을 치료하는 데에 있어서 유효한 치료제, 예를 들어 항혈소판제 또는 산 억제제의 충분한 양을 의미한다.
용어 "기질"은 경구 투여 형태 중의 제약상 허용 가능한 미립형 물질, 예를 들어 비드, 입자, 과립, 펠릿 등을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 없는"이란 해당 조성물이 의도하는 공지된 목적을 위한 물질을 전혀 함유하지 않거나 이러한 물질의 치료적 유효량 미만을 함유하는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "본질적으로 모든"이란 해당 조성물의 구성원의 90% 이상, 93% 이상, 95% 이상, 98% 이상 및 99% 이상이 기재되는 특징을 지니고 있는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 조성물 중의 "본질적으로 모든" 산 억제제가 장용적으로 코팅되는 경우, 조성물의 산 억제제 분자의 90% 이상, 93% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 장용성 코팅 내에 함유된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "위장 장애"는 특정 대상체/환자의 위장계를 괴롭히는 질환을 지칭한다. 위장 장애의 예에는 과도한 산의 존재 및/또는 분비, 위장 출혈, 전궤양 병변 및 궤양, 예를 들어 소화성 궤양 (위궤양 및 십이지장 궤양 포함), 출혈성 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 변연 궤양, 난치성 궤양, 식도성 궤양, 세균에 의해 유도된 궤양, 예를 들어 에이취. 피롤리 (H. pylori), 진균에 의해 유도된 궤양, 바이러스에 의해 유도된 궤양 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
I. 경구 투여 형태
본 명세서는 경구 투여 형태; 및 혈소판 응집을 억제하고, 응고 케스케이드가 활성화되는 전혈전성 및 혈전성 상태로부터 야기되는 질병을 치료하며, 심혈관계 질환 위험을 저하시키며 항혈소판제와 연관된 위장 장애를 저하시키기 위한 상기 경구 투여 형태의 용도를 제공한다.
본원에 제공된 경구 투여 형태는 경구 투여용으로 적합한 어떠한 형태로든 투여할 수 있다. 이러한 투여 형태는 항혈소판제를 산 억제제와 조합하여 포함한다. 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 제1 활성 성분 (이러한 제1 활성 성분은 항혈소판제이다) 및 치료적 유효량의 제2 활성 성분 (이러한 제2 활성 성분은 산 억제제이다)을 포함한다. 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 아스피린을 포함하지 않는다. 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 아스피린이 실질적으로 없다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 포함하지 않는다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID가 실질적으로 없다. 추가의 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 제3 활성 성분을 추가로 포함하지 않는다. 추가의 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 단일 단위이다. 추가의 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 2개의 단위로 존재하는데, 제1 단위는 항혈소판제를 포함하고, 제2 단위는 산 억제제를 포함한다.
I.a) 항혈소판제
혈소판 응집 억제제-유사 활성을 지닌 어떠한 화합물도 본 발명의 경구 투여 형태에 사용할 수 있다. 본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 항혈소판제의 비제한적 예에는 아데노신 디포스페이트 (ADP) 길항제 또는 P2Y12 길항제, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 아데노신 재흡수 억제제, 비타민 K 길항제, 헤파린, 헤파린 유사체, 직접 트롬빈 억제제, 당단백질 IIB/IIIA 억제제, 항응고성 효소 뿐만 아니라 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 에난티오머, 다형성 결정 형태 (무정형 형태 포함), 용매화물, 수화물, 공-결정, 복합체, 활성 대사물, 활성 유도체 및 변형물, 프로드럭 등이 포함된다. 실시예 섹션을 제외하는 경우, 본원에서 항혈소판제 또는 구체적 항혈소판 약물 화합물 (예: 클로피도그렐)에 대한 언급에는 앞서 문장에 언급된 바와 같은 작용제 또는 약물 그 자체, 및 이러한 작용제 또는 약물의 활성 형태가 포괄된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항혈소판제"에는 아스피린 및 비-아스피린 NSAID가 제외된다.
ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 혈소판 세포 막 상의 ADP 수용체를 차단시킨다. 이러한 P2Y12 수용체는 피브린에 의해 혈소판을 가교 결합시키는 혈소판 응집에 있어 중요하다. 이러한 수용체를 봉쇄시키면 당단백질 IIb/IIIa 경로의 활성화를 차단시킴으로써 혈소판 응집을 억제시킨다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제이다. 또 다른 예시 양태에서, 항혈소판제는 티에노피리딘이다. 또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 티에노피리딘이다.
또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 설핀피라존, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, R-99224 (프라수그렐의 활성 대사물; 공급처: Sankyo), R-1381727, R-125690 (공급처: Lilly), C-1330-7, C-50547 (공급처: Millennium Pharmaceuticals), INS-48821, INS-48824, INS-446056, INS-46060, INS-49162. INS-49266, INS-50589 (공급처: Inspire Pharmaceuticals) 및 Sch-572423 (공급처: Schering Plough) 중에서 선택된 구성원이다. 또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 티클로피딘 히드로클로라이드 (TICLID™)이다. 또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 설핀피라존, 티클로피딘, AZD6140, 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원이다. 또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 클로피도그렐이다. 또 다른 예시 양태에서, 클로피도그렐의 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 약 100 mg이다. 또 다른 예시 양태에서, 클로피도그렐의 치료적 유효량은 약 65 mg 내지 약 80 mg이다. 또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 클로피도그렐 바이설페이트 (PLAVIX™), 클로피도그렐 황산수소, 클로피도그렐 히드로브로마이드, 클로피도그렐 메실레이트, 칸그렐로르 사나트륨 (AR-09931 MX), ARL67085, AR-C66096, AR-C126532, 및 AZD-6140 (공급처: AstraZeneca) 중에서 선택된 구성원이다. 또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 프라수그렐이다. 또 다른 예시 양태에서, 프라수그렐의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 예시 양태에서, 프라수그렐의 치료적 유효량은 약 4 mg 내지 약 11 mg이다. 또 다른 예시 양태에서, ADP 길항제 또는 P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 설핀피라존, AZD6140, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원이다.
PDE 억제제는 효소 포스포디에스테라제 (PDE)의 5가지 아유형 중의 하나 이상을 차단시키는 약물이므로, 각각의 PDE 아유형에 의한 세포내 제2 메신저, 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 불활성화를 방지시킨다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 PDE 억제제이다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 선택적 cAMP PDE 억제제이다. 예시 양태에서, PDE 억제제는 실로스타졸 (Pletal™)이다.
아데노신 재흡수 억제제는 아데노신이 혈소판, 적혈구 세포 및 내피 세포 내로 세포성 재흡수되는 것을 방지시켜, 아데노신의 세포외 농도를 증가시킨다. 이들 화합물은 혈소판 응집을 억제시켜 혈관 확장을 유발시킨다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 아데노신 재흡수 억제제이다. 예시 양태에서, 아데노신 재흡수 억제제는 디피리다몰 (Persantine™)이다.
비타민 K 억제제는 사람에게서의 혈전증 (혈관에서의 부적절한 혈액 응고)을 중지시켜 준다. 이는 심부 정맥 혈전증, 폐 색전술, 심근 경색 및 뇌졸중에 걸리기 쉬운 대상체의 일차 및 이차 예방에 유용하다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 비타민 K 억제제이다. 예시 양태에서, 비타민 K 억제제는 아세노코우마롤, 클로린디온, 디쿠마롤 (Dicoumarol), 디페나디온, 에틸 비스코움아세테이트, 펜프로코우몬, 페닌디온, 티오클로마롤 및 와르파린 중에서 선택된 구성원이다.
헤파린은 통상적으로 돼지 창자로부터 만든 생물학적 물질이다. 이는 트롬빈이 혈액을 응고시키지 못하게 차단시켜 주는 항트롬빈 III을 활성화시킴으로써 작용한다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 헤파린 또는 헤파린의 프로드럭이다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 헤파린 유사체 또는 헤파린 유사체의 프로드럭이다. 예시 양태에서, 헤파린 유사체는 항트롬빈 III, 베미파린 (Bemiparin), 달테파린 (Dalteparin), 다나파로이드 (Danaparoid), 에녹사파린 (Enoxaparin), 폰다파리눅스 (Fondaparinux) (피하), 나드로파린 (Nadroparin), 파르나파린 (Parnaparin), 레비파린 (Reviparin), 술로덱시드 (Sulodexide) 및 틴자파린 (Tinzaparin) 중에서 선택된 구성원이다.
직접 트롬빈 억제제 (DTI)는 효소 트롬빈을 직접적으로 억제함으로써 항응고제 (혈액 응고를 지연시킴)로서 작용하는 특정 부류의 약제이다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 DTI이다. 또 다른 예시 양태에서, DTI는 1가이다. 또 다른 예시 양태에서, DTI는 2가이다. 예시 양태에서, DTI는 히루딘, 비발리루딘 (IV), 레피루딘, 데시루딘, 아르가트로반 (IV), 다비가트란, 다비가트란 에텍실레이트 (경구 제형), 멜라가트란, 자이멜라가트란 (경구 제형이지만, 간 합병증 수반) 및 그의 프로드럭 중에서 선택된 구성원이다.
당단백질 IIB/IIIA 억제제는 혈소판 표면 상의 GpIIb/IIIa 수용체를 억제함으로써 작용하여, 혈소판 응집과 혈전 형성을 방지시켜 준다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 당단백질 IIB/IIIA 억제제이다. 예시 양태에서, 당단백질 IIB/IIIA 억제제는 압식시마브 (abciximab), 엡티피바티드 (eptifibatide), 티로피반 (tirofiban) 및 그의 프로드럭 중에서 선택된 구성원이다. 이들 약물은 정맥내로만 투여되기 때문에, 당단백질 IIB/IIIA 억제제의 프로드럭이 경구 투여용으로 유용하다.
항응고성 효소가 본 발명에 사용될 수도 있다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 경구 투여용으로 적합한 형태의 항응고성 효소이다. 또 다른 예시 양태에서, 항응고성 효소는 알테플라제 (Alteplase), 안크로드 (Ancrod), 아니스트레플라제 (Anistreplase), 브리나제 (Brinase), 드로트레코긴 알파 (Drotrecogin alfa), 피브리노리신 (Fibrinolysin), 단백질 C, 레테플라제 (Reteplase), 사루플라제 (Saruplase), 스트렙토키나제 (Streptokinase), 테넥테플라제 (Tenecteplase), 유로키나제 (Urokinase) 중에서 선택된 구성원이다.
예시 양태에서, 항혈소판제는 알록시프린 (aloxiprin), 베라프로스트 (beraprost), 카르바살레이트 (carbasalate) 칼슘, 클로리크로멘 (cloricromen), 데피브로티드 (defibrotide), 디타졸 (ditazole), 에포프로스테놀 (epoprostenol),인도부펜 (indobufen), 일로프로스트 (iloprost), 피코타미드 (picotamide), 리바록사반 (rivaroxaban) (경구 FXa 억제제), 트레프로스티닐 (treprostinil), 트리플루살 (triflusal), 또는 그의 프로드럭 중에서 선택된 구성원이다.
I.b) 산 억제제
산 억제제-유사 활성을 지닌 어떠한 화합물도 본 발명의 경구 투여 형태에서 산 억제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 산 억제제의 비제한적 예에는 양성자 펌프 억제제, H2 차단제 및 알칼리성화제가 포함된다.
예시 양태에서, 산 억제제는 양성자 펌프 억제제 활성을 지니고 있으며, 가역적 양성자 펌프 억제제와 비가역적 양성자 펌프 억제제 둘 다가 포함된다. 양성자 펌프 억제제의 적합한 비제한적 예에는 오메프라졸 (Prilosec™), 에소메프라졸 (Nexium™), 란소프라졸 (Prevacid™), 레미노프라졸, 라베프라졸 (Aciphex™), 판토프라졸 (Protonix™), 히드록시오메프라졸, 파리프라졸, 돈토프라졸, 하베프라졸, 페리프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸 (베나토프라졸), 일라프라졸, 프로오메프라졸, IY-81149, AZD-8065, 히드록시란소프라졸, 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 에난티오머, 유도체, 프로드럭, 결정 다형체, 무정형 변형물, 용매화물 및 수화물, 공-결정, 복합체 및 조합물이 포함된다. 실시예 섹션을 제외하는 경우, 본원에서 산 억제제 또는 구체적 산 억제제 화합물 (예: 오메프라졸)에 대한 언급에는 앞서 문장에 언급된 바와 같은 작용제 또는 약물 그 자체, 및 이러한 작용제 또는 약물의 활성 형태가 포괄된다.
또 다른 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중에서 선택된 구성원이다. 또 다른 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸 및 에소메프라졸 중에서 선택된 구성원이다. 또 다른 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸 및 에소메프라졸 중에서 선택된 구성원이고, 상기 제2 성분의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 약 80 mg이다. 또 다른 예시 양태에서, 오메프라졸의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 약 80 mg이고, 에소메프라졸의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 약 40 mg이다.
상기 언급된 화합물 이외에도, 산 억제제에는 위산 분비에 대해 책임이 있는 효소인 H+/K+ ATPase와 가역적으로 결합하는 화합물, 소위 "가역적 양성자 펌프 억제제"가 포함될 수 있다. 적합한 비제한적 예에는 Sch-28080 (공급처: Schering Plough); Sch-32651 (공급처: Schering Plough), AZD-0865. AR-H047108, CS-526, 푸마프라졸 (pumaprazole), 레바프라잔 (revaprazan) [참고: WO 1998018784; US 6,252,076; US 5,990,311 및 US 5,750,531], 소라프라잔 (soraprazan) [참고: W09605177 및 W09605199], H-335/25 (공급처: AstraZeneca) 및 SK&F-96067 (공급처: GlaxoSmithKline), 및 예를 들어, 미국 특허 제4,833,149호, 미국 특허 제5,041,442호, 미국 특허 제4,464,372호, 미국 특허 제6,132,768호에 기재된 가역적 양성자 펌프 억제제, 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 에난티오머, 다형체, 용매화물, 수화물, 무정형 변형물, 공-결정, 유도체 및 조합물이 포함된다.
산 억제제의 부가의 적합한 비제한적 예에는 SK&F-95601, SK&F-96067 및 SK&F-97574 (공급처: GlaxoSmithKline), NC-I300 및 NC-I300-B (공급처: Nippon Chemiphar); Hoe-731 (사비프라졸: Saviprazole) (공급처: Sanofi-Aventis); IY-81149 (일라프로졸); H-405/02 (공급처: AstraZeneca); CS-526 및 R-I05266 (공급처: Novartis; Sankyo; Ube); TY-11345 또는 네파프라졸 나트륨 (공급처: Toa Eiyo); BY-841 (공급처: Altana Pharma), 및 TU-199 (TAP; Takeda), 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 에난티오머, 다형체, 무정형 변형물, 공-결정, 용매화물, 수화물, 유도체 및 조합물이 포함된다.
산 억제제는 H2 차단제 또는 H2 길항제 활성을 지닌 어떠한 화합물도 포함할 수 있다. 적합한 비제한적 예에는 라니티딘 (ranitidine), 시메티딘 (cimetidine), 니자티딘 (nizatidine), 파모티딘 (famotidine), 록사티딘 (roxatidine) 뿐만 아니라 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 다형체, 무정형 변형물, 공-결정, 유도체, 프로드럭, 에난티오머, 용매화물, 수화물 및 조합물이 포함된다.
본 발명의 경구 투여 형태의 산 억제제는 알칼리성화 활성을 지닌 어떠한 화합물도 포함할 수 있다. 본 명세서의 알칼리성화제는 산성 수용액의 pH를 상승시키고, 이에는 예를 들어, 제산제 뿐만 아니라 기타 제약상 허용 가능한 유기 및 무기 염기, 강력한 유기 및 무기 산의 염, 약한 유기 및 무기 산의 염, 및 완충제가 포함된다.
