HU230762B1 - Hidropiridin-származékok maleát addíciós sója - Google Patents

Description

H1ÖROPIRRRN-SZÁRMAZLKOK MALKÁT:

«SÓJA

A találmány a 2-aeetosi-5~ffö-cilílopropilka?bönil-2-tlnorbenzÍlM,S,ö,7-leímfeídrotiegoP,2-ejpirtdln maisát addkdós sójára vonatkozik, amely kiváló orális abszorpciót mutat, a hatóanyaggá meíaboitzálóóik és a vérlemezkék aggregálödását gátolja. Így a találmány szerinti vegyülni felhasználható tromhusképzés által kiváltott vagy embolizáelá áltat kiváltott megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére.

Az .542 411 számé európai szabadalmi leírásban, illetve az ennek megfelelő Hői 6-411 239 számé japán szabadalmi pubhkáetooan ismertetésre kerSlnek a 2-acetoxi-5-{!3.-eiklonroptikarbosil-2~iinosbenzih-4,5,6,7AetralsltkoiienoB 2-<]pm,dts és származékai, E leírások szerint ezek a vsgyüietek sz adesozm-diíöszfat (a továbbiakban: ADPt reeeptorsinsfe antagoínstát, Igy kiváló aktivitást Ibiiének ki vérlemezkék aggregálódásának gátlásában és ezert anbtrombot&ns vagy antiembollktts ágensekként hasznosíthatók.

Hosszá éveken át vizsgáltuk különböző hldropiridin-szátmazékok ihrmakológíai aktivitását abból a célból, hogy a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában ki váló hatásá vegyületekeí tslágnnk. Felismertük, hogy a 2-acétexí-5-(ct-clklöprópítka!'bí5SÍi-2-fl3torbenzil)-4,S,6,7-tőírdtidrotfeno[2,2-Cjpirí{lm maisát addíeiós sója kiváló orális abszorpciót mutat, a hatóanyaggá metabokzslodik, a vérfemezkék aggmgáiédásának gátlásában kiváló aktivitást mutatnak, alacsony toxicitásé, végül kiváló a tárolási és kezelési stabilitása,: ezért felhasználható gyógyszer-hatóanyagként, előnyösen terápiás vagy proSlaktikus hatásé gyógyszer-hatóanyagként, kttlónösen előnyösen terápiás hatású gyógyszer-hatóanyagként iromhuskepződés vagy embo&áclö által kiváltott megbetegedések, különösen trombózis: vagy embólia kezelésére,

A fentiek al a találmány a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában kiváló hatásé 2-acetoxi~S-(ct~cikiöpropílkaFboni5~2-daorbenzll)-4,5,6,7-tetrahtdroisenol3,2-elplridm mateát addíeiós sójára es ilyen vegyülefet tartalmazó, trombusképzödés vagy etnboiizáctó által kiváltott megbetegedések terápiás sagy pjoEiakttkus kezelésére, előnyösen terápiás kezelésére, különösen trombózis vagy' embólia terápiás vagy proülakíikós: kezelésére, előnyösen terápiás kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A találmány tehát 2-acetoxl-S-(«-eiklöpfopilkarbonií-2-fluorbeozil)-4,5:,6,7-tetrabidrPífens[3,2“e]pirid5n maloáf addíesős sójára és hatóanyagként a S-acetoxi-S-üs-cIkiopropilksrbonii-S-fínerbeuziü'dAA^-tetrahidóstienclJ^-cjpÍrtdín matói sddíeiós sóját tartalmazó gyógyászati készítményekrevonatkozik,

A 2-aeetoxl-5-(o-cíklopropilkarbonil-2-i^:tnorbenzsi>-4,5,6,7-tetrahldrotienof3,2-clpiridin-maleát képiere a követkézé:

A 2-acemxí-5-jö-eikiopropilkarboníl-2-fhtorbenziij-4,5,ó,?-teé'abidrofienoi3,2-c}pirldm rrndeát addíeiós; sója molekulájában aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, igy kétféle izomer, éspedig az R- és S-kenftgmáeíójú izomer Tonnájában lehet, A találmány oltalmi körébe tartoznak az egyes izomerek, illetve ezek tetszőleges arányé elegyek A 2-aeefOxí-_:5-fcs.-ciklo5>ropslkarboníi-2-hnerbenzil)-d₅S,g_í7-telrahidröííeno[3_r2-cjpir3din-maleát valamelyik optikailag aktív izomerjét előállíthatjuk optikailag aktív ktiadaiási anyagot használva vagy elkütolt1G»Ü»3Ö76A M1VJG keljek a szintetikusan előállított 2-afietexí-5-(;s-ejklopropílksrboíHl-2-huorbenzilh4,5₅6,7-tetrahldrotter;o[3,2-cb -giridin-nialeár raeém «legyéből hagyományos optikai rezoiválásl módszerrel.

