DE2360475A1 - Spartein-derivate mit neuen pharmakologischen eigenschaften - Google Patents
Spartein-derivate mit neuen pharmakologischen eigenschaftenInfo
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Description
Gebr. Giulini GmbH
Ludwigshafen a. Rh.
Pat 285
Spartein-Derivate mit neuen pharmakologischen Eigenschaften
Das Spartein ist ein Alkaloid, welches aus Besenginster gewonnen wird. Es wird in der Geburtshilfe (Dimer Z. und
Thuransky, Actaphysiol.Hung. 3* 601 (1952)) und als Venentherapeutikum
(Kreuzer H. und Lüth U., Dtsch. med.Wsehr. 84·, 94-1 (1959)) eingesetzt. In zahlreichen pharmakologischen
und medizinischen Veröffentlichungen sind die herzwirksamen
Eigenschaften des Sparteins eingehend beschrieben worden, insbesondere sein Einfluss auf den Herzrhythmus (Förster ¥.,
Hoefke W., Eaunyn-Schmiedeberg, Arch.. Pharm. 239» 383 (I960);
Böhme H., Z. ges. inn. Med. 19, 883 (1964)). Am Herzmuskel wurde jedoch später ein nachhaltiges fiimmerwidriges Verhalten
festgestellt, welches durch eine ausgeprägte Einwirkung auf die Refraktärzeit bedingt ist (Reuter N., Heeg E.
und Haller U., Haunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharm. 268, 323 (197D).
Bei der Suche nach besseren Wirkstoffen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen wurde nun Ä überraschenderweise gefunden,
daß bestimmte Derivate des Sparteins und seiner Salze eine bemerkenswerte Wirkungssteigerung hinsichtlich
der Verlängerung der ßefraktärzeiten und eine Verringerung
- 2 S09824/Ö901
ο ? 'Λ π / 1^ η
der Toxizitäten zeigten.
Bei den Stoffen, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegen, handelt es sich um Derivate des Sparteins mit der
allgemeinen Formel
cc
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet.
Hierbei kann die Alkylgruppe R gerad- oder verzweigtkettig sein und insbesondere folgende Bedeutung haben: Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, iso-Butyl-,
n-Pentyl- oder n-Hexyl. Diese Stoffe besitzen gegenüber dem
Spartein pharmakologische Vorteile, die eindeutig aus einer vergleichenden Gegenüberstellung der Refraktärzeiten und der
Toxizitäten hervorgehen. So wurde am isolierten vorhofpräparat
des Meerschweinchens nach der Methode von Govier (Govier ¥.0., I. Pharmacol, exp. Ther. 148, 1000 (1965)) eine Verlängerung
der Eefraktärzeit um mehr als das Anderthalbfache
ermittelt, was durchaus überraschend war und aus dem Stand der Technik nicht hergeleitet werden konnte.
Bei einer Dosierung von 2 χ 10" Mol/l wurden z. B. die
folgenden Werte gefunden (statistisch signifikant im TJ-Test
- 3 509824/
Gebr. Giulini GmbH Ludwigslmfen a.Kh.
von Maim-Whitney-Wilcoxon; U. Graf, H.J. Henning und H,
Stange, Formeln und Tabellen der mathem. Statistik, Springer-Verlag, 1966): v . .
1) Spartein ■
von 155 msec auf 289 msec (Zunahme um 89 %)
2) 17-33.-Propyl spartein
von 155 msee auf 387 msec (Zunahme um 151 %)
3) 17-Isobutylspartein
von 155 msec auf 394- msec (Zunahme um 154 °/o)
4) 17-n-Butylspartein
von 155 msec auf 420 msec (Zunahme um 166 °/o)
Gleichzeitig wurden bei der Maus wesentlich geringere akute Toxizitäten im Vergleich zum Spartein erhalten.
Akute fföxizität bei der Maus +^i
nach Xiitehfield, Wilcoxon in L. Eher, Grundlagen der exp,
Arzneimittelforschung.
Substanz mg/kg - Mol/kg
1) Sparteinsulfat»5 H2O 69,96 ±1^04 0,167 + 0,014
2) 17-Isobutylspartein-
diperchlorat 126,28 +_ 0,29 0,256 + 0,00
3) 17-n-Butylspartein-
diperchlorat 141,33 +_ 0,61 0,288 + 0,004
4) 17-a-Propylspartein-
diperchlorat 144,47 ±1,50 0,304^0,090
S09g24/OJ01
Oebr. Giulini GmbH
Ludwigsliafena.Rli. „ 4. _
+J Die Absterbehäufigkeiten wurden nach BEHEEITS (Eärber
G. und Behrens B., in L. Ther, Grundlagen der exp. Arzneimittelforschung
Seite 77/78) ermittelt und die DL™-Werte
mittels Probit-Analyse (Gaddum J.E. in L. Ther Grundlagen
der exp. Arzneimittelforschung Seite 99) rechnerisch bestimmt.
Die Herstellung dieser Stoffe erfolgt in an sich bekannter
Weise, indem zunächst das Spartein-Molekül durch Oxydation
mit Chromtrioxid in das 17-Hydroxy-Spartein überführt wird.
Das 17-Hydroxy-Spartein wird dann weiter mit den entsprechenden
Grignardverbindungen umgesetzt. Es wurde das Hydroxy-Spartein
in der Basenform zur Anwendung gebracht und die jeweils entsprechenden substituierten Sparteine als gut
kristallisierende Salze gewonnen.