알칼리성화제의 적합한 비제한적 예는 염기성 화합물, 예를 들어 수용액 중에서의 pH가 약 pH 7을 초과하는 염기성 화합물이고, 이에는 금속성 염, 예를 들어 알루미늄 염, 예를 들면 탄산알루미늄 (Basajel), 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 마그네슘 염, 예를 들면 탄산마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 스테아레이트; 칼슘 염, 예를 들면 탄산칼슘; 중탄산염, 예를 들면 중탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 인산염, 예를 들면 1가 인산칼슘, 2가 인산칼슘, 2가 인산나트륨, 3가 인산나트륨 (TSP), 2가 인산칼륨, 3가 인산칼륨; 금속 수산화물, 예를 들면 수산화알루미늄, 수산화나트륨, 수산화마그네슘; 금속 산화물, 예를 들어 산화마그네슘; N-메틸 글루카민; 아르기닌 및 그의 염; 히드로탈사이트 (Talcid); 비스무트 염, 예를 들면 비스무트 서브살리실레이트 (PeptoBismol); 마갈드레이트 (magaldrate); 시메티콘 (simethicone) (Pepsil); 아민, 예를 들어 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS); 및 그의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 특정 산 억제제, 상이한 부류의 산 억제제, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 및 이러한 부류 내의 구체적 화합물에 대한 언급에는 상기 억제제, 부류 및 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 에난티오머, 다형성 결정 형태 (무정형 형태 포함), 용매화물, 수화물, 공-결정, 복합체, 활성 대사물, 활성 유도체 및 변형물, 프로드럭 등이 포괄된다. 본원에서 산 억제제 또는 구체적 산 억제제 (예: 오메프라졸)에 대한 언급에는 앞서 문장에 언급된 바와 같은 작용제 또는 약물 그 자체, 및 이러한 작용제 또는 약물의 활성 형태가 포괄된다.
I.c) 항혈소판제와 산 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 디포스페이트 길항제와, 치료적 유효량의 비가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 디포스페이트 길항제와, 치료적 유효량의 가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 디포스페이트 길항제와, 치료적 유효량의 H2 차단제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 디포스페이트 길항제와, 치료적 유효량의 알칼리성화제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c1) 아데노신 디포스페이트 억제제와 양성자 펌프 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 치료적 유효량의 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 치료적 유효량의 비가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 치료적 유효량의 가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 추가의 예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 치료적 유효량의 H2 차단제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 치료적 유효량의 알칼리성화제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c2) 항혈소판제와 구체적 양성자 펌프 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항혈소판제와, 치료적 유효량의 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸이다. 또 다른 예시 양태에서, 오메프라졸은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 오메프라졸은 약 20 mg의 양으로 존재한다. 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 에소메프라졸이다. 또 다른 예시 양태에서, 에소메프라졸은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 에소메프라졸은 약 20 mg의 양으로 존재한다. 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 란소프라졸이다. 또 다른 예시 양태에서, 란소프라졸은 약 15 mg 내지 약 60 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 란소프라졸은 약 15 mg 내지 약 30 mg의 양으로 존재한다. 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 라베프라졸이다. 또 다른 예시 양태에서, 라베프라졸은 약 10 mg 내지 약 60 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 라베프라졸은 약 20 mg의 양으로 존재한다. 예시 양태에서, 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸이다. 또 다른 예시 양태에서, 판토프라졸은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 판토프라졸은 약 20 mg 내지 약 40 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c3) 클로피도그렐 또는 프라수그렐과 양성자 펌프 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 히드록시오메프라졸, 파리프라졸, 돈토프라졸, 하베프라졸, 페리프라졸, 란소프라졸, 및 테나토프라졸 (베나토프라졸) 및 그의 혼합물 중에서 선택된 양성자 펌프 억제제 ("PPI")의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 상기 제시된 PPI 중의 하나 이상의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 상기 제시된 PPI 중의 하나 이상의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 오메프라졸, 에소메프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 오메프라졸, 에소메프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 치료적 유효량의 오메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 치료적 유효량의 오메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 치료적 유효량의 에소메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 치료적 유효량의 에소메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 10 mg 내지 약 40 mg의 오메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 10 mg 내지 약 40 mg의 에소메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 15 mg 내지 약 30 mg의 란소프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 10 mg 내지 약 60 mg의 라베프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 10 mg 내지 약 40 mg의 판토프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태 내의 클로피도그렐의 양은 약 65 mg 내지 약 80 mg이다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 10 mg 내지 약 40 mg의 오메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 10 mg 내지 약 40 mg의 에소메프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 15 mg 내지 약 30 mg의 란소프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 10 mg 내지 약 60 mg의 라베프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 10 mg 내지 약 40 mg의 판토프라졸을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태 내의 프라수그렐의 양은 약 4 mg 내지 약 11 mg이다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c4) 항혈소판제와 구체적 H 2 차단제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항혈소판제와, 치료적 유효량의 H2 차단제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, H2 차단제는 시메티딘이다. 또 다른 예시 양태에서, 시메티딘은 약 300 mg 내지 약 800 mg의 양으로 존재한다. 예시 양태에서, H2 차단제는 파모티딘이다. 또 다른 예시 양태에서, 파모티딘은 약 20 mg 내지 약 80 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 파모티딘은 약 40 mg의 양으로 존재한다. 예시 양태에서, H2 차단제는 니자티딘이다. 또 다른 예시 양태에서, 니자티딘은 약 150 mg 내지 약 450 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 니자티딘은 약 300 mg의 양으로 존재한다. 예시 양태에서, H2 차단제는 라니티딘이다. 또 다른 예시 양태에서, 라니티딘은 약 150 mg 내지 약 450 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 라니티딘은 약 300 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c5) 클로피도그렐 또는 프라수그렐과 H 2 차단제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 클로피도그렐, 프라수그렐 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과, 라니티딘, 시메티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 라니티딘, 시메티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 라니티딘, 시메티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 클로피도그렐과, 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 300 mg 내지 약 800 mg의 시메티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 20 mg 내지 약 80 mg의 파모티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 150 mg 내지 약 300 mg의 니자티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 50 mg 내지 약 100 mg의 클로피도그렐과, 약 150 mg 내지 약 300 mg의 라니티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 프라수그렐과, 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 300 mg 내지 약 800 mg의 시메티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 20 mg 내지 약 80 mg의 파모티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 150 mg 내지 약 300 mg의 니자티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 프라수그렐과, 약 150 mg 내지 약 300 mg의 라니티딘을 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c6) 포스포디에스테라제 억제제와 산 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 포스포디에스테라제 억제제와, 치료적 유효량의 산 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 포스포디에스테라제 억제제와, 치료적 유효량의 비가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 포스포디에스테라제 억제제와, 치료적 유효량의 가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 포스포디에스테라제 억제제와, 치료적 유효량의 H2 차단제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 포스포디에스테라제 억제제와, 치료적 유효량의 알칼리성화제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c7) 아데노신 재흡수 억제제와 산 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 재흡수 억제제와, 치료적 유효량의 비가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 재흡수 억제제를, 치료적 유효량의 가역적 양성자 펌프 억제제와 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 재흡수 억제제를 치료적 유효량의 H2 차단제와 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 아데노신 재흡수 억제제를 치료적 유효량의 알칼리성화제과 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c8) 디피리다몰과 산 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 치료적 유효량의 비가역적 양성자 펌프 억제제와 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 치료적 유효량의 가역적 양성자 펌프 억제제와 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 치료적 유효량의 H2 차단제와 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 치료적 유효량의 알칼리성화제과 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.c9) 디피리다몰과 구체적 산 억제제와의 구체적 조합물
예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 히드록시오메프라졸, 파리프라졸, 돈토프라졸, 하베프라졸, 페리프라졸, 란소프라졸, 및 테나토프라졸 (베나토프라졸) 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량과 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량과 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 오메프라졸, 에소메프라졸 및 그의 혼합물 중에서 선택된 PPI의 치료적 유효량과 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 라니티딘, 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 예시 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디피리다몰을 라니티딘, 시메티딘 및 그의 혼합물 중에서 선택된 구성원의 치료적 유효량과 조합하여 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태를 제공한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 아스피린을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 상기 언급된 단일 단위 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 비-아스피린 NSAID를 추가로 포함한다.
I.d) 부가 성분
부가 성분이 본원에 기재된 경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 예시 양태에서, 부가 성분은 제3 활성 성분이다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 제3 활성 성분을 추가로 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 제4 활성 성분을 추가로 포함하지 않는다. 예시 양태에서, 부가 성분은 제약상 허용 가능한 부형제이다.
I.d1) 아스피린 또는 비-아스피린 NSAID
몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 항혈소판제, 산 억제제 및 아스피린을 포함한다. 아스피린 또는 아세틸살리실산 (아세토살)은 종종 진통제 (가벼운 통증에 대한 진통제), 해열제 (열병 치료제) 및 소염제로서 사용되는 살리실레이트 계열의 약물이다. 이는 또한 항혈소판 ("혈액의 항응고") 효과를 지니고 있고 장기간 저용량으로 사용되어 심장 발작과 암을 예방시킨다. 본원에 기재된 몇몇 경구 투여 형태에 대해 기재된 아스피린은 장용적으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
기타 양태에서, 투여 형태는 항혈소판제, 산 억제제 및 비-아스피린 NSAID를 포함한다. NSAID 활성을 지닌 적합한 화합물에는 비선택적 COX 억제제, 선택적 COX-2 억제제, 선택적 COX-1 억제제 및 COX-LOX 억제제 뿐만 아니라 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 에난티오머, 용매화물, 수화물, 다형성 결정 형태 (무정형 형태 포함), 공-결정, 유도체 및 프로드럭이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
예시되는 비-아스피린 NSAID에는 셀레콕시브 (celecoxib) (Celebrex™); 로페콕시브 (rofecoxib) (Vioxx™), 에토리콕시브 (etoricoxib) (Arcoxia™), 멜록시캄 (meloxicam) (Mobic™), 발데콕시브 (valdecoxib), 디클로페낙 (diclofenac) (Voltaren™, Cataflam™), 에토돌락 (etodolac) (Lodine™), 술린닥 (sulindac) (Clinori™), 아스피린, 알클로페낙 (alclofenac), 펜클로페낙 (fenclofenac), 디플루니살 (diflunisal) (Dolobid™), 베노릴레이트, 포스포살, 살리실산 (아세틸살리실산, 나트륨 아세틸살리실산, 칼슘 아세틸살리실산 및 나트륨 살리실레이트 포함); 이부프로펜 (ibuprofen) (Motrin), 케토프로펜 (ketoprofen), 카르프로펜 (carprofen), 펜부펜 (fenbufen), 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 옥사프로진 (oxaprozin), 수프로펜 (suprofen), 트리아프로펜산, 페노프로펜 (fenoprofen), 인도프로펜 (indoprofen), 피로프로펜 (piroprofen), 플루페나믹 (flufenamic), 메페나믹 (mefenamic), 메클로페나믹 (meclofenamic), 니플루믹 (niflumic), 살살레이트 (salsalate), 롤메린 (rolmerin), 펜티아작 (fentiazac), 틸로미솔 (tilomisole), 옥시펜부타존, 페닐부타존, 아파존 (apazone), 페프라존 (feprazone), 수독시캄 (sudoxicam), 이속시캄 (isoxicam), 테녹시캄 (tenoxicam), 피록시캄 (piroxicam) (Feldene™), 인도메타신 (indomethacin) (Indocin™), 나부메톤 (nabumetone) (Relafen™), 나프록센 (naproxen) (Naprosyn™), 톨메틴 (tolmetin), 루미라콕시브 (lumiracoxib), 파레콕시브 (parecoxib), 리코펠론 (licofelone) (ML3000), 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 이성체, 에난티오머, 유도체, 프로드럭, 결정 다형체, 무정형 변형물, 공-결정, 용매화물, 수화물 및 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 몇몇 경구 투여 형태에 대해 기재된 비-아스피린 NSAID는 장용적으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
한 양태에서, 투여 형태는 비-아스피린 NSAID를 배제시킨다. 또 다른 양태에서, 투여 형태는 아스피린을 배제시킨다. 또 다른 양태에서, 투여 형태는 치료적 유효량의 제3 활성 작용제를 배제시킨다.
I.d2) 부형제
본원에 기재된 경구 투여 형태는 제약상 허용 가능한 부형제를 사용하여 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있는데, 이러한 부형제에는 특히, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 완충제, 가소제, 희석제, 코팅, 예를 들어 장용성 코팅, 안료 또는 착색제, 유동제, 활탁제, 서브코팅 물질이 포함된다. 통상의 결합제에는 특히, 전분, 예비젤라틴화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 PVP (예: 포비돈 K 29-32)가 포함된다. 충전제에는 특히, 락토스, 미세 결정성 셀룰로스, 만니톨 및 인산수소 칼슘이 포함된다. 윤활제에는 특히, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 6000), 피마자유, 수소화 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 및 탈크가 포함된다. 경구 제형의 용해와 분산을 제어하기 위한 붕해제에는 특히, 개질 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 또는 크로스카멜로스 나트륨이 포함된다. 유화제 및 습윤제에는 이온 및 비이온성 및 천연 또는 합성 기원의 각종 계면활성제, 예를 들어 인지질, 폴리솔베이트, 레시틴, 옥시프로필렌 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 트윈, 플루로닉 (pluronic) 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다. 예를 들자면, 제약 등급의 당을 오메프라졸 펠릿 또는 과립에 대한 코어에 사용할 수 있고; 2가 인산나트륨을 완충제 및 희석제로서 사용할 수 있으며; 탄산칼슘을 서브코팅을 위한 알칼리성 물질 및 분제 또는 분말로서 사용할 수 있고; 나트륨 라우릴 설페이트를 계면활성제로서 사용할 수 있으며; 히프로멜로스를 결합제 또는 코팅으로서 사용할 수 있고; 메타크릴산 공중합체를 장용성 코팅으로서 사용할 수 있으며; 디에틸 프탈레이트를 가소제로서 사용할 수 있고; 탈크를 윤활제/활탁제로서 사용할 수 있으며; 이산화티탄을 안료 또는 착색제로서 사용할 수 있고; 전분을 붕해제 또는 코어로서 사용할 수 있으며; 콜로이드상 실리카를 유동제 또는 활탁제로서 사용할 수 있다.
상기 언급된 활성제 및 허용 가능한 부형제 이외에도, 각종 부가제가 본 발명의 경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 이에는 제약상 허용 가능한 향미제, 감미제, 안정화제, 방부제, 항미생물제, 유동 보조제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 계면활성제, 유화제, 유출 억제제 및 당업자에게 공지된 기타 부형제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
감미제 또는 향미제는 존재하는 경우, 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 80 중량%의 양인 것이 바람직하다. 적합한 감미제 또는 향미제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예시되는 감미제에는 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 만니톨, 삭카린, 솔비톨, 슈크로스, 아스파르탐, 아세설팜 K, 또는 크실리톨이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
경구 투여 형태는 임의로, 제약상 허용 가능한 착색제, 수용성 염료 또는 안료를 함유한다. 전형적인 착색제에는 특히, 합성 산화철, 예를 들어 FD&C 레드, 및 FD&C 블루가 포함된다. 경구 투여 형태는 임의로, 제약상 허용 가능한 유백제 (이에는 탈크가 포함되지만, 그에 제한되지 않는다)를 함유한다.
I.d3) 경구 투여 형태
각종 경구 투여 형태가 본원에 기재되어 있고, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 대표적인 제형화 기술론이 특히 다음 문헌에 교시되어 있다 [참고: Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Ed., Mack Publishing Co., Easton. PA (2006) and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed, Kibbe, A.H. ed., Washington DC, American Pharmaceutical Association (2000) (이들 각각의 전문이 본원에 참고로 도입된다) or Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Lieberman, Herbert A., Lachman, Leon, et al., eds., Marcel Dekker Inc. (1998)]. 본 발명의 예시되는 경구 투여 형태에는 고형물, 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 용제, 현탁제, 필름 및 당해 분야에 공지된 기타 제형이 포함될 수 있다. 각각의 경구 투여 형태는 임의로 장용성 코팅을 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 단일 단위 또는 다수 개의 단위로 제공될 수 있다. 경구 투여 형태는 패킷, 병, 블리스터, 향낭 및 기타 유형의 용기에 제공될 수 있고, 경우에 따라 수분 방지를 제공하기 위한 건조제를 동반할 수 있다. 경구 투여 형태는 측정 용량을 제공하기 위한 장치에 제공될 수도 있다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 항혈소판제와 산 억제제를 조합하여 포함하는 정제이다.
구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 약 1 mg 내지 1000 mg의 항혈소판제를 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 약 5 mg 내지 100 mg의 항혈소판제를 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 약 1 내지 20 mg의 프라수그렐을 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 캅셀제 또는 정제이다.
