ES2927538T3 - Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos - Google Patents

Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2927538T3
ES2927538T3 ES19772121T ES19772121T ES2927538T3 ES 2927538 T3 ES2927538 T3 ES 2927538T3 ES 19772121 T ES19772121 T ES 19772121T ES 19772121 T ES19772121 T ES 19772121T ES 2927538 T3 ES2927538 T3 ES 2927538T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
compounds
ion
mmol
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19772121T
Other languages
English (en)
Inventor
Junbiao Chang
Jinfa Du
Kaikai Zhu
Kai Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Genuine Biotech Co Ltd
Original Assignee
Henan Genuine Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Genuine Biotech Co Ltd filed Critical Henan Genuine Biotech Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2927538T3 publication Critical patent/ES2927538T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78Benzoic acid esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención pertenece al campo de la química médica, se relaciona con los nuevos compuestos de ácido benzoico I y II, y se relaciona con las aplicaciones de los mismos en la prevención y tratamiento o remisión de isquemia cerebral o isquemia posterior a infarto de miocardio agudo y crónico. En las estructuras de los compuestos I y II, X es H, I, Br, Cl, F, CN, amino y derivados de los mismos. R1 es el alquilo de C2-10, que está sustituido por alquilo C2-10, excepto N-butano; M es un ion de amina orgánica o un ion metálico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos
La divulgación se refiere a un compuesto de ácido benzoico, a la aplicación del mismo en la prevención y tratamiento o alivio de enfermedades isquémicas tales como isquemia cerebral o infarto de miocardio agudo y crónico, y también se refiere a la aplicación del compuesto de ácido benzoico en la prevención y tratamiento o alivio de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La divulgación se refiere al campo de la química farmacéutica.
Las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, especialmente aterosclerosis coronaria y las enfermedades isquémicas cardíacas y cerebrales asociadas, son enfermedades comunes que dañan gravemente la salud humana. Según estadísticas incompletas, el número de muertes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares representa un 30 % del número anual total de muertes a nivel mundial, de las que las enfermedades isquémicas cardíacas y cerebrales suponen más de un 40 %. Existen aproximadamente 7 millones de pacientes con apoplejía y 2 millones de pacientes con infarto de miocardio en China. Con la mejora del nivel de vida de la población, la tasa de incidencia y la tasa de mortalidad de ambos grupos se encuentran en aumento. Aunque la trombólisis, el injerto de derivación arterial coronaria, la intervención coronaria percutánea y otros medios pueden aliviar significativamente el daño celular isquémico cardíaco y cerebral, la muerte celular cardíaca y cerebral causada por el infarto de miocardio agudo y el infarto cerebral aún afecta seriamente al pronóstico de la enfermedad, dando como resultado un aumento de la mortalidad. La butilftalida es un fármaco aprobado para el tratamiento de apoplejía. Chang Junbiao et al. han mejorado la estructura y el efecto curativo ha mejorado significativamente. Específicamente, BZP (fórmula estructural A) se encuentra en ensayos clínicos (200810230890. X). El metabolismo de la butilftalida muestra (X. Diao, Drug Metab Dispos, 2013, 41, 430) que los dos carbonos en los extremos de la cadena lateral se oxidan fácilmente mediante P450, y la proporción de los metabolitos de butilftalida en el cuerpo humano es la indicada a continuación. El total de metabolitos M3-2, M2, M5-2 en adultos después de administración oral de 200 mg de butilftalida fue 16 veces mayor que el del fármaco eficaz NBP. Por tanto, es probable que una mejora en los dos carbonos terminales lleve a descubrir fármacos más eficaces para el tratamiento de enfermedades cardíacas y cerebrales relacionadas con isquemia.
