CH653026A5

CH653026A5 - Derivati diazolidinici, loro preparazione ed utilizzazione.

Info

Publication number: CH653026A5
Application number: CH2750/82A
Authority: CH
Inventors: Camillo-Mora Corvi
Original assignee: Corvi Camillo Spa
Priority date: 1981-05-12
Filing date: 1982-05-04
Publication date: 1985-12-13
Also published as: IT8121654A0; ZA82820B; AT378188B; SE8200570L; US4477458A; ES510036A0; NL8201748A; SE452883B; JPS6155915B2; DE3215610C2; GB2098215B; DE3215610A1; JPS57192375A; FR2505834A1; ES8302678A1; GB2098215A; IT1194793B; ATA160482A; FR2505834B1; BE892516A

Description

La presente invenzione concerne derivati tiazolidinici e loro sali con cationi farmacologicamente accettabili, presentanti attività farmacologica. Più in particolare, la presente invenzione 15 concerne derivati tiazolidinici di formula generale:

20

(I)'

_ m cui

Q rappresenta un gruppo metino (=CH) e R ed Ri, che possono essere uguali o diversi fra di loro, ciascuno rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno, 30 un gruppo metile, idrossile, alcossile, nitro (-NO3),

oppure, in cui

Q rappresenta un atomo di azoto, nel qual caso R = Rj = H, e in entrambi i casi 35 R2 e R3, che possono essere uguali o diversi fra di loro, ciascuno rappresenta un atomo di idrogeno, alchile, a 1-4 atomi di carbonio, lineare o ramificato, quale per esempio metile, etile, propile, t-butile, alchenile a 1-4 atomi di carbonio, quali ad esempio, vinile, allile, propenile, crotile; cicloalchile o cicloal-40 chenile, a 1-5 atomi di carbonio, eventualmente sostituito, come per esempio, ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, 2,2,3-tri-metil-ciclopent-3-enil-metile; arile, quale ad esempio fenile, naftile, fenile sostituito con un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo (Ci-C4)-alchile, un gruppo ammino; eterociclo 45 a 5-6 atomi nell'anello, quale ad esempio tienile, furile, pirroli-dile, imidazolile, piridile, ossazolile, tiazolile, pirimidinile; R4 e R5 che possono essere uguali o diversi fra di loro, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno o un gruppo alchile a 1-5 atomi di carbonio, e X rappresenta un catione farmacologica-50 mente accettabile, derivato da una base inorganica oppure da un alfa- o beta- amminoacido. Nel contesto della presente invenzione il termine «catione farmacologicamente accettabile derivato da una base inorganica oppure da un alfa- o beta-amminoacido» sta a designare un catione derivante da un idros-55 sido o da un carbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso oppure da alfa- e beta-amminoacidi quali lisina e arginina.

La presente invenzione concerne ànche un procedimento per la preparazione dei composti di formula generale (I).

Secondo un metodo attualmente preferito, i derivati tiazoli-60 dinici della presente invenzione si preparano condensando l'anidride ftalica (o suoi derivati di sostituzione), oppure l'anidride chinilinica disciolta in un solvente aprotico, con la corrispondente tiaziolidina in forma di base, oppure salificata con un acido alogenidrico, preferibilmente acido cloridrico. 65 In quest'ultimo caso si deve aggiungere una base in quantità sufficiente per neutralizzare l'acido cloridrico che si libera nel corso della reazione. La condensazione può essere condotta a una temperatura compresa fra 15°C e 80°C, nel tempo di 2-10

3

653 026

ore; a temperatura ambiente (15-20°C) con leggero raffreddamento essa avviene in 8-10 ore; preferibilmente, viene condotta a circa 20-60°C e viene normalmente completata in circa 3-8 ore; più preferibilmente ancora, la condensazione viene condotta a 35-40°C, in circa 4-6 ore.

Naturalmente, come è noto ai tecnici del ramo, la durata della condensazione può variare oltreché a seconda della temperatura di reazione, anche a seconda dei reagenti e dei solventi impiegati. Esempi di solventi aprotici utili per la preparazione dei composti della presente invenzione sono: cloruro di metilene, cloroformio, benzene, cicloesano. A seconda dei solventi impiegati può anche variare la temperatura e in corrispondenza di ciò il tempo di reazione. La temperatura può salire fino a 80°C, e il tempo di condensazione può essere ridotto a 2-3 ore.

La base utile per neutralizzare l'acido alogenidrico che si libera durante la reazione di condensazione, ovviamente nel caso in cui si usi una tiazolidina, in forma salificata, è scelta sia fra le basi inorganiche che organiche, con netta preferenza per le basi inorganiche, dato che l'impiego di basi organiche comporta un aggravio preparativo nelle operazioni di purificazione del prodotto finito. Esempi di basi inorganiche utili sono gli idros-sidi, i bicarbonati e i carbonati dei metalli alcalini e alcalino-terrosi, con preferenza del sodio e potassio fra i metalli alcalini, del calcio fra i metalli alcalino-terrosi, con esclusione di altri metalli del tipo.

Tra le basi organiche si preferisce la trietilammina.

I sali inorganici di formula (I) si possono ottenere trattando l'acido di formula (I) in soluzione acquosa, con la quantità stechiometrica di un idrossido, carbonato o bicarbonato corrispondente al sale inorganico desiderato. Per esempio, usando una quantità stechiometrica di idrossido, carbonato o bicarbonato di sodio, si ottiene una soluzione del sale sodico dell'acido di formula (I). In seguito a eliminazione dell'acqua per evaporazione o pro aggiunta di un solvente miscibile con l'acqua e di moderata polarità, come per esempio un dicanolo inferiore, si ottiene un sale inorganico sodico.

