ES2308633T3 - Sal de adicion de maleato de derivados de la hidropiridina. - Google Patents
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Abstract
Maleato de 2-acetoxi-5-(alfa-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
Description
Sal de adición de maleato de derivados de la
hidropiridina.
La presente invención se refiere a la sal de
adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
que exhibe una absorción oral excelente, una metabolización al
compuesto activo, y una actividad en la inhibición de la agregación
de plaquetas, y se usa como agente terapéutico o profiláctico en
enfermedades provocadas por la formación o embolización de
trombos.
En la Patente Europea EP-542411
(Publicación de la Solicitud de Patente Japonesa Nº Hei
6-411239) se describe que el
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
y derivados del mismo, que son antagonistas de los receptores de
difosfato de adenosina (a partir de ahora descrito como ADP),
exhiben una actividad excelente en la inhibición de la agregación de
plaquetas y son usados como agentes antitrombóticos o
antiembólicos.
Durante años los inventores han estudiado
seriamente la actividad farmacológica de varios derivados de la
hidropiridina para poder descubrir compuestos que tengan una
actividad excelente en la inhibición de la agregación de plaquetas.
Los inventores han descubierto que la sal de adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
manifiesta una absorción oral excelente, una metabolización al
compuesto activo, una actividad en la inhibición de la agregación
de plaquetas, una toxicidad baja, y una estabilidad de almacenaje y
manipulación excelente, y que son útiles como medicamentos
(preferiblemente como agentes terapéuticos o profilácticos
(preferiblemente como agentes terapéuticos)) para enfermedades
inducidas por la formación o embolización de trombos
(preferiblemente trombosis o embolia).
La presente invención proporciona la sal de
adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
que manifiesta una actividad excelente en la inhibición de
agregación de plaquetas; procesos para su preparación; y
medicamentos que la contienen que son útiles como agentes
terapéuticos o profilácticos (preferiblemente terapéuticos) en
enfermedades inducidas por la formación o embolización de trombos, y
que son preferiblemente útiles como agentes terapéuticos o
profilácticos (preferiblemente terapéuticos) para la trombosis o
embolia.
La presente invención está relacionada con la
sal de adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
y con los medicamentos que contienen la sal de adición de maleato
de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
como principio activo.
El maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
tiene la siguiente fórmula:
La sal de adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
tiene un carbón asimétrico en la molécula por lo que pueden existir
dos isómeros con configuraciones R y S. La presente invención
abarca los isómeros individuales y las mezclas de estos isómeros en
proporciones opcionales. Un isómero ópticamente activo de maleato
de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la presente invención puede ser preparado usando un producto
inicial ópticamente activo o se aísla de una mezcla racémica de una
preparación sintética de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
por una resolución óptica convencional.
En algunos casos, cuando la sal de adición de
maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
se deja estar en contacto con la atmósfera o es recristalizado,
puede absorber agua o puede adherir agua formándose un hidrato. La
presente invención abarca estos hidratos.
La sal de adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
se prepara en presencia o ausencia de un disolvente inerte
(preferiblemente en un disolvente inerte) por adición de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
que se sintetiza por un método descrito en la patente europea
EP-542411 (Publicación de la Solicitud de Patente
Japonesa Hei 6-41139), al ácido maleico; o en
presencia o ausencia de un disolvente inerte (preferiblemente en un
disolvente inerte) por goteo o adición del ácido maleico en una o
más veces a
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
En este procedimiento, si fuera necesario, se pueden añadir
cristales simientes de la nombrada sal.
El disolvente usado en la reacción mencionada no
se restringe si se tiene en cuenta que no debe tener ningún efecto
adverso en la reacción y que debe poder disolver los productos
iniciales hasta cierto grado. Ejemplos de algunos disolventes
incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano, ciclohexano, heptano,
ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno;
derivados del éter como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter
di(etilenglicol)dimetílico; derivados de cetona como
acetona, metiletil cetona o dietil cetona; derivados de éster como
acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo; derivados
del ácido carboxílico como el ácido acético o el ácido propiónico;
derivados de nitrilo como acetonitrilo o propionitrilo.
