JPS602295B2 - ２−プロピル吉草酸ピバロイルオキシメチル、その製法および抗てんかん剤または鎮痙剤 - Google Patents
２−プロピル吉草酸ピバロイルオキシメチル、その製法および抗てんかん剤または鎮痙剤Info
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- JPS602295B2 JPS602295B2 JP55075747A JP7574780A JPS602295B2 JP S602295 B2 JPS602295 B2 JP S602295B2 JP 55075747 A JP55075747 A JP 55075747A JP 7574780 A JP7574780 A JP 7574780A JP S602295 B2 JPS602295 B2 JP S602295B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
- C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物である式（１）：
を有する２−プ。
ピル青草酸ピバロイルオキシメチル（以下、ＰＥＶとい
う）、その製法およびそれを有効成分とする抗てんかん
剤または鍵座剤に関する。２−プロピル青草酸（以下、
バルプロ酸という）はてんかん性や達筆の予防ないし治
療薬として知られている。
う）、その製法およびそれを有効成分とする抗てんかん
剤または鍵座剤に関する。２−プロピル青草酸（以下、
バルプロ酸という）はてんかん性や達筆の予防ないし治
療薬として知られている。
すなわちバルプロ酸はｙーアミノ酪酸（以下、ＧＡＢＡ
という）の非活性化に触媒作用を及ぼす酵素の結合部位
へ生理機序により代謝抑制因子として作用し、その結果
脳内のＣＡＢＡ濃度が上昇しててんかんの発症を生ずる
磯序を生化学的に抑制するのである。しかしながらまた
バルプロ酸は、その遊離のカルボキシル基がイオンの形
では部分的にしか存在していないため、陽を通して均一
な形では吸収されないことも知られている。
という）の非活性化に触媒作用を及ぼす酵素の結合部位
へ生理機序により代謝抑制因子として作用し、その結果
脳内のＣＡＢＡ濃度が上昇しててんかんの発症を生ずる
磯序を生化学的に抑制するのである。しかしながらまた
バルプロ酸は、その遊離のカルボキシル基がイオンの形
では部分的にしか存在していないため、陽を通して均一
な形では吸収されないことも知られている。
従来から、そのバルプロ酸の分子を改良するためにナト
リウム塩にしたりアミドにしたりしてきたが、陽におい
て均一に吸収せしめることのできる溶液をうろことがで
きなかった。
リウム塩にしたりアミドにしたりしてきたが、陽におい
て均一に吸収せしめることのできる溶液をうろことがで
きなかった。
さらに均一な吸収ができないのはカルボン酸のイオン化
しうる極性基によるものであるとして種々の製剤化の改
良がなされてきたが、極性基はバルプロ酸の固有の構造
であり、それらの改良は成功しなかった。
しうる極性基によるものであるとして種々の製剤化の改
良がなされてきたが、極性基はバルプロ酸の固有の構造
であり、それらの改良は成功しなかった。
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、式（１）を有するＰ
ＥＶがバルブロ酸と同じ程度の強い杭てんかん作用およ
び鎚連作用を発揮し、さらにきわめて吸収されやすく、
しかもより一層急速にかつより一層均一に吸収されうる
という予想しえなかった事実を見出し、本発明を完成し
た。
ＥＶがバルブロ酸と同じ程度の強い杭てんかん作用およ
び鎚連作用を発揮し、さらにきわめて吸収されやすく、
しかもより一層急速にかつより一層均一に吸収されうる
という予想しえなかった事実を見出し、本発明を完成し