Diese Salze können durch Umsatz der in Basenform erhaltenen
substituierten Sparteine mit den üblichen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Gluconsäure und Perchlorsäure
erhalten werden.
Durch die nachstehenden Beispiele wird nun das Herstellungverfahren
der Sparteinderivate noch näher erläutert:
Zu einer Losung von 16,4 g Isobutylbromid in 4-0 ml abs.
Äther fügt man 3*2 g Magnesiumspäne und verdünnt mit weiteren
- 5 -509824/0901
Gebr. Giulini GmbH Ludwigsiiafena.Rli.
40 ml Äther. Hierbei bildet sich die Grignard-Yerbindung,
wobei zur völligen Umsetzung am Ende der Reaktion leicht erwärmt wird. Anschließend wird die Lösung von 10 g
17-Hydroxylspartein in 20 ml abs. Äther eingetropft. Der
Ansatz wird 1 Stunde im Wasserbad erwärmt. Fun wird Wasser hinzugefügt und die Ätherphase abgetrennt, danach wird die
Wasserphase nochmals ausgeäthert. Die vereinigten und getrockneten Ätherauszüge werden abdestilliert. Man erhält als
Rückstand ein öl, das sich in Alkohol löst. Durch Zugabe von Perchlorsäure bis zur saueren Reaktion kristallisiert das
17-Isobutylspartein-Diperchlorat aus.
Ausbeute: 11,1 g (57 %>, 31P: 272 / 74-° 0
Zu einer Lösung von 20 g n-Hexylbromid in 30 ml abs. Äther
werden 3»2g Magnesiumspäne gegeben und mit weiteren 30 ml
abs, Äther verdünnt. Der Umsatz zur G-rignard-Verbindung
setzt sofort" ein und zur Vervollständigung der Reaktion
wird im Wasserbad erwärmt. Dann wird die Lösung von 10 g 17-Hydroxyl-spartein in 20 ml absi. Äther zugetropft. Der
Ansatz wird 1 Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden erwärmt. Nach der Zugabe von Wasser, wird die Ätherphase abgetrennt
und noch ein zweites Mal mit 30 ml Äther ausgeäthert. Die
gesammelten Ätherauszüge werden getrocknet und abdestilliert. Das zurückbleibende öl wird in Isopropanol gelöst und durch
509824/0901 -
Gebr. Giulini GmbH Ludwigsliafen a.Rh.
Zugabe von Perchlorsäure im Überschuß kristallisiert das 17-n-Hexylspartein-Diperclilorat aus.
Ausbeute: 15,7 g (76 %) Fp: 255 / 560C.
S09824/U961
Claims (7)
1) Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein
Derivat des Sparteins mit der allgemeinen Formel
enthält, in der R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgnippe
mit i bis 10 C-Atomen bedeutet,, gegebenenfalls das SaIs dieses
Derivats.
2) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Salz ein Diperchlorat, Sulfat, Hydrochlorid, Phosphat oder
Gluconat ist.
3.) Arzneimittelzubereutung nach den Ansprüchen 1 und 2, dactarcli
gekennzeichnet, daß das Derivat 17-n-Propyl-spartein ist.
4.) Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Derivat 17-n-Butyl-spartein ist.
5-) Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Derivat 17-Isopropyl-spartein ist.
6,) Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch.
gekennzeichnet, daß das Derivat 17-Isobutyl-spartein ist»
7.) Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Derivat 17-n-Pentylspartein ist.
8o) Arzneimittelzubereitung nach.den Ansprüchen Ί und 2, dadurek
gekennzeichnet, daß das öerivat 17-n-Hexyl-spart ein ist.
SO9824/Ö§01
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732360475 DE2360475C3 (de) | 1973-12-05 | 1973-12-05 | arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732360475 DE2360475C3 (de) | 1973-12-05 | 1973-12-05 | arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen |
Publications (3)
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|---|---|
| DE2360475A1 true DE2360475A1 (de) | 1975-06-12 |
| DE2360475B2 DE2360475B2 (de) | 1980-03-06 |
| DE2360475C3 DE2360475C3 (de) | 1980-11-20 |
Family
ID=5899874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732360475 Expired DE2360475C3 (de) | 1973-12-05 | 1973-12-05 | arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2360475C3 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006151A1 (de) * | 1978-06-08 | 1980-01-09 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxyspartein |
| EP0025069A1 (de) * | 1979-09-06 | 1981-03-18 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Neues Pentylspartein-Salz, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels |
| EP0206155A1 (de) * | 1985-06-22 | 1986-12-30 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Neue aromatische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE3032219A1 (de) | 1980-08-27 | 1982-04-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neues sparteinderivat, verfahren zu seiner herstellung, das derivat enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel |
-
1973
- 1973-12-05 DE DE19732360475 patent/DE2360475C3/de not_active Expired
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006151A1 (de) * | 1978-06-08 | 1980-01-09 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxyspartein |
| EP0025069A1 (de) * | 1979-09-06 | 1981-03-18 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Neues Pentylspartein-Salz, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels |
| US4451468A (en) * | 1979-09-06 | 1984-05-29 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Acidiferous 17-normal-pentyl sparteine tartaric and fumaric acid salts pharmaceutical compositions thereof |
| EP0206155A1 (de) * | 1985-06-22 | 1986-12-30 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Neue aromatische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung |
| US4755520A (en) * | 1985-06-22 | 1988-07-05 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Spartein compounds, their preparation and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2360475C3 (de) | 1980-11-20 |
| DE2360475B2 (de) | 1980-03-06 |
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