AT229298B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und von ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken. 



   Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Diphenylalkanderivate der allgemeinen Formel 
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 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,   R.   und   R   Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz- und Kreislaufwirkung, besitzen und dass man diese Verbindungen erhält, wenn man Carbonsäureamide der allgemeinen Formel 
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 worin R, R1 und R2 die oben erwähnte Bedeutung besitzen und n für die Zahlen 0 oder 1 steht, mittels aktivierten Wasserstoffs reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt. 



   Zur Durchführung dieses Verfahrens ist die Reduktion mittels Lithium-aluminiumhydrid besonders gut geeignet. 

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Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbonsäureamide kann beispielsweise durch   Um-   setzung von Säurechloriden der allgemeinen Formel 
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RAnlagerung von aromatischen Kohlenwasserstoffen an Zimtsäure mittels Aluminiumchlorid oder konzentrierter Schwefelsäure erhalten werden (vgl. Chem. Ber. 56, S. 1131   undddeutsche Patentschrift Nr. 1064494  
Die Reduktion der Carbonsäureamide mittels Lithium-aluminiumhydrid wird nach an sich bekannten Methoden, zweckmässig in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.

   Zweckmässig arbeitet man in der Weise, dass man das Carbonsäureamid zu der Lithium-aluminiumhydrid-Suspension in einem der erwähnten Lösungsmittel zugibt, das Reaktionsgemisch anschliessend einige Zeit unter Rückfluss sieden lässt, dann vorsichtig mit Wasser zersetzt und in üblicher Weise durch Trennen der organischen von den anorganischen Bestandteilen aufarbeitet. 



   Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den entsprechenden Aminen ist ausserdem elektrolytisch durchführbar. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in   Betracht : Halogenwasserstoffsäuren,   wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. 



   Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz-und Kreislaufwirkung auf. So führtz. B. die   Verabreichung von l-Phenyl-2- [l'- (p-chlorphenyl)-l'- (4"-chlor-3"-methylphenyl)-propyl-     - (31) l-amino-propan   im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach   Langendorff bei   einmaliger Injektion von nur   2. 5 Y   zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa   501o   entspricht. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten   1-Phenyl-2- [1', l'-diphenyl-propyl- (3')]-amino-   - propan die Applikation der doppelten Dosis (5 Y) erforderlich, wenn eine gleich starke   coronargefässer-   
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 beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte coronargefässerweiternde Wirksamkeit gegenüber der erwähnten bekannten Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15 mg/kg beträgt. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coronargefässerweiternde Wirkung vergleichsweise wesentlich länger anhält.

   Beispielsweise wirkt das neue Verfahrensprodukt   1- Phenyl-2-[ l'- (p-chlorphenyl) -I'- (4"-chlor-3 "-methylphenyl) -propyl- (3') ] -amino-propan   etwa   2-3mal länger   coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. 



   Als Einzeldosis werden 5-10 mg verabreicht. 



   Beispiel :   20 g 7-Phenyl-Y-tolyl-propionsäure, hergestelltnach derin   der   deutschenpatentschrift   

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 Nr. 1064494 angegebenen Vorschrift, werden mit 40 cams Thionylchlorid 45 min auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 cm3 Äther aufgenommen und bis zur alkalischen Reaktion mit   I-Phenyl-2-aminopropan. gelöst   in der gleichen Menge Äther, versetzt, wobei etwa 20g   l-Phenyl-2-amino-propan   benötigt werden. Nach zweistündigem Nachrühren wird das entstandene Hydrochlorid abgesaugt, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

   Der ölige, braun gefärbte Rückstand wird in zirka 50 cm3 Äther gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 5 g Lithium-aluminiumhydrid in 200   ems Äther getropft.   Nach sechsstündigem Kochen unter Rückfluss wird das Gemisch über Nacht stehen gelassen und anschliessend mit Wasser zersetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5 g   1-Phenyl-2- [1'- (p-tolyl)-l'-phenylpropyl- (3')]-amino-   - propan in Form eines öligen Rückstandes. Nach Zufügen von 2n-Salzsäure wird ein zunächst öliges Hydrochlorid erhalten, welches nach Zusatz von Äther kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus   7 Öligem   Äthanol schmilzt das Hydrochlorid bei   171-1730C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R1 und R Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbonsäureamide der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R, R, und R2 die oben erwähnte Bedeutung besitzen und n für die Zahlen 0 und 1 steht, mittels aktivierten Wasserstoffs reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.