Los disolventes preferidos son derivados de
éter, derivados de cetona, derivados de éster o derivados de
nitrilo; los disolventes más preferidos son tetrahidrofurano,
dioxano, acetona, metiletil cetona, acetato de etilo o
acetonitrilo; los disolventes aún más preferidos son
tetrahidrofurano, dioxano o acetona. La acetona es el más
preferido.
La temperatura de reacción variará en función
del reactivo, el disolvente y similares, y se encuentra normalmente
entre -20ºC y 100ºC, preferiblemente entre 0ºC y 70ºC.
El tiempo de reacción variará dependiendo del
reactivo, del disolvente, de la temperatura de reacción y similares,
y va desde 5 minutos hasta 10 horas, preferentemente entre 10
minutos y 5 horas.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente por
adición de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
a una disolución de ácido maleico y acetona entre 0ºC y 70ºC
seguido por dejarlo estar a dicha temperatura entre 1 y 3 horas.
Después de la reacción, se puede aislar la sal
de adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la mezcla reactiva por métodos tradicionales. Por ejemplo,
después de la reacción, los cristales resultantes son aislados por
filtración proporcionando el producto deseado o se deja evaporar el
disolvente de la mezcla reactiva obteniéndose el producto deseado.
Si fuera necesario, el producto puede ser purificado por
recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La sal de adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la presente invención manifiesta una absorción oral excelente,
una metabolización al compuesto activo, y una actividad en la
inhibición de la agregación de plaquetas, una toxicidad baja, y
además una estabilidad de almacenaje y manipulación excelente, por
ello es útil como agente terapéutico o profiláctico (preferiblemente
agente terapéutico) para enfermedades inducidas por la formación o
embolización de trombos; más preferiblemente un agente terapéutico
o profiláctico (preferiblemente agente terapéutico) para la
trombosis o embolia. Los medicamentos que se describen se aplican
preferentemente a animales de sangre caliente, más preferentemente a
humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando la sal de adición de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
de la presente invención se usa como agente terapéutico o
profiláctico para enfermedades descritas anteriormente, se puede
suministrar sólo o como una mezcla con excipientes farmacéuticos
aceptables, diluyentes y similares, en varias formas de
dosificación tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos,
jarabes o similares para administración oral; e inyecciones,
supositorios o similares para administración parenteral.
Cada una de las formulaciones mencionadas puede
ser preparado por métodos conocidos usando aditivos para la
formulación tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes,
desintegrantes, emulsionantes, estabilizantes, correctivos y
diluyentes.
Ejemplos de excipientes incluyen excipientes
orgánicos, como por ejemplo derivados del azúcar como lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados del almidón como
almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón
o dextrina; derivados de la celulosa como celulosa cristalina;
acacia; dextrán; pululán; y excipientes inorgánicos; como por
ejemplo derivados de silicato como el ácido silícico anhidro ligero,
silicato de aluminio sintético, silicato de calcio, o metasilicato
aluminato de magnesio; derivados de fosfato como hidrogeno fosfato
de calcio; derivados de carbonato como carbonato de calcio;
derivados de sulfato como sulfato de calcio o similares.
Ejemplos de lubricantes incluyen ácido
esteárico; derivados metálicos del estearato como estearato de
calcio o estearato de magnesio; talco; ceras como la cera de abeja
o aceite de ballena; ácido bórico; ácido adípico; derivados de
sulfato como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de
sodio; DL-leucina; derivados de sulfato laurilo
como sulfato laurilo de sodio o sulfato laurilo de magnesio;
derivados del ácido silícico como ácido silícico anhidro o ácido
silícico hidrato; y derivados de almidón como los descritos en el
párrafo de los excipientes.
Ejemplos de aglutinantes incluyen
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirolidona, macrogol (nombre comercial) o excipientes como
los descritos en el párrafo para excipientes.
Ejemplos de desintegrantes incluyen derivados de
la celulosa como hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, o
carboximetilcelulosa de sodio con reticulado interno; almidón
modificado químicamente o derivados de la celulosa tales como
carboximetilo de almidón o carboximetil almidón de sodio;
polivinilpirolidina con reticulado interno; y derivados de almidón
como los descritos en el anterior párrafo.