Figure imgf000002_0001
Se encuentran en curso ensayos clínicos de la butilftalida en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica en los Estados Unidos de América. YANG H. et al.: "Synthesis, resolution, and antiplatelet activity of 3-substituted 1(3H)-isobenzofuranone", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; vol. 17, n.° 18, (2007), páginas 5210-5213, desvela compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000002_0002
en la que R es C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, ¡-C5H11, C6H13, o C7H15. JIAN Y. et al.: "Enantiomers of 3-pentylbenzo[c] thiophen-1(3H)-one: preparation and evaluation of anti-ischemic stroke activities", RSC ADVANCES, vol. 6, n.° 43, (2016), páginas 36888-36897, desvela los siguientes compuestos: 3-entilbenzo[c]furan-1(3H)-ona (compuesto 9), (R)-2-(1-hidroxihexil)benzoato (compuesto 10), y (S)-2-(1-hidroxihexil)benzoato (compuesto 11). TASMAN, A.: "Velocity measurements on the opening of the lactone ring in derivatives of phthalide", Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, vol. 46, n.° 9, (1927), páginas 653-698, desvela varios derivados de ftalidas, incluyendo alfa-etilftalida, 5-amino-alfa-etilftalida, 5-ciano-alfa-etilftalida, alfa-n-propilftalida y alfa-/so-propilftalida. El documento de Patente US 2003/220393 A1 desvela ciertas ftalidas sustituidas, incluyendo 3-etilftalida, 3-hexilftalida, 3-octilftalida, 6-amino-3-hexilftalida y 6-amino-3-octilftalida. El documento de Patente WO 2013/102935 A2 desvela ftalidas 3-sustituidas de fórmula
Figure imgf000003_0001
en la que R5 es alquilo C1-12. XU H. L. et al.: "Inhibitory effects of chiral 3-n-butylphthalide on inflammation following focal ischemic brain injury in rats", Acta Pharmacologica Sinica, vol. 21, n.° 5, (2000), páginas 433-438, desvela que la 3-n-butilftalida tiene efectos inhibidores en lesión cerebral isquémica focal después de inflamación en ratas. El documento de Patente EP 3023410 A1 desvela que la sal sódica del ácido 5-bromo-2-(alfa-hidroxipentil)benzoico reduce la lesión tisular cerebral inducida por obstrucción de arterias cerebrales, reduce el volumen de infarto cerebral, y reduce el volumen de edema cerebral en ratas. El documento de Patente CN 101402565 A desvela un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0002
en la que R1 es un átomo de halógeno, n tiene un valor de 1 a 3, y M es un ion metálico monovalente, divalente o trivalente. El documento de Patente CN 101402565 A desvela que el compuesto es eficaz en la prevención y tratamiento de isquemia cerebral.
Un objetivo de la divulgación es proporcionar una nueva generación de compuestos de ácido benzoico mejorando la estructura terminal de la p-butilftalida y BZP para el tratamiento de infarto cerebral, isquemia de miocardio, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades. También se incluyen en el alcance de la divulgación los análogos deuterados de los mismos.
Para conseguir el objetivo de la divulgación, se mejora la estructura terminal de p-butilftalida y BZP, y se sintetizan una serie de nuevos derivados de BZP.
La divulgación proporciona un compuesto que está representado por la fórmula II:
Figure imgf000003_0003
R1 es alquilo C2-10 sustituido con ciclopropano o flúor; y
M es un ion de amina orgánico o un ion metálico.
En una clase de esta realización, X representa un monosustituyente en un anillo de benceno, y es -I, -Br, -Cl, o -F; Ri es alquilo C3-5 sustituido con ciclopropano o flúor; y M es un ion de K, Na, Ca, Zn o Mg.
En una clase de esta realización, X es Br o F; R1 es alquilo C3-5 sustituido con ciclopropano o flúor; y M es un ion de K, Na, o Ca.
En una clase de esta realización, R1 tiene una de las siguientes fórmulas estructurales:
Figure imgf000004_0001
En una clase de esta realización, el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas estructurales:
Figure imgf000004_0002
La divulgación proporciona además los compuestos II, IV, VI, VIII, y X para uso como un medicamento para la prevención, tratamiento y alivio de isquemia cerebral.
La divulgación también proporciona los compuestos II, IV, VI, VIII, y X para uso como un medicamento para la prevención, tratamiento y alivio de isquemia de miocardio aguda y crónica.
La divulgación también proporciona los compuestos II, IV, VI, VIII, y X para uso como un medicamento para la prevención, tratamiento y alivio de esclerosis lateral amiotrófica.
Los análogos deuterados de los compuestos II, IV, VI, VIII, y X también están incluidos en el alcance de la divulgación.
El método de preparación de los compuestos II, IV, VI, VIII, y X se describe como sigue a continuación:
El compuesto 1 se broma con NBS en presencia de AIBN (azodiisobutironitrilo) para producir un compuesto 2. Sin purificación, el compuesto 2 se calienta e hidroliza en agua para formar un compuesto 3:
Figure imgf000005_0001
El compuesto 3 reacciona con un reactivo de Grignard para producir una lactona 4, que se hidroliza en un álcali para producir una sal 5:
Figure imgf000005_0002
Las siguientes ventajas están asociadas a los compuestos de ácido benzoico de la divulgación:
1. Los resultados de experimentos en animales muestran que los nuevos compuestos sintetizados en la divulgación tienen un efecto protector evidente en lesión por isquemia cerebral y reperfusión. Tanto BZP como los compuestos 14-16 exhiben efectos significativos en la recuperación del flujo sanguíneo cerebral después de isquemia cerebral y reperfusión; en especial, el compuesto 15 (95,6% de recuperación preoperativa) es más eficaz que BZP. En particular, el efecto inhibidor del compuesto 15 en la formación de área de infarto cerebral después de isquemia cerebral fue de un 75,3 %, que es tres veces mayor que la butilftalida potásica (26,4 %).
2. El ensayo de estabilidad in vitro en microsomas hepáticos humanos muestra que la semivida (T1/2) del compuesto 15 es 19,09 horas, que es mayor que las 4,17 horas de BZP y la menos de 1 hora de la butilftalida potásica.