PPI, 예를 들어 오메프라졸의 투여량은 항혈소판제의 효능을 저하시키는 것에 대한 그의 잠재적 효과를 최소화시키면서, 항혈소판제의 부작용을 저하시키는 것에 대한 그의 유익한 효과를 제공하기에 충분한 수준을 조심스럽게 균형 맞춤으로써 결정한다. 예를 들어, 클로피도그렐은 약 4 초과 pH 하에서 생체내 이용 효율 및/또는 효능을 저하시킬 수 있는 용해도 감소를 나타내는 것으로 공지되어 있다. 본원에 제시된 오메프라졸의 투여량 수준, 예를 들어 40 mg 이상에서는, 오메프라졸의 작용이 상부 위장관 내에서 클로피도그렐 생체내 이용 효율과 이에 따른 효능을 실질적으로 저하시키기에 충분한 정도로 pH 수준을 상승시키지 않는 것으로 밝혀졌다. lO mg 초과, 예를 들어 40 mg 이상, 바람직하게 15 내지 40 mg, 보다 바람직하게 20 내지 30-40 mg의 PPI (오메프라졸) 용량은 항혈소판제의 효능에 대한 상당히 불리한 효과를 나타내지 않으면서도 항혈소판제의 부작용을 저하시키는 유익한 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 더우기, 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제와 클로피도그렐 또는 프라수그렐 둘 다는 간내 시토크롬 P450에 의해 대사되고, 이러한 클로피도그렐 또는 프라수그렐의 대사는 ADP-유도된 혈소판 응집에 대한 그의 억제 효과를 수반한 활성 대사물을 형성시키는 데에 필요하다. 고 용량의 오메프라졸을 클로피도그렐과 공동-투여하면 이러한 대사가 방해될 수 있으므로, 클로피도그렐 또는 프라수그렐의 효능을 방해할 수 있다. 항혈소판 억제제를 사용하는 경우의 위장 부작용을 예방 또는 저하시키기 위한 오메프라졸의 용량 선택은 해당 효능을 몰래 손상시키는 것을 피하기 위해 이들 요인을 고려해야만 한다.
구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 약 1 mg 내지 1000 mg의 산 억제제를 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 약 5 mg 내지 150 mg, 10 mg 내지 80 mg, 15 mg 내지 60 mg, 또는 20 mg 내지 40 mg의 산 억제제를 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 약 10 내지 약 80 mg이상, 바람직하게 약 10 내지 약 40 mg 이상, 바람직하게 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60 mg 이상이다. 바람직한 범위는 10 내지 40 mg 또는 보다 바람직하게 15 내지 35 또는 40; 또는 20 내지 30 mg이다. 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸의 유용한 투여량은 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg, 또는 이들 사이의 양이다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 약 15 내지 30 mg의 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸을 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 경구 투여 형태는 캅셀제 또는 정제이다.
구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 약 1 mg 내지 500 mg의 항혈소판제와 약 1 mg 내지 500 mg의 산 억제제를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태이다. 또 다른 예시 양태에서, 단일 단위 경구 투여 형태는 약 5 mg 내지 100 mg의 항혈소판제와 약 5 mg 내지 150 mg의 산 억제제를 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 단일 단위 경구 투여 형태는 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 약 1 내지 20 mg의 프라수그렐과, 전술된 양의 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸을 포함한다. 또 다른 예시 양태에서, 단일 단위 경구 투여 형태는 캅셀제 또는 정제이다.
구체적 양태에서, 정제는 미세 결정성 셀룰로스, 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로스, 윤활제 및 붕해제를 포함하지만 그에 제한되지 않는 부형제로 과립화시킨, 약 10 내지 80 mg, 바람직하게 약 15 내지 40 mg의 오메프라졸과 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 약 1 내지 20 mg의 프라수그렐을 포함한다.
구체적 양태에서, 정제는 미세 결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 붕해제, 예를 들어 크로스카멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 유동 보조제, 예를 들어 콜로이드상 실리카를 포함하지만 그에 제한되지 않는 부형제로 과립화시킨, 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 약 1 내지 20 mg의 프라수그렐과 H2 차단제, 예를 들어 약 10 내지 20 mg의 파모티딘 또는 50 내지 200 mg의 라니티딘을 포함한다.
산 억제제와 기타 활성제 (예: NSAID)를 포함하는 복합 제약 조성물은 당해 분야에 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,926,907호; 제6,599,529호; 제6,365,184호; 제6,869,615호; 제6,184,220호; 제6,284,269호, 제6,682,747호; 제6,613,354호 및 제6,740,340호]. 상기 활성제와 부형제를 압축시켜 정제로 만들 수 있다. 몇몇 양태에서, 정제는 한 가지 이상의 장용성 코팅 및/또는 장용성 코팅된 활성제를 포함할 수 있다. 경구 투여 형태, 복합 제약 및/또는 장용성 코팅을 수반한 각종 정제 제형이 당해 분야에 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,613,354호 및 제6,740,340호].
과립제
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태 내의 활성 성분들 중의 한 가지 이상이 과립, 펠릿 또는 비드 상에 위치하고/하거나 과립, 펠릿 또는 비드 내에 포매된다. 이들 과립은 선택된 비율의 한 가지 이상 활성 성분을 함유하고, 나머지는 불활성 성분들로 이루어진다. 이들 불활성 성분의 예에는 당, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 2가 인산나트륨, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 산 프탈레이트, 히드록시메틸프로필셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스 및 히프로멜로스가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
과립 중량을 구성하고 있는 활성 성분의 중량%는 약물 부하 수준으로서 공지되어 있다. 경구 투여 형태 중의 활성 성분에 대한 약물 부하 수준은 평균치이다. 몇몇 과립은 활성 성분을 거의 또는 전혀 함유하지 않을 수 있는 반면, 기타 과립은 언급된 비율을 초과하는 양을 함유할 수 있다. 물리적으로 보다 작은 경구 투여 형태가 요망되는 정도까지, 약물 부하 수준을 증가시킬 필요가 있을 것이다. 약물 부하 수준이 보다 높으면, 경구 투여 형태의 물리적 크기를 감소시킬 수 있다.
또 다른 예시 양태에서, 산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고, 이러한 양성자 펌프 억제제는 과립 내에 및/또는 과립 상에 존재한다. 또 다른 예시 양태에서, 산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고, 이러한 양성자 펌프 억제제는 과립 내에 및/또는 과립 상에 존재하며, 과립은 장용성 코트를 갖는다. 예시 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태 중의 과립 내에 및/또는 과립 상에 존재하는 활성 성분의 약물 부하 수준은 약 1% 내지 약 50%이다. 또 다른 예시 양태에서, 활성 성분은 산 억제제이고, 그의 약물 부하 수준은 약 5% 내지 약 25%이다. 또 다른 예시 양태에서, 산 억제제의 약물 부하 수준은 약 6% 내지 약 15%이다. 또 다른 예시 양태에서, 산 억제제의 약물 부하 수준은 약 7% 내지 약 13%이다. 또 다른 예시 양태에서, 산 억제제의 약물 부하 수준은 약 8% 내지 약 12%이다. 또 다른 예시 양태에서, 산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고, 이러한 양성자 펌프 억제제는 과립 내에 및/또는 과립 상에 존재하며, 과립 내에 및/또는 과립 상에 존재하는 양성자 펌프 억제제의 중량은 과립의 총 중량을 기준으로 하여 약 7% 내지 약 13%이다.
장용성 코팅
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태 내의 한 가지 이상의 활성 성분은 장용적으로 코팅된다. 기타 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태의 1개 이상의 단위는 장용적으로 코팅된다. 또 다른 예시 양태에서, 본질적으로 모든 상기 양성자 펌프 억제제는 장용적으로 코팅된다. 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 몇몇 활성 작용제, 예를 들어 양성자 펌프 억제제는 산 민감성이거나 산 불안정성이어서, 산성 매질에서 분해 및/또는 변환되기 쉽다. 양성자 펌프 억제제의 분해는 알칼리성 화합물과의 혼합물 중에서 안정화될 수 있다. 이러한 부류의 항분비성 화합물의 안정성은 수분, 열, 유기 용매에 의해 영향을 받고, 어느 정도는 빛에 의해 영향을 받기도 한다. 양성자 펌프 억제제의 안정성과 관련해서는, 경구 고형 투여 형태에서는 이들 성분이 산성 위액과 접촉하지 못하도록 하는 것이 바람직하다. 활성 물질은 본래의 형태로 위장관의 일부로 옮겨지는 것이 바람직한데, 이러한 위장관 일부에서는 pH가 거의 중성이고 약물의 신속한 흡수가 이루어질 수 있다. 산성 매질에서의 양성자 펌프 억제제의 분해에 역점을 둔 제형이, 예를 들어 미국 특허 제4,786,505호; 제5,817,338호; 제5,798,120호; 및 제6,551,621에 기재되어 있고, 이들 특허에 기재된 제형 각각은 본 발명에 따르는 하나 이상의 항혈소판제를 포함하도록 변형시킬 수 있다. 일반적으로, 장용성 물질은 산 환경 (예: 위) 하에서는 불용성이지만, 거의 중성 환경 (예: 소장) 하에서는 가용성이다. 장용 특성 때문에, 코팅된 물질은 본질적으로 용해되지 않은 상태로 위를 통과할 수 있고, 활성제는 장관의 하부에서 방출될 수 있다. 몇몇 양태에서, 장용성 코팅은 pH 5 내지 7.5에서 용해된다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 이러한 경구 투여 형태 내로 도입되기에 앞서 장용적으로 코팅되는 과립을 포함한다. 몇몇 양태에서, 과립은 산 억제제, 예를 들어 PPI (예: 오메프라졸)를 함유한다. 몇몇 양태에서, 산 억제제는 장용적으로 코팅되고 항혈소판제는 장용적으로 코팅되지 않는다. 기타 양태에서, 항혈소판제는 장용적으로 코팅되고 산 억제제는 장용적으로 코팅되지 않는다. 기타 양태에서, 장용성 코트는 산 억제제와 항혈소판 둘 다, 및 경구 투여 형태의 기타 성분을 덮고 있다. 기타 양태에서, 제1 장용성 코트는 산 억제제를 덮고 있고, 제2 장용성 코트는 항혈소판제를 덮고 있다. 몇몇 양태에서, 항혈소판제는 장용성 코팅된 다미립형 단위 형태이고, 산 억제제는 과립 형태이거나 변형된 방출 제형화 단위 형태, 예를 들어 장용성 코팅 적층 단위 또는 제어 방출 층으로 적층된 단위 형태이다. 또 다른 양태에서, 산 억제제는 장용성 코팅된 다미립형 단위 형태이고, 항혈소판제는 과립 형태이거나 변형된 방출 제형화 단위 형태, 예를 들어 장용성 코팅 적층 단위 또는 제어 방출 층으로 적층된 단위 형태이다. 다미립형 단위의 예는 펠릿, 과립 또는 비드이다.
각종 장용성 물질이 당해 분야에 공지되어 있고, 그의 다수가 시판되고 있다. 본 발명에 사용되는 예시 장용성 코팅은 당업자에게 공지된 모든 장용성 물질일 수 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,855,702호 및 제6,605,300호]. 장용성 물질은 통상적으로, 장용 특성을 지닌 중합체를 포함한다. 적합한 비제한적 예에는 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 쉘락, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트-석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이들 성분의 혼합물, 또는 기타 적합한 장용성 물질이 포함된다.
몇몇 양태에서는, 표준 코팅 기술을 사용하여 장용성 코팅 층을 도포한다. 장용성 코팅은 당해 분야에 공지된 각종 방법, 예를 들어 분무 또는 적층화 방법을 사용하여 도포한다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제4,287,221호 및 제6,605,300호]. 장용성 코팅의 두께는 코팅 물질의 성질 및 경구 투여 형태 성분의 방출에 있어서의 목적하는 지체 시간 또는 지연을 기준으로 하여 설계한다. 장용성 코팅은 적합한 코팅 기술을 사용하여, 경구 투여 형태, 또는 코팅의 외부 표면에 도포할 수 있다. 작용성 코팅 층 물질은 물 또는 코팅에 적합한 유기 용매 중에서 분산 또는 용해시킬 수 있다.
몇몇 양태에서, 장용성 코팅은 목적하는 기계적 특성, 예를 들어 장용성 코팅 층의 가요성을 수득하기에 유효한 양의 제약상 허용 가능한 가소제를 함유한다. 이러한 가소제로는, 예를 들어 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리솔베이트 또는 기타 가소제가 있지만, 이에 제한되지 않는다. 가소제의 양은 특별한 상황을 최적화하기 위한 것이다. 가소제의 양은 바람직하게, 장용성 코팅 중합체(들)의 10 중량% 이상, 바람직하게 15 내지 50 중량%, 보다 바람직하게 20 내지 50 중량%이다. 부가제, 예를 들어 분산제, 착색제, 안료, 항고정제가 장용성 코팅 층(들) 내로 포함될 수도 있다. 기타 화합물을 부가하여 필름 두께 또는 혼탁도를 증가시키고 산성 위액이 투여 형태 내로 확산되는 것을 저하시킬 수 있다.
상기 제시된 바와 같이, PPI는 산 민감성이다. 특정 양태에서, 장용성 코팅 물질, 예를 들어 메타크릴산 공중합체는 PPI의 분해를 유발시키기에 충분히 산성이다. 이를 피하기 위해, 예를 들어 히프로멜로스로 형성되고/되거나 염기성 완충 또는 알칼리성 시약, 예를 들면 탄산칼슘 또는 2가 인산나트륨 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제4,738,974호]을 포함하는 서브코팅 또는 중간 장벽을 PPI에 사용할 수 있다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 오버코팅을 예를 들어, 보호층, 향미 등으로서 장용성 코팅된 경구 투여 형태에 도포할 수 있다. 적합한 오버코팅 물질에는 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 부가제, 예를 들어 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항고정제 및 정전기방지제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 이산화티탄, 탈크 및 기타 부가제가 오버코팅 층에 포함될 수도 있다.
본원에 제공된 장용성 코팅된 경구 투여 형태로부터 몇 가지 이점이 초래된다. 예를 들어, 장용성 코팅은 활성제, 예를 들어 양성자 펌프 억제제가 위에서 산 분해되지 못하게 해준다. 또한, 제작 비용은 상당히 절감될 수 있고 생산성은 증가될 수 있는데, 이는 경구 투여 형태의 개개 활성 성분을 장용성 코팅할 필요가 없기 때문이다. 또한, 양성자 펌프 억제제의 개개 단위를 장용성 코팅할 필요가 없고, 장용성 코팅된 양성자 펌프 억제제를 보호적 장용성 코팅의 완전성을 손상시키지 않는 방식으로 기타 성분과 함께 제형화할 필요가 없기 때문이다. 따라서, 항혈소판제 또는 아스피린을 위장내 부작용을 최소화시킨 장용성 코팅된 투여 형태로 전달할 수 있다.
캅셀제
예시 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태는 경구 투여 가능한 캅셀제, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀제, 또는 기타 피막화 투여 형태, 예를 들어 당해 분야에 공지된 HPMC 캅셀제로서 제공될 수 있다. 이러한 캅셀제 벽은 제약 산업에서 통상적으로 사용되고 있는 각종 물질, 예를 들어 젤라틴, 카라기닌, 다당류 (예: 한천, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 펙틴, 전분 등, 또는 그의 혼합물) 등을 포함할 수 있다. 적합한 경질 젤라틴 캅셀제는 공급처 (Capsugel)에 의해 공급된다. 적합한 HPMC 캅셀제는 공급처 (Shinogi)에 의해 공급된다.
경구 투여 가능한 캅셀제는 한 가지 이상 활성 작용제의 기질, 현탁액 또는 수용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 경질 젤라틴 캅셀제는 실온으로 냉각되는 경우에 캡슐 내에서 고형화되는 왁스상 및/또는 지질에 의거한 제형 중에 활성 작용제의 분말, 따뜻한 용액 또는 현탁액으로 충전시킬 수 있다. 연질 젤 캅셀제는 오일 및/또는 지질 및/또는 용매 (예: PEG 또는 프로필렌 글리콜) 중에 항혈소판제 및 산 억제제의 용액 또는 현탁액으로 충전시킬 수 있다.
항혈소판제와 산 억제제는 건조 혼합하여 캡슐 내로 충전시킬 수 있다. 이러한 캡슐은 경우에 따라 형태와 가요성을 부여해 주는 가소제, 예를 들어 글리세린, 트리아세틴, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 시트레이트, 및 프탈레이트를 포함할 수 있다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 캅셀제에는 장용성 코팅이 포함된다. 몇몇 양태에서, 활성제, 또는 활성제 함유 기질, 예를 들어 과립을 캅셀제에 충전시키기에 앞서 이를 장용적으로 코팅시킨다. 몇몇 양태에서, 산 억제제는 장용성 코팅된 다미립형 단위 형태이고, 항혈소판제는 과립 형태이거나 변형된 방출 제형화 단위 형태, 예를 들어 장용성 코팅 적층 단위 또는 제어 방출 층으로 적층된 단위 형태이다.