Egyes esetekben, bs a 2-'.aceU)xi-5-(sx-«jfel<^Í^fadx«íML2-:B^:8odjeamb-4,5A7-t«ö'íáasfeotiWPx2<l’ -pináin mateát adótelős sóját levegőn alku hagyjuk. vagy atkristályosíijuk, aktot-vízét abszőrtseíUhat vagy vehet lei, egy bldtátoí képezve, A találmány elsainó körébe tertezoknak tekbájük széket a hidrátokat is.

A 2-íieetexí-5-:(ri-eikteptöpi:ÍkarboaH-2-Íl:aö:íber!Sil)-4,5_íő,7-tetmfeldfOtierÍo(3,2-cjH^!'tⁱiŰ^!:! tnafeát: addielós sóját közömbös oldószer jéíeniété&e» vagy távuíléíéhes, előnyösen jelenlétében állítjuk elő ógy, hogy az. 542 411 számú mrápaí szabadalmi. leírásban (Bei 6-411 239 szarná japán szabadalmi publlkációbiml Istuertetett módszerek valamelyikével elöálittoh: 2-aeeloki-5-id!.teiklöpröpilkatbon!l:-2-flaorlv;nzíi)-4,S,6,7-teírabidrot!o;m“ (3,2-c)piridi»í hozzáadjuk málelnsavhoz; vagy egy közömbös oldószer jeletrlétében vagy távotléíébeii, előnyöse» jstealétében maietósav eseppeakénti adagolása, vagy egyszer vágy többször való hozzáadása utján 2-acetoxí-5-(ö-eiklöpropílkarbör!Ík2-ilíteíber!zjÍ)-4₅S,ő_:,7-teirabiífeotienof3,2-cjpírídlohez. Ezen előállítás során szükséges esetben az említeti..ső öltókrístáíyah. adagoihatjtík,

A fenti reagált-atásbez ltasználh&íö oldószer jellegét illeíöen nincs különösebb megkötés, lékévé, hogy az nem bal Irádáoyosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben oldja a kiindulási anyagos. Az: ilyen oldószerekre példáiképpen ínegemlíthetSísk áldás szénhidrogéneket, például hexáné elklobez;áoí, bepían, heroint \<>s peiío.k a ο-μ-'-/eth Jr,<gvm ve , példán'ben/rát tvu«us \ hu. Hl 'gvoenm ,'eo'bdteeeneket:. így például dhdórmetáíu, klosxdbrmoí, szémetetkioridöi, 1,2-díkiéretásí, klórbenzolt vagy dlklörbsnzoií; éterszármazékokat így például dietiiétert, dhzopropllétert, tetráhídrolnránt, dioxánt, dinieioxteiání vagy dsebléngliköldnnetílétert; keton-származékokat, igy például aentost, mehieólketoot vagy díettlketont; észter-származékokat, igy például ehlaeetátei, ptöpiiaceíátot vagy Óntíkmetátot karbonssv-szánnazékokaí, Igy például ecetsaval vagy propionsavat; vagy nítdi-szártnasékokm, így például acetor.itrllt vagy propionitrilt.

Az előnyös oldószerek közé tartoznak éter-származékok, keton-száiwszéfcok, észter-származékok '/agy mtril-származékök.; még előnyösebb oldószerek a ietrahidrohtrám dloxán, neuron, tnethesdkefon. elilaeetát vagy aoeíooliríl; még enöél Is előnyösebb oldószer a tetrahidrefurán, dioxán vagy aeeton. A legiokáhb előnyös az aeetoss.

A reakeióhőntérséklet ftlgg például n reagenstől és az oldószertől, rendszeriül -20 °C és I Ö0 ^CC, előnyomó: Ő ^<:C és 7Ő közötti.

A reakcióidő ihgg külöoösen a reagenstől, az oldószertől és a reakeiöbömérsékiettel, rendszerint 5 perc és iö óra, előnyösen IÖ perc ás 5 óra közötti Idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatóst előnyösen ügy hajtjuk végre, hogy á-scetoxi-o-ía-ciklopropilkssrbonii-d-fíuorbcózíll•i,5,f>,7-(_et_n.h;őaXicno|3,2-cjptnő<nt adunk hozza malcínsjs aectoottaí keszuh ohiamhoz 4 X ~n 'C közöm bomérsékteien, majd az igy kapott reakcíóelegyet az emllteit hőmérsékleten 1 óra és 3 óra közötti időn át állni hagyjuk.