た。
本発明のＰＥＶは、バルプロ酸と式（０）：を有するピ
バリン酸クロロメチルとを反応せしめてうろことができ
る。
バリン酸クロロメチルとを反応せしめてうろことができ
る。
この反応は、酸受容体の存在下に行なうことが好ましい
。
。
酸受容体としては、たとえばアルカリ金属またはアルカ
リ士類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩
基、３級アミンなどの有機の３級塩基などが用いられう
る。そのうちとくにアセトン中の炭酸カリウムが好まし
い。本発明はまた式（１）を有するＰＥＶを有効成分と
する抗てんかん剤または鍵塵剤に関する。とくに小発作
、大発作、精神運動発作およびそれらに類似の症状の治
療に有効である。本発明のＰＥＶはカプセル剤、液剤な
どの剤形で投与することがでぎる。
リ士類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩
基、３級アミンなどの有機の３級塩基などが用いられう
る。そのうちとくにアセトン中の炭酸カリウムが好まし
い。本発明はまた式（１）を有するＰＥＶを有効成分と
する抗てんかん剤または鍵塵剤に関する。とくに小発作
、大発作、精神運動発作およびそれらに類似の症状の治
療に有効である。本発明のＰＥＶはカプセル剤、液剤な
どの剤形で投与することがでぎる。
カプセル剤としては、たとえば２００雌、４００倣およ
び５００雌のものが用いられ、液剤としては、たとえば
適当な溶剤に溶かした２０％溶液が適当であり、２００
〜２０００雌／日で投与すればよい。しかしながら、投
与量は病状の軽重、患者の年齢、処方などに依存する。
つぎに実施例および試験例をあげてさらに詳しく説明す
る。
び５００雌のものが用いられ、液剤としては、たとえば
適当な溶剤に溶かした２０％溶液が適当であり、２００
〜２０００雌／日で投与すればよい。しかしながら、投
与量は病状の軽重、患者の年齢、処方などに依存する。
つぎに実施例および試験例をあげてさらに詳しく説明す
る。
実施例
競梓器、温度計および還流却器をそれぞれ取り付けた三
ッロフラスコにアセトン１夕にバルプロ酸３６．７７夕
（０．２５５モル）を溶解した溶液を入れ、これに炭酸
カリウム３５夕を加え、つづいて蝿梓下にピバリン酸ク
ロロメチル３９．１５夕（０．２６０モル）を加えた。
ッロフラスコにアセトン１夕にバルプロ酸３６．７７夕
（０．２５５モル）を溶解した溶液を入れ、これに炭酸
カリウム３５夕を加え、つづいて蝿梓下にピバリン酸ク
ロロメチル３９．１５夕（０．２６０モル）を加えた。
反応液を還流下に５時間加溢した。ついで冷却し、蝿洋
下に約５℃に保った水２〆に注ぐと油状物が分離した。
この分離した油状物を酢酸エチル２００の‘に溶解し、
飽和重炭酸溶液で洗浄し（５０の‘×２）、ついで水で
洗浄し（５０泌×２）、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥した。溶媒を留去し、えられた無色の油状物を減圧蒸
留（０．５〜１．仇舷日ｇ）して１４３〜１５ぴ０の蟹
分としてＰＥＶをえた。これを元素分析、ＮＭＲスペク
トル分析およびＩＲスペクトル分析によって調べてその
構造を確認した。このＰＥＶはアルコール類、エーテル
類およびケトン類に可溶であり、水に不溶である。
下に約５℃に保った水２〆に注ぐと油状物が分離した。
この分離した油状物を酢酸エチル２００の‘に溶解し、
飽和重炭酸溶液で洗浄し（５０の‘×２）、ついで水で
洗浄し（５０泌×２）、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥した。溶媒を留去し、えられた無色の油状物を減圧蒸
留（０．５〜１．仇舷日ｇ）して１４３〜１５ぴ０の蟹
分としてＰＥＶをえた。これを元素分析、ＮＭＲスペク