구체적 양태에서, 캅셀제는 약 10 내지 80 mg, 바람직하게 약 15 내지 30 mg의 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸과 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 1 내지 20 mg의 프라수그렐을 포함하는데, 이러한 캅셀제는 필름 형성성 중합체 (아크릴산 공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 및 가소제로 코팅한다.
구체적 양태에서, 캅셀제는 오일계 매트릭스 [이에는 대두유, 올리브유, 옥수수유, 또는 지질 유래된 부형제, 예를 들어 Gelucires™이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다] 중에서 약 10 내지 80 mg의 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸과 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 1 내지 20 mg의 프라수그렐을 포함한다.
통상적인 정제
본원에 기재된 경구 투여 형태는 통상적인 압축 정제 형태일 수 있다 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing]. 예시 양태에서는, 항혈소판제와 산 억제제를 서로 친밀하게 혼합하고 압축시켜 통상적인 정제로 만들 수 있다.
정제화된 투여 형태에는 장용성 코팅된 산 억제제가 포함될 수 있고, 항혈소판제는 압축 정제의 나머지 활성 성분을 구성하고 있다. 바람직하게, 장용성 코팅된 산 억제제는 활성제를 압축시켜 정제로 만드는 것이 그의 산 저항성에 상당한 영향을 미치지 않도록 하는 특성을 지니고 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,613,354호]. 이를 위해서는, 캅셀제에 대해 요구되는 것 보다 더 큰 농도의 가소제가 코팅에 필요할 수 있고, 압축성을 위한 기타 정제화 부형제를 교묘하게 선별해야 한다.
또 다른 한편, 항혈소판제와 산 억제제를 서로 친밀하게 혼합하고 압축시켜 통상적인 정제 및 장용적으로 코팅된 전체 정제를 만들 수 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,926,907호]. 이러한 형상에서는, 정제가 적당한 부형제, 및 임의로 용해를 도와주기 위한 작용제, 윤활제, 충전제 등과 함께, 산 억제제 및 항혈소판제를 요구되는 용량으로 함유한다. 여기서, 전체 정제는 장용적으로 코팅시켜 PPI를 보호시킬 수 있다.
다층 정제
또 다른 적합한 투여 형태는 다층 정제이다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,926,907호 및 제6,132,768호]. 다층 정제에서는, 제1 성분을 하나의 층으로 압축시킬 수 있고, 제2 성분을 다층 정제의 제2 층으로서 후속 부가한다. 임의로는, 제2 층에 앞서 또는 장용성 코팅을 부가하기에 앞서 하나 이상의 서브코트 또는 장벽 코트를 가할 수 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,926,907호].
구체적 양태에서, 다층 정제는 산 결합제, 바람직하게 오메프라졸을 함유하는 하나의 부분을, 임의로 적당한 부형제, 용해 보조제, 윤활제, 충전제 등과 조합하여 포함한다. 정제의 제2 부분은 항혈소판제, 바람직하게 클로피도그렐 또는 프라수그렐을, 임의로 기타 부형제, 용해제, 윤활제, 충전제 등과 조합하여 포함한다. 몇몇 양태에서는, 산 억제제를 장용적으로 코팅할 수 있다. 또 다른 한편, 다층 정제의 특정 층, 또는 전체 정제를 장용적으로 코팅할 수 있다.
몇몇 양태에서, 다층 정제는 이러한 정제의 코어에 항혈소판제를 포함하고, 산 억제제는 이러한 코어를 덮고 있다. 몇몇 양태에서, 클로피도그렐 또는 프라수그렐이 정제의 코어에 있고 산 억제제가 이러한 코어를 덮고 있다. 몇몇 양태에서, 산 억제제는 장용적으로 코팅된 과립일 수 있다. 또 다른 한편, 몇몇 양태에서 다층 정제는 이러한 정제의 코어에 항혈소판제를 포함하고, 산 억제제는 이러한 코어를 덮고 있는데, 전체 정제는 장용적으로 코팅된다. 장용적으로 코팅된 정제의 예에 관해서는 미국 특허 제6,926,907호를 참고할 수 있다. 몇몇 양태에서, 클로피도그렐 또는 프라수그렐이 정제의 코어에 있고 오메프라졸이 이러한 코어를 덮고 있는데, 전체 정제는 장용적으로 코팅된다.
또 다른 한편, 다층 정제는 이러한 정제의 코어에 산 억제제를 포함하고, 항혈소판제는 이러한 코어를 덮고 있다. 몇몇 양태에서, 클로피도그렐 또는 프라수그렐이 정제의 코어를 덮고 있다. 몇몇 양태에서, 다층 정제는 이러한 정제의 코어에 장용적으로 코팅된 산 억제제를 포함하고, 항혈소판제는 이러한 코어를 덮고 있다. 몇몇 양태에서, 장용적으로 코팅된 산 억제제는 오메프라졸이다. 또 다른 한편, 몇몇 양태에서 다층 정제는 이러한 정제의 코어에 산 억제제를 포함하고, 장용성 코팅이 이러한 코어를 덮고 있으며, 항혈소판제가 장용성 코팅을 덮고 있다. 또 다른 한편, 몇몇 양태에서 다층 정제는 이러한 정제의 코어에 산 억제제를 포함하고, 항혈소판제가 이러한 코어를 덮고 있는데, 전체 정제는 장용적으로 코팅된다.
제어 방출
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태는 하나 이상의 제어 방출제를 사용하여 한 가지 이상의 활성제의 제어 방출을 제공한다. 각종 제어 방출 제약 조성물이 당해 분야에 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,861,072호; 제6,599,539호 및 제6,905,708호]. 용어 "제어 방출"은 활성제를 예정되거나 목적하는 속도로 방출시키는 것을 의미한다. 이러한 속도는 적용에 따라서 다양할 것이다. 바람직한 속도에는 신속한 또는 즉시 방출 프로파일 뿐만 아니라 지연, 지속 또는 순차적 방출이 포함된다. 방출 패턴의 조합, 예를 들어 활성제를 초기 방출시킨 다음, 보다 낮은 수준으로 지속 방출시키는 것이 구체적으로 고려된다.
산 억제제를 장용적으로 코팅하고 항혈소판제를 중합체성 팽윤 또는 부식성 매트릭스, 예를 들어 중합체성 매트릭스 내에 함유시켜 항혈소판제를 연장 방출시켜 주는 제제를 생성시키는 추가의 대안이 예시된다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,613,354호]. 예시 양태에서, 겔화 매트릭스 중의 항혈소판제는 클로피도그렐 또는 프라수그렐이다. 또 다른 예시 양태에서, 겔화 매트릭스 중의 항혈소판제는 클로피도그렐 또는 프라수그렐이고, 산 억제제는 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸이다.
발포제
활성 작용제는 발포성 투여 형태에 추가로 포함될 수 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,964,978호]. 하나 이상의 발포제를 붕해제로서 사용하고/하거나 본 발명의 조성물의 관능 특성을 증강시키기 위해 사용할 수 있다. 투여 형태 붕해를 증진시키기 위해 본 발명의 조성물 내에 존재하는 경우, 하나 이상의 발포제는 바람직하게, 조성물의 중량을 기준으로 하여 총 약 30 내지 약 75 중량%, 바람직하게 약 45 내지 약 70 중량%, 예를 들어 약 60 중량%의 양으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 투여 형태의 붕해를 증진시키기에 유효한 것 보다 적은 양으로 투여 형태 내에 존재하는 발포제는 수성 매질 내에서의 활성제의 분산을 개선시켜 준다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 발포제는 위장관에서 투여 형태로부터의 활성제의 분산을 촉진시키는데 유효함으로써, 흡수를 추가로 증강시키고 치료 효과를 신속하게 개시시키는 데에 유효할 수 있다. 붕해를 증강시키기 위해서가 아니라 위장내 분산을 증진시키기 위해 본 발명의 투여 형태 내에 존재하는 경우, 발포제는 바람직하게, 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 20 중량%, 보다 바람직하게 약 2.5 내지 약 15 중량%, 보다 더 바람직하게 약 5 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
발포제는 함께 또는 개별적으로 작용하여 물과의 접촉시 기체를 점진적으로 발달시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 작용제이다. 점진적으로 발달된 기체는 일반적으로 산소 또는 이산화탄소이다. 바람직한 발포제는 물의 존재 하에서 반응하여 이산화탄소 기체를 발생시키는 산 및 염기를 포함한다. 바람직하게, 염기는 알칼리성 금속 또는 알칼리성 토금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함하고, 산은 지방족 카복실산을 포함한다.
본 발명에 유용한 발포제의 성분으로서 적합한 염기의 비제한적 예에는 카보네이트 염 (예: 탄산칼슘), 바이카보네이트 염 (예: 중탄산나트륨), 세스퀴카보네이트 염, 및 그의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 유용한 발포제의 성분으로서 적합한 산의 비제한적 예에는 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 상기 산의 산 무수물, 상기 산의 산 염, 및 그의 혼합물이 포함된다.
구체적 양태에서, 발포성 투여 형태는 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 1 내지 20 mg의 프라수그렐과 약 10 내지 80 mg, 바람직하게 약 15 내지 40 mg의 장용성 코팅된 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸 과립을 포함한다. 발포성 성분에는 중탄산나트륨 및 시트르산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 정제의 기타 성분에는 미세 결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
경구 투여 가능한 정제
경구 투여 가능한 정제는 단일 단위 또는 다수 개의 단위 경구 투여 형태로서, 또는 다수 개의 단위 경구 투여 형태의 일부로서 사용할 수 있다. 예시 양태에서, 단일 단위 경구 투여 가능한 정제는 항혈소판제와 산 억제제를 포함한다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,723,348호; 제6,692,771호; 제6,365,182호; 제6,221,392호; 제6,899,899호; 및 제7,008,640호]. 몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 정제는 항혈소판제, 산 억제제 및 겔 형성성 수용성 중합체를 포함한다. 부가의 제약상 허용 가능한 부형제에는 계면활성제, 활성제의 용해 또는 흡수를 개선시키기 위한 작용제, 예를 들어 중탄산나트륨이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 구체적 양태에서, 경구 투여 가능한 정제는 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 약 1 내지 20 mg의 프라수그렐과 약 10 내지 80 mg, 바람직하게 약 15 내지 30 mg의 장용성 코팅된 오메프라졸 과립을 포함한다.
씹을 수 있는 정제
예시 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태는 씹을 수 있는 정제일 수 있다. 씹을 수 있는 정제는 통상적으로, 제형 내에 다량의 유쾌한 미각 제공 물질 (예: 만니톨)을 함유하고, 이는 당해 분야에 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제7,014,862호 및 제7,008,640호]. 구체적 양태에서, 씹을 수 있는 정제는 약 50 내지 100 mg의 클로피도그렐 또는 약 1 내지 20 mg의 프라수그렐과 약 10 내지 80 mg, 바람직하게 약 15 내지 30 mg의 산 억제제를 포함한다.
경구 투여 가능한 필름
예시 양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태는 경구 투여 가능한 필름 형태일 수 있다. 필름 중의 활성 작용제의 양은 필름의 유형, 필름의 두께 및 표면적에 좌우되는 것으로 구체적으로 고려된다.
본원에 기재된 경구 투여 가능한 필름은 단일 필름 층 또는 다중 필름 층을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 제1 활성제를 포함하는 경구 투여 가능한 필름과, 제1 필름 상으로 적층시킬 수 있는 제2 활성제를 포함하는 제2 필름을 형성시키는 것이 바람직할 수 있다. 하나 이상의 필름이 해당 제형에 변형된 방출 특징을 부여할 수 있다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 양성자 펌프 억제제를 포함한다. 기타 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 H2 차단제를 포함한다. 기타 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 가역적 양성자 펌프 억제제를 포함한다.
경구 투여 가능한 필름 및 이러한 필름의 제조 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제4,136,145호; 제4,713,243호; 제5,166,233호; 제5,700,478호; 제5,800,832호, 제5,948,430호; 제6,419,903호, 제6,177,096호; 제6,284,264호: 제6,596,298호; 제6,656,493호; 제6,709,671호; 제6,824,829호; 제6,923,981호, 및 미국 특허공개공보 US 2001/0046511; US 2001/0022964; US 2002/0131990; US 2003/0107149; US 2004/0151756; US 2004/0241242; US 2004/0247649: US 2004/0258896; US 2005/0184427; US 2005/0196358; US 2005/0075432 및 US 2005/0037055].
경구 투여 가능한 필름은, 예를 들어 미국 특허 제6,709,671호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 폴리알코올, 계면활성제, 가소제, 및 수용성 또는 수 분산성 중합체를 제외한 가능한 기타 성분을, 이들과 화합성인 충분한 양의 용매에 용해시킨다. 화합성 용매의 예에는 물, 알코올 또는 그의 혼합물이 포함된다. 청정한 용액이 형성된 후, 수 분산성 중합체 또는 수 분산성 중합체의 혼합물을 교반시키면서 서서히 가하고, 필요한 경우 청정하고 균질한 용액이 형성될 때까지 가열한 다음, 활성제와 향미제를 부가한다. 이 용액을 적합한 담체 물질 상에 코팅하고 건조시켜 필름을 형성시킨다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 미국 특허공개공보 2005/0184427에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 간략하게 언급하면, 목적 성분을 합하여 중합체, 물 및 활성제 또는 경우에 따라 기타 성분을 포함한 다중-성분 매트릭스를 형성시키고, 이러한 조합물을 당해 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어 다중 성분 매트릭스의 압출, 코팅, 확산, 주조 또는 인출에 의해 특정 시트 또는 필름이 되도록 성형시킨다. 다중-적층 필름이 요망되는 경우, 이는 동일하거나 상이한 조성물일 수 있는 한 가지 이상의 성분 조합물을 공동-압출시킴으로써 형성시킬 수 있다. 다중-적층 필름은 또한, 성분 조합물을 이미 형성된 필름 층 상으로 코팅, 확산 또는 주조함으로써 형성시킬 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 목적하는 활성제를 필름 형성성 용액과 혼합하여 목적하는 경구 투여 가능한 필름을 형성시킬 수 있다. 활성제는 가용성 활성제와 함께 및/또는 가용성 활성제로서 불용성 고형 입자 형태로 필름 형성성 용액 중에서 균일하게 분산시킬 수 있다. 몇몇 양태에서는, 항혈소판제와 장용성 코팅된 양성자 펌프 억제제 과립을 필름 형성성 용액에 가한다. 기타 양태에서는, 클로피도그렐 또는 프라수그렐 분말과 장용성 코팅된 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸 과립을 필름 형성성 용액에 가한다.
몇몇 양태에서는, 항혈소판제를 장용성 코팅된 양성자 펌프 억제제 과립과 함께 과립 형태로 필름 형성성 중합체 용액에 가할 수 있다. 몇몇 양태에서는, 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 장용성 코팅된 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸 과립과 함께 과립 형태로 필름 형성성 중합체 용액에 가할 수 있다.
몇몇 양태에서는, 항혈소판제 및/또는 산 억제제를 필름 코팅된 고형 입자로서가 아니라 액상 형태, 예를 들어 용액 또는 현탁액 형태로 필름 형성성 혼합물에 도입할 수 있다. 이는 장용성 코트를 요구하지 않는 산 억제제, 예를 들어 가역적 양성자 펌프 억제제의 경우에 특히 유용하다.
경구 투여 가능한 필름은 일반적으로, 하나 이상의 중합체 뿐만 아니라 원하는 만큼의 충전제를 포함한다. 필름 형성성 중합체는 당해 분야에 널리 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허원 제11/092217호]. 일반적으로, 중합체는 수용성, 수 불용성, 수 팽윤성 또는 그의 조합일 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 중합체에는 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체가 포함될 수 있다. 수용성 중합체의 적합한 비제한적 예에는 카복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 풀루란나트륨 알지네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아카시아 검, 아라비아 검, 크산탄 검, 트라가칸드 검, 구아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카복시비닐 공중합체, 전분, 및 그의 조합물이 포함된다. 수 불용성 중합체의 적합한 비제한적 예에는 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 프탈레이트에틸 셀룰로스, 프탈레이트 및 그의 조합물이 포함된다.
본원에는 또한, 한 가지 이상의 장용성 코팅된 의약품을 수반한 경구 투여 가능한 필름이 제공된다. 장용성 코팅된 의약품 및 이러한 의약품의 제조 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제4,786,505호; 제6,013,281호; 제6,365,184호; 제6,296,876호: 제6,780,435호; 및 제6,926,907호; 이들 각각의 전문이 본원에 참고로 도입된다]. 몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 산 억제제를 포함한다. 예시 양태에서, 산 억제제는 장용성 코팅된다. 몇몇 양태에서, 산 억제제는 기질의 표면 상으로 코팅할 수 있고 장용성 코팅으로 오버코팅할 수 있다.