A reakció besbtezodese teán a d-aceSvxt-s-lv-eskloproptlharboml-é-tlnorbenzdl-l ó ►,/ iettsdudreueno(3,2-ejpíndia mateát addteiős sóját a reakcíóelegybol szokásos tnédszérekkel különíthetjük el, igy például a reakció befejeződése oláh a képződött kristályokat szűréssel külön itbetjók el a kívánt terméket kapva, vagy pedig a reafeeióeiegyhőí .az oldószert elpárologtathatjuk, ugyancsak a kívánt termeket kapva. Az igy kapóit terméket kívánt esd ben ttsztukatiuk atks jstal \ >« ta-,-,ϊΙ, t\\ap,aissal va^v kn m Kegutte a»»al

A 2-acetöxi-5-iet-cikfepropdk8rboKd-2-fljmrbenztÍ)-4,5,ó,7-te?mlHdroijeno!3,z-cj®irídm falátmátty szemű maleát addíeiós vb a kiváló oráirs abszorpciója. a hatóanyaggá metabolizálódik. és vérlemezkék aggregálődásának miúbiíálásáhao igen aktív, alacsony a toxieitása, továbbá kiváló tárolási és kezelési stabilitást mutat, azért ieíhasxnálhatói trombösképződés vagy et®ho!tzáeiő által kiváltott megbetegedések esetében proillaktíkus vagy terápiás -ágensként, előnyösen terápiás ágenskéné, tnég eíőnyöséfeben trothbózis vagy embólia esetében proíbakiíkus vagy terápiás ágensként,, éionyösett terápiás ágensként. A taiáteásy szériát! vegyületet tartalmazó g'.íigv h/,á vésőt et veket e\«)x,s<) o rkgve? nkn Ί \ dóm ->en e.at vese t „r ur Kt Ή has/rout uHa a 2-acetoxi-ó-let-eikIopropílkáífe;mll-d-fíuorbenzli)-d,ö,b,7-tetrahldrotteuo[3,2~e}píriám találmány szerisii mákjai.addiéíós sóját a korábbiakban Ismertetett snegbetegeáésseteél terápiás vagy ptolílaktíbus ágenskést hasznosítjuk, akkor beadhatják önmagában -«agy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal fconífemáeséban a íeghnlörsbőzohb dózisrónuákbao, így például orsós beadás esetén tabletták, kapszulák, szemcsék, porok vagy szirupok, illetve parenteráils beadás esetés például injekciók vagy kúpok formájában.

Vz estiden gyógyászán kevumenvck nnndcc^tke a vzaktreoaleírboi e eeba jói «.inon ntods/co kkei állítható elő, szokásos gyógyszerAíkesziiést segédanyagokat, esúsziátőkat, kötóanyagökat, szétesést elősegítő anyagokat, emulgeálőszereket, sfabrlizátorokat, Ízesítőszereket és hordozó- és/vagy hígító anyagokat használva,

A. gyógyszer-kikészítési segédanyagokra példaképpen megenrlíiltetúnk szerves anyagokat, Így példán! cukor-származékokat, mint például a lábost, szacharózt, glukózt, manókét vagy szofbítot; seményítű-származékokat, mist például a kakoricákemépyltőt, burgosvukeményítőt, adá-keutényífőf vagy dexínni; cellulózszármazékokat, mint például kristályos cellulózt; agar-agart; dextrárrt; ptdinlhsí; és szerveden gyógyszerkikészítést segédanyagokat, így például szilikát-származékokau mint például a könnyít kovasávanhldridet, sziaistíkns almöísmmszikkáiot, kaleieznszllikáioí vagy magsézlunjalnmínát-meinszíhkátot; foszfát-származékokat, mini példán! kaíeiumhidíogénibszStót; karbonát-származékokat, mist példáid kalciaraksrboaátóí; es szulfátszármazékokat, snípt példáuí s kákinuíszulíatóí, . ν<\. kttók'e ge.dakeppcr megen'i!«h.e''tak a -vtó-as sn-.o at ternsz-eautt ^/arm../ek®kat tej pe.dnű a kaícistssztearátoi vagy niagnézituasztearátoi; iálkomei; viaszokat, így példád méhviaszt vagy eeíveíovlaszt; bórsavat: adipirísavat; szulfát-származékokat, így például, náíriinnszidlutot; ghkolt; iumársavat; uáhlum·· henzoátoí; EkL-leuciní; laurllszuilut-számazékokaí, mist például rtairurtniaurtlszuiratór vagy nsagneznssrlaunlsznlfátót; kovasav-szánnazéhokai, így például kovasavanhidrideí vagy kovasavhldrátet; és keméuyítö-szánuazéko-mt, -nini pektanl a gvog'v/es-krkevzdCtó tógédaovűvotovtl orrloez kenum ttó-szarma?okokat

A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a bídroxípropdceliulőzt, tódr^\tpr'>pö»nmk'elhd<v't, pohvinilpin'öhdonf, a Maorogol márkanevű kötőanyagot vagy a gyósyszer-kikesznext xeyétla.o ugoknal tmhtótr vegyüleíeket

A szétesést elősegítő anyagokra példaképpen megemlkhethok .eeliidőz-szárnrazékokaí, így például alacsony sznbsztltúeiós fokú hldroxipropÜcellulózt,, karhoximetilcehulósí. kaloúmrkarboxinjetilcellulózt vagy íhtsmáltáau térhálósított náirinmkarbcciimeiiieeilalözí;: kémiailag inóteüoti kemény ítő- vagy cehnlőz-szátmazakókat, így példán! a karboxímetílkeménylibl vagy náíríumkarboximetiikeményhőt; térhálósított golivinih pirroiiboot: és a lentiekben említeti keményítö-szárniazékokat.