I sali organici di amminoacidi derivati dalla formula (I) si ottengono invece facendo reagire in acqua quantità stechiometriche 1:1 di acidi della formula (I) con amminoacidi (lisina) ed evaporando a secco, dopo filtrazione della soluzione acquosa.

I sali della formula (I) inorganici ed organici sono tutti idrosolubili. I sali di metalli alcalini e di calcio si ottengono in forma di polveri cristalline infusibili ad alto grado di purezza. Da detti sali, per cauta acidificazione con acido cloridrico diluito a freddo, si ottengono i corrispondenti acidi. Gli acidi di formula (I) si possono anche ottenere direttamente dalla miscela di reazione e, in questo caso, devono essere purificati per cristallizzazione secondo metodi di per sé noti.

Gli esempi che seguono servono a meglio illustrare la preparazione dei derivati tiazolidinici di formula generale (I) secondo il procedimento della presente invenzione. In base alla metodologia descritta negli esempi che seguono, il tecnico del ramo potrà facilmente preparare altri derivati tiazolidinici compresi nella formula generale (I) qui non specificamente esemplificati o descritti, senza che ciò richieda alcun contributo inventivo da parte sua.

Esempio 1

Acido benzoico-o-carbonil-tiazolidina (sale di Na) (CO/1177).

C,iNio03 N S Na p.m. 259,261.

In un reattore di laboratorio, munito di agitatore, termometro, refrigerante a riflusso, e imbuto gocciolatore, si sciolgono in 1500 mi di metilene cloruro anidro, esente da etanolo, 148,12 g di anidride ftalica pura. Sotto agitazione, per gocciolamento in 1-2 ore si aggiungono 89,16 g di tiazolidina base pura. La temperatura sale lentamente a 35°C. Dopo che la massa è divenuta omogenea e pressoché limpida, si lascia in agitazione per

3-4 ore. Si controlla la fine della reazione, procedendo quindi alla seguente finitura. La soluzione clorometilenica viene dapprima lavata per 2 volte con 1 litro di acqua, quindi disidratata, dopo separazione con Na2SC>4 anidro, filtrata ed evaporata a 5 secco. Il residuo oleoso di prodotto acido impuro viene ripreso con una soluzione acquosa di 52 g di Na2C03 in 500 mi di acqua. La soluzione alcalina viene tirata a secco a pressione ridotta. Il residuo secco viene purificato, sciogliendo in soluzione idroalcoolica al 70% di etanolo e, quindi, precipitando il sale io sodico puro per aggiunta di pari volume di isopropanolo. Resa = 70% sul teorico.

Analisi: per C11H10O3N S Na calcolato: C 50,96 H 3,89 N 5,40 S 12,37 trovato: C 50,89 H 3,87 N 5,38 S 12,33 15 Spettro I.R. (Emulsione in olio minerale)

Bande caratteristiche (cm-1)

1630 (y CO la banda ammidica); 1605 (yas COO); 1585 e 1555 (y C = C anello fenilico); 763 e 710; (as = asimmetrico)

20 Spettro N.M.R. in D2O Standard di riferimento DSS = Dimetilsilapentano solfonato diNa)

Segnali caratteristici AT (8 p.p.m.)

8 -s- 7,3 assorbimento complesso (4H, idrogeni aromatici): 25 4,7 s e 4,22 s (2H, N-CH2-S, rotazione impedita intorno al legame amidico C-N); 3,91 e 3,46 t (2H, J = 6,5 Hz, rotazione impedita).

Esempio 2

30 Acido benzoico-o-carbonil-2-metiltiazolidina (sale Na)

(CO/1218).

C12 Hi203NSNa p.m. 273,291.

In un reattore di laboratorio, munito di agitatore, termome-35 tro, e refrigerante a riflusso, si introducono, in 50 mi di cloruro di metilene puro, 14,82 g di anidride ftalica, 10,6 g di sodio carbonato anidro F.U., 13,96 g di 2-metiltiazolidina HCl. Si porta all'ebollizione (40°C) e si mantiene sotto agitazione per 1-2 ore, controllando la fine della reazione. Si filtra, si riprende 40 il prodotto solido con 300 mi di metanolo assoluto R.P., che scioglie il sale sodico del prodotto, lasciando indisciolti i sali inorganici. Si evapora a secco la soluzione metanilica, il prodotto greggio, esente da sali, viene purificato seguendo la metodica già citata nell'esempio 1 e cioè precipitando il sale sodico 45 puro con isopropanolo da una soluzione idroetanolica.

Resa: 58% sul teorico.

Analisi: per C12H12O3NS Na calcolato: C 52,73 H 4,43 N 5,13 S 11,73 trovato: C 52,20 H 4,35 N 4,98 S 11,58 50 Spettro I.R. (emulsione in olio minerale): bande caratteristiche (cm"1)

1620 (y CO, la banda ammidica); 1600 (Yas COO ); 1585 e 1560 (y (C = C, anello fenilico); 778 e 745.

Spettro N.M.R. in D2O (Standard di riferimento DSS)

55 Segnali caratteristici AT (8 p.p.m.)

8,1 -h 7,3 assorbimento complesso (4 H, idrogeni aromatici) 5,58 q e 4,85 q (IH, NCHS, J = 6,0 Hz, rotazione impedita intorno al legame ammidico C-N) 1,47 d e 1,21 d (3H, CH-CH3, J = 6 Hz, rotazione impedita).

60

Esempio 3

Acido benzoico o-carbonil-2-etiltiazolidina (sale di Na) (CO/1217).