경구 투여 가능한 필름 중의 장용성 코팅된 활성제의 농도는 구강 내에 불쾌한 감촉 (예를 들어, 모래를 씹는 듯한 감촉)을 유발시키지 않으면서 치료적 이익을 위해 적합해야 한다. 경구 투여 가능한 필름 중의 장용성 코팅된 활성제의 양은 활성제의 종류에 좌우되고, 통상적으로 약 0.01 내지 약 20%에서 30% (w/w) 정도로 높고, 목적하는 효과를 달성하는 데에 필요한 경우에는 이 보다 더 높을 수 있다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는데, 이들 활성제 중의 하나 이상을 미립형 기질의 표면 상으로 코팅한다. 몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는데, 이들 활성제 중의 하나 이상을 미립형 기질의 표면 상으로 코팅하고 산 억제제는 장용성 코팅하지 않는다. 이러한 양태는 장용성 코팅을 요구하지 않는 산 억제제, 예를 들어 가역적 양성자 펌프 억제제 또는 H2 차단제의 경우에 사용될 수 있다. 구체적 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 가역적 양성자 펌프 억제제를 포함하는데, 가역적 양성자 펌프 억제제를 미립형 기질의 표면 상으로 코팅하고 가역적 양성자 펌프 억제제는 장용성 코팅하지 않는다.
또 다른 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 항혈소판제와 산 억제제의 조합물을 포함하는데, 이러한 산 억제제를 장용성 코팅한다. 장용성 코팅할 수 있는 양성자 펌프 억제제의 적합한 비제한적 예에는 오메프라졸 (Prilosec™), 에소메프라졸 (Nexium™), 란소프라졸 (Prevacid™), 레미노프라졸, 라베프라졸 (Aciphex™) 및 판토프라졸 (Protonix™) 뿐만 아니라 그의 제약상 허용 가능한 염, 다형성 결정 형태, 이성체, 무정형 변형물, 공-결정, 유도체, 프로드럭, 에난티오머 및 조합물이 포함된다.
구체적 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 클로피도그렐 또는 프라수그렐과 장용성 코팅된 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸을 포함한다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 가능한 필름은 하나 이상의 제어 방출 작용제를 사용하여 한 가지 이상 활성제의 제어 방출을 제공해 준다. 경구 투여 가능한 필름 중의 중합체는 한 가지 이상의 제약 성분을 제어 방출시키기 위한 작용제가 되도록 선택할 수도 있다. 몇몇 양태에서는, 제어 방출이 일정 시간에 걸쳐 필름으로부터 방출될 한 가지 이상의 제약 성분을 혼입시킨 실질적으로 수 불용성인 필름을 제공함으로써 달성될 수 있다. 몇몇 양태에서는, 각종 상이한 수용성 또는 수 불용성 중합체를 사용할 수 있고, 임으로는 생분해성 중합체를 조합하여 포함한다.
몇몇 양태에서는, 본 발명에 이용된 한 가지 이상의 활성 성분을 제어 방출 형태로 필름 내로 혼입시킬 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 에틸 셀룰로스 또는 폴리메타크릴레이트 등의 중합체로 코팅할 수 있다.
부가의 성분을 본 발명의 필름 내로 혼입시킬 수 있는데, 이에는 착색제, 향미제, 방향제, 구강 세정 성분, 방부제, 감미제, 비타민, 항산화제 및 그의 조합물이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다. 부가의 성분에는 혼합물 내의 성분들을 구획화하기 위한 가소제 및 계면활성제; 다가 알코올; 및 성분의 분산을 유지시키는 데에 도움을 줄 수 있는 열경화성 겔, 예를 들어 펙틴, 카라기닌 및 젤라틴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 시트르산, 또는 기타 적합한 작용제를 가하여 타액 생성을 자극하고, 구강 내에서의 필름의 신속한 용해를 촉진시키고/시키거나 장용성 코팅된 양성자 펌프 억제제에 대한 산성 환경을 제공해줄 수 있다.
몇몇 양태에서는, 용해성 필름을 구강에 부착시킴으로써, 경구 투여 형태의 활성 성분, 예를 들어 항혈소판제와 산 억제제를 방출시킬 수 있다. 몇몇 양태에서는, 용해성 필름을 구강에 부착시킴으로써, 구강 내에 국소적으로 존재하는 몇몇 활성 성분을 방출시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 항혈소판제와 장용성 코팅된 양성자 펌프 억제제를 포함하는 용해성 필름을 제공하는데, 항혈소판제는 구강 내로 방출되는 반면, 장용성 코팅된 양성자 펌프 억제제는 구강 내에서 불용성인 채로 유지되어 본래 형태로 삼켜진다.
임의로, 경구 투여 가능한 필름 제형은 가소제, 계면활성제, 착색제, 감미제, 향미제, 향미 증강제, 및/또는 구강에 적용하도록 의도된 제형의 미각을 변형시키기 위해 흔히 사용되고 있는 기타 부형제의 조합물을 함유할 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 가능한 필름은 광범위한 양의 활성 성분을 수용할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명의 필름 내로 혼입된 활성제의 양은 부분적으로 필름의 유형, 중합체, 표면적, 및 필름의 두께에 좌우된다. 몇몇 양태에서, 필름에 대한 활성제의 양은 약 0.01 내지 약 50% (w/w)이지만, 목적하는 효과를 달성하기 위해 필요한 경우 이 보다 더 많을 수 있다.
별개 단위 중의 활성 성분
몇몇 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항혈소판제의 단위와, 치료적 유효량의 산 억제제의 별개 단위를 포함하는 패키지를 포함한다. 몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 패키징되어 제공되는데, 여기서는 하나 이상의 항혈소판제와 산 억제제가 공동-투여를 위해 동일한 경구 투여 형태 또는 패키지 또는 용기 내의 별개 단위에 제공될 수 있다. 적합하게는, 항혈소판제 및 산 억제제 각각에 대한 단위가 정제, 캅셀제, 필름, 산제, 과립제, 용제, 고형제, 현탁제 및/또는 기타 허용 가능한 경구 투여 형태일 수 있다. 예를 들어, 이들 단위 중의 하나는 항혈소판제를 함유하지만 산 억제제는 함유하지 않을 수 있고, 패키징 내의 또 다른 단위는 산 억제제를 함유하지만 항혈소판제는 함유하지 않을 수 있다. 구체적 예에서, 클로피도그렐 바이설페이트 또는 프라수그렐의 정제와, 장용성 코팅된 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸 과립의 캅셀제가 공동-투여를 위해 동일한 블리스터 팩에 놓여질 수 있다. 이들 조합물은, 예를 들어 함께 수축 포장되어 패키징, 예를 들면 키트, 블리스터 팩, 패킷 또는 병에 제공될 수 있는데, 각종 성분의 하나의 투여 형태가 공동-투여를 위해 동일한 투약 단위에 제공된다.
몇몇 양태에서, 하나 이상의 항혈소판제의 투여 형태를 포함하는 블리스터 팩의 하나 이상의 시트와, 산 억제제의 투여 형태를 포함하는 블리스터 팩의 하나 이상의 시트를 갖는 키트가 제공된다. 몇몇 양태에서, 상기 키트는 다수 개의 블리스터 팩 시트를 포함하는데, 각 시트는 하나 이상의 항혈소판제의 투여 형태를 포함하는 하나 이상의 블리스터 팩과, 산 억제제의 투여 형태를 포함하는 하나 이상의 블리스터 팩을 포함한다. 항혈소판제와 산 억제제 각각에 대한 투여 형태는 정제, 캅셀제, 필름, 산제, 과립제, 용제, 고형제, 현탁제 및 또 다른 허용 가능한 경구 투여 형태로 이루어진 군 중에서 선택된다.
경구 투여 형태는 밀봉되고 공기 및 수분 저항성 패키지에 패키징하여 활성제가 해당 환경에 노출되지 못하게 하고, 이러한 환경과의 상호 작용으로부터 비롯되는 산화, 가수분해 및 휘발되지 못하게 할 수 있다. 패키징된 경구 투여 형태는 전형적으로 의도한 요법에 맞도록 처방된 약물의 충전 공급물을 함유할 수 있다. 특별한 요법에 따라서 처방된 섭생 또는 처치, 예를 들어 3 내지 90일 공급에 따라서 일련의 단위 용량을 함께 패키징할 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 형태로부터 수 많은 이득을 얻게 된다. 예를 들어, 경구 투여 가능한 정제, 씹을 수 있는 정제 및 경구 필름 스트립 제형은 물 없이 투여할 수 있다. 물을 필요로 하지 않는 이들 약물 투여 방법은 특히 유동 사회에 매우 적합하기도 하다. 본원에 제공된 경구 투여 형태는 제약을 삼키는 데에 있어서 어려움이 있는 대상체, 예를 들어 유아, 노인 및 수의과 실시에 있어 특히 흥미를 끌 수 있다. 예를 들어, 설하 부위에 놓여진 투여 형태 (정제 및 필름 포함)는 비-장용성 코팅된 산 억제제에 적합한데, 이는 설하 투여 형태로부터의 흡수가 일반적으로 신속하고 일차 통과 대사를 피하기 때문이다.
또한, 본원에 제공된 경구 투여 형태는 정확한 투여량을 제공해 준다. 예를 들어, 경구 필름 스트립 제형에서의 투여 량은 필름의 크기, 및 본래의 중합체/물 또는 중합체/용매 조합물 중에서의 활성제의 농도에 의해 결정될 수 있다.
경구 투여 형태의 1일 활용
본원에 기재된 경구 투여 형태는 치료적 유효량의 산 억제제와 항혈소판제를 포함할 수 있다. 기타 제약과 같이, 본 발명의 제약 조성물의 총 1일 활용은 환자의 담당의에 의해 결정된다는 것을 인지해야 할 것이다. 특별한 환자 모두에 대한 구체적인 치료적 유효 용량 수준은 각종 요인, 예를 들어 치료받고자 하는 장애 및 이러한 장애의 중증도; 이용된 구체적 화합물의 활성; 이용된 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이; 이용된 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 이용된 구체적 화합물과 병용해서 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기타 요인들에 의해 좌우될 것이다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것 보다 더 낮은 수준의 화합물 용량으로 출발하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시킨다는 것은 당업자에게 널리 인식되고 있다.
당업자는 당해 분야에 널리 공지된 표준 기술을 기초로 하여 경구 투여 형태 중의 활성 성분의 양을 조정하거나 이를 환자에게 투여할 수 있다. 투여 형태는 항혈소판제와 산 억제제에 대한 통상적인 투여량 수준 이하 및 이상의 투여량 수준으로 투여할 수 있다. 항혈소판제와 산 억제제 투약에 관한 일반적인 지침은 당해 분야에 공지되어 있다.
적합한 투여량 수준은 부분적으로, 선택된 활성제의 유효성 및 치료하고자 하는 질환에 좌우될 것이다. 일반적으로, 수 회분으로 나누어 특정 대상체에게 투여되는 활성제의 1일 치료적 유효량은 전형적으로, 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg의 범위이다. 경구 투여 형태는 활성제의 1일 치료적 유효량을 달성하기 위해 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 이상 투여할 수 있다.
2가지 이상의 활성제, 및 임의로 부가의 활성 성분 및/또는 제약상 허용 가능한 부형제를 단일 단위 경구 투여 형태에 혼입시키는 것이 환자의 치료 순응도를 개선시킬 것이다. 예를 들어, 환자가 다수 개의 약물을 1일 1회 또는 수 회 섭취해야 하는 경우, 환자 치료 순응도는 악화되어 치료 실패를 가져온다. 환자 치료 순응도 상의 개선은 약물을 매일 수 회 투여해야만 하는 경우에 보다 중요할 수 있었다.
몇몇 양태에서, 각 투여 형태는 약 0.1 내지 200 mg의 산 억제제와 약 0.1 내지 1,000 mg의 항혈소판제를 포함할 것이다. 바람직하게, 각 투여 형태는 약 10 내지 80 mg의 산 억제제와 약 5 내지 500 mg의 항혈소판제를 포함할 것이고, 보다 바람직하게 약 10 내지 40 mg의 산 억제제와 약 50 내지 100 mg의 항혈소판제를 포함할 것이다.
구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐을 포함한다. 몇몇 양태에서, 투여 형태는 약 20 내지 200 mg의 클로피도그렐을 포함한다. 바람직하게, 투여 형태는 약 40 내지 100 mg의 클로피도그렐, 보다 바람직하게 약 25, 50 또는 75 mg의 클로피도그렐을 포함한다.
구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 프라수그렐을 포함한다. 몇몇 양태에서, 투여 형태는 약 1 내지 20 mg의 프라수그렐을 포함한다. 바람직하게, 투여 형태는 약 4 내지 11 mg의 프라수그렐, 보다 바람직하게 약 5 또는 10 mg의 프라수그렐을 포함한다.
구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 오메프라졸을 포함한다. 몇몇 양태에서, 투여 형태는 약 10 내지 100 mg의 오메프라졸을 포함한다. 바람직하게, 투여 형태는 약 10 내지 80 mg, 바람직하게 약 15 내지 30 mg의 오메프라졸, 보다 바람직하게 약 10, 20, 30, 40 또는 50 mg의 오메프라졸을 포함한다. 특정의 효능있는 활성 성분의 적합한 바람직한 투여량에는 에소메프라졸 (약 20 내지 약 40 mg), 설핀피라존 (약 100 내지 약 200 mg), 또는 파모티딘 (약 10, 약 20, 또는 약 40 mg) 등이 포함된다.
II. 사용 방법
본원에는 치료적 유효량의 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제를 단일 단위로서 또는 단일 패키지 내의 다수 개의 단위로서 경구 투여하는 것을 포함하는, 특정 대상체에게서 혈소판 응집을 억제하고/하거나 위장 장애를 치료, 저하 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 또한 본원에는 본원에 기재된 경구 투여 형태를 특정 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 이러한 대상체에게서 혈소판 응집을 억제하고/하거나 위장 장애를 치료, 저하 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 예시 양태에서, 대상체는 혈소판 응집 및/또는 위장 장애에 대한 치료를 달리 필요로 하지 않는다.
또한, 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제, 및 임의로 하나 이상의 부가 의약품을 단일 단위로서 또는 단일 패키지 내의 다수 개의 단위로서 특정 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 특정 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 용어 "공동-투여"는 하나 이상의 항혈소판제, 하나 이상의 산 억제제, 및 임의로 하나 이상의 부가 의약품을 대략 동시에 또는 가까운 순서로 투여하여 그들의 효과가 대략 동시에 또는 실질적으로 중복되게 진행되도록 하는 것을 지칭한다. 구체적인 시간이 요구되지 않는다 할지라도, 공동-투여는 60, 30, 15, 10, 5 또는 1분 이내일 수 있다.
본원에는 치료적 유효량의 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애 치료를 달리 필요로 하지 않는 대상체에게서 위장 장애를 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제를 특정 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는 (항혈소판제와 산 억제제는 별개의 단위에 제공된다), 특정 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 양태에서, 별개의 단위는 동일한 패키지 또는 용기 내에 제공된다. 경구 투여 형태가 동일한 패키지 또는 용기 내에서 별개의 단위 중의 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제로서 제공되는 양태에서는, 이러한 경구 투여 형태를 대략 동시에 또는 가까운 순서로 특정 대상체에게 투여하여 그들의 효과가 대략 동시에 또는 실질적으로 중복되게 진행되도록 한다. 예를 들어, 패키지를 개방하고 개개의 단위를 구강 내에 놓아둠으로써, 대상체에게 동일한 패키지 내의 별개의 단위에 제공된 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태를 공동-투여할 수 있다. 몇몇 양태에서는, 패키지를 개방하고 개개의 단위를 대략 동시에 구강 내에 놓아둠으로써, 대상체에게 동일한 패키지 내의 별개의 단위에 제공된 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태를 공동-투여할 수 있다. 몇몇 양태에서는, 패키지를 개방하고 개개의 단위를 60, 30, 15, 10, 5 또는 1분 이내에 구강 내에 놓아둠으로써, 대상체에게 동일한 패키지 내의 별개의 단위에 제공된 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태를 공동-투여할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 하나 이상의 항혈소판제, 하나 이상의 산 억제제, 및 하나 이상의 부가 활성 성분을 특정 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방법이 항혈소판제, 산 억제제 및 부가의 활성 성분을 단일 투여 형태로 투여하는 것을 포함할 뿐만 아니라 항혈소판제, 산 억제제 및 부가의 활성 성분을 별개의 단위로, 다수 개의 단위 경구 투여 형태의 일부로서 공동-투여하고/하거나 병용해서 투여하는 것을 포함한다는 것을 인지해야 한다. 몇몇 양태에서, 부가의 활성 성분은 아스피린이다. 또 다른 예시 양태에서, 부가의 활성 성분은 비-아스피린 NSAID이다. NSAID 활성을 지닌 적합한 화합물은 본원에 기재되어 있다. 구체적 양태에서, 본 발명의 방법은 특정 대상체에게 클로피도그렐 또는 프라수그렐, 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸, 및 아스피린을 단일 단위로서 또는 단일 패키지 내의 다수 개의 단위로서 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 경구 제형 및 방법을 사용하여, 그에 대한 치료에 항혈소판제 및/또는 산 억제제가 적응되는 거의 모든 생리적 장애 위험을 치료, 예방 또는 저하시킬 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 제형은 요법을 필요로 하는 모든 대상체, 예를 들어 인간 (환자 포함), 애완용 동물 (개, 고양이, 흰족제비 및 조류가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다), 식용 동물 (암소, 돼지 및 양이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다), 및 동물원 동물 (예를 들어, 원숭이 및 기타 영장류), 및 기타 유사한 동물 종에게 투여할 수 있다.
