DE2329815C3

DE2329815C3 - Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und Hämorrhagie

Info

Publication number: DE2329815C3
Application number: DE19732329815
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Inoue, Michiro, Chofu, Tokio; Ishikawa, Masayuki; Tsuchiya, Takashi; Shimamoto, Takio; Tokio; (Japan)
Priority date: 1972-06-12
Filing date: 1973-06-12
Publication date: 1976-10-07

Description

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säuresal/ >> hiervon in Mengen von etwa 0.1 bis 80 Gewichtsprozent, bezogen auf die vereinigte Menge von Verdünnungsmitteln und der angegebenen Verbinduns. enthält.

Aktivität auf Zentralnervensystem oder Aktivität auf das Cardiovaskularsysiem.

Gemäß der Erfindung wurde erstmals festgestellt, daß die Verbindung der vorstehend angegebenen Formel I eine pharmazeutische Aktivität besitzt und insbesondere zur Behandlung einschließlich zur Vorbeugung und Heilung von Hämorrhagie, Thrombose und Atherosklerose und daß sie weiterhin eine niedrige Toxizität (beispielsweise LD₅₀ mehr als 5000 mg/kg bei der Maus) besitzt.

Die Verbindung der vorstehenden Formel 1 kann sehr leicht in hoher Ausbeute nach einer der folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden:

al eine Verbindung der allgemeinen Formel

NHCOCH₂R₁
!—COOH

(H)

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines neuen pharmazeutischen Mittels mit guter Wirksamkeit iur Behandlung von Atherosklerose. Thrombose und Hämorrhagie.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt gemäß der Erfindung durch die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Atherosklerose. Thrombose und Hämorrhagie. dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung

CH₁OH
J\ N . - "

N —■·'

worin R₁ ein Halogenatom oder eine Acetoxy-. Benzoyloxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, wird mit Anilin in Gegenwart eines Kondensationsmitteh umgesetzt, und dann wird das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säuresalz hiervon in Mengen von etwa 0.1 bis 80 Gewichtsprozent, bezogen auf die vereinigte Menge von Verdünnungsmitteln und der angegebenen Verbindung, enthält.

Das2-Hydroxymethyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon der vorstehenden Formel ist eine bekannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 180 C (J. Indian Chem.Soc. 1968. 45 [4]. S. 311 bis 316). Gemäß dieser Literaturstelle wird die Verbindung durch Bromierung von 2-Methyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon mit N-Bromsuccinimid. Behandlung des Bromierungsproduktes mit Kaliumacetat und Hydrolyse des entsprechenden 2-Acetoxymethyl-Derivates mit Natriummethoxid hergestellt. Es ist keinerlei Hinweis auf pharmazeutische Effekte der Verbindung noch für mögliche Verwendungen in der Veröffentlichung gegeben.

Nach der Literaturstelle »Progress in Drug Research«. Bd. 14. S. 225 bis 245 Il970). Birkhauser Verlag, haben 2-Methyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon und dessen Derivate mit einem Substituenten in der 3-Phenyigruppe biologische Effekte, die auf das Zentralnervensystem einwirken und sind brauchbar als Hypnotika. Antikonvulsativa. Analgetika. Antipvrclika und antiinfiammatorische Mittel. Hinsichtlich 2-Hydroxymethyl-3-phenyl-4(3 H)-chinazolinon gibt es keine Literaturstelle, die irgendeine signifikante Pharmazeutische Wirksamkeit angibt. bei>pielswe^e CH₁R₁

(Ill)

ii O

^N-

worin R₁ die bei Formel II angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise hydrolysiert oder hydriert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

40 NHCOCH₁R₁

-CONH-⁷

S.

worm R₁ ein Halogenatom oder eine Hydroxy-. Acetoxy-, Benzoyloxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, wird mit einem Kondensationsmittel behandelt und dann wird, falls R₁ keine Hydroxygruppe ist, das erhaltene Produkt der Formel

CH₁R₁

/VN./

■ N—i

/f\

(V)

worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat. in an sich bekannter Weise hydrolysiert oder hydriert, oder

c) das 2-Carboxaldehyd-3-phcny 1-4(3 HK'hinazoli-11011 wird mit einem Alkaliborhydrid, Aluminiumisopropo\id oder Formaldehyd reduziert.