トル分析およびＩＲスペクトル分析によって調べてその
構造を確認した。このＰＥＶはアルコール類、エーテル
類およびケトン類に可溶であり、水に不溶である。
試験例
（急性酸性試験）
供謙動物として平均体重約２０夕のスイス種の白マウス
および平均体重１５０土１０夕のウィスター種のラット
を用い、共に経口投与および腹腔内投与によって行なっ
た。
および平均体重１５０土１０夕のウィスター種のラット
を用い、共に経口投与および腹腔内投与によって行なっ
た。
これらの供鼓動物には試験開始前１幼時間は食餌を与え
なかった。各投与量について供試動物をそれぞれ１０匹
（雄５匹、雌５匹）を用いた。ＬＤ５ｏはリヒトフイー
ルト（Ｌｉｃｈ口ｉｅｌｄ）およびウイルコクスン（Ｗ
ｉｌｃｏｘｏｎ）の方法にしたがって、投与後８日以内
の死亡率から求めた。その結果を第１表に示す。第１表 ※：ＬＤ５ｏの範囲（単位物／＆） この試験においてえられた結果は、文献に記載されたバ
ルプロ酸のＬ以。
なかった。各投与量について供試動物をそれぞれ１０匹
（雄５匹、雌５匹）を用いた。ＬＤ５ｏはリヒトフイー
ルト（Ｌｉｃｈ口ｉｅｌｄ）およびウイルコクスン（Ｗ
ｉｌｃｏｘｏｎ）の方法にしたがって、投与後８日以内
の死亡率から求めた。その結果を第１表に示す。第１表 ※：ＬＤ５ｏの範囲（単位物／＆） この試験においてえられた結果は、文献に記載されたバ
ルプロ酸のＬ以。
とほぼ一致しているか、またはラットに経口投与したぱ
あし、のごとく、文献（メルク・インデックス、第９版
、第１２３７頁、第９５７４番）に記載されている６７
０雌ノｋ９より実質的に大きな１２３７雌／ｋ９という
Ｌ仏。を示した。（試験管内での酵素的加水分解） 加水分解の試験は６匹のネズミから採取した肝臓の血液
で満された糟を用いて行なった。
あし、のごとく、文献（メルク・インデックス、第９版
、第１２３７頁、第９５７４番）に記載されている６７
０雌ノｋ９より実質的に大きな１２３７雌／ｋ９という
Ｌ仏。を示した。（試験管内での酵素的加水分解） 加水分解の試験は６匹のネズミから採取した肝臓の血液
で満された糟を用いて行なった。
肝臓を用いるぱあし、、組織１夕およびｐＨ７の緩衝剤
（０・２モル濃度のＮａＨＰ０４１６．４５ｃｃと０．
１モル濃度のクエン酸３５３ｃｃの混合液）９ｃｃから
えられた均等質材料を用いて行なった。ＰＥＶをエチレ
ングリコールへ容量比６５：３５となるよう溶かした（
濃度１０雌／ｃｃ）。
（０・２モル濃度のＮａＨＰ０４１６．４５ｃｃと０．
１モル濃度のクエン酸３５３ｃｃの混合液）９ｃｃから
えられた均等質材料を用いて行なった。ＰＥＶをエチレ
ングリコールへ容量比６５：３５となるよう溶かした（
濃度１０雌／ｃｃ）。
ついでこの溶液の部分標本を血液ｌｃｃあたりまたは肝
臓１夕あたりＰＥＶ２００〃夕の濃度にするために前記
血液および肝臓均等質に加えた。試験は３７℃で行ない
、２．５，１０，１５ ３０，６リ１２０および２４ひ
分間隔で行なった。各式険はそれぞれ別の試験管で行な
った。前記各時間経過後、それぞれ試験管を氷中に差し
込み、少量の塩酸、供試血液ｌｃｃあたり０．３３規定
ＨＣＩ０４の４ｃｃおよびｎ−へキサンｌｃｃを用いて
抽出を行なった。
臓１夕あたりＰＥＶ２００〃夕の濃度にするために前記
血液および肝臓均等質に加えた。試験は３７℃で行ない
、２．５，１０，１５ ３０，６リ１２０および２４ひ
分間隔で行なった。各式険はそれぞれ別の試験管で行な
った。前記各時間経過後、それぞれ試験管を氷中に差し
込み、少量の塩酸、供試血液ｌｃｃあたり０．３３規定
ＨＣＩ０４の４ｃｃおよびｎ−へキサンｌｃｃを用いて
抽出を行なった。
ついで試験管を氷中から取り出し、１び分間燈拝し、遠
心分離をしてえられたｎーヘキサン中の有機相を採取し
て直接ガスクロマトグラフイ‐で分析した。血液からお
よび肝臓均等質からの抽出物の回収は、バルプロ酸のぱ