Az emulgeálöszerekre példaképpé® ntógetslfihetűok kolloid agyagokat, így például bentonítot vagy rfmgnőxlmnshmúniuuisziltkáioi;. fémhiároxsáokat, mint példán! a iKagnéxiamhákvxidot vagy a!o®tiniumbidroxi- 4 · dót; araonös föitifétakiiv anyagokat, mini. például a Jtatrinmiasrílszallátot vagy kaioííirasizíearátot;: kationos feinleiaktiv anyagokat, mint például a Imnzalkóaramkloridot; valamint nem-ionos íélaletsktlv atsyggokaí, Így például •.poűbxtóiéa.-aÖtrfétsibket^asitmvak pcdimmitéstsszmfeííán-&52teres;tv8gy zsírsavak szacharóz-észtereit,

A stabsbzáloverekte példaképpen megernhíhem&k parahtdroxthen/oevn eNZtef-.-ourfnazékokat, sgy peidaul mc fpa iben’ ía^,y 'tvodpnslxn alkohol \ jma^okokat, oriöatd klosbuta \Mt Knztlike’ >’l u\ fénedlalkpltolt; beszalkónkraskloridot; fcsol-szántrazékakat, Így például téaolt vagy krexofe thiínerosakt; •áehiároeeeisawi. vagy szorbinsavat.

Az Izsstíöszeí-ekre péidaképpes-í raegsralifhetüak édesítőszereket vagy savany itószereket, Illetve szokásos ízaa-yiigokai,

A találmány szerinti v&gySbték. specifikus dózisa számos tényezőtől, így például a beteg korától és szimptóraáltól függően változhat. Orális beadás esetés egy dózisegységben a hatóanyag mennyisége 0,1 mg és 1990 sng, előnyösen I mg és 509 mg közölt! lehet, intravénás beadás esetén egy áőzlsegységben a hatóanyag raennyisége 9,91 ing és 590 rag, előnyösen 0,1 rag és 259 mg: közötti lehet.

\ JiVisegy seg egy felnőttnek naoonia 1- alkalommal 1 ~ napon a> Kihaló, a beteg szuttotoinamas. súly osságától függőem

A iaiábnányí: közelebbről a következő -példákkal, reíerencispéldákkal, kísérleti: példákkal és gyégyszerke\'Ste né ü\ pt Akkal k 'zr tv n cgunmtaii, a reku, von \m boa'' s dnonns oltaran ko et ezek? a példákra koílaSoznsuk.

bmélda

AvHw ^s o, s kin”>rvpdkrboiu'-2-tluoíben7SÍ'H 5/ 7-tet ama honé ' ' cjpindm ma,eat

4,43 g tszafemsav őO ml aesionnal készült oldntáiroz hozzáadank 15,9 §, az 1. refereneiapéldábira ismertetett módon előállított 2-acefozi-5Aa~c:iklo:propi:ÍkaÍrioínf-2-iIöórbe»zji)-4,5_:,ó,7-!strah3drobesop,2-c]píriálnt, majd az így kapott reakcióelegyet szohahőraérsékleten (25 ^CC> két órán át kevcíjlik, A kivált kristályokat sziírasse! elkülönítjük, maki kis mennyiségű scefocnai mossuk és ezután csökkentett nyomáson: 59 te: bómérsékleten négy őrá» ót szárítjuk. így 17,1 .§ (92 baj mennyiségben .a cím szerinti vegyafetet kapjak 171-172 ^c£ olvadásponté, fehér színé kristály ok alakjában.

(CDyÖH) ó ppm: 9,39-9,97 illkra), 1,02-1,09 (2H, in), 1,14-1,23 ( I R, m), 134-2,93 f 1H, ra), 2,25 (3B, s), 3,99-3,99 (2H, ra), 3,33-3,50 (2% ml, 3,8k (IR, d, 3-14,9 Hz), 4,95 (IR, d,J-í4,9Hz), 5,70 (ifi, s). 9,25(21 í, s). 9,49 (Ili, s). 7,39-7,42 (211. ra), 7,45-7,52í 1R. ra). 7,56-7,56 (Hl, mg íómegspeknam (Cl, mm. H4 tM ' |\

IR-^pektrusn ;K3r! ν,_ηαχο»ϊό 1752, 1713.