본원에 제공된 방법 및 제형은 그에 대한 치료에 항혈소판제가 전형적으로 적응되는 장애에 대한 요법을 필요로 하는 대상체에게 투여할 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 제형은 항혈소판 요법, 또는 혈소판 응집 억제 등이 필요한 경우에는 언제든지 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 제형을 사용하여 혈전 및 혈전색전의 형성 위험을 치료, 예방 또는 저하시키므로, 혈전성 폐색 및 재폐색 위험을 치료, 예방 또는 저하시킬 수 있다. 본원에 제공된 방법 및 제형은 급성 시술, 예를 들어 아테롬절제술, 혈관성형술, 관상 동맥 우회로 과정 또는 심장 판막 대체술 후에 혈소판 혈전증, 혈전색전증 및 재폐색이 발생하는 위험을 예방하거나 저하시키는 데에 사용할 수 있다. 혈전용해성 요법 동안 및 후에 혈소판 혈전증, 혈전색전증 및 재폐색이 발생하는 위험을 예방하거나 저하시키는 데에 병용 요법을 사용할 수 있다. 혈관은 아테롬성 경화증의 병리생리학적 과정에 의한 만성적 손상을 견딜 수도 있기 때문에, 아테롬성 경화증 환자는 폐색성 혈전 형성 위험을 예방하거나 저하시키기 위해 본원에 제공된 제형을 이용하여 치료할 수도 있다.
본원에 제공된 방법 및 제형을 사용하여 첫 번째 또는 후속 심근 경색에 걸릴 위험이 있는 사람에게서 이러한 첫 번째 또는 후속 심근 경색 위험을 치료, 예방 또는 저하시킬 수 있을 뿐만 아니라 재발 협착증에 걸릴 위험이 있는 사람에게서 재발 협착증 위험을 예방하거나 저하시킬 수도 있다. 부가적으로, 본원에 제공된 방법 및 제형은 급성 심혈관계 허혈성 사건 (예를 들어, 첫 번째 또는 후속 혈전성 뇌졸증, 또는 일시적인 허혈성 발작)이 발생하는 위험을 치료, 예방 또는 저하시키는 데에 사용할 수 있다.
본원에 제공된 방법 및 제형을 사용하여 위장 장애 또는 앞으로 일어날 그의 재발 위험을 치료, 예방 또는 저하시키거나, 또는 위장 장애의 중증도, 기간 및/또는 증상을 저하시킬 수도 있다. 위장 장애는 당해 분야에서의 어떠한 것일 수도 있고, 이에는 항혈소판제 (예: NSAID)와 연관된 위장 장애가 포함된다. 위장 장애에는 궤양, 예를 들어 소화성 궤양 (위궤양 및 십이지장 궤양 포함), 출혈성 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 변연 궤양, 난치성 궤양, 식도성 궤양, 세균에 의해 유도된 궤양, 예를 들어 에이취. 피롤리 (H. pylori), 진균에 의해 유도된 궤양, 바이러스에 의해 유도된 궤양 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 언급된 바와 같이, 위장 장애 발생에 일조하는 주요 요인은 위와 상부 소장에 산이 존재하는 것이다. 따라서, 항혈소판제와 산 억제제의 조합물을 포함하는 경구 투여 형태를 특정 대상체에게 투여하는 것이 이러한 대상체에게서 위장 장애 발생에 일조하는 주요 요인을 저하시킬 수 있다. 일반적으로, 방법은 치료적 유효량의 항혈소판제와 산 억제제의 조합물을 포함하는 투여 형태를 특정 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 마찬가지로, 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제를 공동-투여하는 것이 대상체에게서 위장 장애 발생에 일조하는 주요 요인을 저하시킬 수 있다. 상기 방법은 특정 대상체에게 하나 이상의 항혈소판제와 하나 이상의 산 억제제를 경구 공동-투여하는 것을 포함한다.
몇몇 양태에서, 환자는 위장 장애, 예를 들어 출혈 및/또는 궤양을 갖고 있지 않다. 이러한 양태에서, 환자는 의사에 의해 위장 장애를 갖고 있지 않은 것으로 진단될 수 있고, 치료적 유효량의 항혈소판제와 산 억제제를 조합하여 포함하는 투여 형태를 경구 투여한다. 또 다른 한편, 몇몇 양태에서 환자는 위장 장애, 예를 들어 출혈 및/또는 궤양을 갖고 있다. 이러한 양태에서, 환자는 위장 장애를 갖고 있는 것으로 진단되고, 치료적 유효량의 항혈소판제와 산 억제제를 조합하여 포함하는 투여 형태를 경구 투여한다. 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 궤양, 출혈의 발병 또는 진행을 저하시키고/시키거나 궤양 또는 신생 전궤양 병변을 치유할 수 있는 대상체의 능력을 증가시킬 목적으로 투여한다.
몇몇 양태에서, 대상체는 위장 장애를 갖고 있는 것으로 진단되고, 치료적 유효량의 항혈소판제와 산 억제제의 조합물을 단일 단위로서 또는 단일 패키지 내의 다수 개의 단위로서 경구 투여한다. 구체적 양태에서는, 항혈소판제와 산 억제제를 궤양, 출혈의 발병 또는 진행을 저하시키고/시키거나 궤양 또는 신생 전궤양 병변을 치유할 수 있는 대상체의 능력을 증가시킬 목적으로 공동-투여한다.
또한, 특정 대상체에게서 NSAID 요법과 연관된 위장 장애 위험을 치료, 예방 또는 저하시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, NSAID를 투여하면 감수성 개체에게서 위십이지장 병변, 예를 들어 궤양 및 진무름의 발생이 야기될 수 있다. 이들 병변 발생에 일조하는 주요 요인은 환자의 위 및 상부 소장에 산이 존재한다는 것이다 [참고: 예를 들어, Drug Safety 21:503-512 (1999); Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med. 104(3A):67S-74S (1998): Clin. Ther. 17: 1159-1173 (1995)]. 상기 방법은 치료적 유효량의 항혈소판제를 산 억제제와 조합하여 단일 단위로서 또는 단일 패키지 내의 다수 개의 단위로서 특정 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 제형 및 방법은 항혈소판제와 연관된 위장 장애를 최소화하거나 피하는 데에 있어 유리한데, 예를 들어 항혈소판제를 이용하여 지속적으로 치료하는 경우에 유리하다. 이러한 제형은 1일 1회 내지 수 회 투여할 수 있다. 상기 방법을 1일 1회 내지 수 회 수행할 수 있다. 활성 물질의 1일 용량은 다양하고, 각종 요인들, 예를 들어 환자의 개개 요구 사항, 활성제의 특성, 투여 방식 및 장애에 좌우될 것이다.
몇몇 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸과 조합하여 포함하고, PLAVIX™ (클로피도그렐 바이설페이트)를 이용한 치료가 적당한 환자에게 투여할 수 있다. 구체적 양태에서, 경구 투여 형태는 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸과 조합하여 포함하고, PLAVIX™ (클로피도그렐 바이설페이트)를 이용한 치료가 최근의 심근 경색 (MI), 최근의 뇌졸증 또는 확립된 말초 동맥 질환을 포함한 혈전성 사건을 저하시키기 위해 적응되는 환자에게서 위장 사건의 발생을 저하시키고, 새로운 허혈성 뇌졸증 (치명적이거나 그렇치 않음), 새로운 MI (치명적이거나 그렇치 않음) 및 기타 혈관성 사망의 복합 종말점 속도를 저하시키기 위해 환자에게 투여할 수 있다. 급성 관상 증후군 [불안정한 앙기나 (angina)/비-Q-파 MI]을 나타내는 환자, 예를 들어 의학적으로 관리를 받아야 하는 환자 및 경피 관상 시술 (스텐트를 이용하거나 이용하지 않음) 또는 CABG을 이용하여 관리를 받아야 하는 환자의 경우에는, PLAVIX™가 심혈관계 사망, MI 또는 뇌졸증의 복합 종말점 속도 뿐만 아니라 심혈관계 사망, MI, 뇌졸증 또는 난치성 허혈증의 복합 종말점 속도를 저하시키는 것으로 밝혀졌다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 특정 대상체에게 클로피도그렐 또는 프라수그렐을 오메프라졸, 에소메프라졸 또는 란소프라졸과 조합하여 단일 단위로서 또는 단일 패키지 내의 다수 개의 단위로서 경구 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 클로피도그렐과 오메프라졸을 경구 공동-투여하는 것은 PLAVIX™ (클로피도그렐 바이설페이트)를 이용한 치료가 적당한 환자에게 적당하다. 구체적 양태에서, 상기 방법은 클로피도그렐과 오메프라졸을 단일 단위로서 또는 단일 패키지 내의 다수 개의 단위로서, PLAVIX™를 이용한 치료가 최근의 심근 경색 (MI), 최근의 뇌졸증 또는 확립된 말초 동맥 질환을 포함한 혈전성 사건을 저하시키기 위해 적응되는 환자에게서 위장 사건의 발생을 저하시키고, 새로운 허혈성 뇌졸증 (치명적이거나 그렇치 않음), 새로운 MI (치명적이거나 그렇치 않음) 및 기타 혈관성 사망의 복합 종말점 속도를 저하시키기 위해 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 급성 관상 증후군 [불안정한 앙기나/비-Q-파 MI]을 나타내는 환자, 예를 들어 의학적으로 관리를 받아야 하는 환자 및 경피 관상 시술 (스텐트를 이용하거나 이용하지 않음) 또는 CABG을 이용하여 관리를 받아야 하는 환자의 경우에는, PLAVIX™가 심혈관계 사망, MI 또는 뇌졸증의 복합 종말점 속도 뿐만 아니라 심혈관계 사망, MI, 뇌졸증 또는 난치성 허혈증의 복합 종말점 속도를 저하시키는 것으로 밝혀졌다.
또 다른 예시 양태에서, 본 발명은 특정 환자에게 치료적 유효량의 제1 활성 성분 (이러한 제1 활성 성분은 항혈소판제이다) 및 치료적 유효량의 제2 활성 성분 (이러한 제2 활성 성분은 산 억제제이다)을 포함하는 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것을 포함하는, 이러한 환자에게서 항혈소판제와 연관된 위장 장애의 중증도, 기간 및/또는 증상을 예방 또는 저하시키는 방법을 제공한다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 클로피도그렐이고 산 억제제는 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중에서 선택된 구성원이다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 프라수그렐이고 산 억제제는 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중에서 선택된 구성원이다.
또 다른 예시 양태에서, 본 발명은 특정 환자에게 치료적 유효량의 제1 활성 성분 (이러한 제1 활성 성분은 항혈소판제이다) 및 치료적 유효량의 제2 활성 성분 (이러한 제2 활성 성분은 산 억제제이다) 및 제3 활성 성분 (이러한 제3 활성 성분은 아스피린이다)을 포함하는 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것을 포함하는, 이러한 환자에게서 항혈소판제와 연관된 위장 장애의 중증도, 기간 및/또는 증상을 예방 또는 저하시키는 방법을 제공한다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 클로피도그렐이고 산 억제제는 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중에서 선택된 구성원이다. 예시 양태에서, 항혈소판제는 프라수그렐이고 산 억제제는 오메프라졸, 에소메프라졸 및 란소프라졸 중에서 선택된 구성원이다.
본 발명의 구체적 양태들에 관한 전술 내용은 예시 및 기재 목적으로 제시되었다. 이들은 본원에 기재된 바로 그 형태로만 제한되지 않고 명백하게는 상기 교시 측면에서 많은 변형과 변동이 가능하다. 이들 양태는 본 발명의 원리와 그의 실제적 적용을 가장 잘 설명하기 위해 선택되고 기재되었으므로, 기타 당업자는 본 발명을 가장 잘 활용할 수 있고, 고려된 특별한 용도에 잘 맞는 바와 같은 각종 변형을 수반한 다양한 양태를 가장 잘 활용할 수 있게 된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위 및 그의 등가물에 의해서 규정된다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허원, 공개공보 및 참고 문헌은 각각의 개별적 공개공보 또는 특허원이 구체적이고도 개별적으로 참고로 도입된다고 표시한 경우와 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 교시 국면은 다음 실시예의 측면에서 추가로 이해될 수 있으며, 이로써 본 발명의 교시 범주가 어떠한 방식으로든 제한되지 말아야 한다.
본 실시예 섹션의 경우에만, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 항혈소판제 및 산 억제제에 관한 논의에는 그들의 제약상 허용 가능한 염, 다형성 결정 형태 (무정형 형태 포함), 용매화물, 수화물, 공-결정, 복합체, 활성 대사물, 활성 유도체 및 변형물, 또는 프로드럭이 포함되지 않는다. 예를 들어, 본 실시예 섹션에서의 '클로피도그렐'은 상응하는 염을 수반하지 않은 분자 그 자체 만을 지칭하는 반면, '클로피도그렐 바이설페이트'는 항혈소판제 클로피도그렐 및 그의 염 바이설페이트를 지칭한다.
실시예 1
티에노피리딘 항혈소판제의 합성
a) 경구 투여 형태용 클로피도그렐의 합성
클로피도그렐은 미국 특허 제4,529,596호에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 1 당량의 메틸 2-클로로-오르토클로로페닐아세테이트 및 1 당량의 탄산칼륨을, 200 ml의 디메틸포름아미드 중의 1 당량의 4,5,6,7-테트라히드로 티에노[3,2-c]피리딘을 함유하는 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액을 90℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무기질 염을 여과시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 흡수시킨 다음, 에틸계 에테르로 추출하였다. 이러한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 그의 히드로클로라이드를 통하여 정제하였다. 백색 결정: 융점 = 130-140℃ (에틸아세테이트, 이소프로판올). 수율: 45%.
이러한 과정으로 에난티오머가 창출되었는데, 이는 미국 특허 제4,847,265호 에 기재된 방법에 따라서 분리시킬 수 있다.
b) 경구 투여 형태용 프라수그렐의 합성
미국 특허 제6,693,115호에 기재된 방법에 따라서 프라수그렐 (2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로 티에노[3,2-c]피리딘)을 생성시킬 수 있다. 한 가지 생성 방법이 다음에 기재되었다:
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로 티에노[3,2-c]피리딘
(a) 시클로프로필 2-플루오로벤질 케톤
무수 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 마그네슘 분말 (7.2 g)의 현탁액에 디에틸 에테르 (30 ml) 중의 2-플루오로벤질브로마이드 (30 ml) 용액을 가한 다음, 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 100분에 걸쳐 디에틸 에테르 (120 ml) 중의 시클로프로필 시아나이드 (18.2 ml) 용액에 적가하였다. 실온 하에 30분 동안 교반시킨 후, 이와 같이 교반된 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 용액으로 분별시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속해서 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물 (용매를 함유한 23 g)을 황색 액체로서 수득하였다:
Figure 112008076084557-pct00001
(b) 5-(α-시클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘
사염화탄소 (80 ml) 중의 파트 (a)에서 수득된 시클로프로필 2-플루오로벤질 케톤 (8.7 g) 용액에 N-브로모석신이미드 (9.6 g) 및 벤질 퍼옥사이드 (0.5 g)를 가한 다음, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 후, 톨루엔을 반응 혼합물에 가하고 이로써 생성되는 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 α-시클로프로필카보닐-2-플루오로벤질 브로마이드 (8.5 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 상기 수득된 α-시클로프로필카보닐-2-플루오로벤질 브로마이드 (6.0 g) 용액에, EP 192535 (일본 특허공개공보 (소) 61-246186)에 기재된 방법에 따라서 제조한 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (4.8 g), 및 중탄산칼륨 (7.0 g)을 가하였다. 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트=3/1을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한 후, 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 목적 생 성물 (2.6 g, 수율 35%)을 연갈색 결정으로서 수득하였다:
Figure 112008076084557-pct00002
(c) 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
빙욕 속에서 냉각시킨, 디메틸포름아미드 (10 ml)와 아세트산 무수물 (5 ml)의 혼합물 중의 기준 파트 (b)에서 수득한 5-(α-시클로프로필카보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 (2.6 g) 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 0.35 g)을 가한 다음, 혼합물을 동일한 온도 하에 30분 동안 교반시킨 후, 실온 하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트=3/1을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한 후, 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (1.88 g, 수율 65%)을 백색 결정으로서 수득하였다: 융점: 120-122℃;
Figure 112008076084557-pct00003
실시예 2
산 작용제 제조
몇 가지 원형 캅셀제 제형을 창출시켰고, 이를 다음 표에 기재하였다.