3. Los resultados del ensayo de toxicidad aguda en ratones muestran que la toxicidad del compuesto 15 es significativamente menor que la de butilftalida potásica y BZP. La dosis letal mediana del compuesto 15 es 1036 mg, que es mucho mayor que la de 373 mg de la butilftalida potásica y 330 mg de BZP.
4. El compuesto 15 y su sal de calcio 17 tienen eficacia, estabilidad biológica y toxicidad similares.
5. El tipo de sal del compuesto 5 afecta a sus propiedades físicas. La sal sódica del compuesto 15 es difícil de cristalizar y es fácil que absorba agua del aire. Además, el exceso de álcali (NaOH) no puede retirarse, lo que afecta a la pureza del producto. Además, el exceso de álcali conduce a una reacción de ciclo cerrado entre grupo hidroxilo y átomo de flúor. El hidróxido potásico contacta con el compuesto 12 para producir una sal potásica que no es sólida. La sal cálcica del compuesto 17 es fácil de cristalizar y precipitar en solución acuosa, y tiene características de fácil preparación, no absorbe agua y es adecuada para producción a gran escala. Por tanto, no es fácil obtener una alta pureza de los productos de sal potásica y sal sódica en la presente divulgación, lo que no es favorable para producción a gran escala. Por tanto, los siguientes compuestos también se incluyen en la presente invención: se describen los siguientes compuestos en donde los compuestos 17' y 17" no están incluidos en la presente invención:
Figure imgf000005_0003
Se espera que el compuesto de la divulgación se use para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de infarto cerebral, enfermedades de isquemia de miocardio, y esclerosis lateral amiotrófica.
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina A de un compuesto 17 de acuerdo con una realización de la divulgación.
Para ilustración adicional, a continuación se describen realizaciones que detallan un compuesto de ácido benzoico y un método de preparación del mismo. Se ha de observar que las siguientes realizaciones pretenden describir y no limitar la divulgación.
Los Ejemplos 1 a 4 describen compuestos que no están incluidos en la presente invención.
Ejemplo 1
Preparación del compuesto 8
Figure imgf000006_0001
El compuesto 6 (2,0 g, 9,39 mmol), A/-bromosuccinimida (NBS) (1,84 g, 1,5 mmol), azodiisobutironitrilo (AIBN) (154 mg, 0,94 mmol) se añadieron a tetracloruro de carbono (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se evaporó para producir el compuesto 7, seguido de la adición de agua (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto 8 (2,05 g, 95 % de rendimiento). El producto puede reaccionar adicionalmente sin purificación.
Ejemplo 2
Preparación del compuesto 10
Figure imgf000006_0002
A un matraz de fondo redondo de tres bocas, se añadieron cinta de magnesio (0,63 g, 26,22 mmol), tetrahidrofurano seco (THF, 20 ml), y un grano de yodo. A la mezcla en atmósfera de nitrógeno a 50 °C, se añadió lentamente gota a gota una solución de 4-bromo-1-buteno (2,95 g, 21,83 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, produciendo de ese modo reactivo de Grignard. Al compuesto 8 en THF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se añadió a continuación gota a gota el reactivo de Grignard recién preparado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas a 0 °C, se inactivó con HCl 1 N, se calentó para evaporar el THF, se diluyó con DCM (diclorometano) y se acidificó a pH 2,0 con HCl 1 N. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se diluyó con EtOAc (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 9 en forma de un sólido blanco (325 mg, 28 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,84 (ddt, J = 17,0, 10,2, 6,6 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 8,3, 3,7 Hz, 1H), 5,15 - 5,01 (m, 2H), 2,37 - 2,20 (m, 2H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,86 (dtd, J = 14,2, 8,5, 5,4 Hz, 1H); m/z(ES+) (M+H)+ = 268.
A DCM seco (5 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas en atmósfera de nitrógeno, se añadió dietilcinc 1,0 M en solución de n-hexano (2,4 ml, 2,4 mmol). Después de enfriar a -10 °C, se añadió una solución de ácido trifluoroacético (277 mg, 2,4 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución de diyodometano (652 mg, 2,4 mmol) en DCM (5 ml) a la solución resultante y la mezcla se agitó durante 2 a 3 horas. A continuación, la mezcla se inactivó por adición gota a gota de una solución saturada de cloruro acuoso a 0 °C, y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 10 en forma de un sólido blanco (45 mg, 86 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 8,2, 3,9 Hz, 1H), 2,23 -2,11 (m, 1H), 1,86 (dtd, J = 14,3, 8,5, 5,6 Hz, 1H), 1,47 -1,31 (m, 2H), 0,78 - 0,63 (m, 1H), 0,54 -0,39 (m, 2H), 0,18 -0,03 (m, 2H); m/z(ES+) (M+H)+ = 282.