2. példa

2--Acetoxí-5--(o:-eikÍopropilkarboniI-2-9aorhe»zílj-4,5,6,7-tctrahidrobe.ui>(3,2-c:|pind'in-raaleát

932 g_: tnaielnsav 15 1 aeetonnal készéit ttklatáiraz 49 ^:<!C hőmérsékleten hezzássátrak 3099 g, az 1. reSbrendupéidábtra ismertetett mádon előállított 2-aeetöxi-5-úí-elkbproplikarbontl-2-fluorbesazil)-4,5,6,.7-tetíabidroíícnor3,2-eipsriőíUt, raajd az Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 4 1 acsíotmal mossuk és 90 ®C hőmérsékleten csökkentett nyomáson: 5 órán át szárítjuk. Így 3538 g (09 %) mennyiségbe» a cím sseríuti vegyliietét kapjak 172-173 H3 olvaáásporaá, fehér színű kristályok alakjában.

I öotegspekírnra (GI, m-z): 374 1M ’ r 1);

- 5IB-spektrum (KBr) v_nHiS.enfí: ί782,1713.

.LrgigfgasMgHa '2-ÁOefoxi-S-(0!-cíkk>j))fópil.kafb<M5Üv2süaosbeoí:tíM,i5-,Ö,7-t^ht^>ffeofi4.3^2-cjp3riílH·} .··'«.; CíOQ>ty)gf/7-;/?«íí*riSfe>Í237-too«;

7,2 g magséziumpor 66 ml dletilétemei készült szuszpenzlójános hozzáadjuk 50 ml d-neofoesarlbromíd Ό dteftfesme \eszsh olüsuit. mád az u?<. kipmi re.du ssüegyet egy érán .a kev^rök 1-zt köeesozís i ioaketo elegyes 168 pere leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk l<2 mi oiklopropllemaid 128 sál dieíiléiertei készüli oldatához. Szobahőmérsékleten 50 percen át tartó keverést követően a reakeióelegyei vissz&folymo hűtő alkatúszásával egy őrén át forraljuk, suajd a reakció befejeződése után a reakeióeíegyet etilaceiái és telkest vizes . rn miumkk 3 d-oídm ko/ot maiztad V Gíhimfeim' fáz st _vgyn nett ej/ <’ <. ne» \ w·. u!nun hjd-ogénkarbonát-oídmtal és telíted vizes srábusinkioríd-oldattal mossuk, vízmentes nátrínrimenlfet tolóit szárítjuk w csökkentett nyomain fo-paroktsk Λ maradékot sztlikagcl-oszlopon kiomntv'gradtí^ fozistásoak sebük ah. eluálőszerkéut toluolt használva így 23 g (bldtösaeri tartalmaz) mesmyáségben a lépés círnndő vegyídetét kapjuk sárga színű folyadékként, hi-NMR (ClXdp) ö ppm: 8,82-8,98 (211, mj, 1.03-1,17 (211. m), 1,92-2.06 fitt, tni.. 3,86 (211, s). 7,107,38 (411. m):

Tcmegspekti'sim (Cl, tó}: 186 (Ikfo t- l}, /b/ >~{<x~CÍklí^(^ilkarbfmíl~2*puífybefíz^~2^.tXi^4_fS_>b_s7.7&~bexahídr&iíí'íi<tl^2-e/píridÍií

8,7 g, a íesfo &) lépésben ismeífeteit tsfodun előállított ciklöpropti-2-8uisröertzilketórt $8 ml széntetmIlonodul neszül .i'dat.’hoz z ..«kok >> 6 e \ bromsz«Kstu»jdet e- 8,- a bőst »n.pu<.stdot, nvod az tgs -.a poít reakeióeíegyet vlsszafoíyatö hűtő alkalmazásával hal órán át forraljuk. A reakció befejeződése titán ti reakcíóelegyhez felnek adunk. majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szüríeietesökkesriett nyomáson: bepároljök, óraid a Pferaáékoí szilrksgéi-osziopen kromatográfiás tisztításnak véljük alá, eiuálószerkém fekíolt használva, így 8,5 g soetssiyiségben ssárga szína olajként et-eikíepröpiikarbonÍÍ-2-8msrbenzdbromidoí kapunk.

6,0 g, az előzőekben ismerteiéit sfodos eiőálllfett a-cikkysrijpiikarfomjl-O-fíaor&eoztlOromid 20 ml dsmeídformantiddal készült oldatához hozzáadunk 4,8 g, a i^ö2 535 vantu európai szabadalmi leuasban. úletse a Sho 61 -24o 1 $íí japaa szabadalmi pubbt,.Kmbsso ismertetett módon előállított 2-oxo-2.4.8,6,7,7a hexuhrdrotieno{3,2-ejpsrídln-hidroklorldöt és 7,8 g kálisimhidHtgénlcarbimáfof, Az így kapott reakeióeíegyet szobahőmérsékleten két órás át keverjük, majd etílaceíát és váz. közölt megosztják. Az etdaeelshos fezist telkeit vizes rtáíríamkloríd-oldattal mossuk, vízmentes amgnézünnszukát fölött szarujuk és csökkenteti nyomáson bepároljuk. Tisztítás alán a maradékot szdtteígél-oszlopou kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, efcálúszerksot toluol és etíiacotút 3: í iérksgaíaranyü eíégyet használva. Az. ekkor kapod termékei dhzopropíléferből kristályosítják, amikor 2,6 -g (35 %) raeímylségben a lépés eísnadő vegyüköét kapjuk 123-125 ^;>C olvadásponttá hslványbama: kristályok alakjában, toffi (CöCipj o ppm: 8,75-8,66 (211, m). 8,99-1,14 (211, mk 1,83-2,81 (ÍR, mi. 2.02-2.17 üli. tfo, 2,25-2,45 és 2,47-2,62 (összesest 211, mindegyik m), 2,85 és 3,18 (összssess 213, mindegyik d, b-i2,8(fz}, 3,S84,64 és 4,63-4,16 (összeses 211, mindegyik raj, 4,85 és 4,86 (összeses IH, mindegyik s), 6,03 és 6,86 (összesen