Die Ausgangsverbindung (Il) der Arbeitsweise a) kaiv.i leicht durch Umset/ims; von Anthranilsäure

•j

_mjt einem Derival der Essigsäure der Formel
R₁CH₂COCl

hergestellt werden, worin R₁ die gleiche Bedeulunu wie'bei der Formel Ii besitzt, und zwar in an sich bekannter Weise. Beispiele für Verbindungen der Formel Il sind N - Aeetoxyaeetylanthranilsäure, N-Chloracetylanthranilsäure, N-Benzoyloxyacetylanthranilsäure und N-Benzyloxyacetylanthranilsäure. Bei der Ausführung der Arbeitsweise a) wird die Verbindung der Formel Il in einem Lösungsmittel mit Anilin in Gegenwart eines Kondensations;nittels kondensiert. Eine bevorzugte Kombination von Kondensationsmittel und Lösungsmittel in diesem Verfahren besteht aus Phosphortrichlorid oder Phosphorylchlorid und einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol. Andere Kombinat^;onen. beispielsweise Benzolsulfonylchlorid und Pyridin, Dicyclohcxylcarbodiimid und Tetrahydrofuran können gleichfalls eingesetzt werden. Weiterhin ist auch ein Überschuß an Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure ohne Lösungsmittel brauchbar Das Anilin wird bei diesem Verfahren in äquimolarer Menge oder in geringfügigem Überschuß je Mol der Verbindung lllll eingesetzt, und das Phosphortrichlorid wird in einer Menge von ' , bis 1 Moi je Mol der Verbindung (111) eingesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 30 und 180 C, vorzugsweise 100 bis 150 C, durchgeführt und ist in den meisten Fällen in 1 bis 5 Stunden beendet. Das Kondensationsprodukt Uli) wird dann zu dem Produkt (I) in an sich bekannter Weise mit einer Säure oder einem Alkali h>drol)siert. Falls R₁ eine Benzyloxygruppe beim Produkt(III) ist. kann diese auch zu dem Proüukt (I) in an sich bekannter Weise durch Hydncrung reduziert werden.

Die Ausgangsverbindung (IV) bei der Arbeitsweise b) kann leicht durch Umsetzung von o-Aminobenzamid mit einem Derivat der Essigsäure der Formel R₂CH₂COCl oder R₂CH₂COOC₂H₅, worin R₂ die deiche Bedeutung wie bei der Formel IV hat, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind N-Hydroxyacetylaminobenzamid, ο - Chloracetylaminobenzamid, o-Benzoyloxyacetylaminobenzamid und o-Benzyloxyacetylaminobenzamid. Bei der Durchführung der Arbeitsvvesie b) wird die Verbindung der Formel IV mit einem Dehydratisierungsmittel dehydratisiert. Bevorzugte Dehydralisierungsmittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Benzolsulfonylchlond, Phosphortrichlorid, Phosphorylchlorid, Dicyclohexylearbodiimid. Phosphorsäure und Polyphosphorsäure. Das Dehydratisierungsmittel wird in einer Menge zwischen ' ₃ Mol und einem großen Überschuß je Mol der Verbindung (IV) eingesetzt. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wird jedoch bevorzug'i η einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Essigsäure, Tetrahydrofuran oder Pyridin ausgeführt. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur zwischen 30 und 180' C. vorzugsweise 100 bis 150 C. und ist in den meisten Fällen in 1 bis 5 Stunden beendet. Falls R, keine Hydroxygiriippe darstellt, wird dann das Kondensationsprodukt (V) zu dem Produkt (1) in an sich bekannter Weise mit einer Säure oder einem Alkali hydrolysiert. Wenn R₂ eine Benzyloxygruppe in der Verbindung (V) ist. kann sie auch zu dem Produkt (I) durch Hydrierung in an <iii-h bekannter Weise reduziert werden.