Ejemplo 3
Preparación del compuesto 12
Figure imgf000007_0001
A un matraz de fondo redondo de tres bocas, se añadieron cinta de magnesio (125 mg, 5,22 mmol), THF seco (5 ml), y un grano de yodo. A la mezcla en atmósfera de nitrógeno y condiciones de calentamiento, se añadió lentamente gota a gota una solución de (4-bromobutoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,16 g, 4,35 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, para producir de ese modo reactivo de Grignard. Al compuesto 8 en THF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se añadió a continuación gota a gota el reactivo de Grignard recién preparado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con HCl 1 N a 0 °C, se calentó para evaporar el THF, se diluyó con DCM (50 ml) y se acidificó a pH 2,0 con HCl 1 N. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se diluyó con EtOAc (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 11 en forma de un sólido blanco (45 mg, 18 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,69 - 1,46 (m, 4H).
El compuesto 11 se diluyó en DCM (3 ml) y se enfrió a -78 °C. A la mezcla en atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre) (77 mg, 0,48 mmol) en DCM (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y añadir agua, la mezcla resultante se inactivó, se extrajo y se extrajo. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 12 en forma de un sólido blanco (26 mg, 58 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 4,53 (tt, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 4,42 (tt, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 3H), 1,69 - 1,59 (m, 2H). RMN 19F (376 MHz, DMSO) 8 -218,60. m/z(ES+) (M-H)+ = 286.
Ejemplo 4
Preparación del compuesto 13
Figure imgf000007_0002
A un matraz de fondo redondo de tres bocas, se añadieron cinta de magnesio (151 g, 6,29 mmol), THF seco (5 ml), y un grano de yodo. A la mezcla en atmósfera de nitrógeno y condiciones de calentamiento, se añadió lentamente gota a gota una solución de 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano (1,0 g, 5,24 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, para producir de ese modo reactivo de Grignard. Al compuesto 8 (240 mg, 1.05 mmol) en THF (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se añadió a continuación gota a gota el reactivo de Grignard recién preparado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con HCl 1 N a 0 °C, se calentó para evaporar el THF, se diluyó con DCM (20 ml) y se acidificó a pH 2,0 con HCl 1 N. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante una noche, y la solución resultante se diluyó con EtOAc (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 13 en forma de un sólido blanco (110 mg, 33 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,06 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 7,2, 3.6 Hz, 1H), 2,26 -2,14 (m, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, DMSO) 8 -66,12. m/z(ES+) (M+H)+ = 324. Ejemplo 5
Preparación del compuesto 14
Figure imgf000008_0001
Al compuesto 8 (30 mg, 0,11 mmol) disuelto en una solución mixta: MeOH/H2O (4 ml, 1:1), se añadió NaOH (8,6 mg, 0,21 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 5 horas, la mezcla resultante se evaporó, seguido de recogida varias veces con dietil éter. El residuo se trituró con dietil éter y se filtró. El filtrado se dejó en reposo a 0 °C durante una noche. El precipitado resultante se recogió para proporcionar el compuesto 14 en forma de un sólido blanco (19 mg, 59 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,87 -1,61 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 1,11 - 0,97 (m, 1H), 0,63 (s, 1H), 0,33 (d, J = 7,3 Hz, 2H), -0,06 (s, 2H); m/z(ES+) (M-Na)-= 297.
Ejemplo 6
Preparación del compuesto 15
Figure imgf000008_0002
Al compuesto 12 (93 mg, 0,33 mmol) disuelto en una solución mixta: MeOH/H2O (11 ml, 1:1), se añadió NaOH (26 mg, 0,65 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 5 horas, la mezcla resultante se evaporó, seguido de recogida varias veces con dietil éter para proporcionar el compuesto 15 en forma de un sólido blanco (93 mg, 95 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 88,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,57 -4,40 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 14,9, 8,9 Hz, 1H), 1,69 - 1,53 (m, 4H), 1,49 - 1,35 (m, 1H), 1,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, DMSO) 8 -216,41. m/z(ES+) (M-Na)- = 303.
Ejemplo 7
Preparación del compuesto 16
Al compuesto 13 (100 mg, 0,31 mmol) disuelto en una solución mixta: MeOH/H2O (10 ml, 1:1), se añadió NaOH (25 mg, 0,62 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 5 horas, la mezcla resultante se evaporó, seguido de recogida varias veces con dietil éter. El residuo se trituró con dietil éter y se filtró. El filtrado se dejó en reposo a baja temperatura durante una noche. El precipitado resultante se recogió para proporcionar el compuesto 16 en forma de un sólido blanco (50 mg, 44 % de rendimiento).
m/z(ES+) (M-Na)- = 339.
