DE2360475B2 - Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen - Google Patents

Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen

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DE2360475B2
DE2360475B2 DE19732360475 DE2360475A DE2360475B2 DE 2360475 B2 DE2360475 B2 DE 2360475B2 DE 19732360475 DE19732360475 DE 19732360475 DE 2360475 A DE2360475 A DE 2360475A DE 2360475 B2 DE2360475 B2 DE 2360475B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings

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Description

10 in der R durch eine Alkylgnippe folgender Bedeutung definiert ist: n-Propyl-, η-Butyl-, iso-Butyl-, n-Pentyl- oder n-HexyL
Gegenstand der Erfindung sind demnach Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daS sie ein Derivat des Sparteins mit der allgemeinen Formel
H R
Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Das Spartein ist ein Alkaloid, welches aus Besenginster gewonnen wird. Es wird in der Geburtshilfe (Dirner Z. und Thuransky, Actaphysiol. Hung. 3 [1952], 601) und als Venentherapeutikum (Kreuzer H. und Lüth U., Dtsch. med. Wschr. 84 [1959], 941) eingesetzt In zahlreichen pharmakologischen und medizinischen Veröffentlichungen sind die herzwirksamen Eigenschaften des Sparteins eingehend beschrieben worden, insbesondere sein Einfluß auf den Herzrhythmus (Förster W, Hoefke W, Naunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharm. 239 [I960], 383; Böhme H, Z. ges. inn. Med. 19 [1964], 883). Am Herzmuskel wurde jedoch später ein nachhaltiges flimmerwidriges Verhalten festgestellt, welches durch eine ausgeprägte Einwirkung auf die Refraktärzeit bedingt ist (Reuter N, Heeg E. und Haller U, Naunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharm. 268 [1971], 323).
Bei der Suche nach besseren Wirkstoffen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Deriva-
in der R obige Definition bedeutet bzw. ein Salz dieses Derivats, enthalten.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel besitzen gegenüber dem Spartein pharmakologische Vorteile, die eindeutig aus einer vergleichenden Gegenüberstellung der Refraktärzeiten und der Toxizitäten hervorgehen. Die Vorteile sind überraschend und aus dem Stand der Technik nicht herleitbar.
Die Verlängerung der Refraktärzeit wurde am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens nach der Methode von Govier (Govier W. Q, L Pharmacol, exp. Ther. 148 [19651 1000) ermittelt Die gefundenen Werte (statistisch signifikant im U-Test von Mann Whitney-Wilcoxon; U. Graf, H. J. Henning und R. Stange, Formeln und Tabellen der mathem. Statistik, Springer-Verlag, 1966) sind in Tabelle I zusammengestellt
Tabelle 1
Wirkstoff
Verlängerung der Refraktiir/.cit (in msec) bei einer Konzentration von
2 x !(T4 Mol/l
1 x 10~4 Mol/l
0,5 X 10" Mol/l
Spartein
17-n-Propylspartein
17-iso-Butylspartein
17-n-Butylspartein
17-n-Pentylspartein
17-n-Hexylspartein
von 155 auf 289 von 155 auf 387 von 155 auf 394 von 155 auf 420
von 155 auf 252
von 155 auf 296
von 155 auf 222
von 155 auf 261
Gleichzeitig wurden bei der Maus wesentlich geringere akute Toxizitäten im Vergleich zum Spartein erhalten. Die akute Toxizität wurde nach Litchfield, Wilocoxon in L. Ther, Grundlagen der exp. Arzneimittelforschung, bestimmt. Die Absterbehäufigkeiten wurden nach BEHRENS iKärber G. und Behrens B., in L. Ther, Grundlagen der exp. Arzneimittelforschung, Seite 77/78) ermittelt und die DL50-Werte mittels Probit-Analyse (Gaddum J. K. in L. Ther, Grundlagen der exp. Arzneimittelforschung, Seite 99) rechnerisch bestimmt. Die gefundenen Werte sind in Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Wirkstoff
LD50
mg/kg Lp.
raMol/kg i.p.
Sparteinsulfat · 5H2O 69,96 ± 1,04
17-n-Hexylspartein-
diperchlorat
17-n-Pentylspartein-
diperchlorat
17-iso-Butylspartein-
diperchlorat
17-n-Butylspartein-
diperchlorat
17-n-Propylspartein-
diperchlorat
92,17 ±4,9 125,54 ± 2,7 126,28 ± 0,29 141,33 ± 0,61 144,47 ± 1,50
0,167 ± 0,014 0,175 ±0,017
0,252 ± 0,020 0,256 ± 0,00 0,288 ± 0,004 0,304 ± 0,090
Die Herstellung der Wirkstoffe erfolgt in an sich bekannter Weise, indem zunächst das Spartein-Molekül durch Oxydation mit Chromtrioxid in das 17-Hydroxy-Spartein überführt wird. Das 17-Hydroxy-Spartein wird dann weiter mit den entsprechenden Grignardverbindungen umgesetzt. Es wurde das Hydroxy-Spartein in der Basenform zur Anwendung gebracht und die jeweils entsprechenden substituierten Sparteine als gut kristallisierende Salze gewonnen.
Diese Salze können durch Umsatz der in Basenform erhaltenen substituierten Sparteine mit den üblichen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Gluconsäure und Perchlorsäure erhalten werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der Sparteinderivate und die Zusammensetzung und Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittel.