Das als Ausgangsverbindung der Arbeitsweise ο eingesetzte 2-Carbo\aldeh\ d-3-phen_\ 1-4|311 )-china/olinon kann durch Oxidation von 2-Meth>l-3-phen\l-4(3H)-chinazolinon mit Selendioxid |J. Indian ("hem. See. 1968. 45 [4], S 311 bis 3161 hergestellt werden. Bei der Durchführung der Arbeitsweise c) wird das 2 - Carboxaldehyd - 3 - phenvl - 4(3H) - chinazolinon zu der Verbindung (1) entsprechend der üblichen Alkaliborhydrid - Reduktion. Meerwein - Pondorf-Reduktion oder Cannizzaro-Rednktion reduziert. Die Reduktion mit dem Alkaliborhydrid kann mit Natriumborhydrid in Methanol durchgeführt werden. und die Meerwein-Pondorf-Reduktion kann mit einem Meerwein - Pondorf - Reduktionssystern, wie Altiminiumisopropoxid und lsopropanol. durchgeführt werden. DieCannizzaro-Reaktion kann mit Formaldehyd in Gegenwart eines Alkalihydroxide oder Alkalicarbonaies ausgeführt werden.

Bei jeder der vorstehend geschilderten Arbeitsweisen kann die gewünschte Verbinduni; mühelos isoliert und gereinigt werden.

Das pharmazeutische Mittel gemäß der Frtindung besitzt hervorragende pharmazeutische F.ffekie. insbesondere für die Behandlung von Atherosklerose. Thrombose und Hämorrhagie. Die Massen haben therapeutische Effekte auf die Cerebralthrombose. Myocardinfarkt und Venenthrombose, athcrosklerotische Störungen, wie Cerebralatherosklerose. Coronaratherosklerose und periphere Atherosklerose und verschiedene vaskulare Krankheiten, wie Throniboangiitis Obliterans und diabetische Angiopalhie.

Die wirksame Menge der Verbindung der Formel I kann entsprechend der gewünschten speziellen Dosierung variiert werden, betrügt jedoch üblicherweise etwa 0,1 bis 80 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge von Verdünnungsmittel und Verbindung der Formel I. Es kann somit jede gewünschte Konzentration verabreicht werden, die für eine Gesamtdosierung von 1 bis 100mg kg Körpergewicht Tag erforderlich ist.

Das Verdünnungsmittel kann flüssig oder fest sein. und der Ausdruck Verdünnungsmittel umfaßt auch die Hilfsmittel oder Adjuvantien. Beispiele für flussige Verdünnungsmittel sind destilliertes Wasser zur Injektion, isotonische Natnumchloridlösung. Ringer-Lösung, Locke-Lösung. Polyäthylenghkol. AtInI-alkohol, Propylcnglykol. Glycerin, flüssiges Paraffin und pflanzliche T)Ie. Die festen Verdünnungsmittel umfassen beispielsweise Natriumchlorid. Glucose. Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärke. Mellnlcellulosc. Saccharose, Polyäthylenglykol. weiße Vaseline. Cetylalkohol. Kakaobutter und Spermaceti.

Die Mittel gemäß der Erfindung können in verschiedenen Formen, beispielsweise für Injektionen Infusionen, als Pulver. Tabletten. Granulate. Kapseln Zäpfchen, Lösungen. Eli>ierc. Suspensionen, öllösungen, Sirupe, Limonaden. Salben. Augentropfen um Suppositorien. vorliegen.

Die Mittel gemäß der Erfindung können in verschiedener Weise, beispielsweise durch parenteral« Vcrabfolgung. beispielsweise Injektion unter Einschlul. von intravenöser Injektion, intraarterieller Injektion intrakutaner Injektion und Infusion, durch Aul streichen. Augentropfen oder Einsetzung oder durcl orale Verabfolgung, verabreicht werden.

Nachstehend wird die Herstellung dei im erlin dungsgemäßen Mittel enthaltenen Verbindung ai Hand von Herslellungsbeispielen naher erläutert.

Herstellungsbeispiel a)

1. Herstellung \on 2-Acctoxvmethvl-3-phen\l-4- <3 HK'hina/olnion

Zu einer Lösung von 42 g N-Aa.u>\\acet>!anthranilsäure und 22 μ Anilin in 200 ml Toluol wurden tropfenweise 9 g PCI, in 51. ml Toluol zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch wahrend 4 Stunden auf einem ölbad zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser gegossen und dann mit einer 10'Oigen Na,C(J,-Lösung alkalisch gemacht. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, so daß ein kristalliner Rückstand hinterblieb Der Rückstand wurde aus Hexan Äther umkristallisiert und ergab 37 g 2-Aeetoxvmethyl-3-phen\l-M3H)-chinazolmon mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104 C.