Ejemplos de emulsionantes incluyen fangos
coloidales tales como bentonita o veegum; hidróxidos metálicos tales
como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio; tensioactivos
aniónicos tales como sulfato laurilo de sodio o estearato de
calcio; tensioactivos catiónicos tales como cloruro de benzoalconio;
tensioactivos no-iónicos tales como alquil éter de
poliooxietileno, ésteres de sorbitan de polioxietieno de ácidos
grasos o ésteres de sucrosa de ácidos grasos.
Ejemplos de estabilizantes incluyen ésteres del
ácido para-hidróxibenzoico tales como metilparaben o
propilparaben; derivados de alcohol como clorobutanol,
benzilalcohol o fenetilalcohol; cloruro de benzalconio; derivados
fenólicos tales como fenol o cresol; timerosal, ácido acético
anhidro o ácido sórbico.
Ejemplos de correctivos incluyen edulcorantes,
acidificantes, aromatizantes o similares que se usan
convencionalmente.
La dosis específica de un compuesto de la
presente invención variará en concordancia con la severidad de los
síntomas del paciente, la edad y similares. Para la administración
oral la cantidad de principio activo en una unidad de dosificación
puede estar en el intervalo de 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) hasta
1000 mg (preferiblemente 500 mg). Una unidad de dosificación para
administración intravenosa puede estar en el rango de 0,01 mg
(preferentemente
0,1 mg) hasta 500 mg (preferentemente 250 mg) de un compuesto de la presente invención.
0,1 mg) hasta 500 mg (preferentemente 250 mg) de un compuesto de la presente invención.
La unidad de dosificación puede ser administrada
a un adulto humano de 1 a 7 veces al día durante un periodo de 1 a
7 días dependiendo de la severidad de los síntomas del paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia,
ejemplos de pruebas y ejemplos de formulación se exponen con
objetivo de dilucidar la presente invención y no para limitar el
alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido maleico (4,43 g) en
acetona (60 ml) se le añadió
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(15,0 g) obtenido en el ejemplo de Referencia 1, entonces la mezcla
se agitó a temperatura ambiente (25ºC) durante dos horas. Los
cristales resultantes se separaron por filtración y se lavaron con
una pequeña cantidad de acetona y luego se secaron a 50ºC bajo
presión reducida durante 4 horas para dar los cristales blancos del
compuesto del enunciado (17,1 g, rendimiento 92%).
p.f.: 171 - 172ºC
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \deltappm:
0,89-0,97 (1H, m), 1,02-1,09 (2H,
m), 1,14-1,23 (1H, m), 1,94-2,03
(1H, m), 2,25 (3H, s), 3,00-3,09 (2H, m),
3,33-3,50 (2H, m), 3,88 (1H, d, J=14,9 Hz), 4,05
(1H, d, J=14,9 Hz), 5,70 (1H, s), 6,25 (2H, s). 6,40 (1H, s),
7,30-7,42 (2H, m), 7,45-7,52 (1H,
m), 7,56-7,66 (1H, m);
Masa (CI, m/z): 374 (M^{+} +1);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 1782, 1713.
A una solución de ácido maleico (932 g) en
acetona (15 L) calentada a 40ºC se le añadió
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(3000 g) obtenido en el ejemplo de Referencia 1. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante dos horas. Los cristales resultantes
se separaron por filtración y se lavaron con acetona (4 L) y luego
se secaron a 60ºC bajo presión reducida durante 8 horas para dar
los cristales blancos del compuesto del enunciado (3538 g,
rendimiento 90%).
p.f.: 172 - 173ºC;
Masa (CI, m/z): 374 (M^{+} +1);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 1782, 1713.
Ejemplo de Referencia
1
A una suspensión de polvo de magnesio (7,2 g) en
dietiléter anhidro (60 ml) se le añadió una solución de bromuro de
2-fluorobenzilo (30 ml) en dietiléter (30 ml), a
continuación se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante
1 hora.