Ejemplo 8
Preparación del compuesto 17
Figure imgf000009_0001
Al compuesto 12 (5,0 g, 17,4 mmol, 1,0 eq) disuelto en 50 ml de metanol, se añadió NaOH (870,7 mg, 20,9 mmol, 1,2 eq). Después de agitar a 70 °C durante 4 horas, la mezcla se sometió a secado rotatorio para proporcionar la sal sódica en forma de un sólido blanco. Después de adición de agua (50 ml), la mezcla se basificó a pH 7-8 con ácido acético 1 M (HOAc). A la mezcla basificada a 60 °C, se añadió gota a gota una solución de monohidrato de acetato cálcico (1,57 g, 8,7 mmol, 0,5 eq) disuelto en agua (25 ml) hasta que precipitó un sólido. La mezcla se agitó durante 20 min, seguido de adición de la solución de residuo gota a gota. Después de agitar durante 1 h y enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se lavó con agua, etanol y éter, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 7 en forma de un sólido blanco (5,32 g, 97 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 87,88 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (s a, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,44 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,69-1,54 (m, 8H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,33­ 1,22 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, DMSO) 8 -216,3; m/z(ESi) (M-Na)- = 303.
La forma A es la forma cristalina más estable del compuesto 17. La forma A tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) medido usando un haz incidente de radiación Cu-Ka de longitud de onda A = 1,5418 Á que comprende los siguientes picos 20 (20 medio en (°) se indica con un límite de error de ±0,2): 20 en (°): 6,10, 8,43, 10,36, 12,18, 13,34, 14,46, 15,30, 16,77, 17,93, 18,31, 18,60, 19,36, 20,16, 20,88, 21,30, 21,70, 22,10, 22,81, 23,18, 23,57, 24,37 (Figura 1).
Intensidad relativa de la forma cristalina A estable del compuesto 17 para diferentes ángulos de difracción 20:
20 (±0,2°) Intensidad relativa I%
6,10 33,0
8,42 100
10,36 64,9
12,18 17,5
16,77 26,2
19,36 17,9
19,36 17,9
20,16 31,5
20,88 77,7
(continuación)
20 (±0,2°) Intensidad relativa I%
22,10 26,4
23,18 20,6
25,45 36,6
26,99 27,6
29,30 31,1
Ejemplo 9
Estudio farmacodinámico
Materiales y métodos
1. Procedimiento experimental
1.1 Adaptación animal: los animales se alojaron en una habitación con temperatura (20-24 °C) y humedad (30-70 %) controladas con un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (luz desde 7:00 a.m. a 7:00 p.m.). El ciclo de luz-oscuridad se controló mediante un sistema de iluminación temporizado electrónico. La temperatura y humedad en el interior se midió en tiempo real con un termómetro-higrómetro, y se registró dos veces al día (una vez por la mañana y una vez por la tarde).
1.2 Procedimiento experimental: se sometieron ratas SD macho a operación después de adaptación experimental durante 5-7 días, con un peso de 200-250 g. Las ratas se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de 0,35 ml/100 g de hidrato de cloral al 10 %, y se situaron en una superficie de operación de temperatura controlada. Se aisló la arteria carótida común de los nervios circundantes en la bifurcación entre la arteria carótida externa y la arteria carótida interna. A continuación se aisló la arteria carótida externa. Se hizo avanzar una sutura MCAO estéril a través de la arteria carótida externa a la arteria carótida interna (aproximadamente 18 mm ± 0,5 mm desde el punto de la bifurcación de la carótida), ocluyendo de forma eficaz la arteria cerebral media. La sutura se retiró después de un período isquémico de 2 horas para simular la reperfusión clínica. Todas las ratas se calificaron según el sistema de calificación de Longa, en el que se retiraron las ratas con una calificación total de menos de 1. Las ratas se mantuvieron en una manta calefactora y se dejó que se recuperaran de la anestesia. Se realizó un examen neuroconductual después de que despertaran. Se retiró sangre de cada rata anestesiada, se recogió en un tubo que contenía K2-AEDT como anticoagulante para estabilizar las muestras de sangre, se centrifugó para separar el sobrenadante del precipitado, y se almacenó a 80 °C. A continuación, se sometió a eutanasia a las ratas. Se realizaron cortes de los cerebros, se tiñeron con TTC y se usaron para determinar el área infartada. El experimento se completó en 3 días, con 3-4 ratas por grupo diariamente.
1.3 Monitorización intraoperativa: se realizó medición transcraneal del flujo sanguíneo cerebral usando láser Doppler en tres puntos, en concreto antes de la operación, inmediatamente después del inicio de la isquemia, e inmediatamente después de la reperfusión.
1.4 Criterios de retirada al final del tratamiento: 1) sin infarto cerebral; 2) hemorragia subaracnoidea.
1.5 Monitorización diaria: las ratas se observaron diariamente desde el primer día de alojamiento, y se pesaron y se evaluó su salud semanalmente.
1.6 Agrupamiento: se dividieron aleatoriamente 70 ratas en grupos iguales y cada grupo contenía 10 ratas (enumerado en la siguiente Tabla).