Massenspektrum: 294 ι M '). 251. 221.

IR-Spektrum: ^', -■ 1740. 1680. 1610. 1595. 1470. (440. 1390. !36O. 12Sd. (240. NK). 1065. 940. $73. "⁷O. 71X1.

2. Her-stellung \on 2-H\dro\\nieth\I-3-phen\l-4i3Hl-chinazolinon

Eine Lösung von M) g des im Bespiel 1 cmaltenen 2 - Acetoxν methyl - 3 - phenvl - 4(3 Hl - ehina/olinons in HK) ml Äthanol mit einem Gehalt \on K)¹Io Chlorwasserstoff wurde auf einem Wasserbad wahrend 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann unter verringertem Druck getrockne' und der Ruckstand mit 10'Oiger Na_:CO,-Lösung neutral·· fiert. Der Niederschlag wurde mit CHCl, extrahiert. und nach der Abdestillalion um CHCI₁ und Umkristallisation aus Allylacetat wurden S g 2-Hvdroxvmeth\l-3-phenvl-4i3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 C erhalten.

Elementare· naiv se für C,,H|_:O,N_;:

Berechnet ... C 71.41. H 4.S0. N 11.11%:
gefunden .... C 71.54. H 4.74. N 11.40%.

UV-Spektrum: /. ^.,',"'nvz 227. 268. 304. 316.

Aus dem 2-Hvdroxymethyl-3-phenyl-4<3 H)-chinazolinon wurden die folgenden Säureadditionssalze gebildet:

Hulrochlorid: Schmelzpunkt 233 bis 235 C lumkristalhsiert aus Aceton).

Hvdrobromid: Schmelzpunkt 250 bis 252 C iumkristallisiert aus Aceton).

Oxalat: Schmelzpunkt 116 bis 118 C (umkri

stallisiert aus Äthylacetat).

Nicotinat: Schmelzpunkt 1 54 bis 156 C lumkri-

stallisiert aus Aceton).

Tartrat: Schmelzpunkt 162 bis 164 C (umkri-

stallisierl aus Äthylacetat).

Maleat: Schmelzpunkt 87 bis 89 C (umkri

stallisiert ausÄthvlacetat).

Aeetvlsalicylat: Schmelzpunkt 132 bis 134 C (umkristallisiert aus Benzol Hexan).

Herstellungsbeispiel b)

Zu einer Suspension, die aus 21 g N-Chloracetylanthranilsäure. 1 I g Anilin und 500 ml Toluol bestand, wurden 5 g PCI, in 50ml Toluol unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem ölbad wahrend 2 Stunden am Rückfluß erhitz! und dann in Eis-Wasser üeeosscn. Das Gemisch wurde mit KC'uiger Na_:Cö,-Lösung alkalisch gemacht und die Toluolschicht abgetrennt, getrocknet und unter verringertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton'Hexan umkristallisiert und ergab 19 g 2-Chk>rs methyl - 3 - phenyl - 4(31!) - chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 152 b;s 153 C.

UV-Spektrum: / ,},'.?'mu 228. 276. 2S5. 305. 316.

Massenspektrum: 272 (M ⁺). 270. 235. 221.

IR-Spektrum: ^K„^Kr - I6S5. 1600. 1590. 1470. 1425. k> 1350. 1315. 1285. Ϊ2.65. I0S5. 940. 783. 765. 755. 690.

Ein Gemisch aus 3 g des vorstehend erhaltenen 2 - Chlormethyl - 3 - phenyl - 4<3 H) - chimu oünons und Ig Natriumacetat. 0.5g Kaliumjodid und 150ml Dimelhylsulfoxid wurde auf 100 C während 5 Stunis den erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde abdestilliert und 2.7g freies 2-Aceioxvmethyl-3-phenyl-4 <3 H)-chinazolinon erhalten, welches ίο in gleicher Weise wie im Beispiel 1. 2) hydrolysiert wurde und 2.6g 2-Hvdn>\ymeihyl-3-phen\!-4|3H)-chinazolinon ergab, welches bei 1 55 bis I 57 C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel I. 2) erhaltenen Produkt identisch war.