Ci3HI403N S Na p.m. 287,311.

65

In un reattore di laboratorio, munito di agitatore, termometro, refrigerante a riflusso, e imbuto gocciolatore, si introducono 150 mi di metilene cloruro puro, 14,86 g di anidride ftalica,

653 026

4

10,6 g di Na2C03, FU, 15,36 g di 2-etiltiazolidina HCl. La reazione di condensazione e la finitura procedono come nell'esempio 2.

Resa = 60% sul teorico.

Analisi: per C13 H14O3N S Na calcolato: C 54,34 H 4,91 N 4,87 S 11,16 trovato: C 53,97 H 4,75 N 4,80 S 11,00

Spettro I.R. (emulsione in olio minerale): bande caratteristiche (cm-1)

1625 (y CO, la banda ammidica); 1602 (Yas COO"); 1585 e 1560 (y C = C, anello fenilico) 770 e 740.

Spettro N.M.R. in D20 (standard di riferimento DSS)

Segnali caratteristici AT (5 p.p.m.)

8,1 + 7,3 assorbimento complesso (4H, idrogeni aromatici); 5,49 dd e 4,59 dd (1 H, N-CH-S, J = 9 e 5 Hz, rotazione impedita attorno al legame ammidico CN) 1,03 t e 0,66 t (3 H, CH2-CH3, J = 7,5 Hz, rotazione impedita).

Esempio 4

Acido benzoico-o-carbonil-2-propiltiazolidina (sale di Na) (CO/1226).

C14H16O3N S Na p.m. 301,341.

Il prodotto viene preparato in analogia con l'esempio 1 facendo reagire in 150 mi di metilene cloruro puro, 14,82 g di anidride ftalica con 13,12 g di 2-propiltiazolidina base pura, e completando la preparazione con lo stesso metodo di finitura e purificazione dell'esempio 1.

Resa = 45% sul teorico.

Analisi: per C14H16O3 N S Na calcolato: C 55,80 H 5,35 N 4,65 S 10,64 trovato: C 55,70 H 5,28 N 4,80 S 10,55

Spettro I.R. (emulsione in olio minerale); bande caratteristiche (cm4)

1633 (y CO, la banda ammidica); 1610 (Yas COO ); 1590 e 1565 (y C = C, anello fenilico); 765 e 710.

Spettro N.M.R. in D20 (standard di riferimento DSS)

Segnali caratteristici AT (8 p.p.m.)

8.1 7,3 assorbimento complesso (4H idrogeni aromatici); 5,52 dd e 4,73 dd (IH, N-CH-S, J = 9 e 5 Hz, rotazione impedita attorno al legame ammidico CN); 0,98 t e 0,511 (3H, CH2-CH2-CH3, J = 6,5 Hz, rotazione impedita).

Esempio 5

Acido benzoico-o-carbonil-2(2 ',2',3 '-trimetil-ciclopent-3 '-enil)--metiltiazolidina sale di Na (CO/1178).

C20H24O3N S Na p.m. 381,461.

Il prodotto viene preparato in analogia con l'esempio 1, facendo reagire in 150 mi di metilene cloruro puro, 14,82 g di anidride ftalica con 21,67 g di 2(2',2',3'-trimetil-ciclopent-3'--enil)-metiltiazolidina base pura e completando la preparazione con lo stesso metodo di finitura e purificazione dell'esempio 1. Resa = 45% sul teorico.

Analisi: per C20H24N O3 S Na calcolato: C 62,97 H 6,34 N 3,67 S 8,41 trovato: C 62,50 H 6,22 N 3,58 S 8,32 Spettro I.R. (emulsione in olio minerale): bande caratteristiche (cm-1)

1630 (y CO, la banda ammidica) 1610 (Yas COO"); 1595 e 1670 (y C = C anello fenilico); 775 e 745.

Spettro N.M.R. in D2O (standard di riferimento DSS)

Segnali caratteristici AT (ô p.p.m.)

8.2 -4- 7,0 assorbimento complesso (4H, idrogeni aromatici) 1,55 br s 1,40 br s (CH = C-CH3); 1,0 s, 0,95 s, 0,8 s, 0,77 s, 0,65 s, e 0,57 s (gern CH3).

Esempio 6

Acido benzoico-o-carbonil-2-feniltiazolidina (sale di Na) (CO/1220)

C17H14O3N S Na p.m. 335,351.

Il prodotto viene preparato in analogia con l'esempio 1 facendo reagire in 150 mi di metilene cloruro puro 14,8 g di anidride ftalica con 16,5 g di 2-feniltiazolidina base pura e completando la preparazione con lo stesso metodo di finitura e purificazione dell'esempio 1.

Resa = 68% del teorico.

Analisi: per Cn H14O3 N S Na calcolato: C 60,88 H 4,21 N 4,18 S 9,56 trovato: C 60,76 H 4,15 N 4,12 S 9,46 Spettro I.R. (emulsione in olio minerale): bande caratteristiche (cm"1)

1625 (y CO, la banda ammidica); 1608 (Yas COO"); 1585 e 1560 (y C = C anello fenilico); 760 e 705.

Spettro N.M.R. in D20 (standard di riferimento DSS)

Segnali caratteristici AT (5 p.p.m.)

8,1 -4- 6,6 assorbimento complesso (9H, idrogeni aromatici); 6,57 s e 5,77 s (IH, N-CH-S, rotazione impedita attorno al legame ammidico C-N).

Esempio 7

Acido benzoico-o-carbonil-tiazolidina (CO/1177 bis) CnHnN 03 S p.m. 237,274.