Figure imgf000010_0001
(continuación)
Figure imgf000011_0001
1.7 Preparación del fármaco: los fármacos a ensayar se pesaron de forma precisa, y se disolvieron en solución salina fisiológica para dar una concentración final de 1,5 mg/ml.
1.8 Método de administración: los fármacos se retiraron del refrigerador y se atemperaron a temperatura ambiente antes de dosificarse a la ratas. El volumen de dosificación fue de 2 ml/kg.
1.9 Experimentos en el punto final del tratamiento:
1.9.1 Calificación neuroconductual: se realizó un examen neuroconductual, de acuerdo con el sistema de calificación de Longa modificado, 24 h después de la reperfusión. La calificación fue la siguiente: 0: normal, ausencia de déficit neurológico observable; 1: incapacidad para extender completamente la pata delantera contralateral (izquierda), un déficit neurológico focal leve; 2: desvío moderado hacia la izquierda (lado parético); 3: desvío severo hacia la izquierda (lado parético); 4: caída hacia la izquierda (lado parético); 5: ausencia de marcha espontánea y nivel de conciencia deprimido.
1.9.2 Relación de infarto cerebral: las ratas se sometieron a eutanasia con hidrato de cloral (anestesia de 330 mg/kg) por inhalación de CO2 , y se extrajo sangre por punción cardíaca. Los cerebros se retiraron del cráneo y se realizaron dos cortes coronales de 2 mm usando una matriz cerebral de rata. Cada corte se tiñó con TTC al 1 % a 37 °C durante 5 minutos, protegida de la luz, y se fotografió. A continuación, se determinó la relación del área infartada usando un software de análisis de imagen Image Pro Plus 6.0. Las áreas infartadas se sumaron y se dividieron por el área cerebral total para proporcionar la relación de área infartada.
1.9.3 El plasma se recogió para ensayo adicional y se almacenó a -80 °C.
2. Análisis de datos
Todos los datos se importaron a una hoja de cálculo Excel, y se expresaron como el valor medio ± error estándar del valor medio. La significación estadística se determinó mediante ANOVA unidireccional con ensayo de comparación múltiple de Dunnett (* P < 0,05, ** P < 0,01).
Resultados experimentales
T l 1 Ef f rm n fl n ín r r l n r x i mi r r l r rf i n
Figure imgf000011_0002
El flujo sanguíneo cerebral disminuyó en más de un 70 % después de oclusión de arteria cerebral media en ratas, y se consiguió la reperfusión (MCAO transitoria, también denominada modelo tMCAO) cuando se retiró la sutura después de cierto intervalo. Los resultados mostrados en la Tabla 1 sugieren que BZP y los compuestos 14-16 tienen un efecto significativo en la recuperación del flujo sanguíneo cerebral después de isquemia cerebral y reperfusión. En particular, los compuestos 15 y 17 (recuperaron hasta un 95,6% después de cirugía) tuvieron un efecto más evidente en la restitución del flujo sanguíneo cerebral que BZP (91,1 %).
Tabla 2 Efecto de^ fármacos en área infartada de ratas ex uestas^ a is uemia cerebral re erfusión
Figure imgf000012_0001
Los resultados mostrados en la Tabla 2 sugieren que la relación de infarto cerebral alcanza un 52,2 % en el modelo tMCAO sin tratamiento farmacológico, mientras que se exhibe una reducción significativa en el modelo tMCAO dosificado con BZP y el compuesto 15. En particular, el compuesto 15 tiene la reducción más significativa en área de infarto cerebral de ratas con isquemia cerebral y reperfusión, que se reduce a un 12,0 %, menor que los valores de butilftalida potásica de 37,5 % y BZP de 20,2 %. El compuesto 17 es una sal cálcica que tiene un efecto similar de reducción del área de infarto cerebral en las ratas sometidas a isquemia cerebral y repercusión que el del compuesto cálcico 15.
Los resultados del Ejemplo 9 muestran que BZP y los compuestos 14-16 se adaptaron para mejorar los síntomas de la lesión cerebral causada por tMCAO, y el uso del compuesto 15 conduce a mejores resultados, comparables a los del compuesto 17.
Con referencia a la Tabla 1, el compuesto 15 restituye un 95,3% del flujo sanguíneo y BZP un 91,1 %. Con referencia a la Tabla 2, el compuesto 15 reduce el área de infarto cerebral a un 12,0%, mientras que BZP solo la redujo a un 20,2 %, y el peor caso fue la butilftalida potásica con un 37,5 %. En conclusión, el compuesto 15 tiene mejor efecto en la restitución del flujo sanguíneo cerebral y la reducción del área de infarto cerebral que BZP y butilftalida potásica.
El compuesto 17 es una sal cálcica del compuesto 15, y ambos tienen una eficacia equivalente.