Hcrstellungsbeispiel el

Zu einer Lösung von 2.5 g N-Acetoxvacetvlaminobenzamid in 150ml Tetrahydrofuran wurden anleilsweise 2.2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrazo hydrofuran unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60 bis 80 C während 12 Stunden gehalten. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in üblicher Weise ergab 2.3 g 2-Acetoxvmethyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 103 bis iO4 C. welches mit dem im Beispiel I. 1) erhaltenen Produkt identisch war.

Herstellungsbeispiel d)

Zu einer Lösung von 5g 2-Carboxaldehvd-3-phe-

4<) nyi-4(3 H)-chinazolinon in 3(X) ml Methanol wurden anteilsvveise I g NaBH₄ unter Rühren zugegeben.

Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt und dann unter verringertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und der pH-Wert

4s der Lösung auf 6 bis 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, und dann wurde das Chloroform abdestilliert. Durch Umkristallisation des Rückstandes wurde das 2-Hydroxymethyl-3-phenyl-4(3 H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157' C in einer Ausbeute von 92% erhalten, das mit dem nach Beispiel 1. 2) erhaltenen Produkt identisch war.

Herstellungsbeispiel e)

Eine Lösung aus 2 g des 2-Carboxaldeh\ds. 10 ml einer 38%igen Formaldehydlösung und 100 ml Äthanol mit einem Gehalt von 5 g KOH wurde auf einem Wasserbad während 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde mit CO₂-GaS gesättigt und unier verringertem

ho Druck getrocknet. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und das Chloroform getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 1.6g 2-Hydroxymethyl-3-phenyl-4(3 H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 C, das mit dem nach Beispiel 1, 2) erhaltenen Produkt identisch war.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Ansätze gegeben:

Verbindung A:
Verbindung B:

Injektion und
Infusion:

Pulver:

Tabletten:
Granulat:
Kapseln:

Zäpfchen:

Lösung:

Elixier:

Suspension:

Spiritus:
Sirup:

Limonade:
Salbe:

2 - Hydioxymethy I - 3 - phenyl -4(3 Hl-

ehina/olinon.

1- Hydroxy melIn I - 3 - phenyl -4(3 H)-

china/olinon-hydrochlorid.

Kl

Verbindung H I g. Natriumchlorid 0.9 g und destilliertes Wasser /ur Injektion KK) ml.

Verbindung B 1 g. Glucose 5 g und destilliertes Wasser zur Injektion i<, KM) ml.

Verbindung B Ig. I'oIva in\ !pyrrolidon lüg und destilliertes Wasser zur Injektion 90 ml.

Verbindung B I g. Propylenglvkol 20 ml und destilliertes Wasser zur Injektion 80 ml.

Verbindung A I g und Lactose 1 g.
Verbindung A K) g und Lactose 90 g. Verbindung A 1 g und Lactose 99 g. Verbindung A 1 g und Stärke 99 g.
Verbindung A I g und Lactose oder Starke oder Gemische hiervon 98.99 g und gelber Farbstoff 0.01 g.
Verbindung A 50 mg. Lactose 100 mg. Starke 43 mg. Methy Icellulose 5 mg und Magnesiumstearat 2 mg.
Verbindung A 25%. Lactose 50%. Süirke 22.5% und Methylcellulose 2.5%. '

VerbindungA 50mg. Glucose KX)mg. Stärke 48mg. Magnesiumstearat I mg und Talk 1 mg. VerbindungA 59 mg und pflanzliches öl 50 mg.
Verbindung A 50 mg. Saccharose 898 mg, Magnesiumstearat 50 mg und gelber Farbstoff 2 mg.
Verbindung B 10% und gereinigtes Wasser 90%.

Verbindung B 10 g, Äthanol 10 ml. Glycerin 20 ml. Saccharose 35 g und gereinigtes Wasser 30 ml.
VerbindungA 10g. Natriummethylcellulosecarboxylat 1 g, gelber Farbstoff 0.02 mg und gereinigtes Wasser 90 ml.