Figure 112008076084557-pct00004
실시예 3
클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제 (75 mg 클로피도그렐/40 mg 오메프라졸)
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제의 성분이 다음 표 1에 제공되었다:
Figure 112008076084557-pct00005
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제의 불활성 성분을 분석적 방법에 따라서 시험하고 그들의 약방 모노그래프에 열거된 명세서에 따랐다.
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제의 제작에 사용된 불활성 성분 모두는 FDA의 불활성 성분 지침 (IIG)에 요약되어 발행되었다. 다음 표 2는 클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 내의 각 성분 양 (1일 1회 투여됨)과 IIG에 열거된 경구 제형 내의 각 성분의 최대 량을 제시하고 있다. 모든 부형제는 IIG에 열거된 양 보다 훨씬 아래이다.
Figure 112008076084557-pct00006
만니톨 분말은 공급처 [SPI Polymers (New Castle, Delaware)]에 의해 공급되었다. 미세 결정성 셀룰로스는 공급처 [FMC BioPolymer (Wallingstown, Cork, Ireland)]에 의해 공급되었다. 히드록시프로필셀룰로스 EP는 공급처 [Hercules, Aqualon Division (Hopewell, Virginia)]에 의해 공급되었다. 폴리에틸렌 글리콜 6000은 공급처 [Clariant Corporation, Detergents (Mt. Holly, North Carolina)]에 의해 공급되었다. 수소화 피마자유는 공급처 [Cognis Deutschland Gmbh. (Dusseldorf, Germany)]에 의해 공급되었다. 본 발명에 사용된 캡슐은 공급처 [Capsugel (Greenwood, South Carolina)]에 의해 제조된 #00 백색 불투명 캡슐이었다.
정량적 조성
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제의 정량적 조성이 표 3에 제시되었다.
Figure 112008076084557-pct00007
클로피도그렐 / 오메프라졸 75/40 캅셀제의 성상 확인/발생
주로 상업용 클로피도그렐 바이설페이트 제형 내에 함유된 불활성 성분을 기준으로 하여 부형제를 선별하였다. 클로피도그렐 바이설페이트, 단일 부형제 및 장용성 코팅된 오메프라졸 펠릿 8.5%의 혼합물을 사용하여, 12주 기간 동안 형식적인 약물 부형제 연구를 수행하였다. 상업용 제형에 사용된 부형제 이외에도, 흔히 사용되고 있는 몇몇 부형제를 또한 시험하였다. 응력 조건은 40℃/75% RH이고, 샘플을 초기 및 1, 2, 4, 6, 8 및 12주 째에 시험하였다. 샘플을 또한 20℃/60% RH 하에 저장하여 응력 샘플이 실패한 경우에만 시험하였다. 클로피도그렐 바이설페이트와 장용성 코팅된 오메프라졸 펠릿 8.5%를 각각 단독으로 그리고 조합하여, 동일한 조건 하에 저장하고 대조군으로서 제공하였다.
수동의 젤라틴 캡슐 충전 과정을 위해 몇 가지 원형 제형을 개발하였다. 표 4에는 클로피도그렐 바이설페이트 블렌드에 대한 원형 제형 및 클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제의 조성이 요약되어 있다.
다음 제형은 캅셀제 내의 2가지 성분, 즉 클로피도그렐 (75 mg)과 장용성 코팅된 오메프라졸 펠릿 (10mg, 20 mg, 40 mg) (이러한 펠릿 내에 8.5% 부하됨)을 함유하는 캅셀제에 대한 것이다.
Figure 112008076084557-pct00008
일관성을 위해, 다음 부형제의 상대적 양을 모든 원형 제형에 대해 고정시켰다: 미세 결정성 셀룰로스 12.0%, 히드록시프로필셀룰로스 4.0%, 폴리에틸렌 글리콜 6000 3.0% 및 수소화 피마자유 1.0%. 제형은 충전제 만니톨과 오메프라졸 펠릿 8.5%의 양에 있어서만 상이하였다.
클로피도그렐 바이설페이트와 오메프라졸 펠릿 8.5%의 효력에 근거하여 (이들 둘 다는 100% 이하이다), 클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제에 대한 제형을 표 7에 열거된 제형으로 조정하였는데, 이는 해당 물질의 충전 용적이 크기 00 젤라틴 캡슐의 용량을 초과하였기 때문이다. 상기 75/40 제형 중의 만니톨의 양을 102.0 mg에서 62.0 mg으로 감소시킨 것이 원형 제형에 사용된 범위로써 일괄하여 다루어졌다.
실시예 4
클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제 (75 mg 클로피도그렐/40 mg 오메프라졸)에대한 제작 및 패키징 과정
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제에 대한 제작 과정에 관한 설명이 본 섹션에 제공되었다.
클로피도그렐 블렌드
다음 성분을 배치에 분배하기에 앞서 #20 메쉬 스크린 내로 통과시켰다: 클로피도그렐 바이설페이트, 만니톨 분말 USP/EP, 미세 결정성 셀룰로스 NF (PH102), 히드록시프로필셀룰로스 EP, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 수소화 피마자유.
사용된 클로피도그렐 바이설페이트 몫의 효력이 100% 미만인 경우, 클로피도그렐 바이설페이트를 배치 기록에 따라서 분배하기에 앞서 효력에 맞도록 그의 양을 조정하였다. 배치에 부가된 클로피도그렐 바이설페이트의 여분의 양을 계산하고 등가 중량의 만니톨을 제거하여 분말 블렌드 충전량 200 g을 유지시켰다.
해당 물질을 다음 순서로 4-qt V-쉘 블렌더 내로 충전시키고 25 rpm으로 10분 동안 블렌딩하였다: 클로피도그렐 바이설페이트, 만니톨 분말 USP/EP, 미세 결정성 셀룰로스 NF (PH102), 히드록시프로필셀룰로스 EP 및 폴리에틸렌 글리콜 6000. 10분 동안 예비-블렌딩한 후, 수소화 피마자유을 가하고, 물질을 25 rpm으로 3분 더 혼합하였다. 최종 블렌드를 이중 폴리에틸렌 봉지로 안을 댄 용기 내로 방출시켰다.
캡슐 충전
사용된 오메프라졸 펠릿 8.5% 몫의 효력이 100% 미만인 경우, 오메프라졸 펠릿 8.5%를 배치 기록에 따라서 분배하기에 앞서 효력에 맞도록 그의 양을 조정하였다. 칭량되고 각 젤라틴 캡슐 내로 충전된 오메프라졸 펠릿 8.5%의 효력 조정된 양을 계산하였다.
1개의 빈 크기 00 젤라틴 캡슐의 평균 중량은 100개의 무작위로 선별된 캡슐을 칭량함으로써 결정하였다. 개개의 충전된 캡슐 (및 30개의 충전된 캡슐)의 이론적 총 중량은 1개의 빈 캡슐의 평균 중량 + 오메프라졸 펠릿 8.5%의 효력 조정된 중량 및 0.200 g의 클로피도그렐 블렌드를 부가함으로써 계산하였다 (30개의 충전된 캡슐에 대해서는 30을 곱하였다). 충전된 캡슐의 한계치를 계산하고 (1개 또는 30개 캡슐의 총 충전 중량의 ±3%), 피막화 기록지에 기록하였다. 개개의 충전된 캡슐 중량에 대한 상대적 표준 편차는 ≤5.0%였다.
빈 젤라틴 캡슐을 AL-90 자동화 캡슐 부하기를 이용하여 MF-30 수동 캡슐 충전기의 캡슐 보유 판 내로 부하였다. 오메프라졸 펠릿 8.5%의 효력 조정된 양 (±1%)을 수동으로 칭량하고 각 젤라틴 캡슐 내로 옮겼다. 일단 캡슐 보유 트레이 내의 300개 캡슐 모두가 오메프라졸 펠릿 8.5%로 충전되면, 이러한 모든 캡슐 전반에 걸쳐 클로피도그렐 블렌드를 균일하게 분포시켰다. (주: 상기 블렌드는 오메프라졸 펠릿 부하된 캡슐 내에 용적을 기준으로 하여 충전시켰다).
일단 피막화되면, 이와 같이 충전된 캡슐을 MF-30 수동 캡슐 충전기로부터 폴리에틸렌 안을 댄 플라스틱 보유 용기 내로 사출시켰다. 300개 충전된 캡슐의 각 트레이로부터, 개별적 중량 검사를 위해 30개의 무작위로 선별된 캡슐을 샘플링하였다. 1개 이상의 캡슐이 개별적 중량 변동 시험에 실패하는 경우, 캡슐의 전체 트레이 상에서 100% 중량 검사를 수행하였다.
실시예 5
경구 투여 형태에 관한 분석적 방법
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제를 시험하는 데에 있어서 다음 4가지 분석적 방법과 2가지 USP 방법을 사용하였다.
오메프라졸 펠릿 및 클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중에서의 오메프라졸 펠릿에 대한 장용성 완전성에 관한 결정:
오메프라졸 펠릿 및 클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중에서의 오메프라졸 펠릿에 대한 장용성 완전성을 시험하였다. 클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중의 오메프라졸 펠릿을 2시간 동안 용해 매질 0.1 N HCl에 적용하였다. 나머지 오메프라졸의 정량화는 280 nm 하에 자외선 탐지하면서 역상 액체 크로마토그래피를 이용하여 수행하였다. 오메프라졸의 10% 이하가 클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제에 용해된 것으로 결정되었다.
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중의 클로피도그렐 및 오메프라졸의 용해 검정:
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제로부터 클로피도그렐 바이설페이트 및 오메프라졸에 대한 용해 프로파일은 USP 장치 1을 사용하여 결정하였다. 용해 매질은 클로피도그렐 바이설페이트에 대해서는 0.1 N HCl이고 오메프라졸에 대해서는 0.05 M 인산염 완충액이다. 샘플을 10, 15, 30, 45 및 60분 째에 클로피도그렐 바이설페이트와 오메프라졸 둘 다에 대해 취하였다. 클로피도그렐 바이설페이트에 대해서는 220 nm 하에 자외선 탐지하고 오메프라졸의 대해서는 280 nm 하에 자외선 탐지하면서 역상 액체 크로마토그래피를 이용하여 정량화를 수행하였다.
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중에서의 클로피도그렐 바이설페이트 및 관련 물질의 결정 및 클로피도그렐 바이설페이트의 확인:
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중에서의 클로피도그렐 바이설페이트 및 관련 물질의 결정, 클로피도그렐 바이설페이트의 확인 및 클로피도그렐 바이설페이트의 함량을 결정하였다. 클로피도그렐 바이설페이트 및 관련 물질을 준비된 희석제로 추출하였다. 220 nm 하에 자외선 탐지하면서 역상 액체 크로마토그래피를 이용하여 정량화를 수행하였다. 샘플 제제 내에서의 주요 피크의 체류 시간은 표준 제제 내에서의 주요 피크의 체류 시간에 상응하였다.
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중에서의 오메프라졸 및 관련 물질의 결정 및 오메프라졸의 확인:
클로피도그렐/오메프라졸 75/40 캅셀제 중에서의 오메프라졸 및 관련 물질의 결정, 오메프라졸의 확인 및 오메프라졸의 함량을 결정하였다. 오메프라졸 및 관련 물질을 준비된 희석제로 추출하였다. 280 nm 하에 자외선 탐지하면서 역상 액체 크로마토그래피를 이용하여 정량화를 수행하였다. 샘플 제제 내에서의 주요 피크의 체류 시간은 표준 제제 내에서의 주요 피크의 체류 시간에 상응하였다.
실시예 6
클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제에 대한 부형제 화합성(compatibility) 연구 보고서
본 연구의 목적은 부형제 화합성 프로토콜 VAL 1790에 따라서 75/10, 75/20, 및 75/40 mg 클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제 제형에 대해, 활성 제약 성분 (API), 클로피도그렐 바이설페이트 및 오메프라졸 장용성 코팅된 펠릿과 함께 효능있는 부형제를 평가하기 위한 것이었다.
개발 작업은 상이한 온도 및 습도 조건 하에서의 부형제의 기능에 따라서 개별적으로 상이한 비율로 제안된 각각의 부형제와 함께 양 API의 화합성을 이용하였다.
샘플을 대상으로 하여 클로피도그렐 바이설페이트 효력 회수율, 약물 관련 불순물의 % w/w 및 물리적 외관에 관하여 평가하였다. EC 펠릿 중의 오메프라졸의 효력은 상기 샘플에서 평가하지 않았는데, 이는 오메프라졸이 장용성 코팅에 의해 보호되는 것으로 추정되고 부형제와의 상호 작용에 의해 영향을 받지 말아야 하기 때문이다.
선별된 부형제를 부형제 기능성에 따라서 상이한 비율로 API와 혼합하였다 (표 5). 또한, 순수한 API 및 부형제의 샘플을 제조하고, 각각 기준 및 대조군으로서 제공하였다. 모든 샘플을 플라스틱 캡 상에 나사로 고정시킨 청정한 유리 바이알에 놓아 두고 다음 저장 조건 하에 저장하였다:
● 40℃/75% RH
● 25℃/60% RH
● 5℃/주위 RH
Figure 112008076084557-pct00009
샘플을 대상으로 하여 표 6에 따라서 HPLC함으로써 물리적 외관, % 약물 (클로피도그렐 바이설페이트) 회수 및 약물 관련 물질/분해 산물 (존재하는 경우)에 관하여 시험하였다.
Figure 112008076084557-pct00010
각 샘플에 대한 물리적 외관, 클로피도그렐 바이설페이트의 회수 % 및 관련 물질의 % w/w를 평가하였다. 각 혼합물의 물리적 외관 결과가 표 7에 제시되었다. 회수된 클로피도그렐 바이설페이트의 %가 표 8에 요약되어 있다.
Figure 112008076084557-pct00011
T: 펠릿을 수반한 회색 분말
V: 백색 펠릿을 수반한 회색 분말
W: 회색 펠릿을 수반한 회색 분말
X: 펠릿을 수반하지 않은 회색 분말
Y: 펠릿과 쉘을 수반한 회색 분말
Z: 회색 펠릿을 수반한 점착성 회색 분말
S: 청색 펠릿을 수반한 회색 분말
R: 회색 펠릿을 수반한 회색 분말
Q: 갈색 펠릿을 수반한 회색 분말
P: 회색 펠릿을 수반한 갈색 점착성 분말
O: 점착성 갈색 펠릿을 수반한 회색 분말
N: 청색 펠릿을 수반한 갈색 점착성 분말
M: 회색 펠릿을 수반한 연황색 분말
L: 회색 펠릿을 수반한 연갈색 점착성 분말
K: 연황색 응집물
J: 회색 펠릿을 수반한 점착성 회색 분말
I: 백색 펠릿 및 회색 분말을 수반한 캡슐 쉘
H: 황색 펠릿 및 회색 분말을 수반한 캡슐 쉘
Figure 112008076084557-pct00012
표 7 및 8에 요약된 바와 같은 결과를 근거로 하면, 클로피도그렐 바이설페이트 및 오메프라졸 EC 펠릿과 가장 큰 정도의 불화합성을 나타내는 부형제는 크로스카멜로스 나트륨이었다. 오메프라졸 EC 펠릿, 클로피도그렐 바이설페이트 및 크로스카멜로스 나트륨을 1.00:0.40:0.20의 비율로 혼합하는 경우, 클로피도그렐 바이설페이트의 회수 %는 40℃/75% RH 하에 8주 저장한 후 92.6%에서 85.3%로 꾸준히 감소하는 것으로 밝혀졌다. 약물 관련 불순물 10.42% w/w의 최대치가 동일한 샘플에 대해 또한 밝혀졌다. 이는 상기 샘플 내에서의 클로피도그렐 바이설페이트가 상당히 분해되었다는 것을 제안하였다. 크로스카멜로스 나트륨은 8주 후에 더 이상 추가로 시험되지 않았고 이는 클로피도그렐 바이설페이트 및 오메프라졸 EC 펠릿과 불화합성인 것으로 여겨졌다.