1.H, mindegyik si. 7 J8-7.4S (4)1, m);

Tőmegspektrum (Cl, tm'z.s: 332 (ΝΡ'Ή). 262; t km est eredmények sCi^b cl ^W-P ^u edapsán:

· 6 ·· számított: C% ·-· 65,23. tí% - 5.48, N% - 4,23; talált: C% ·· 65,69, H% - 5.5.5, N% - 4,26,

2,6 g, a fenti b) lépésbeu ismerteted rnódön előállítod 5<a-cík)oprépsSÍáí&©iník2-Bmrfeetóí)-2-oxö·· 2,4,5,6,7,7ís-hexamdrotieíK5(3,2-cipiriáin 10 ml: sStzteőfeóiáruíd es 5 ml eeeísavanhtárid Hegyével készült oldatához jeges tnrdóvel végzett hűtés közben hozzáadustk 0,35 g 60 :iömeg%-es ásványulajns nátráumhiddd-diszperztót, majd az így kapott reakeióeiegyet tigyarsezen a feomérsékleíeti 36 percén át és ezután szobahőmérsékleten három érán át keverjék. A reakció befejeződése rfíéít a reakeióeiegyet etilacetáttal extraháltak, tnajd az extrák·· temet telített vizes rtátríuntklorid-oklstial messék, vízmentes nátriutttszulláí intést szárítjuk és csökkentett nyomásos bepárciljak. A kapón maradékot szdikogél-nszlopon kromatográfiás iísztitásnsk vetjük alá, eíuálószerkétn tőkről és eíkseeíéi 3:1 iéríőgaünányú «légyéi használva. Á terméket végül éüzöprögiléierböí kttsiáíyösítjuk, amikor 1,88 g (65 óvj inesnyiségben a lépés és egyben & példa címadő vegyüíetéf kapjak 120-122 ®€ olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában.

hi-WR (CDCIg) 6 ppm: 0,86-0^5 (M m). 0,994,16 (211, m), 2,27 (3H,s), 2.21-2.34 (IH, ml, 2,702.95 (4< mt, 3,47 (ifi, ¢1,4-1 $.01íz>, 3,57 (111,< > 15,1¾4,83 (IH, 8),6,27 (IB,s), 7,10-7,55 (411, m):

i í<-spektrum i K8rt v<_rax cm¹ ; 1758, 1704;

Töntegspektram (Cl. néz): 374 (M*44), 364;

Elemzési eredmények a CjoHögf'NÖyS képlet alapján: számítod; €% - 64,32,11% - 5,40. N 3á - 5,75:

talált: C% - 64,46,«% - 5,39, NA - 5,73.

Vériémezhe-aggregáeióra .kilej tett ítilübitáló hálás (etetés nmílett)

A kísérletben a Kasba €o,, Ltd. és Nippon bfesao Negye K.K, japán cég által szállított körülbelül 10 kg testídoregü hint kopó kutyákat használnak. Mindegyik csoportba 5 vagy 6 kutya tartozik, A vérlentezkeaggregemet <gy automankos céílcnwle-age-.-g,m-rtenel (a Mebamx Corpomncn 'P-WÍ-óV .ttussaeeva terméke) merjük Bem és munkatársai által a .1, Physiol., 166, 178 (1963) szakipxlamű helyen ismertetett módszer részlegesen módosm-n változnia alkalotazaaavai.

Az etetés után 2,5 órával. illetve 4,5 órával mmdégylk kutya lej.vénájából 5,4-5,4 mi véri veszünk 0,6 ml .3,8 vegyes:%-os: vizes nátíiumeináí-oídamt használva antikoagulássként. A clirát-elsíatinl elegydet- vért ezután oenirííügálásoak vetjük alá 240 ♦ g értéken 20 percen út, amikor vérlemezkékbes gazdag vérplazmái (a továbbiakban a PRP rovidnésstd ernhímk· es túlesne/kimen szegény re'rnlaznnu -,a totabb-akbar 1ΊΨ rotseuessei említjük) elkülönítve kapunk. A FRP-ben a vérlemezkék számát automatikus hematológiai elemző berendezéssel (a Sysmcx Corporation által K- i öOO márkanéven szállított termek) megszámoljuk, majd a ΡϊΨ-ben a vérlemezkék. számát 3 ♦ 10^ mi értékre beállítjuk. Az autommíkas vérlemezke-aggregotnérerben ezután küvetiában 240 μϊ. FRP-í diszperzéiunk, majd I percen ál 37 4? hőmérsékletén: előmelegítést végzünk, és ezt kővetően H) td menynyiségben ADP-i (végkoneentráeió: 20 μΜ) adagolunk a vórlemezkék aggregálódásának előidézése céljából. 16 pere elteltével a vértemczke-aggregációí mérjük, majd a maximális aggregációt meghatározzuk az úgynevezett beadás előtti érték snegáilaphásu céljából