Ejemplo 10
Estabilidad en microsomas humanos
1. Materiales experimentales
1.1 Reactivos experimentales
BZP y el compuesto 15 se obtuvieron en Henan Meitaibao Biopharmaceutical Co., Ltd., con una pureza de más de un 97 %;
solución de estándar interno PHPB;
se obtuvieron dihidrogenofosfato potásico e hidrogenofosfato dipotásico, de calidad analítica, en Sangon Biological Engineering Technology & Services (Shanghai) Co, Ltd.;
se obtuvieron microsomas hepáticos humanos (MHH) en Research Institute for Liver Disease (Shanghai) Co., Ltd.; se obtuvo metanol, de calidad pura para ICP-masas, en Fisher Company;
se obtuvo acetato de amonio, de calidad analítica, en Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
1.2 Equipo
Sistema de cromatografía líquida ACCELA, Thermo Company, EUA;
sistema de espectrometría de masas TSQ Quantum Ultra, Thermo Company, EUA.
2. Métodos experimentales
2.1 Preparación de muestras
A 50 |jl de microsomas hepáticos humanos en un tubo, se añadieron 50 j l de solución de estándar interno y 150 j l de metanol. El tubo se agitó vorticialmente en una mezcladora vorticial durante 30 segundos para mezclar los contenidos, seguido de centrifugación a 13.000 rev/min durante 5 min. Se aspiró el sobrenadante y se realizó filtración estéril a través de una membrana de 0,22 jm. Se realizó análisis por LC/MS/MS de 10 j l de filtrado.
2.2 Estabilidad metabólica medida en microsomas hepáticos humanos
1000 j l de sistema de reacción contenían compuestos de butilftalida (2 jg/ml), microsomas hepáticos humanos (1,0 mg/ml), NADPH (2 mM) y tampón fosfato (100 mM, pH = 7,4). La concentración de metanol no excedió un 0,1 % (v/v). Los microsomas hepáticos humanos se preincubaron con una serie de compuestos MTB durante 5 min en un baño de agua a 37 °C en tampón fosfato. La mezcla de reacción se inició por adición de NADPH y se incubó durante 0, 5, 10, 20, 30, 40, 60 y 120 minutos. A la mezcla resultante enfriada en un baño de hielo, se añadieron 50 j l de solución de estándar interno y 150 j l de metanol congelado para terminar la reacción, y a continuación fue seguido de detección por LC/MS/MS con referencia a 2.1).
2.3 Análisis de datos
Las concentraciones de la serie de compuestos MTB se determinaron en una curva estándar obtenida representando tiempo frente a concentración usando el software de farmacocinética DAS 3.0, y se determinó la semivida de eliminación (t-io) a partir de las gráficas de concentración-tiempo.
3. Resultados experimentales
Tabla 3 Estabilidad metabólica t-i de serie de com uestos MTB medida en microsomas he áticos humanos
Figure imgf000013_0001
Los resultados muestran que los compuestos 15 y 17, respectivamente, tienen una mayor semivida de eliminación (t-io) en microsomas hepáticos humanos de 19,09 horas y 19,30 horas con respecto a butilftalida potásica y BZP, en donde la butilftalida potásica tiene una semivida de menos de 1 hora y BZP tiene una semivida de 4,17 horas. Ejemplo 11
Toxicidad aguda en ratones
Los fármacos se diluyeron en agua para preparar diferentes intervalos de concentración para cada fármaco, y se inyectaron a través de la vena caudal al ratón, respectivamente. Se determinó la mortalidad y se calculó el valor de DL50 (dosis letal mediana). Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 DL50 de serie de com uestos MTB
Figure imgf000013_0002
Los resultados muestran que el compuesto 15 y el compuesto 17 muestran toxicidad similar, pero son significativamente menos tóxicos que butilftalida potásica y BZP.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, que está representado por la fórmula II:
Figure imgf000014_0001
X representa un sustituyente en un anillo de benceno, y se selecciona entre el grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; R1 es alquilo C2-10 sustituido con ciclopropano o flúor; y
M es un ion de amina orgánico o un ion metálico.
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por que:
X representa un sustituyente en un anillo de benceno, y se selecciona entre el grupo que consiste en -I, -Br, -Cl, y -F; R1 es alquilo C3-5 sustituido con ciclopropano o flúor; y
M es un ion de K, Na, Ca, Zn o Mg.
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por que X es Br o F; R1 es alquilo C3-5 sustituido con ciclopropano o flúor; y M es un ion de K, Na, o Ca.
4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado por que R1 tiene una de las siguientes fórmulas estructurales:
Figure imgf000014_0002
5. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas estructurales:
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
en donde:
M es un ion de K, Na, Ca, Zn o Mg, y X es Br o F.
6. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado por que el compuesto es uno de los siguientes compuestos:
Figure imgf000015_0002
y M es un ion de K, Na, Ca, Zn o Mg.
7. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto es uno de los siguientes compuestos:
Figure imgf000016_0001
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso como un medicamento para el tratamiento o alivio de isquemia cerebral, isquemia de miocardio aguda y crónica, o esclerosis lateral amiotrófica.