あし、は９７％であったが、ＰＥＶのぱあし、は９９％
であった。（薬理速度（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ
ｃｓ））バルプロ酸の血駁しベル（ｐｌａｓｍａｌｅｖ
ｅｌ）の試験を平均体重２１５夕（２００〜２３０夕）
のスプラギュー・ドーリ種の白ネズミを用い、１グルー
プ６匹で行なった。
心分離をしてえられたｎーヘキサン中の有機相を採取し
て直接ガスクロマトグラフイ‐で分析した。血液からお
よび肝臓均等質からの抽出物の回収は、バルプロ酸のぱ
あし、は９７％であったが、ＰＥＶのぱあし、は９９％
であった。（薬理速度（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ
ｃｓ））バルプロ酸の血駁しベル（ｐｌａｓｍａｌｅｖ
ｅｌ）の試験を平均体重２１５夕（２００〜２３０夕）
のスプラギュー・ドーリ種の白ネズミを用い、１グルー
プ６匹で行なった。
各試験動物には試験前１幼時間は食餌を与えなかった。
ＰＥＶは経口投与し、比較のために用いたバルプロ酸ナ
トリウムは経口投与および静脈内投与した。各投与方法
のぱあいの投与量は等モル量、すなわち１．３９ミリモ
ル／ｋ９であった。１．３９ミリモル／Ｘ９はＰＥＶで
は３６０他／ｋ９であり、バルプロ酸ナトリウムでは２
３０の９／ｋ９である。
ＰＥＶは経口投与し、比較のために用いたバルプロ酸ナ
トリウムは経口投与および静脈内投与した。各投与方法
のぱあいの投与量は等モル量、すなわち１．３９ミリモ
ル／ｋ９であった。１．３９ミリモル／Ｘ９はＰＥＶで
は３６０他／ｋ９であり、バルプロ酸ナトリウムでは２
３０の９／ｋ９である。
ＰＥＶおよびバルプロ酸ナトＩＪウムの両方共、エチレ
ングリコール／エチルアルコール（容量比６５：３５）
に溶解せしめたものを用いた。その溶液の濃度は、２ｃ
ｃ／ｋ９投与するときに１．３９ミリモル／ｋ９投与さ
れたことになるように決めた。第２表に示す時間経過後
、各グループの６匹の白ネズミを功首し、血液を採集し
、前記のように抽出し遠心分離して血酸をえ、分析して
第２表に示すとおりのバルプロ酸の血駁しベルをえた。
第２表なおバルプロ酸ナトリウムを静脈内投与および経
口投与したぱあし、ならびにＰＥＶを経口投与したぱあ
し、の血駁しベルの曲線下領域（ＡｒｅａＵｎｄｅｒＣ
ｕｗｅ、以下、ＡＵＣという）はそれぞれ４７９Ａ夕・
私‐１時間、２３９ムタ・私‐１時間および３７４ムタ
・私‐１時間であった。
ングリコール／エチルアルコール（容量比６５：３５）
に溶解せしめたものを用いた。その溶液の濃度は、２ｃ
ｃ／ｋ９投与するときに１．３９ミリモル／ｋ９投与さ
れたことになるように決めた。第２表に示す時間経過後
、各グループの６匹の白ネズミを功首し、血液を採集し
、前記のように抽出し遠心分離して血酸をえ、分析して
第２表に示すとおりのバルプロ酸の血駁しベルをえた。
第２表なおバルプロ酸ナトリウムを静脈内投与および経
口投与したぱあし、ならびにＰＥＶを経口投与したぱあ
し、の血駁しベルの曲線下領域（ＡｒｅａＵｎｄｅｒＣ
ｕｗｅ、以下、ＡＵＣという）はそれぞれ４７９Ａ夕・
私‐１時間、２３９ムタ・私‐１時間および３７４ムタ
・私‐１時間であった。
ＰＥＶで処理された白ネズミではその血※中にＰＥＶの
存在が認められないので、血駁しベルはバルプロ酸と関
係があると考えられる。
存在が認められないので、血駁しベルはバルプロ酸と関
係があると考えられる。
第２表から明らかなごとく、バルプロ酸ナトリウムを静
脈内投与したぱあし、、投与後時間経過と共にバルプロ
酸の血醸しベルは指数関数的（ｂｉｏｅｘｐｏｎｅｎｔ
ｉａｌ）に減少した。
脈内投与したぱあし、、投与後時間経過と共にバルプロ
酸の血醸しベルは指数関数的（ｂｉｏｅｘｐｏｎｅｎｔ
ｉａｌ）に減少した。
バルブｏ酸ナトリウムを経口投与したぱあし、、投与２