A következő napon, az ek-tes u{ga 30 perccel mindegyik kísérleti vegyületet beadjuk a kutyáknak zseittón-kapszulában orálisan, A feeadas tttan két órával, illetve stégy órával vérmintát veszünk. A FSF-beu a

-7vértetnezke-aggtegálódást meghatározzuk, miáltal kiszámítjuk a maximális aggregálódást. A kísérleti vegyület itala scoajt ez >.< <Lg''es.i^,\5,i\bt·' wdíc^v 2a i'^r ι’Ί k.s<5m!tü\ie\ 5Λ.' kw*· k'X< < í Akui>v»«\ soniitásf végzünk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjak meg.

Ebben 3 táblázatban a szabad forrna’' kifejezés alap 2-acetoKÍ-5í«-ciklopropiíkart?ond-2-íluorbeiizil)4,5,6,?-tetrahidroíienop<2-cjpirídint és a inaiéért kifejezés alatt az 1. példában ismertetett módos? előállitott 2aeetoxt-5-(«-ciklopropilkatbostil’2-tluoríx«zil)-45,ó,7-^!,etrdbldrotieao[3,2-cjpíridin-mieátőt értjük.

1, táblázat

Vérlemezke- aggregácdó innibiíélasa (átlag .* standard eltérés) <. sál > Svada- u! í ? u \ 'fend

Kísérteti vegyidet	Dózis (tugfegj	n	vérfemszke-aggregálödás htihíbitáíása
2 óra	4 óra.
mateát	0,3	ő	50,9 * 14,5	58.6-:15,7
szabad fonta	0,3:	ő	21 ' 'D4	23,8 Í2.6

V erlemezke-aggr egálőd;isr ál kifejteti: snhibí(áló hatás (éhezte réssel) \ kocsin bér <’, <. o 5 Sri es Ntepvr Nosatt kcg·.0 K k mpan cég ib ,s sedhtn ' koruDelul kg testfőntegű hím kopó kutyákat használunk, Mindegyik csoportba 3 kutya tartozik. A vérfeínezke-aggregacióS egy automatikus vrérlemezke-aggíegotnéítml <a Mebaasx Corporation PÁM-őC” ntárkanevő terméke} mérjük Bont és munkatársat által a .k Physiol., 168, (74 (19ó3j szakirodalmi helyen ismertetett módszer részlegesen módoatíőti változata alkalmazásával.

Az: egész: éjszakái? át: előzetesen éheztetek kutyák fejvénájábói 5,4-5,4 ml vért veszüsk 0,0 ml 3,8 vegyekfe-os vizes sfetriimsoiírái-oldatet használva amikoaguláusíként. A. éitrát-eldattsi elegyített vert ezután eentriiegálásmfe vetjük alá 248 - g értéken 28 nercen át, anrtker vériemexkékben gazdag vérplazmát (a továbbiakban a PP.F rövidítéssel emirtjök) és vódetuezkekbea szegény vérplazmát, (a továbbiakban PPP rövidítéssel említjük) eíkalönítve kapunk. A. PKP-ben a vériemezkék szántát automatikus hematológiai elemző berendezéssel ín bvtrpnranon a'tai K-lthY niá. k me? cs szaíhtett \rme.-A megszámolok, majd a FFF-ben a sorterv kA számát 5 · κΛήηΙ éoékre beállítjuk. Az automatikus vériemezke-aggregométerben ezótán küvettábaa 240 ni PRÍM dlszpergálunk, majd 1 percen át 3? C hőmérsékletet?: előmeiegitésl: végzünk, és ezt követően 10 pl menynyisegnen ADP-s ívégkoseentiáeíd:: 20 (Ml adagolunk a vértentezkek aggregáiódásáitak előidézése oéijáböl. 10 perc elteltével a Vvcfenuzke-nggregaexu merjük, majd a maximális aggregseiot meghatározzuk az úgynevezett beadás előtti érték ntegállapitása céljából

A kővetkező napon mindegyik kísérleti vegyületet beadjuk a kutyáknak zselatin-kapszulában orálisan. ,A beadás után két órával, illetve négy érával vértniirtái veszünk. A FKP-ben a vérlemezke-aggregálódást meghatározzuk, miáltal kiszámítjuk a maxmnüis aggregáládásr.. A kísérlett vegyület által a vöileinezke-aggj-egálóáásban kiváltott gátlást (báj kiszámítjuk úgy, hogy a beadás előtt! értékkel ősszehtison irtási végzünk, A kapóit eredményeket a 2. táblázatban adjak meg.