오메프라졸 EC 펠릿, 클로피도그렐 바이설페이트 및 만니톨을 1.00:0.40:1.20의 비율로 혼합하였다. 40℃/75% RH 하에 12주 저장한 후 클로피도그렐 바이설페이트의 회수 %는 93.5%인 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 클로피도그렐 바이설페이트가 약간 분해되었다는 것을 제안하였다. 동일한 시점에 샘플 중의 약물 관련 불순물의 양 (2.77% w/w) 및 저장 조건은 또한, 분해가 약간 일어났다는 것을 제안하였다. 이러한 분해는 대개 HPLC 크로마토그램에서 0.66의 상대적 체류 시간에 관찰되었는데, 이는 클로피도그렐 바이설페이트 자체의 분해물인 것으로 공지되었다. 샘플 중의 만니톨의 양은 캅셀제 제형에서 밝혀질 수 있는 양의 3배였다. 이러한 이유로 인해, 만니톨은 클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제 제형 중의 불화합성 부형제로서 우려되지 않았다.
히드록시프로필셀룰로스는 또한, 관련 불순물 총 량을 지속적이고도 서서히 증가시켰는데, 40℃/75% RH 하에서의 12주째 저장시 최종 최대치 3.75% w/w를 나타내었다. 불순물의 벌크는 HPLC 크로마토그램에서 0.66의 상대적 체류 시간에 관찰되었는데, 이는 클로피도그렐 바이설페이트의 고유 분해물인 것으로 또한 공지되었다. 클로피도그렐 바이설페이트의 회수 %는 40℃/75% RH 하에서의 12주까지는 (회수 %는 93.1%이다) 허용 가능하였다. 물질 수지 측면에서 이러한 값은 동일한 시점 및 저장 조건 하에 동일한 샘플에서 밝혀진 분해 산물의 보다 많은 양과 상관이 있었다. 샘플 제제 중의 히드록시프로필셀룰로스 양은 캅셀제 제형에서 밝혀진 양의 5배 이상이었고, 샘플에 적용된 조건은 엄격한 것으로 간주되었다 (40℃/75% RH). 따라서, 히드록시프로필셀룰로스가 클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제 제형에 고려되었다.
40℃/75% RH 하에서의 6주째에 포비돈 K29-32를 함유하는 샘플은 샘플 제조 동안에 샘플이 오염될 수 있기 때문에, 비정상적인 회수 % 및 관련 물질 % w/w 각각 77.6% 및 12.32% w/w를 나타내었다. 나머지 시점의 샘플은 불화합성을 전혀 나타내지 않았다. 이러한 이유로 인해, 상기 부형제는 당해 제형에 대한 기대되는 부형제로서 여전히 간주되었다.
히드록시프로필메틸셀룰로스 혼합물의 초기 샘플을 시험하는 경우에 클로피도그렐 바이설페이트의 낮은 회수 %가 수득되었다. 이는 분석적 오차에 기인할 수 있었는데, 이는 1, 2 및 4주차 샘플이 클로피도그렐 바이설페이트의 허용 가능한 회수 %를 나타냈기 때문이다. 클로피도그렐 바이설페이트의 회수 % (91.1%) 상의 주목할 만한 감소는 40℃/75% RH 하에서의 8주 후에 관찰되었다. 이는 또한, 관련 불순물의 초기 값 0.85% w/w와 비교해서 밝혀진 보다 높은 관련 불순물 % w/w (1.37%)과 상관이 있을 수 있다. 40℃/75% RH 하에서의 12주째에, 클로피도그렐 바이설페이트 회수와 관련 물질 둘 다의 결과가 증가하였고 이는 만족할 만한 수준인 것으로 밝혀졌다. 약물 관련 불순물의 % w/w에 대한 주요 기여인자는 HPLC 크로마토그램에서의 대략 0.66 상대적 체류 시간에서 밝혀졌다. 전술된 바와 같이, 이러한 불순물은 가능하게는 클로피도그렐 바이설페이트 자체의 분해물이었다.
나머지 부형제는 40℃/75% RH 하에서의 저장 12주에 걸쳐서 클로피도그렐 바이설페이트의 회수 % 상의 상당한 수준의 저하를 나타내지 않았다. 이들 모누는 약물 관련 불순물/분해 산물의 낮은 % w/w를 함유하였다. 크로스카멜로스 나트륨을 제외한 모든 부형제는 클로피도그렐 바이설페이트 및 오메프라졸 EC 펠릿와 화합성인 것으로 간주되었다. 따라서, 이들은 클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제 제형에 사용될 수 있었다.
본 연구로부터 수득한 결과를 근거로 하여, 다음 부형제가 클로피도그렐 바이설페이트 및 오메프라졸 장용성 코팅된 펠릿과 화합성인 것으로 간주되었고, 이를 클로피도그렐/오메프라졸 캅셀제 제형 개발에 사용할 수 있었다.
● 만니톨
● 미세 결정성 셀룰로스
● 히드록시프로필셀룰로스
● 폴리에틸렌 글리콜 6000
● 수소화 피마자유
● 포비돈 K 29-32
● 락토스 316 패스트 플로 (일수화물)
● 히드록시프로필메틸 셀룰로스
● 백색/백색 불투명 캡슐
실시예 7
경질 젤라틴 캅셀제 - 클로피도그렐 과립 및 장용성 코팅된 오메프라졸 과립
본 실시예는 클로피도그렐 과립 및 장용성 코팅된 오메프라졸 과립을 수반한 캅셀제 경구 투여 형태의 양태를 나타낸다 (표 1). 7 내지 10% 오메프라졸을 함유하는 장용성 코팅된 오메프라졸 과립, 및 부형제에는 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세 결정성 셀룰로스, 크로스포비돈 및 이인산수소 이나트륨이 포함되지만, 이에 제한되지 않을 수 있다. 장용성 코팅은 5 내지 20 중량%로 과립 상에 침착시키는데, 이에는 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트가 포함되지만 그에 제한되지 않을 수 있다. 클로피도그렐 과립에는 미세 결정성 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화 전분, PEG 6000 및 수소화 피마자유가 포함되지만, 이에 제한되지 않을 수 있다. 장용성 코팅된 오메프라졸 과립을 클로피도그렐 과립과 블렌딩하고, 이를 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
Figure 112008076084557-pct00013
실시예 8
경질 젤라틴 캅셀제 - 250 mg 티클로피딘 및 10 mg 파모티딘
본 실시예는 티클로피딘 과립 및 파모티딘 과립을 수반한 캅셀제 경구 투여 형태의 양태를 나타낸다 (표 10).
티클로피딘 HCl을 미세 결정성 셀룰로스, 시트르산, 마그네슘 스테아레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 포비돈과 함께 과립화하였다. 파모티딘은 미세 결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 과립화하였다. 티클로피딘 HCl 과립과 파모티딘 과립을 블렌딩하고 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
또 다른 한편, 티클로피딘 HCl과 파모티딘을 미세 결정성 셀룰로스, 시트르산, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 통상의 과립이 되도록 과립화하였다. 이들 과립을 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
Figure 112008076084557-pct00014
실시예 9
경질 젤라틴 캅셀제 - 설핀피라존 100 mg 및 장용성 코팅된 오메프라졸 과립 20 mg
본 실시예는 설핀피라존 과립 및 장용성 코팅된 오메프라졸 과립을 수반한 캅셀제 경구 투여 형태의 양태를 나타낸다 (표 11).
장용성 코팅된 오메프라졸 과립을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 설핀피라존을 락토스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드상 실리카와 함께 과립화하였다. 설핀피라존 과립을 장용성 코팅된 과립과 블렌딩하고, 이를 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
Figure 112008076084557-pct00015
실시예 10
경질 젤라틴 캅셀제 - 설핀피라존 100 mg 및 장용성 코팅된 란소프라졸 과립 15 또는 30 mg
본 실시예는 설핀피라존 과립 및 장용성 코팅된 란소프라졸 과립을 수반한 캅셀제 경구 투여 형태의 양태를 나타낸다 (표 12).
설핀피라존 과립을 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 란소프라졸을 탄산마그네슘, 전분, 락토스 및 슈크로스와 함께 과립화하였다. 이 과립을 트리에틸 시트레이트로 가소화시킨 메타크릴산 공중합체로 장용성 코팅하였다. 이러한 장용성 코팅된 란소프라졸 과립을 설핀피라존 과립과 블렌딩하고, 이를 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
Figure 112008076084557-pct00016
실시예 11
경질 젤라틴 캅셀제 - 클로피도그렐 75 mg 및 장용성 코팅된 에소메프라졸 20 또는 40 mg
본 실시예는 클로피도그렐 바이설페이트 및 장용성 코팅된 에소메프라졸을 수반한 캅셀제 경구 투여 형태의 양태를 나타낸다.
클로피도그렐 과립을 실시예 1 또는 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 에소메프라졸을 미세 결정성 셀룰로스, 크로스포비돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 함께 과립화하였다. 이 과립을 트리에틸 시트레이트로 가소화시킨 메타크릴산 공중합체로 장용성 코팅하였다. 이러한 장용성 코팅된 에소메프라졸 과립을 클로피도그렐 과립과 블렌딩하고, 이를 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
Figure 112008076084557-pct00017
실시예 12
경질 젤라틴 캅셀제 - 클로피도그렐 75 mg 및 라니티딘 75 또는 150 mg
본 실시예는 클로피도그렐 및 라니티딘 HCl을 수반한 캅셀제 경구 투여 형태의 양태를 나타낸다.
라니티딘 HCl을 미세 결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 과립화하였다. 이들 과립을 실시예 1 또는 7에 따라서 제조된 클로피도그렐 과립과 블렌딩하고, 이를 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
또 다른 한편, 클로피도그렐 바이설페이트와 라니티딘 HCl을 미세 결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 수소화 피마자유와 함께 통상의 과립이 되도록 과립화하였다. 이들 과립을 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다.
Figure 112008076084557-pct00018
실시예 13
장용성 코팅된 캅셀제 제형
실시예 7, 9, 10 및 11에 기재된 제형은 산 불안정 양성자 펌프 억제제를 장용성 코팅하지 않고서도 제조할 수 있고, 캅셀제는 15 중량% 증폭이 되도록 장용성 코팅하였다. 2가지 상이한 활성제의 과립을 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐 내로 충전시켰다. 이 캡슐을 메타크릴산 공중합체 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 기타 장용성 중합체를 사용하여 장용성 코팅하였다. 최종 코팅은 착색제 및 기타 통상의 부가제를 함유할 수 있다.
실시예 14
비-장용성 코팅된 정제 제형
실시예 8 및 12에 기재된 제형을 정제로서 제조할 수 있다. 활성 성분을 상기 실시예에 기재된 바와 같이 과립화한 후, 개개 활성제의 과립을 블렌딩하고, 사이징한 다음, 0.5 중량% 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고 압축시켜 통상적인 위 붕해성 정제로 만들었다. 이러한 정제를 트리아세틴으로 가소화시키고 유백제 및 착색제로서 이산화티탄 및/또는 탈크를 함유하는, 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 이용하여 5 중량% 증폭 하에 필름 코팅하였다. 이 필름은 필요한 경우 미각 은폐 효과를 제공할 수 있다.
실시예 15
장용성 코팅된 정제 제형
산 불안정 양성자 펌프 억제제를 함유하는, 실시예 7, 9, 10 및 11에 기재된 제형을 장용적으로 코팅된 정제로서 제조할 수 있다. 개개 활성제의 과립은 양성자 펌프 억제제 과립을 장용성 코팅하지 않고서 상기 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2가지 활성제의 과립을 블렌딩하고, 사이징한 다음, 윤활시키고 압축시켜 정제로 만들며, 이러한 정제를 메타크릴산 공중합체 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 기타 장용성 중합체를 이용하여 10 내지 15 중량% 증폭이 되도록 장용성 코팅하였다. 이러한 필름 코팅은 착색제, 유백제 및 기타 통상의 부가제를 함유할 수 있다.
실시예 16
씹을 수 있는 정제
본 실시예는 클로피도그렐 바이설페이트 및 파모티딘을 수반한 씹을 수 있는 정제 경구 투여 형태의 양태를 나타낸다 (표 15).
클로피도그렐 (75 mg) 및 파모티딘 (10 mg)을 만니톨, 말토덱스트린, 아스파르탐, 시트르산, 미세 결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 향미제 및 착색제와 함께 과립화하였다. 이 과립을 압축시켜 씹을 수 있는 정제로 만들었다.
본 제형의 산 억제 효과를 추가로 증강시키기 위해, pH 제어제를 과립화물에 가할 수 있다. 클로피도그렐 (75 mg), 파모티딘 (10 mg), 탄산칼슘 (500 mg) 및 수산화마그네슘 (100 mg)을 만니톨 및/또는 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 향미제, 당 및 착색제와 함께 과립화하고 압축시켜 씹을 수 있는 정제로 만들었다.
Figure 112008076084557-pct00019
실시예 17
(a) 클로피도그렐 성분에 대한 정제 부형제:
97.875 mg 클로피도그렐 바이설페이트, 미세 결정성 셀룰로스, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 1% 수소화 피마자유, 코팅되거나 코팅되지 않은 필름.
(b) 오메프라졸 성분에 대한 부형제:
폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리솔베이트 80, 글리세릴 모노스테아레이트, 슈크로스 상, 메타크릴산, 트리에틸시트레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 미세 결정성 셀룰로스, 전분, 히드록시프로필셀룰로스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 중에서의 블렌드로부터의 정제.
클로피도그렐과 오메프라졸을 클로피도그렐 및/또는 오메프라졸을 수반한 정제의 별개의 부분으로 혼합된 상기 부형제들 중의 하나 이상과 함께 합하여 정제로 만들었는데, 단 장용성 코트와 같은 장벽이 상기 2가지 활성 성분을 격리시켜 준다.
본원에 기재된 실시예 및 양태는 단지 예시 목적이고 그의 측면에서 각종 변형 및 변화가 당업자에게 제안될 것이며 본원의 요지 및 영역과 첨부된 청구의 범위 내에 포함된다는 것을 인지해야 할 것이다. 본원에 인용된 모든 공개공보, 특허 및 특허원은 그의 전문이 모든 목적상 본원에 참고로 도입된다.

Claims (53)

  1. 환자에서 아데노신 디포스페이트 (ADP) 또는 P2Y12 길항제와 연관된 위장 (GI) 장애 발병의 위험을 감소시키기 위한 제약 조성물이며,
    상기 환자는 위장 출혈(gastrointestinal bleeding) 또는 위장 궤양(gastrointestinal ulcer)의 증상을 갖지 않고,
    상기 제약 조성물은 혈소판 응집을 억제하는데 유효한 양의 아데노신 디포스페이트 (ADP) 또는 P2Y12 길항제, 및 상기 ADP 또는 P2Y12 길항제와 연관된 위장 장애 발병의 위험을 감소시키는데 유효한 양의 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는 단일 단위 경구 투여 형태이며,
    상기 ADP 또는 P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 에난티오머이고,
    상기 PPI는 오메프라졸, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 에난티오머이고,
    상기 단일 단위 경구 투여 형태에서 클로피도그렐이 아니라 오메프라졸이 장용성으로 코팅되고,
    상기 단일 단위 경구 투여 형태는 비스테로이드계 소염제를 함유하지 않는 것인 제약 조성물.
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  3. 제1항에 있어서, 상기 단일 단위 경구 투여 형태가 20 내지 200 mg의 클로피도그렐, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 에난티오머를 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단일 단위 경구 투여 형태가 10 내지 100 mg의 오메프라졸, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염, 에난티오머, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단일 단위 경구 투여 형태가 75 mg의 클로피도그렐, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 에난티오머를 포함하는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단일 단위 경구 투여 형태가 20 mg의 오메프라졸, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염, 에난티오머, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것인 제약 조성물.
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