In apposito reattore munito di agitatore, termometro, refrigerante a riflusso, vengono sciolti 29,6 g di anidride ftalica in 220 mi di metilene cloruro puro, anidro esente da etanolo; si fa reagire con 17,8 g di tiazolidina base pura, come nell'esempio 1. Terminata la reazione, la soluzione clorometilenica, lavata 2 volte con acqua, viene disidratata con Na2S04 anidro e tirata a secco. Il residuo viene cristallizzato da acqua, dando il prodotto acido puro avente unp.f. = 138°C.

Analisi: per Cu Hn N O3

calcolato: C 55,68 H 4,67 N 5,90 S 13,51 trovato: C 55,60 H 4,64 N 5,81 S 13,46 Spettro I.R. (emulsione in olio minerale): bande caratteristiche (cm'1 )

1720 (y CO, acido); 1607 (y CO la banda ammidica); 1590 e 1570 (y C = C anello fenilico); 775.

Spettro N.M.R. in CDCI3 (standard di riferimento, tetra-metilsilano)

8,1 h- 7,2 assorbimento complesso (4H idrogeni aromatici) 4,71 s e 4,09 s (2H, N-CH2-S rotazione impedita intorno al legame ammidico C-N) 3,98 t e 3,39 t (2H, J = 6,5 Hz, rotazione impedita, CONCH2-CH2) 3,04 t e 2,88 t (2H, J = 6,5 Hz, rotazione impedita CH2-CH2-S)

Spettro MS Picchi caratteristici

70 eV 237 (M + ), 148; 104; 89; 76; 50 D.I.S. a 170°C

(Spettrometro di massa modello Hitachi RMU - 6D).

Esempio 8

Acido benzoico-o-carbonil-tiazolìdina (sale di K) (CO/1241)

Ciò H10N O3S K p.m.275,364

In un reattore di laboratorio munito di agitatore, refrigerante a riflusso, imbuto gocciolatore, vengono fatti reagire in 1000 mi di metilene cloruro puro anidro, esente da etanolo, 74,6 g di anidride ftalica e 46,4 g di tiazolidina base. Si completa la reazione in 1 ora, si lava per 2 volte con acqua distillata, e dopo disidratazione si tira a secco la soluzione clorometilenica a pressione ridotta. Il residuo semisolido ottenuto viene ripreso con una soluzione acquosa di K2CO3 (32,6 g in 600 mi di

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

653 026

acqua). La soluzione viene estratta ripetutamente (3 volte) con metilen cloruro puro, e dopo separazione viene evaporata a secco. Si ottiene una massa bianca cristallina che viene essiccata in stufa.

Resa = 72% del teorico.

Analisi: per CioHioN O3S K

calcolato: C 47,98 H 3,66 N 5,09 S 11,64 trovato: C 47,75 H 3,58 N 5,01 S 11,58 La struttura del sale è stata confermata in accordo con la struttura determinata mediante spettri I.R., NMR (vedi esempio 1).

Esempio 9

Acido benzoico-o-carbonil-tiazoiidina (sale di Ca) (CO/1240) C22H2oN20fiS2Ca p.m. 512,61

Nota: 2 moli di acido benzoico-o-carbonil-tiazolidina vengono salificate da 1 atomo di Ca.

Si procede come nell'esempio 8 facendo reagire 74,06 g di anidride ftalica con 46,4 g di tiazolidina base nelle identiche condizioni. La soluzione clorometilenica lavata viene tirata a secco. Il residuo semisolido viene ripreso con 500 mi di acqua e sotto forte agitazione si aggiungono 23,3 g di CaC03 purissimo fino a pH 6,5 circa. Si filtra l'eccesso di CaCC>3 e la soluzione acquosa viene ripetutamente lavata (3 volte) con cloruro di metilene puro. La soluzione clorometilenica separata viene tirata a secco, ottenendo una massa cristallina bianca che viene essiccata a 40°C, in stufa, a pressione ridotta.

Resa = 65% sul teorico.

Analisi: per C22H20N2O6S2 Ca calcolato: C 51,54 H 3,93 N 5,47 S 12,51 trovato: C 51,46 H 3,88 N 5,51 S 12,43

La struttura del sale è stata confermata in accordo con la struttura determinata mediante spettri I.R., NMR (vedi esempio 1).

Esempio 10

Acido 2-tiazolidinil-N-carbonil)-3-piridin-carbossilico (sale di Na) (CO/1242)

C10H9O3N2S Na p.m. 260,255

In un reattore da 500 mi, munito di agitatore, termometro, refrigerante a riflusso, e imbuto gocciolatore, si sciolgono in 150 mi di metilen cloruro puro, esente da etanolo, 14,9 g di anidride chinolinica, (anidride dell'acido 2,3-piridindicarbossilico). In 1-2 ore, per lento gocciolamento si aggiungono 8,9 g di tiazolidina base pura. La temperatura sale da 20 a 25 °C e la massa diventa limpida. Si agita per 2-3 ore, facendo il controllo di completamento di reazione. Si evapora quindi a secco. Il residuo semisolido viene ripreso con una soluzione di 7,5 g di NaHCC>3 in 150 mi di acqua e tirato a secco. Il residuo secco di sale sodico viene trattato a caldo con 180 mi di una soluzione idroetanolica (75% di etanolo) e precipitato con un ugual volume di isopropanolo.

Resa = 50% sul teorico.