時間で血験しベルはピークとなるが、その値においては
実質的に分散物（ｄｉｓｐｅ岱ｉｏｎ）を有していた。
ＰＥＶを経口投与したぱあし、では、投与後１時間でピ
ークとなり、その値における分散物はバルプロ酸ナトリ
ウムを経口投与した‘まあし、に見られた分散物より一
層少なくなり、バルプロ酸を静脈内投与したぱあし、と
ほぼ同じであった。またＰＥＶを経口投与したぱあし、
、バルプロ酸の血駁しベルはバルプロ酸ナトリウムを経
口投写したぱあし、より、より一層遠くピークに達しか
つそのピークはより大きなものであった。ＡＵＣに基づ
いて絶対バイオデイスポニビリティ（ａ広ｏｌｕにｂｉ
ｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔｙ）を算出し、バルプロ酸
ナトリウムについては４９．９％、ＰＥＶについては７
２．４％という値をえた。
時間で血験しベルはピークとなるが、その値においては
実質的に分散物（ｄｉｓｐｅ岱ｉｏｎ）を有していた。
ＰＥＶを経口投与したぱあし、では、投与後１時間でピ
ークとなり、その値における分散物はバルプロ酸ナトリ
ウムを経口投与した‘まあし、に見られた分散物より一
層少なくなり、バルプロ酸を静脈内投与したぱあし、と
ほぼ同じであった。またＰＥＶを経口投与したぱあし、
、バルプロ酸の血駁しベルはバルプロ酸ナトリウムを経
口投写したぱあし、より、より一層遠くピークに達しか
つそのピークはより大きなものであった。ＡＵＣに基づ
いて絶対バイオデイスポニビリティ（ａ広ｏｌｕにｂｉ
ｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔｙ）を算出し、バルプロ酸
ナトリウムについては４９．９％、ＰＥＶについては７
２．４％という値をえた。
このバルプロ酸ナトリウムとＰＥＶとの間のバイオデイ
スポニビリティの差は４５．５％ほどＰＥＶの方に有利
となった。これらの結果からＰＥＶはバルプロ酸に比し
てより遠く吸収され、さらにもっと重要なことであるが
、より一層均一に吸収されることがわかった。えられた
データにおける分散物の指標は、供試動物の各グループ
の平均値について標準変差（ｓｔａｎ礎ｒｄｖａｒｉａ
ｔｉｏｎ）を百分率で表わすことによって算出した。前
記の各処置についてそれぞれ前記指標の平均値を求める
と、つぎのとおりであった。
スポニビリティの差は４５．５％ほどＰＥＶの方に有利
となった。これらの結果からＰＥＶはバルプロ酸に比し
てより遠く吸収され、さらにもっと重要なことであるが
、より一層均一に吸収されることがわかった。えられた
データにおける分散物の指標は、供試動物の各グループ
の平均値について標準変差（ｓｔａｎ礎ｒｄｖａｒｉａ
ｔｉｏｎ）を百分率で表わすことによって算出した。前
記の各処置についてそれぞれ前記指標の平均値を求める
と、つぎのとおりであった。
バルプロ酸（静脈内投与） ：１８．３バルプ
ロ酸（経口投与） ：６０．５ＰＥＶ（経口
投与） ：１５．２以上のことから
、ＰＥＶを経口投与したときにえられるデータにおける
分散物はバルプロ酸を静脈投与したときにえられるデー
タにおける分散物と同じ程度の値であり、バルプロ酸を
経口投与したときのそれの１／４〜１／５であるので、
ＰＥＶはきわめて効率がよいといえる。
ロ酸（経口投与） ：６０．５ＰＥＶ（経口
投与） ：１５．２以上のことから
、ＰＥＶを経口投与したときにえられるデータにおける
分散物はバルプロ酸を静脈投与したときにえられるデー
タにおける分散物と同じ程度の値であり、バルプロ酸を
経口投与したときのそれの１／４〜１／５であるので、
ＰＥＶはきわめて効率がよいといえる。
またＡＵＣから台形積分によって求められた絶対バイオ
デイスポニビリテイにおいても、ＰＥＶはバルプロ酸よ
りも一層すぐれていた。
デイスポニビリテイにおいても、ＰＥＶはバルプロ酸よ