b,\- ? a tabk,zatl\m s ? ?>^?t k ,e ío ?>an ív octdub.m su ertefe? n <von eíealh'ort 2-accto\?-5 ,_t C!ktepm:p5llíaíiboidl-2-flii<;rt>eí3Ízjl}--4,5,b,?-teírabidrotieso[5,2-el:pírÍd:m maleátoi és a szabad feruta” kifejezés alatt 2-aneíoxi-5-írt<-cikIop«:g>ilkaíá>onjl-2-d«:orbenzitM,Áfe?-teírahid£Mieno!3,2-e)pui:dmí értjük.

Véíleiíiezlre-aggregáéió ií-hibitálása tatlaa - stanlard eltérési >' eh' , e uíiv u\í i Vs

Kísérleti vegyidet	Dózis (tng/'kg)		vériome-zke- aggregáiődás inbíbltálása
2 Óra	Tóra
: maisát	1,1)	3	63,4 íé 22,9	88,5 5.7
szabad íornas	1,0	3	27.9 - 24,8	28.7 -·.-. 24.4

Az L és 2. táblázatok eredményei jelzik, hogy a 2-aeeáíx)-5--(oÍ-eÍklöprőpilkarbe®íb2-ll«erbenzil)-4,5,ó-T-tetralnőrottwop^-cjpiniám-mafcát ínhlbítálő hatása az ADP által kiváltott vériemezkt^aggregáelőrs erósebb, mini a ^-acewxAS-Ca-djkliopfopilkiárbofeih't-StMsfegwilMÁ^J-íetr^ik&’taimöPjá-S'lpkidla hatása, továbbá a 2-afi8toxi-5'(a-ctkkípropÜk;irbosíl-2-S-K)r!X«3zsii-4:.5,'b-7-toírabi4rose!íoP,2-c^?ip^:iííáts-mafeát kedvezőbb fanba? kolőgtal aktivitást imí&t, níiál a 2-aEelöxi-5-(oí-eiklopíOpilkafbomb2-tloorbenzd)-4,5,ó:,7-'tetralHdroiieim[3,2-c]piridín.

.L,.,ké^bmény_relóádifei..péída

Kemény kapszula

250 mg tifeegii, 3. számú kemény zselatin kapszulába betőlqük SÖ nag por álakó 2-aoetosi-5-(etcík:lopröpilkarbond-2-lmorbenzill-4,5,ó,74e(ra(ilöroíienoi3.2“Cjpiridis-nísleát, 128,7 mg láktóz, 7b sna; cellnlóz I 1 :ng -uagnezsaínszlea at nő mesh lytiktnéreta sz-tan átszitált kevereket.

2_:.ké«t^nvreloáHíÜst^lá2

Tabletta

Összekeverünk 50 a< por alak® 2-ae«©xit-.S-(aí«íkU^t<^l1kúásoíáír2-ífaöd5e^íí)-4sS_xS_x7-4ensh.idrotíenöp^-elpirídtii-isalesátoÍ, (24 mg laktózt. 25 iag cellulózt és I mg stagnéziirnisztearátoí, raa-jd a kapott keverékből íablettaző berendezésben 2i)0-20ö mg tömegé tablettákat: sajtolustk, amelyeket azutátt kívánt esetben bevonattal látunk el

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. 2-z\&etöxi-5-(-;x-eikfepropjlkarbe®il-2-üaorbe.iíZ3h'4,5,6,7-íetí-al)idro-ieno(3:,2-e]pir!d:in.-S5ateáí,
2. 2. Gyógyászati készítmény, amely barnaságként az I. igénypont szennüsör tartalma?..
3. 3. A 2. igénypont szerími gyógyászati keszjíniény melegvérüeknél nbmbos-képződós vagy en-boiizáeíó által kiváltott megbetegedések, kezelésére vagy megelőzésére,
4. 4. a 2, igénypont szerinti gyógyászati készítmény embernél trombózis vagy embólia kezelésére vagy megelőzésére.
5. 5. A 2. Igénypont szerinti gyógyászati készíitnésy embernél trombózis vagy embólia kezelésére.

   ó. .Az: 1, igénypont szerinti só alkalmazása mofegvétüekíiéí trombös-képzodés vagy ambollzádó állal kiváltott niegbetegedések -megelőzésére vagy kezdésére alkalnsas gyógyászati keszitníények előállítására.
6. 7, A 6< igénypont szerinti alkaknazás, ahol a gyógyászait készítmény embernél trombózis vagy esábólia megelőzésére vagy- kezelésére alkalmas.
7. 8, A ö« igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászait készítmény embernél trombózis vagy embólia kezelésére alkalmas:,