ES19772121T 2018-03-19 2019-03-14 Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos Active ES2927538T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810225467 2018-03-19
PCT/CN2019/078059 WO2019179346A1 (zh) 2018-03-19 2019-03-14 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2927538T3 true ES2927538T3 (es) 2022-11-08

Family

ID=66487918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19772121T Active ES2927538T3 (es) 2018-03-19 2019-03-14 Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11578049B2 (es)
EP (1) EP3845524B1 (es)
CN (1) CN109776466B (es)
ES (1) ES2927538T3 (es)
PL (1) PL3845524T3 (es)
PT (1) PT3845524T (es)
WO (1) WO2019179346A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112794831B (zh) * 2021-04-06 2021-07-27 北京理工大学 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1182127C (zh) * 2000-06-28 2004-12-29 中国医学科学院药物研究所 新的取代的2-苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物
CN1243541C (zh) * 2002-05-09 2006-03-01 中国医学科学院药物研究所 2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN100540523C (zh) * 2004-06-17 2009-09-16 北京天衡药物研究院 L-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN101054346A (zh) * 2006-04-13 2007-10-17 温建波 一组新化合物及其组合物的制备方法和用途
CN100554259C (zh) * 2007-04-12 2009-10-28 郑州大学 2-苯并[c]呋喃酮化合物及其应用
CN101337955B (zh) * 2008-08-13 2012-05-09 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 一种制备高光学纯度3-取代手性苯酞类化合物的方法
CN101402565B (zh) * 2008-11-14 2012-07-04 郑州大学 卤代2-(a-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN102397272B (zh) * 2010-09-17 2013-08-14 石药集团恩必普药业有限公司 丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗als的药物中的应用
US20150045564A1 (en) * 2012-01-03 2015-02-12 Council Of Scientific & Industrial Research Cu-MEDIATED ANNULATION FOR THE EFFECTIVE SYNTHESIS OF 3-SUBSTITUTED PHTHALIDES
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20210002244A1 (en) 2021-01-07
PL3845524T3 (pl) 2022-10-24
EP3845524B1 (en) 2022-08-31
CN109776466A (zh) 2019-05-21
US11578049B2 (en) 2023-02-14
EP3845524A4 (en) 2021-07-21
CN109776466B (zh) 2023-01-31
PT3845524T (pt) 2022-09-28
EP3845524A1 (en) 2021-07-07
WO2019179346A1 (zh) 2019-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR0215777B1 (pt) Composition, method for preparing the same, pharmaceutical composition for preventing and treating cardioischemia, cerebrosis, cerebral arterial oclusion and for improving micro-circulation of the brain, and use of compound
ES2913338T3 (es) Sales de sodio de ácido 5-bromo-2-(alfa-hidroxipentil)benzoico en diferentes formas cristalinas, y método de preparación de las mismas
CN104470911A (zh) 氨基甲酸酯/脲衍生物
ES2927538T3 (es) Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos
JP4989153B2 (ja) 5−アミノレブリン酸リン酸塩の新規結晶及びその製造方法
ES2361189T3 (es) Método para la preparación de ácido 3-o-alquil-ascórbico.
PT87854B (pt) Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia
DE2323746A1 (de) Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure
EP0309421B1 (en) O-alkanoyl derivatives of 3-amino-2-hydroxypropanesulfonic acid having anticonvulsivant activity and pharmaceutical compositions containing same for the therapeutical treatment of epilepsy
BR112020008542A2 (pt) derivado de triptolídeo e método de preparação do mesmo e uso do mesmo
ES2222988T3 (es) Formas de sal especificas de derivados de trifeniletileno como moduladores selectivos de los receptores de estrogenos.
JPH0696556B2 (ja) 2−キノロン誘導体
JPS602295B2 (ja) 2−プロピル吉草酸ピバロイルオキシメチル、その製法および抗てんかん剤または鎮痙剤
JPH02290896A (ja) 新規なs―アデノシルメチオニン誘導体
ES2961011T3 (es) Compuesto farmacéutico, el método para su fabricación y uso como agente medicinal
WO2021219135A1 (zh) 一种肌醇衍生物及其用途
EP0923932B1 (en) Composition containing antitumor agent
JP6887195B1 (ja) 新規有機ゲルマニウム化合物
PT87307B (pt) Processo para a preparacao de quinoxalil-imidazolidino-2,4-dionas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
CA2561601C (en) Quaternary ammonium compound, process for producing the same, therapeutic agent for cerebrovascular disorder, and therapeutic agent for heart disease
US3699151A (en) Pharmacologically active compounds
KR20080104063A (ko) 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법
JPH0699364B2 (ja) ズルシート類、その製造方法および該化合物の製造方法
KR850001224B1 (ko) 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법
JPS5892699A (ja) 3′′′−デヒドロ−カルデノリド−トリジギトキソシド−オキシム、その製法及び該化合物を含有する心不全用治療薬