Analisi: per C10H9 O3N2S Na calcolato: C 46,15 H 3,49 N 10,77 S 12,32 trovato: C 45,95 H 3,40 N 10,82 S 12,11 Spettro I.R. (in olio minerale): bande caratteristiche (cm1) 1628 (y CO, la banda ammidica); 1608 (yas COO ); 1575 e 1557 (y C = C anello fenilico); 790 e 750 Spettro NMR in D20 (standard di riferimento DSS)

Segnali caratteristici AT (6 p.p.m.)

8,72 dd, 8,40 dd e 7,70 dd (3H, protoni aromatici); 4,79 s e 4,28 s (2H, N-CH2-S, rotazione impedita attorno al legame ammidico C-N); 4,00 t e 3,53 t (2H, J = 6 Hz, rotazione impedita); 3,22 t e 3,09 t (2H, J = 6 Hz, rotazione impedita).

I composti di formula generale (I) sono farmacologicamente attivi. In particolare, essi presentano una notevole attività mu-colitica fluidificante tale da rendere particolarmente vantaggioso il loro impiego nella terapia umana in tutti i casi di affezioni acute e croniche dell'apparato respiratorio, accompagnate da ipersecrezione bronchiale. Pertanto, la presente invenzione concerne anche le composizioni farmaceutiche che, accanto ad adatti veicoli farmaceutici, contengono, quale sostanza attiva, un composto della formula generale (I) della presente invenzione.

Nel contesto della presente descrizione, il termine «veicolo farmaceutico» si riferisce a quelle sostanze di carica o di supporto, diluenti o incapsulanti, solide o liquide, farmaceuticamente inerti e non tossiche, comunemente usate nell'industria farmaceutica per la preparazione delle composizioni farmaceutiche. Alcuni esempi di sostanze che possono essere impiegate come veicoli farmaceutici nelle varie forme farmaceutiche sono:

nella forma compresse-discoidi, gli eccipienti preferiti sono il lattosio, l'amido (di mais o di patata), la cellulosa e derivati, con tutte le aggiunte che favoriscono la preparazione della forma farmaceutica, come la silice precipitata, il talco, lo stearato di calcio o di magnesio.

Nella forma di supposte, l'eccipiente principale è costituito da trigliceridi di acidi grassi puri o miscelati con derivati ossieti-lati di adatto peso molecolare (polietilenglicoli), con eventuali aggiunte di prodotti atti a proteggere e mantenere stabile il composto attivo, come antiossidanti; per la forma di aerosol, sono preferite le forme in polvere, ottenute mescolando il prodotto attivo con lattosio o con altre polveri inerti.

Per la preparazione di forme iniettabili, i composti attivi vengono portati in soluzione isotonica a pH = 7,5, infilando sotto azoto, dopo sterilizzazione a freddo; può essere adottata anche la preparazione di forme iniettabili liofilizzate o in polvere sterile da sciogliere con apposita fiala solvente.

Nella forma di granulati (bustine), gli eccipienti impiegati sono analoghi a quelli impiegati sotto forma di compresse (zuccheri, amidi, ecc.).

Infine, nella forma di sciroppo i composti attivi vengono disciolti in soluzioni acquose di zuccheri (saccarosio, glucosio, ecc.) con, possibile aggiunta di sorbitolo, nonché agenti coloranti ammessi dalla legge, aromatizzanti e conservanti.

I composti di formula generale (I) vengono somministrati per via orale o per via parenterale mediante iniezione oppure come aerosol. I dosaggi di tali composti sono compresi nell'intervallo fra 60 e 400 mg al dì. Più in particolare, se sotto forma di compresse, 2-4 compresse al dì; sotto forma di sciroppo, 1 misurino 2 volte al dì fino a compimento dei 2 anni di età; oltre i due anni, 2 o più misurini 2 volte al dì; sotto forma di fiale, 1-2 fiale al dì; sotto forma di supposte, 1-2 supposte al dì; sotto forma di aerosol, 1-2 applicazioni al dì.

L'esatta dose giornaliera, tuttavia, dipende naturalmente dall'età, dal peso corporeo e dalle condizioni del paziente.

La presente invenzione concerne anche i preparati farmaceutici in unità di dose. Ciò significa che i preparati farmaceutici sono in forma di singole parti, ad esempio, fiale, compresse, discoidi, capsule, supposte, il cui contenuto di sostanza attiva corrisponde a una frazione o a un multiplo della dose singola. Le unità di dose possono ad esempio contenere 1,2,3 oppure 4 dosi singole come pure 1/2, 1/3, 1/4 di una dose singola. Una dose singola contiene, preferibilmente, la quantità di sostanza attiva che viene somministrata in una applicazione e che corrisponde ordinariamente a tutta, a metà, ad un terzo o a un quarto della dose giornaliera. Quali preferite composizioni farmaceutiche in unità di dose se menzionano fiale, compresse o discoidi, aerosol in capsule o in soluzione, supposte, sciroppi e bustine. Più in particolare si preferiscono, attualmente:

Fiale: 60 mg in 4 mi - Compresse o discoidi: 100 g - Aerosol capsule: 40 mg o soluzione all'1,5% - Supposte 200 mg;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

653 026

6

100 mg; 20 mg; Sciroppo: 1%; bustine: 100 mg. (I pesi indicati, in mg, e le quantità percentuali, si riferiscono alla sostanza attiva contenuta).

Esempi di composizioni farmaceutiche in unità di dose:

Per la preparazione delle seguenti composizioni farmaceutiche si è sempre usato, come sostanza farmacologicamente attiva, il composto dell'esempio 1, ossia il sale sodico dell'acido benzoico-o-carbonil-tiazolidina contrassegnato con la sigla CO/1177. Ciò principalmente per il fatto che tale composto è quello che ha rivelato le caratteristiche migliori. La preparazione di composizioni farmaceutiche aventi, quali sostanza farmacologicamente attiva, uno qualsiasi degli altri composti di formula (I) non comporta alcuna difficoltà per il tecnico del ramo e pertanto agli esempi seguenti non deve essere attribuito alcun carattere limitativo della presente invenzione.

