DE3021169C2 - Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft PivaIoyloxymethyl-2-propylpentanoat der Formel:
CHj-CH2-CH2-CH-C-O-CH2-O-C-C(CH3)I
C3H7 O
Es ist bekannt, daß 2-Propylpentansäure, die auch als
Valproinsäure bezeichnet wird, ein Mittel gegen Epilepsie und Krämpfe ist. Diese Verbindung wirkt durch
einen physiologischen Mechanismus als Stoflfwechselmhibitorauf die Bindestellen des Enzyms, das die Entaktivierung von y-Aminobuttersäure (GABA) katalysiert. Dies fuhrt zu dem Ergebnis, daß die Gehirnspiegel
von GABA erhöht werden, was zu einer biochemischen Kontrolle des Mechanismus fuhrt, der Anlaß für die epileptische Krise gibt.
Es ist jedoch genauso gut bekannt, daß Valproinsäure
im Darm nicht in gleichförmiger Weise absorbiert wird, was auf die freie Carboxylgruppe, die teilweise in ionisierter Form vorliegt, zurückzuführen ist.
Es sind schon mehrere Versuche durchgeführt worden, um das Molekül der Valproinsäure durch Herstellung des Natriumsalzes oder des Amids zu modifizieren. Diese Versuche haben jedoch nicht die Lösung des
Problems des Erhalts einer gleichförmigen Darmabsorption gebracht.
Es sind auch schon viele Anstrengungen gemacht worden, um die pharmazeutische Zubereitung zu verbessern, da die mangelnde Gleichförmigkeit der
Absorption auf die ionisierbare polare Gruppe der Carbonsäure zurückzuführen ist Diese ist ein der Struktur
der Valproinsäure eigenes Merkmal. Aber auch diese Anstrengungen sind ohne Erfolg geblieben.
jo Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß
Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat, das auch als
Pivaloyloxymethylvalproat bezeichnet wird, d. h. die Verbindung der Formel I, eine hohe antiepileptische
und Antikrampf-Aktivität beim gleichen Niveau wie die
gleichzeitig durch eine ausgeprägt höhere Absorption
charakterisiert ist. Überdies erfolgt die Absorption
erheblich rascher und sie ist gleichförmiger.
antiepileptischer und Antikrampf-Aktivität zur Verfügunggestellt, die als Wirkstoffden Ester der Valproinsäure der Formel I enthalten.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 2-Propylpentansäure der Formel Il mitChlormelhylpiva-
lat der Formel III, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, in an sich bekannter Weise gemäß folgendem
Reaktionsschema umgesetzt:
C3H7
(Π)
Als Säureakzeptor können anorganische Basen, wie z. B. Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Alkalioder Erdalkalimetallen, oder organische Basen, wie tertiäre Amine, verwendet werden. Ein bevorzugter Sau·
reakzeptor ist zum Beispiel Kaliumcarbonat in Aceton.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen ist, werden 36,77 g (0,255 Mol) Valproinsäure,
gelöst in 11 Aceton, eingegeben. Zu der Lösung werden
35 g K2CO3 gegeben und danach werden unter Rühren
(I) + HCl
39,15 g (0,260 Mol) Chlormethylpivalat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang am Rückfluß erwärmt,
abgekühlt und unter Rühren in 2 I Wasser gegeben, das bei einer Temperatur von etwa 50C gehalten wird. Es
scheidet sich ein öliges Material ab, das entfernt wird, in 200 cm3 Äthylacetat aufgelöst und zweimal mit einer
gesättigten Bicarbonatlösung jeweils unter Verwendung einer 50-cm3-Portion und zweimal mit Wasser
jeweils unter Verwendung einer 50-cm3-Portion gewaschen wird.
Das Produkt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und
das farblose öl wird irrt Vakuum bei em«m Pruck von
0,5 bis 1,0 mm Hgdesulliert Die bei 143 bis. !500C siedende Fraktion wird gesammelt.
Die Elementsianalyse und die spektrographischen
Werte (IR, NMR) bestätigen die Struktur des Produkts, das in Alkoholen, Äthern und Ketonen löslich und in
Wasser unlöslich ist.
Nachstehend werden die pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften des Produkts der Formel I, nachstehend als PEV bezeichnet, beschrieben.
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität von PEV wurde bei Swiss-AIbino-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von
etwa 20 g und bei Wister-Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 ± 10 g durch Verabreichung sowohl auf oralem Weg als auch endoperitonealem Weg bestimmt.