La mezcla reactiva fue añadida por goteo a una
solución de cianuro de ciclopropilo (18,2 ml) en dietiléter
(120 ml) durante 100 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Después de la reacción, la mezcla reactiva fue extraída con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa de acetato de etilo fue lavada sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó con sulfato de sodio anhidro, y fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en una columna de gel sílice usando tolueno como eluyente para proporcionar el producto deseado (23 g conteniendo disolvente) en forma de líquido amarillo.
(120 ml) durante 100 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Después de la reacción, la mezcla reactiva fue extraída con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa de acetato de etilo fue lavada sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó con sulfato de sodio anhidro, y fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en una columna de gel sílice usando tolueno como eluyente para proporcionar el producto deseado (23 g conteniendo disolvente) en forma de líquido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltappm:
0,82-0,98 (2H, m), 1,03-1,17 (2H,
m), 1,92-2,06 (1H, m), 3,86 (2H, s),
7,10-7,30 (4H, m);
Masa (CI, m/z): 179 (M^{+} +1);
A una solución de
2-fluorobenzilo cetona de ciclopropilo (8,7 g)
obtenido en el ejemplo de Referencia 1 (a) en tetracloruro de
carbono (80 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (9,6
g) y peróxido de benzoilo (0,5 g), a continuación se calentó la
mezcla a reflujo durante 6 horas.
Después de la reacción, se añade tolueno a la
mezcla reactiva y se filtra el sólido resultante. El filtrado fue
concentrado bajo presión reducida.
El residuo fue purificado por cromatografía en
una columna de gel sílice usando tolueno como eluyente para
proporcionar bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonilo-2-fluorobenzilo
(8,5 g) en forma de un aceite amarillo.
A una solución de bromuro de
\alpha-ciclopropilcarbonilo-2-fluorobenzilo
(6,0 g) obtenido anteriormente en dimetil formamida (20 ml) se le
añadió hidrocloruro de
2-oxo-2,4,5,6,7,7
a-hexahidrotieno[3,2-c]piridina
(4,8 g), que había preparado según el método descrito en EP 192535
(Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Nº Sho
61-246186) y bicarbonato de potasio (7,0 g). Después
de dejar la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2
horas, la mezcla reactiva fue extraída con acetato de etilo y agua.
La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, después se secó con sulfato de
magnesio anhidro, y fue evaporada bajo presión reducida. Después de
que el residuo fuera purificado por cromatografía en una columna de
gel sílice usando tolueno: acetato de etilo = 3:1 como eluyente, se
recristaliza en éter diisopropílico para proporcionar el producto
deseado
(2,6 g, rendimiento 35%) en forma de cristales marrones claro.
(2,6 g, rendimiento 35%) en forma de cristales marrones claro.
p.f.: 123-125ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltappm:
0,75-0,96 (2H, m), 0,99-1,14 (2H,
m), 1,83-2,01 (1H, m), 2,02-2,17
(1H, m), 2,25-2,45 y 2,47-2,62 (2H
en total, cada uno m), 2,85 y 3,1 (2H en total, cada uno d,
J=12,0Hz), 3,88-4,01 y 4,03-4,16
(2H en total, cada uno m), 4,85 y 4,89 (1H en total, cada uno s),
6,03 y 6,06 (1H en total, cada uno s), 7,10-7,45
(4H, m);
Masa (CI, m/z): 332 (M^{+} +1), 262;
| Anal Calod. para C_{18}H_{18}FNO_{2}S: | C, 65,23; H, 5,48; N, 4,23 |
| Encontrado: | C, 65,09; H, 5,55; N, 4,20 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-(\alpha-ciclopropilcarbonilo-2-fluorobenzilo)-2-oxo-2,4,5,6,7,7
a-hexahidrotieno[3,2-c]piridina
(2,6 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1(b) en una
mezcla de dimetil formamida (10 ml) y anhidro acético (5 ml),
enfriado en un baño de hielo, se le añadió hidruro de sodio
(dispersión en aceite mineral al 60%, 0,35 g), después se dejó la
mezcla en agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, y a
temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la reacción, la
mezcla reactiva fue extraída con acetato de etilo y el extracto fue
lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
posteriormente secado con sulfato de sodio anhidro, y concentrado
bajo presión reducida. Después de que el residuo fuera purificado
por cromatografía en una columna de gel sílice usando
tolueno:acetato de etilo = 3:1 como eluyente, se recristaliza en
éter diisopropílico para proporcionar el producto deseado (1,88 g,
rendimiento 65%) en forma de cristales blancos.