Esempio A: discoidi

Per 1 discoide

1)

Ac. benzoico-o-carbossilidina

(sale di Na) (CO/1177)

100 mg

2)

Amido essiccato per polverizzazione

70 mg

3)

Lattosio essiccato per polverizzazione

100 mg

4)

Cellulosa microcristallina

70 mg

5)

Stearato di magnesio

5 mg

6)

Silice precipitata

6 mg

7)

Talco

6 mg

8) Idrossipropilmetilcellulosa 15 mg

9) Biossido di titanio 8 mg

Procedimento di preparazione:

In apposito mescolatore si mescolano gli ingredienti da 1 a 7, si comprime la miscela su di una comprimitrice rotativa e poi si rivestono le compresse con una vernice immergendole in una soluzione degli ingredienti 8 e 9 in un solvente clorurato. Si ottengono così dei discoidi omogenei di un peso unitario di 380 mg.

Esempio B: Aerosol in polvere

Per 1 capsula

1) Ac. benzoico-o-carboniltiazolidina

(sale di Na) (CO/1177) 40 mg

2) Lattosio 40 mg

Procedimento di preparazione:

Si mescolano i due ingredienti e si micronizza la miscela al di sotto di 10 micron. Si richiude la miscela in capsule di gelatina rigida.

Esempio C: Sciroppo

Per 100 mi

1) Ac. benzoico-o-carboniltiazolidina

(sale di Na) (CO/1177) 1 g

2) Sorbitolo 70% 30 g

3) Saccarosio 20 g

4) Glicerina 5 g

5) Estr. fluido di arancio amaro 0,1 g

6) Estr. fluido di arancio dolce 0,2 g „

7) Acqua deionizzata q.b. a 100 mi

Procedimento di preparazione:

In un recipiente di acciaio inox AISI 304 munito di agitatore si pone una parte (1/5 del volume totale) di acqua deionizzata e sotto agitazione si aggiungono, nell'ordine, gli ingredienti 2, 4, 3, 5, 6 agitando fino a completa soluzione. Si porta a volume,

si filtra su filtro-pressa munito di cartoncini e filtri antipelo e si raccoglie in apposito contenitore in acciaio AISI 316. Si dosa lo sciroppo in flaconi da 100 mi di vetro giallo, che vengono chiusi con tappo a ghiera in alluminio con sotto-tappo.

Esempio D: Fiale

Per 1 fiala

1) Acido benzoico-o-carboniltiazolidina

(sale Na) (CO/1177) 60 mg

2) Sorbitolo 100 mg

3) Sodio metabisolfito 1,5 mg

4) Acqua bidistillata apirogena q.b. a 4 mi

Procedimento di preparazione:

Si sciolgono gli ingredienti solidi 2, 3, 1, nell'ordine, in acqua bidistillata apirogena (soluzione a pH = 7,5), si filtra sterilmente a freddo e si infiala sotto azoto in fiala scura. Il liquido infialato è limpido, incolore, sterile e apirogeno.

Esempio E: Bustine da 5 g

Per 1 bustina

1) Ac. benzoico-o-carbonil-tiazolidina

(sale Na) (CO/1177) 100 mg

2) Liofilizzato di arancia 750 mg

3) Glucosio liquido 150 mg

4) Essenza di arancia 40 mg

5) Saccarosio 4060 mg

Procedimento di preparazione:

Si prepara un granulato costituito dagli ingredienti 2, 3, 4, 5 comprendente la sostanza attiva nelle proporzioni indicate. Si carica in bustine termosaldabili dosando a 5 g per bustina.

Esempio F: Supposte

Per 1 supposta

1) Ac. benzoico-o-carbonil-tiazolidina

(sale Na) (CO/1177) 200 mg

2) Poliossietilenglicole 1000 100 mg

3) Poliossietilenglicole 2000 100 mg

4) 2-tert-butil-4-idrossianisolo 10 mg

5) Trigliceridi di ac. grassi saturi q.b. a 2000 mg

Procedimento di preparazione:

In apposito fusore in acciaio inox AISI 304 si caricano gli ingredienti 5, 2, 3, 4 fondendo la massa risultante a circa 37,5°C e, agitando lentamente, si aggiunge la sostanza attiva micronizzata fino ad ottenere una emulsione omogenea. Si esegue il colaggio nei contenitori che vengono termosaldati e raffreddati. Il p.f. delle supposte è di 37,5-38°C.

SAGGI FARMACOLOGICI

Qui di seguito si riportano i risultati relativi al composto attualmente considerato come il più rappresentativo della classe definita dalla formula generale (I).

L'attività farmacologica è stata determinata studiando l'effetto del composto (CO/1177) sulla a) mucoproduzione del coniglio secondo il metodo descritto da R.Scuri e Coli. (Boll. Chim. Farm. 119, 181, 1980);

b) viscosità del muco di animali (conigli) sani e/o resi bronchi-tici sperimentalmente, usando per le determinazioni viscosi-metriche, un microviscosimetro Contraves Rehomat a 15 velocità in scansione automatica;

c) Viscosità della mucina gastrica di porco «in vitro», usando per le determinazioni viscosimetriche un microviscosimetro Contraves Rehomat a 15 velocità in scansione automatica.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

653 026

Le prove di tossicità acuta e subacuta sono state effettuate usando topi Swiss e ratti Wistar di entrambi i sessi.