VerbindungA 10%. gereinigtes Wasser 10% und Äthanol 80%.
Verbindung B 10 g, Saccharose 50 g. Äthanol 2 ml und gereinigtes Wasser 40 ml.

Verbindung B 10 g, Zitronensaure 0,3 g. Saccharose 5 g und gereinigtes Wasser 85 ml.

VerbindungA 1%. weiße Vaseline 94% und flüssiges Paraffin 5%.
VerbindungA 1 g, weiße Vaseline 39 g. Cerylalkohol 18 g, Sesquioleins;mresorbitat 5 g, Lauromagrogol 0.5 g. Borsäure 0,2 g und gereinigtes Wasser 40 ml.

VerbindungA 1 g, Polyäthylenglykol- 400 54 g, Polyäthylenglykol-4000 45g.

Augentropfen: Verbindung B ΐ g. isotonisches Mittel (Borsäure oder Natriumchlorid) in geeigneter Menge und destilliertes Wasser 100 ml.

Pharmakologische Versuchsergcbnisse

I. Effekt \on 2-Hydroxymcthyl-3-phcnyl-4(3 H)-china/olinon auf die Verhinderung der durch Streß. Hypertension oder iriflammatorisches

Substanzen induzierten vaskulären Schädigung und zum Schutz der Vaskularwand gegen die

cholcsterin-induzierte Atherosklerose

Die Verbindung gemäß der Erfindung zeigte experimentell einen charakteristischen ausgeprägten Effekt nicht nur gegen die Verhinderung der durch Streß. Hypertension oder inflammatorische Substanzen induzierten Vaskularschädigung. sondern auch für die experimentell induzierte Atherosklerose und hemmte die Cholesterin-Abscheidung auf der Vaskularwand. Die Versuchsergebnisse sind nachfolgend aufgeführt.

A. Schutz der Arterialwand gegen
Vaskularschädigung

27 gesunde Albino-Kaninchen wurden zur Untersuchung der Schutzwirkung der Verbindung gemäß der Erfindung gegen akute Vaskularschädigung verwendet. Die Kaninchen wurden in drei gleiche Gruppen aufgeteilt. Drei unterschiedliche Reizmittel, d. h. intravenöse Injektion von 1 μg/kg Angiotensin. gleichzeitige Verabfolgung von Cholesterin (1 g/kg, p.o.) und Adrenalin (1 ;i.g/kg, i.v.) und Streß durch Krach dick an der Ohrschale der Tiere wurde den Kaninchen jeder Gruppe zur Einleitung des ödematösen Änderung der Aortenwand gegeben. Jeweils drei Kaninchen der beiden Gruppen wurden mit der Verbindung (i) (3 mg/kg) oder Pyridinolcarbamat (10 mg/kg) vorbehandelt. Die mit der Verbindung (1) und mit Pyridinolcarbamat vorbehandelten Kaninchen zeigten keine ödematös;en Änderungen der Aorta, im Vergleich zu denjenigen einer Kontrollgruppe mit Placebo. Die Zustände die bei der mit der Verbindung (I) und bei der mit Pyridinolcarbamat vorbehandelten Gruppe bei Beobachtung der Aorta waren praktisch gleich. Die Ergebnisse sind in der foleenden Tabelle I zusammeneefaßt.

Tabelle I

Gruppe
Suhstari7

Placebo- Mit Ver- Mn Pyrt-

Vergleichs- bindung (1) d:no!carburnai

gruppe behandelte behandelte

Gruppe Gruppe

Angiotensin + + + — ± ~ +

Cholesterin + + — —

+ Adrenalin

Streß +

B. Schutzwirkung gegen die cholesterininduzierte
Atherosklerose

30 gesunde Albino-Kaninchen wurden während 15 Wochen mit Pellets, die 1% Cholesterin enthielten, gefüttert. Während dieses Zeitraums wurden jeweils 10 Ratten täglich mit Kapseln, die Kartoffelstärke als Placebo enthielten, 5 mg/kg der vorliegenden Verbindung (I) oder 10 mg/kg Pyridinolcarbamat enthielten,

609 641/369

behandelt. Bei der Placebo-Kontrollgruppc waren die Oberflächen der Aorta in 7S.8 ± S.6"u mit Fetistreifen bedeckt. Andererseits war bei der mit der Verbindung (1) behandelten Gruppe diese in 32.1 ± 5.2% und bei der mit Pyridinolcarbamai be- s handelten Gruppe mit 38.7 i 4.6"» mit Fettstreilen bedeckt.