p.f.: 120-122ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltappm:
0,80-0,95 (2H, m), 0,99-1,16 (2H,
m), 2,27 (3H, s), 2,21-2,34 (1H, m),
2,70-2,95 (4H m), 3,47 (1H, d, J=15,0Hz), 3,57 (1H
d, J=15,0Hz), 4,83 (1H, s), 6,27 (1H, s), 7,10-7,55
(4H, m);
IR (KBr) \nu_{max}cm^{-1}: 1758,
1704;.
Masa (CI, m/z): 374 (M^{+} +1), 304;
| Anal Calod. para C_{20}H_{20}FNO_{3}S: | C, 64,32; H, 5,40; N, 3,75 |
| Encontrado: | C, 64,46; H, 5,39; N, 3,73 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
1
Para esta prueba, se utilizaron perros cazadores
machos (de unos 10 Kg de peso corporal, comprados en Kasho Co, Ltd.
y Nippon Nosan Kogyo K.K.). Un grupo consistía en 5 ó 6 perros. La
agregación de plaquetas se midió utilizando un agregómetro de
plaquetas automático ("PAM-6C", nombre
comercial, producto de Mebanix Corporation) de acuerdo con el
método de Born, y otros (J. Physiol., 168, 178 (1963)) con una
modificación parcial.
Después de 2,5 horas y 4,5 horas de la comida,
se extrajeron de cada perro 5,4 ml de sangre de la vena cefálica
usando citrato de sodio (0,6 ml, 3,8% (m/v)) como anticoagulante. La
sangre con el citrato añadido fue centrifugada (240 g, 20 minutos)
para separar el Plasma Rico en Plaquetas (a partir de ahora referido
como PRP) del Plasma Pobre en Plaquetas (a partir de ahora referido
como PPP). Posteriormente el número de plaquetas en el PRP fue
contado por un analizador hematológico automático
("K-1000", nombre comercial, un producto de
Sysmex Corporation), se añadió PPP para ajustar el número de
plaquetas a 3 x 10^{8}/ml. El PRP (240 \mul) distribuido en
cubetas se metió en el agregómetro de plaquetas automático. Después
de precalentar (a 37ºC) durante 1 minuto, se añadieron 10 \mul de
ADP (concentración final: 20 \muM) para causar la agregación de
plaquetas. Durante 10 minutos, se midió la agregación de plaquetas
y se determinó la agregación máxima que daba el valor de
preadministración.
Al día siguiente, 30 minutos después de la
alimentación, se administró oralmente cada compuesto de prueba
introducido en una cápsula de gelatina a los perros. Se extrajo
sangre a 2 y 4 horas de la administración. Se midió la agregación
de plaquetas del PRP, según el cual se determinó la agregación
máxima. La inhibición (%) de la agregación de plaquetas por el
compuesto de prueba se calculó comparándolo con el valor de
preadministración. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
En esta tabla, el término "forma libre"
significa
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
y "maleato" significa maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo de Prueba
2
Para esta prueba, se utilizaron perros cazadores
machos (de unos 10 Kg de peso corporal, comprados en Kasho Co, Ltd.
y Nippon Nosan Kogyo K.K.). Un grupo consistía en 3 perros. La
agregación de plaquetas se midió utilizando un agregómetro de
plaquetas automático ("PAM-6C", nombre
comercial, producto de Mebanix Corporation) de acuerdo con el
método de Born, y otros (J. Physiol., 168, 178 (1963)) con una
modificación parcial.