Tabella 1

Attività sulla mucoproduzione del coniglio. (X ± E.S.)

Sostanza

Dose mg/kg

Via di somm.

Mucoproduzione: mg/h alle ore —4 0 0-4

Var.

%

Controlli

(8)

OS

17,880 + 6,250

16,910±8,320

- 5,5

CO/1177

(10)

400

OS

15,550± 5,040

30,730 + 7,630**

+ 97,6

(7)

200

OS

57,030 + 5,580

86,250 ±10,80**

+ 51,2

(10)

100

OS

29,490 + 5,330

34,320 ±5,850

+ 16,3

Controlli

(10)

OS

21,818 ± 1,095

23,003 ±0,951

+ 5,4

N-Acetilcisteina

(10)

600

OS

23,308 + 1,071

32,512+1,365**

+ 39,4

400

OS

21,685+0,791

22,713 ±0,947

+ 4,7

S-Carbossimetilcisteina

(10)

600

OS

23,923 + 1,247

32,120 ±1,630**

+ 34,2

400

OS

26,925 + 1,143

35,339± 1,376**

+ 31,2

Mercaptopropionilglicina

(10)

600

OS

22,958 + 1,213

34,432± 1,813**

+ 49,9

400

OS

22,097 + 0,964

32,053 ±1,292**

+ 45,0

Bromexina

(10)

600

OS

24,483 + 1,087

34,440 ±1,446**

+ 40,6

400

OS

20,866 + 0,768

27,414± 1,071**

+ 31,3

Controlli

(9)

—

i.v.

20,380 + 8,250

18,550±7,830

— 8,0

CO/1177 *

(10)

10

i.v.

28,790 + 4,750

49,250 ±6,020**

+ 71,0

(10)

5

i.v.

27,950+1,032

37,650 ±0,231**

+ 34,6

(10)

2,5

i.v.

39,660+16,88

52,760 ± 20,29**

+ 32,0

Controlli

(10)

i.v.

21,202 + 0,838

21,099 ±0,606

- 0,5

N-Acetilcisteina

(10)

10

i.v.

20,678 + 0,624

30,988 ±1,078**

+ 49,8

5

i.v.

22,478 + 0,740

29,058 ±0,946**

+ 29,2

Mercaptopropionilglicina

(10)

20

i.v.

25,615 + 1,108

36,630 ±1,565**

+ 43,0

10

i.v.

23,990+1,043

32,121 ±1,013**

+ 33,8

Controlli

(9)

—

i.v.

20,380 + 8,250

18,550±7,830

— 8,0

CO/1220 *

(8)

10

i.v.

21,740 + 3,810

31,300±2,240**

+ 43,5

CO/1226 +

(8)

10

i.v.

23,410 + 2,710

29,730 ±4,510

+ 26,9

CO/1178 *

(7)

10

i.v.

22,410 + 4,710

26,890 ±6,210

+ 19,9

CO/1242 *

(8)

10

i.v.

23,510 + 3,810

31,030 ±2,840*

+ 39,0

** P <0,01 () Numero animali

* P <0,05 + Esempi di termini della serie citati e dotati di azione farmacologica

Tabella 2

Attività fluidificante - Animali sani - Somministrazione per via endovenosa

Dose Viscosità: cps. alle velocità - g/min. (X)

Sostanza mg/ Tempo

kg

17,4

25

33,6

44,3

56,1

77,9

113,2

152

200

266,8

352

Controlli

(4)

—

24-> 0

10,15

9,85

9,00

8,00

7,50

5,20

4,10

3,70

3,31

3,20

3,00

0-24

12,50

10,70

8,50

7,00

6,80

6,00

5,20

4,00

3,80

3,40

3,20

Var. Vo

+ 23

+ 8,6

+ 5,6

—12,5

-9,4

+ 15

+ 36

+ 8

+ 14

+ 6

CO/1177

(4)

20

—24-» 0

9,56

10,58

9,20

7,00

7,50

5,49

3,61

3,42

3,48

3,19

3,05

0-24

0

0,88

1,97

2,00

2,43

2,55

2,25

2,18

2,04

1,94

1,91

Var. %

—100

—81,7

—78,6

—71,5

—67,6

—53,6

—37,7

—36,3

—41,4

—39,2

—37,4

( ) Numero animali

653 026

8

Tabella 3

Attività fluidificante - Animali bronchitici - Somministrazione endovenosa

Sostanza

Dose mg/ kg

Tempo

17,4

25

33,6

Viscosità: cps. alle velocità - g/min. (X) 44,3 56,1 77,9 113,2 152

200

266,8

352

Controlli

(4)

—

24-> 0

138,47

100,7

82,67

69,2

38,57

24,4

20,4

15,5

11,4

8,0

5,8

0-24

141,50

110,2

91,40

75,2

44,60

28,7

25,2

18,0

13,4

10,3

6,2

Var. %

+ 2

+ 9

+ 10

+ 17

+ 15

+ 17

+ 23

+ 16

+ 27

+ 28

+ 6

CO/1177

(4)

20

—24-> 0

149,30

99,7

71,70

51,6

30,10

27,4

18,5

16,3

12,0

8,5

6,0

0-24

50,30

41,5

28,70

22,4

14,50

10,7

6,7

5,2

4,0

2,4

1,9

Var. %

—66,4

—58,4

—60

—56,6

-51,9

—60,9

—63,8

1

00 VO

1

—66,7

—71,8

—68,9

( ) Numero animali

Tabella 4

Attività fluidificante «in vitro» - Mucina gastrica di porco

Viscosità: cps. alle velocità - g/min. (X)