Alle Tiere wurden Ώ. h vor dem Versuch fasten gelassen. Für jeden Versuch wurden 10 Tiere, nämlich 5
männliche und 5 weibliche Tiere, für jede Behandlungsdosis verwendet Die Werte der DL50 werden in mg/kg
ausgedrückt und sie sind auf der Basis der Mortalität berechnet, die innerhalb von 8 Tagen nach Verabreichung bestimmt wurde. Dies geschah nach der
Methode von Lichtfield und Wilcoxon. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt:
Maus
Maus
Ratte
Ratte
oral
endoperitoneal
oral
endoperitoneal
1214(1]! ) bis 1327)
510 ( 461 bis 557)
1438 (1327 bis 1562) 608 ( 502 bis 716)
Die erhaltenen Werte überlappen sich mit den Werten, die aus der Literatur für Valproinsäure, nämlich 2-Propylpentansäure, bekannt sind. In einem Fall, d. h.
bei der Ratte bei oraler Verabreichung, ist der Wert von PEV von 1438 mg/kg erheblich größer als der Wert, der
im Merck-Index, 9. Auflage, Seite 1237, Nr. 9574 angegeben wird. Darin ist die DL50 in mg/kg als 670 angegeben.
2. Enzymatische Hydrolyse in vitro
Die Hydrolyse wurde mit dem gesammelten Blut der Lebern von 6 Ratten durchgeführt. Im Falle der Lebern
wird mit einem homogenen Material gearbeitet, das aus
I g Gewebe und 9 cm3 Puffer mit einem pH-Wert von 7 (16,45 cm3 von 0,2 M-Na2HPO4 und 3,53 cm1 von 0,1 M-Zitronensäure) erhalten worden ist.
Der Ester der Formel I wurde in Äthylenglyco! im Volumenverhältnis von 65:35 mit einer Konzentration
von 10 mg/cm3 aufgelöst Aliquote Teile dieser Lösung wurden zu dem Blut und zu dem Leberhomogenat gegeben, um eine Konzentration von 200 ag Ester pro cm3
Blut oder pro g Leberzu erhalten. Die Inkubation wurde bei 37°C mit Intervallen von 2,5,10,15,30,60,120 und
240 min durchgeführt JederTest wurde in einem gesonderten Reagenzglas durchgeführt Am Ende der angegebenen Periode wurde das Reagenzglas in Eis eingetaucht Die Extraktion wurde in jedem Reagenzglas mit
kleinen Mengen von HCl, 4 cm* von 0,33 N-HCIO4 pro
cm3 inkubiertes Blut und 1 cm3 η-Hexan durchgeführt
Die Reagenzgläser wurden sodann aus dem Eis herausgenommen und 10 min lang gerührt. Es wurde eine
Zentrifugierung durchgeführt, um die Phasen abzutrennen. Die organische Phase in n-Hcxan wurde direkt in
die Gaschromatographievorrichtung eingespritzt.
Die oben beschriebene Extraktion wurde bei allen untersuchten Tests durchgeführt. Die Gewinnung der
Extraktion aus Blut und Leberhomogenateij betrug 97%
im Falle der Valproinsäure und 99% im Falle von PEV.
Die Untersuchung der Plasmaniveaus erfolgte bei Sprague-Dawley-Albino-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 215 g (200 bis 230).
Vor dem Versuch wurden die Ratten 12 h fasten gelassen. Die Säure wurde sowohl oral als auch intravenös
verabreicht. Jedoch wurde der Ester nur oral verabreicht. Die Verabreichungen erfolgten ίκ äquimolaren
Dosen, d. h. in einer Dosis von 1,39 mMol/kg, was einer
Dosis von 230 mg/kg im Falle der Säure, verabreicht als Natriumsalz, und einer Dosis von 360 mg/kg im Falle
von PEV entspricht. Sowohl die Säure als auch der Ester wurden in Äthylenglycol/Äthylalkohol im Volumenverhältnis von 65:35 aufgelöst. Die Konzentration der
Lösung wurde so errechnet, daß 2 cmVkg verabreicht wurden. Nach den Zeitspannen, die in Tabelle II in min
oder in h angegeben sind, wurden die Ratten in Sechser-Gruppen durch Köpfen getötet. Das Blut wurde gesammelt und zentrifugiert, um das Plasma zu erhalten, das
extrahiert und, wie vorstehend beschrieben, analysiert wurde.
Plasmaniveaus von Valproinsäure bei Ratten, die mit Valproinsäure, oral und intravenös in
Form des Natriumsalzes verabreicht, und mit oral verabreichtem PEV in aliquoten Dosen
von 1,39 mMol/kg behandelt wurden.
Valproinsäure
i. v. ± St. ürd.**)
Valproinsäure
oral ± St. Grd.
PEV
oral ± St. Grd.
15 min
30 min
1 h
2 h
449±49μg
172 ± ^g
70 ± ^g
35 ± 7μ8
ml"1
ml"1
ml"1
4 ±4 ag · ml"1
11 ±8ugml"'
23 ±9 ug ml"1
12 ±2 *g· ml"1
65 ±8 ug · ml"1
44 ±5 ag ml"1
Fortsetzung
Zeilspannen
Valproinsaure
i. ν. ± Sl. Grd,**)
i. ν. ± Sl. Grd,**)
oral t Si. Grd.
PEV
oral ± Si. Grd.