II. 2-Hydrox\methyl-3-phen\ 1-4(3 H |-china/n I in on zeigt eine Schutzwirkung zur Erhöhung der Koagulierbarkeit und der Thrombogenizitat bei der One-Shot-Behandlung von Tieren mil Cholesterin oder Adrenalin.

Nach oraler Verabfolgung von !Omg kg der einndungsgemüfien Verbindunganein Kaninchen wurde die Intensität der Plättchenaggregierung. die durch Adenosindiphosphat eingeleitet wurde, nach dein Born-Verfahren bestimmt (Born. J. Physiol. 162. 67 [1962]. s. auch O'Brien. J. Clin. Pat'h. 15. 452 [1962]. Lancet. 1.779 [1968]).

Ein Kaninchen wurde mit Adrenalin Il j.k kg| 3 Stunden nach der oralen Verabfolgung der Probe injiziert. 5 Minuten nach der Injektion wurden 4.5 ml Blut aus der Carotidarterie entnommen und dann mit 0.5 ml einer 3,8%igen Lösung von Nalriumciirat verdünnt. Nach der Zentrifugierung des Blutes bei 1000 g während 30 Minuten wurden aliquote Teile von jeweils 0.9 ml aus der obenstehenden Flüssigkeit entnommen. Die aliquoten Teile wurde zu jeweils 0.1 ml von 3 ■ 10~³molaren bzw. 10 ⁴moiaren Lösungen von Adenosindiphosphat zugesetzt. Somit waren die Molarkonzentrationen von ADP im Serum 3· 10"'' bzw. 10~⁵. Die Intensität der Plättchenaggregation wurde unter Anwendung des Plättchenaggregations-Meßgerätes (Modell 169. Evans Elect. Ltd. England) bestimmt. Die Intensität der durch ADP induzierten Plättchenaggregation wurde als Prozentsatz des Vorinjektionswertes angegeben. Wie sich aus Tabelle 11 ergibt, zeigte die Verbindung gemäß der Erfindung niedrige Werte der durch ADP induzierten Plättchenaggregation. so daß eine Erhöhung der Koagulierbarkeit und der Thrombogenizitat verhindert wurde.

Tabelle!!

\ erbmdunü

Erhöhung der Intensität der durch ADP
induzierten PUitlchenaugregalion

3 Kl " M

Salzlösung 120.9 ± 7.4%

!Kontrolle)

Dibenzylin 1033 χ 7.7%

(Kontrolle)

Pyridinolcarb- 104 ± 5,1%

amat (Kontrolle)

Aspirin 105.2 ± 4.6%

!Kontrolle)

2-Hydroxy- 69,5 ± 3,0%

methyl-3-phenyl-

4(3H)-chinazo-

Kl * M

115.5 * 5.0%

105.2 χ 6.3%

98.2 ± 5.2%

108.4 ± 3.7%

90.8 ± 4.U¹¹O

I. Klinischer Effekt der Verbindung (Il
auf koronarsklerose

(i2 Patienten, deren Alter 58.4 t 6.3 Jahre war wurden /u den Versuchen /nge/ogen. Sämtliche litten an Angina-Angriff, und das Elektrokardiogramm ergab eine SST-Depression im Rest oder im Ubungstesl in praktisch sämtlichen Fällen. An 22 Patienten wurden 500 mg der Verbindung (I) \erabfolgt. und an 20 Patienten wurden KK)O mg Pyridinolcarbamat verabfolgt, und Rest erhielt Placcbokapseln. Sie wurden unter doppelten Blindbedingungen beobachtet. Nach 3 Monaten wurden die subjektixen und objektiven Werte unter Einschluß von EKCi und Ubungstest untersucht. 77% der mit der Verbindung(I) behandelten Patienten und 70% der mit Pyridinolcarbamat behandelten Patienten zeigten gute Ergebnisse, die eine statistisch signifikante Differenz erbrachten im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe. wenn auch die letztere gleichfalls 35% verbesserter Fälle zeigte. Die Ergehnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Anzahl
der
Palienten

Ijsiermi·.

ge-

/ClL"h-

Placebo-Kontrollgruppe 20

Mit Pyridinolcarbamat 20
behandelte Gruppe
Mit der Verbindung(I) 22
behandelte Gruppe

8
10

mit Ui i!