Se extrajo de la vena cefálica de cada perro que
había ayunado durante la noche, 5,4 ml de sangre utilizando citrato
de sodio (0,6 ml, 3,8% (m/v)) como anticoagulante. La sangre
resultante con el citrato añadidos se centrifugó
(240 g, 20 minutos) para separar el Plasma Rico en Plaquetas (a partir de ahora referido como PRP) del Plasma Pobre en Plaquetas (a partir de ahora referido como PPP). Posteriormente el número de plaquetas en el PRP fue contado por un analizador hematológico automático ("K-1000", nombre comercial, un producto de Sysmex Corporation), se añadió PPP para ajustar el número de plaquetas a 3 x 10^{8}/ml. El PRP (240 \mul) distribuido en cubetas se metió en el agregómetro de plaquetas automático. Después de precalentar (a 37ºC) durante 1 minuto, se añadieron 10 \mul de ADP (concentración final: 20 \muM) para causar la agregación de plaquetas. Durante 10 minutos, se midió la agregación de plaquetas y se determinó la agregación máxima que daba el valor de preadministración.
(240 g, 20 minutos) para separar el Plasma Rico en Plaquetas (a partir de ahora referido como PRP) del Plasma Pobre en Plaquetas (a partir de ahora referido como PPP). Posteriormente el número de plaquetas en el PRP fue contado por un analizador hematológico automático ("K-1000", nombre comercial, un producto de Sysmex Corporation), se añadió PPP para ajustar el número de plaquetas a 3 x 10^{8}/ml. El PRP (240 \mul) distribuido en cubetas se metió en el agregómetro de plaquetas automático. Después de precalentar (a 37ºC) durante 1 minuto, se añadieron 10 \mul de ADP (concentración final: 20 \muM) para causar la agregación de plaquetas. Durante 10 minutos, se midió la agregación de plaquetas y se determinó la agregación máxima que daba el valor de preadministración.
Al día siguiente, se administró oralmente a los
perros cada compuesto de prueba introducido en una cápsula de
gelatina. Se extrajo la sangre 2 y 4 horas después de la
administración. Se midió la agregación de plaquetas del PRP, según
el cual se determinó la agregación máxima. La inhibición (%) de la
agregación de plaquetas por el compuesto de prueba se calculó
comparándolo con el valor de preadministración. Los resultados se
muestran en la Tabla 2.
En esta tabla, el término "maleato"
significa maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
obtenido en el Ejemplo 1, mientras que "forma libre" significa
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
Los resultados de las Pruebas 1 y 2 indican que
el efecto inhibidor del maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
en la agregación de plaquetas inducida por ADP es más fuerte que la
del
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
y el maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
muestra una actividad farmacológica superior al
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
Ejemplo de Formulación
1
Se mezclan el polvo de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(50 mg), lactosa (128,7 mg), celulosa (70 mg) y estearato de
magnesio (1,3 mg), y se pasa a través de un tamiz (de malla 60), y
se introduce en una cápsula de gelatina dura (No. 3, 250 mg).
Ejemplo de Formulación
2
Se mezclan el polvo de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(50 mg), lactosa (124 mg), celulosa (25 mg) y estearato de magnesio
(1 mg), y se comprimen por una máquina de tabletas para dar una
tableta que pesa 200 mg que, si se desea, se puede revestir.
Claims (9)
1. Maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
2. Un medicamento que contiene una sal de
acuerdo con la reivindicación 1 como principio activo.
3. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde dicho medicamento sirve para la prevención
o el tratamiento de enfermedades inducidas por la formación o
embolización de trombos en animales de sangre caliente.
4. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde dicho medicamento sirve para la prevención
o el tratamiento de la trombosis o la embolia en seres humanos.
5. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde dicho medicamento sirve para el
tratamiento de la trombosis o la embolia en seres humanos.
6. El uso de una sal de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento que sirve para
la prevención o el tratamiento de enfermedades inducidas por la
formación o embolización de trombos en animales de sangre
caliente.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en
donde dicho medicamento sirve para la prevención o el tratamiento
de la trombosis o la embolia en seres humanos.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en
donde dicho medicamento sirve para el tratamiento de la trombosis o
la embolia en seres humanos.
9. Un proceso para la preparación de maleato de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
que comprende la adición de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilocarbonilo-2-fluorobenzilo)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
a una disolución de ácido maleico en acetona, si fuera necesario
con la adición de cristales simientes, seguido por la reacción de la
mezcla.
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