3 h
4h
8 h
14 h
24 h
14 h
24 h
FUK*)
*) Fläche unler Kurve
**) Streugrad.
**) Streugrad.
24+ 3 ;xg · ml"1
22 ± 4:xgmr'
14+ 3 ag-ml"1
7± I ag-ml"1
2± 1 ag · ml"1
479ug-mr'h
22 ± 8 ug
20 ± 8 ag
12 +5 ag
20 ± 8 ag
12 +5 ag
8 ± 5 ag
2 ± 2 ag
2 ± 2 ag
239 ag · ml
•ml"1
■ ml-'
■ml"1
ml'1
ml"1
ml'1
ml"1
25 ±3 ag-ml"1
22 ±2 -ig -ml"1
14 + 2 ug · ml"1
8±] ag- ml"1
3±1 ag· ml"1
374 ag-ml "'h
Ergebnisse
Die Ergebnisse der Tabelle II geben die Plasmaniveaus bei Ratten, gemessen nach der oralen und intravenösen
Behandlung mit dem Natriumsalz der Valproinsaure und nach der oralen Behandlung mit FEV der Ratten,
an.
Die Niveaus sind auf Valproinsaure bezogen, da keine
mit dem Ester behandelte Ratte PEV im Plasma aufwies.
Nach venöser Verabreichung nehmen die Niveaus der Valproinsaure im Laufe der Zeit mit einer bioexponentiellen
Kurve ab.
Nach oraler Verabreichung von Natriumvalproal, wie in Tabelle II gezeigt, wird ein Peak bei einer Zeitspanne
von etwa 2 h festgestellt, doch zeigen die Werte eine
erhebliche Streuung. Nach Verabreichung von PEV wird der Peak nach 1 h festgestellt und die Streuung der
Werte ist erheblich geringer als bei oraler Verabreichung von Natriumvalproat, während die Streuung der
Plasmawerte nach Verabreichung von PEV und nach intravenöser Verabreichung von Natriumvalproat etwa
im gleichen Bereich liegt
Der Peak der Plasmaniveaus nach der Verabreichung von PEV wird rascher erreicht und er ist größer als der
Peak, der nach oraler Verabreichung von Natriumvalproat beobachtet wird. Auf der Basis der Flächen unter
der Kurve der Plasmaniveaus (FUK) ist es möglich, die absolute Biodisponierbarkeit zu errechnen. Es wird ein
Wen von 49,9% für Natriumvalproat und von 72,4% für PEV erhalten. Der Unterschied der Biodisponierbarkeit
zwischen Natriumvalproat und PEV führt zu einer Menge von 45,5% zugunsten des Esters.
Aufgrund dieser Ergebnisse wird die Schlußfolgerung gezogen, daß PEV rascher und sogar signifikanter und
gleichförmiger als Valproinsaure absorbiert wird. Ein Index für die Streuung der Werte wurde berechnet,
indem die Standardabweichung in Prozent, bezogen auf den durchschnittlichen Wert, für jede Testgruppe
errechne* wurde.
Für jeden Behandlungstyp wur.;: der Mittelwert dieses
Index errechnet Es wurden die Joigenden Werte
erhalten:
2', Valproinsaure, i. v. = 18,3
Valproinsaure, oral = 60,5
PEV, oral = 15,2
Valproinsaure, oral = 60,5
PEV, oral = 15,2
Die Streuung der Werte, die durch Verabreichung von
id PEV erhalten worden sind, wird optimiert, da sie auf der
gleichen Größenordnung resultiert wie die Streuung, die nach i. v. erfolgender Verabreichung von Valproinsaure
erhalten wird und die 4- bis 5mal niedriger ist als der Wert, der bei oraler Verabreichumg von Valproin-
j-, säure erhalten wird.
Auch hinsichtlich der absoluten Biodisponierbarkeit,
berechnet auf der Basis der Flächen unter der Kurve der
Plasmawerte, die nach dem Trapezoidalsystem integriert worden sind (FUK), ergibt PEV bessere Werte als
die Säure.
Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen den therapeutischen
Wert der erfindungsgemäßen Verbindung, die wirksam für die allgemeine Behandlung der Epilepsie
verwendet werden kann. Die Verbindung kann auch spezieller für spezifische Typen der Epilepsie, die als
»petit mal«, »grand mal«, psychomotorische Epilepsie bezeichnet werden, sowie für ähnliche Zustände eingesetzt
werden. Zu diesem Zweck kann die Verbindung der Formel I als Kapseln mit 200,400 oder 500 mg formuliert
werden oder sie kann in flüssiger Form als 20%ige Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel
verabreicht werden, so daß sie je nach der Schwere der Krankheit, dem Alter des Patienten und der Vorschrift
de·: Arztes in Tagesdosen von 200 bis 2000 mg verabreicht werden kann.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoal der Formel:CH3-CH3-CH,-CH-C —O —CH,-O —C —C(CHjHI Il "IlC3H7 O
- 2. Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat, dadurchgekennzeichn e t, daß man in an sich bekannter Weise 2-Propylpentansäure mit Chlormethylpivalat umsetzt und das PivaloyioxymethyI-2-propylpentanoat aus dem15Reaktionsgemisch isoliert.
- 3. Arzneimittel mit antiepileptischer und Antikrampf-Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als WirkstolTeine wirksame Menge von Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat enthält.
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