りも一層すぐれていた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２−プロピル吉草酸ピバロイルオキシメチル。 ２ ２−プロピル吉草酸と式（II）：▲数式、化学式、
表等があります▼ を有するピバリン酸クロロメチルを反応せしめることを
特徴とする式（I）：▲数式、化学式、表等があります
▼ を有する２−プロピル吉草酸ピバロイルオキシメチルの
製法。 ３ 前記反応を酸受容体の存在下に行なう特許請求の範
囲第２項記載の製法。 ４ 前記酸受容体が無機塩基である特許請求の範囲第３
項記載の製法。 ５ 前記酸受容体がアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩である特許請求の
範囲第４項記載の製法。 ６ 前記酸受容体がアセトン中の炭酸カリウムである特
許請求の範囲第５項記載の製法。 ７ 前記酸受容体が有機の３級塩基である特許請求の範
囲第３項記載の製法。 ８ 式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する２−プロピル吉草酸ピバロイルオキシメチルを
有効成分とする抗てんかん剤または鎭痙剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23392A/79 | 1979-06-08 | ||
| IT23392/79A IT1121282B (it) | 1979-06-08 | 1979-06-08 | Composto ad attivita'antiepilettica e anticonvulsivante,processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5655344A JPS5655344A (en) | 1981-05-15 |
| JPS602295B2 true JPS602295B2 (ja) | 1985-01-21 |
Family
ID=11206673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55075747A Expired JPS602295B2 (ja) | 1979-06-08 | 1980-06-04 | ２−プロピル吉草酸ピバロイルオキシメチル、その製法および抗てんかん剤または鎮痙剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442124A (ja) |
| JP (1) | JPS602295B2 (ja) |
| BE (1) | BE883631A (ja) |
| CA (1) | CA1140580A (ja) |
| DE (1) | DE3021169C2 (ja) |
| FR (1) | FR2458534A1 (ja) |
| GB (1) | GB2052500B (ja) |
| IT (1) | IT1121282B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| IT1190133B (it) * | 1986-06-19 | 1988-02-10 | Chiesi Farma Spa | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US6110955A (en) * | 1997-03-11 | 2000-08-29 | Beacon Laboratories, Inc. | Metabolically stabilized oxyalkylene esters and uses thereof |
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