Sostanza Conc

%

17,4

25

33,6

44,3

56,1

77,9

113,2

152

200

266,8

352

Mucina + H2O (0,1 mi)

—

27,66

27,65

26,73

26,66

26,00

24,61

22,70

20,69

18,74

17,20

15,37

CO/1177

2

24,87

22,39

24,05

22,92

23,14

20,91

20,88

18,81

17,24

15,48

14,29

Var. %

—10,9

-19,1

—10,1

-14,1

—11

—15,4

-8,1

-9,1

-8,1

—10

-7,1

Mucina + H2O (0,1 mi)

—

28,81

27,40

27,00

26,51

25,84

22,81

21,57

19,50

18,20

16,51

14,90

N-Acetilcisteina

2

25,64

25,20

24,30

23,32

23,77

20,30

19,41

17,94

16,19

14,52

13,70

Var. <7o

-11,9

-8,1

—10

—12,4

-8,1

-11,1

—10,1

—8

-11,1

—12,1

-8,1

Tabella 5 Tossicità subacuta

Tossicità acuta 40 Si sono usati ratti Wistar di entrambi i sessi ed in gruppi di

; 20 unità/sesso/dose. La durata del trattamento è stata di 4 set-

Sostanza Specie Via di DL50 - mg(kg timane e le vie di somministrazione usate sono state quella orale

CO/1177 animale somm. (sondaggio gastrico) e quella sottocutanea.

Sono stati registrati i seguenti parametri: comportamento 45 generale, mortalità, consumo di cibo, accrescimento ponderale, esami ematologici, esami ematochimici, esami delle urine, peso ed esame istologico degli organi più importanti.

Le dosi impiegate sono state: 150-300-1200 mg/kg per os e 150-300-900 mg/kg s.c.

50 II composto secondo la presente invenzione CO/1177 ha evidenziato effetti tossici solo con la dose di 1200 mg/kg os.

Topo i.v. 3000

os > 5000

Ratto i.v. > 5000

os > 5000

Coniglio i.v. ~ 3500

v

Claims

653 026
2. Acido benzoico-o-carbonil-tiazolidina e i suoi sali farmaceuticamente accettabili,

Acido benzoico-o-carbonil-2-propiltiazolidina e i suoi sali farmaceuticamente accettabili,

Acido benzoico-o-carbonil-2-feniltiazolidina e i suoi sali farmaceuticamente accettabili,

Acido benzoico-o-carbonil-2-(2'2'3'-trimetilciclopent-3'-enil-metil)-tiazolidina e i suoi sali farmaceuticamente accettabili, e

Acido 2-(tiazolidin-2-carbonil)-3-piridin-carbossilico e i suoi sali farmaceuticamente accettabili, come derivati dioazolidinici di formula (I), secondo la rivendicazione 1.

2

RIVENDICAZIONI 1. Derivati tiazolidinici di formula (I)

(I)

macologicamente efficace di uno dei composti di cui alla rivendicazione 2, come ingrediente attivo, in combinazione con almeno un veicolo farmaceutico come qui definito.

7. Utilizzazione secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che le composizioni comprendono da 20 mg a 400 mg di un composto di formula (I), come ingrediente attivo, e almeno un veicolo farmaceutico come qui definito, in forma di dosaggio unitario.

m cui

Q rappresenta un gruppo metino (=CH), e R ed Ri, che possono essere uguali o diversi fra di loro, ciascuno rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno, un gruppo metile, idrossile, alcossile, nitro,

oppure, in cui

Q rappresenta un atomo di azoto, nel qual caso R = Rj = H, e in entrambi i casi,

R2 e R3, che possono essere uguali o diversi fra di loro, ciascuno rappresenta un atomo di idrogeno, alchile a 1-4 atomi di carbonio, lineare o ramificato, alchenile a 1-4 atomi di carbonio, cicloalchile a 1-5 atomi di carbonio, eventualmente sostituito, fenile, naftile, fenile sostituito con un gruppo idrossile o con un atomo di alogeno, con un gruppo (C1-C4) alchile, con un gruppo ammino, eterociclo a 5-6 membri nell'anello,

R4 e R5, che possono essere uguali o diversi fra di loro, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno o un gruppo alchile a 1-5 atomi di carbonio, e

X rappresenta idrogeno o un catione farmacologicamente accettabile derivato da una base inorganica oppure da un alfa-o beta- amminoacido.
3. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si condensa l'anidride ftalica oppure l'anidride chino-linica corrispondente, disciolta in un solvente aprotico, con la corrispondente tiazolidina in forma di base, in un intervallo di temperatura compreso fra 15°C e 80°C ed un intervallo di tempo compreso fra 2 e 10 ore.
4. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (I), secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si condensa l'anidride ftalica oppure l'anidride chino-lica corrispondente, disciolta in un solvente aprotico, con la corrispondente tiazolidina in forma salificata con un acido alo-genidrico in presenza di una base in quantità sufficiente per neutralizzare l'acido alogenidrico che si libera nel corso della reazione, in un intervallo di temperatura compreso tra 15°C e 80°C ed un intervallo di tempo compreso fra 2 e 10 ore.
5. Utilizzazione dei derivati tiazolidinici di formula (I) in composizioni farmaceutiche, caratterizzata dal fatto che esse comprendono una quantità farmacologicamente efficace di un composto di formula (I), come ingrediente attivo, in combinazione con almeno un veicolo farmaceutico come qui definito.
6. Utilizzazione secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che le composizioni comprendono una quantità far-