13
6

III. Der Effekt der Verbindung(I) gemäß der Erfindung auf dem klinischen Verlauf wurde hauptsächlich bei atherosklerotischen Erkrankungen bestimmt.

2. Klinischer Effekt der Verbindung(I)
auf periphäre Vaskularkrankheiten

28 Patienten, die an Cyanosis. Schmerzen und Ulcera auf Grund von Ätherosklerosis obliterans litten, wurden untersucht. 15 Patienten wurden mit 400 mg Tag der Verbindung (I) behandelt, und die anderen Patienten wurden Tnit 50 mg Tag Nicotinsäure behandelt. Dieser Versuch wurde unter Blindbedingungen ausgeführt. Nach einer Behandlung von 4 Monaten zeigten 13 Fälle von 15 Patienten" eine definitive Verbesserung der Schmerzen, ein Verschwinden der Cyanose und weiterhin eine Heilung des Ulcus. Sämtliche konnten weit besser gehen, als sie es vor der Behandlung konnten. Weiterhin zeigten etwa 40% der Patienten, die Nicotinsäure erhalten hatten, lediglich eine geringe Verbesserung von Schmerz oder Cyanose. und keiner hiervon zeigte eine Heilung des Ulcus bei der mit Nicotinsäure behandelten Gruppe.

3. Klinischer Effekt der Verbindung(I)

auf die Cerebralatherosklerose

43 Patienten mit einer Episode von cerebralvaskulären Anfällen, beispielsweise Cerebralhämorrhagie und Cerebralthrombose, die innerhalb 3 Wochen erhalten wurden, wurde dieser Untersuchung zugeführt Sie wurden einheitlich in eine Kontrolleruppe und eine mit der Verbindung (I) behandelte Gruppe bei ihrem Zugang unterteilt und auch nach Geschlecht, Alter

und Symptomen verteilt. 23 Patienten wurden mit einer täglichen Dosis von 6(X) mg der Verbindung (I) behandelt. Weitere 20 Patienten erhielten eine andere konservierende Behandlung, hs waren 11 Patienten mit Hämorrhagie und 12 mit Thrombose in der mit der Verbindung(I) behandelten Gruppe und 10 mit Hämorrhagie und 10 mit Thrombose in der Kontrollgruppe. Sämtliche weiteren medikamentösen Behandlungen waren sowohl bei der Kontrollgruppe als auch bei der mit der Verbindung (I) behandelten Gruppe identisch.

Im Verlauf des ersten Monats seit Zugang zeigten 45".. der Patienten in der Kontrollgruppe eine klinische Besserung ihrer Sprache, motorischen Funktion und ihres Verhaltens. Andererseits wurden die klinischen Besserungen bei 83"« der mit der Verbindung (I) behandelten Patienten beobachtet, die eine statistisch signifikante Differenz in einem Wert von

5% zeigten. Im Verlauf einer Beobachtung 6 Monaten wurden drei Patienten erneut von eil ccrebralvaskulären Anfall angefallen, und zwei tienten starben hierbei in der Kontrollgruppe, jed trat kein Anfall in der mit der Verbindung (I) handelten Gruppe auf. Die l^;.rgebnisse sind in Tabelle IV zusammeimefaßl.

Tabelle IV	Anzahl	Vor	(45-..,)	Nu	Ii 7"
	der	>en	(S3"„)
	Patienten			-hl se
	20	9		licserl
Konlrollgruppe	23	19
Mit Verbindung			11
			4




!(D
behandelte Gruppe

Claims

Patentanspruch:

Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Atherosklerose. Thrombose und Hämorrhagie. dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung

CH₁OH