Zugabe von Wasser wird die Ätherphase abgetrennt und noch ein zweites Mal mit 30 ml Äther ausgeäthert. Die gesammelten Ätherauszüge werden getrocknet und abdestillien. Das zurückbleibende öl wird in Isopropanol gelöst und durch Zugabe von Perchlorsäure im Überschuß kristallisiert das 17-n-Hexylspartein-Diperchlorat aus.
Ausbeute: 15,7 g(76%), Fp.: 255/560C
Beispiel 3
Tabletten
Zusammensetzung
17-n-Butylspartein-Diperchlorat
Lactose
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
Total
Gew.-Teile
80
160
75
10
330
Zubereitung
Das Spartein-Derivat, die Lactose und Maisstärke werden zusammen gemischt Diese Mischung wird mit einer 20%igen wäßrigen Gelatinelösung granuliert und anschließend durch ein 1,6-mm-Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 40° auf Horden getrocknet und dann durch ein 1-mm-Sieb getrieben. Man vermischt das Granulat mit dem Magnesiumstearat und verpreßt diese Mischung zu Tabletten von 330 mg Gewicht Jede Tablette enthält 80 mg des Wirkstoffes.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 16,4 g Isobutylbromid in 40 ml abs. Äther fügt man 3,2 g_ Magnesiumspäne und verdünnt mit weiteren 40 ml Äther. Hierbei bildet sich die Grignard-Verbindung, wobei zur völligen Umsetzung am Ende der Reaktion leicht erwärmt wird. Anschließend wird die Lösung von 10 g 17-Hydroxylspartein in 20 ml abs. Äther eingetropft Der Ansatz wird 1 Stunde im Wasserbad erwärmt. Nun wird Wasser hinzugefügt und die Ätherphase abgetrennt, danach wird die Wasserphase nochmals ausgeäthert Die vereinigten und getrockneten Ätherauszüge werden abdestilliert. Man erhält als Rückstand ein öl, das sich in Alkohol löst. Durch Zugabe von Perchlorsäure bis zur sauberen Reaktion kristallisiert das 17-Isobutylspartein-Diperchlorat aus.
Ausbeute: 11,1 g(57%), Fp.: 272/74°C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 20 g n-Hexylbromid in 30 ml abs. Äther werden 3,2 g Magnesiumspäne gegeben und mit weiteren 30 ml abs. Äther verdünnt. Der Umsatz zur Grignard-Verbindung setzt sofort ein und zur Vervollständigung der Reaktion wird im Wasserbad erwärmt. Dann wird die Lösung von 10 g 17-Hydroxyl-spartein in 20 ml abs. Äther zugetropft. Der Ansatz wird 1 Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden erwärmt. Nach der
Beispiel 4 Zubereitung Gew.-Teile
Tabletten
Zusammensetzung 120
17-n-Pentylspartein-Dihydrogen- 100
tartrat 150
CaIciumhydrogenphosphat-2- 15
hydrat 10
Maisstärke 5
Avicel 5
Lösliche Stärke 405
Nymcel ZSB 16
Hydriertes Rizinusöl
Total
Das Spartein-Derivat, Calciumhydrogenphosphat-2-hydrat, die Maisstärke sowie die mikrokristalline Cellulose (Avicel) werden zusammen gemischt. Diese
bo Mischung wird mit einer 15%igen wäßrigen Lösung von löslicher Stärke granuliert und anschließend durch ein 1,6-mm-Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 40° auf Horden getrocknet und dann durch ein 1-mm-Sieb getrieben. Man vermischt das Granulat mit Nymcel
6·-, (wasserunlösliche Carboxymethylcellulose) und hydriertem Rizinusöl und verpreßt diese Mischung zu Tabletten von 405 mg Gewicht. Jede Tablette enthält 120 mg Wirkstoff.
Beispiel 5
Ampullen
Zusammensetzung
17-n-Butylspartein-
Dihydrogentartrat 120Gew.-Teile
Natriumchlorid 16 Gew.-Teile
Bidestilliertes
Wasser q.s. ad 2000VoL-TeUe
Zubereitung
Das Spartein-Derivat und Natriumchlorid werden in dem frisch destillierten Wasser gelöst Die Lösung wird filtriert und in 2-ml-Ampullen gefüllt. Nach dem Zuschmelzen der Ampullen werden sie im Dampfsterilisator bei 120°C 30 min lang sterilisiert Jede Ampulle enthält 120 mg Wirkstoff.
Beispiel 6
Ampullen
Zusammensetzung
17-n-Pentylspartein-Dihydrochlorid
Natriumchlorid
Bidestilliertes
Wasser q. s. ad
80 Gew.-Teile 16Gew.-Teile
2000 VoL-Teile
Zubereitung
Das Spartein-Derivat und Natriumchlorid werden in dem frisch destillierten Wasser gelöst Die Lösung wird filtriert und in 2-ml-Ampullen gefüllt Nach dem Zuschmelzen der Ampullen werden sie im Dampfsterilisator bei 120° C 30 min lang sterilisiert Jede Ampulle enthält 80 mg Wirkstoff.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Derivat des Sparteins mit der allgemeinen Formel
    in der R eine n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder n-Hexyl- gerad- oder verzweigtkettige niedere Gruppe bedeutet, bzw. ein Salz dieses Derivats enthalten.
    te des Sparteins und deren Salze eine bemerkenswerte Wirkungssteigerung hinsichtlich der Verlängerung der Refraktärzeiten und eine Verringerung der Toxizität zeigen.
    Es handelt sich dabei um Derivate des Sparteins mit der allgemeinen Forme!
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