DE2104312C3 - (α,α,β,β-Tetrafluorphenäthyl)-α,α-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
(α,α,β,β-Tetrafluorphenäthyl)-α,α-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
30
35
in an sich bekannter Weise mittels der Ritter'schen
Reaktion in ein Formamid der allgemeinen Formel
CF2-CF;
40
45
SO
gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R2 Wasserstoff und
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
sind, in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel aus der Gruppe der Halogenide
niederer aliphatischer Carbonsäuren, der Anhydride niederer aliphatischer Carbonsäuren und der niederen Ameisensäurealkylester zu der entsprechenden
N-Acylverbindung umsetzt und diese mit Lithiumalumhiiumhydrid reduziert
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
umwandelt und dieses hydrolisiert
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff und R3 eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
gemäß Anspruch 1, worin R2 und R3 Wasserstoff
bedeuten, in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel aus der Gruppe der Halogenide
niederer aliphatischer Carbonsäuren, der Anhydride niederer aliphatischer Carbonsäuren und der niederen Ameisensäurealkylester zum entsprechenden
Amid umsetzt und letzteres mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R2 und R3 Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, dadurch
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen
beschriebenen (aA$0-Tetrafluorphenäthyr)-aA-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen neuen Derivate eignen sich besonders gut zur Behandlung und Verhütung von
Herzarhythmien. Sie haben sich hierbei dem bekannten Chinidinsulfat sowie den in der argentinischen Patentschrift 1 77 654 beschriebenen strukturverwandten
Verbindungen überraschenderweise als überlegen erwiesen.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind die anspruchsgemäßen 4- oder 2-(«AjJ.0-Tetrafluorphenäthyl)-«,<x-dimethylbenzylaminderivate.
Beispiele für Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind oA-Dimethyl-4-(2-phenyl-l,l,2,2-tetrafluoräthyl)-benzylamin und die entsprechenden sekundären Amine,
wie z. B. die N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-lsopropyl-, N-Butyl-, N-tert-Butyl- und N-Amylderivate, sowie
die entsprechenden N,N-disubstituierten Derivate.
Die obengenannten Verbindungen weisen in Form der freien Basen oder ihrer Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere wurde gefunden, daß sie eine antiarhythmische Aktivität besitzen. Es
wurde gefunden, daß die Darreichung der durch die obige allgemeine Formel dargestellten Verbindungen
gemäß der Erfindung eine vorbeugende Wirkung gegen Arhythmie bei Tieren unter Bedingungen hat unter
denen sich gewöhnlich bei den Tieren in 100% der Zeit
Arhythmie entwickelt
Es wurde ferner gefunden, daß sich durch Darreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung eine bei
dem behandelten Tier bereits vorhandene Arhythmie zum Stillstand bringen läßt und das Herz wieder seinen
normalen Rhythmus annimmt Als antiarhythmische Mittel können diese Verbindungen oral oder parenteral
dargereicht werden. Die Mischungen für die Darreichung können in herkömmlicher Weise unter Verwendung der üblichen pharmazeutischen Träger und
Vehikel hergestellt werden.
Die als Komponenten in den pharmazeutischen Präparaten gemäß der Erfindung verwendbaren nichttoxischen Säureanlagerungssalze sind Salze, die sich
durch Umsetzung einer äquivalenten Menge einer Aminverbindung der oben angegebenen Formel mit
einer in der beabsichtigten Dosis pharmazeutisch zulässigen Säure bilden: Salze der obigen Verbindungen, die sich für den angegebenen Zweck eignen, sind
beispielsweise die Salze der betreffenden Amine mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Isäthionsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Gluconsäu-
re, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. Die Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung werden
zweckmäßig bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate erzeugt Die pharmakologische Wirkung der
Salze wird als die gleiche wie diejenige der chemisch äquivalenten Menge der betreffenden Basen angesehen.
Die täglichen Dosen sind auf das Gesamtkörpergewicht des Versuchstieres bezogen und variieren
zwischen 1,00 und 100,00 mg/kg. So liegt eine Einheitsdosis für viermalige Darreichung je Tag bei
Hunden zwischen 2,5 und 250 mg/10 kg, und die gesamte Tagesdosis für den Hund variiert zwischen
etwa 10 und 1000 mg/10 kg. Für größere Tiere werden entsprechende Dosen, bezogen auf das Körpergewicht,
angewandt Geeignete Dosierungsformen zur Darreichung der Verbindungen sind Tabletten, Kapseln (die
für sofortige Freigabe oder Langzeitfreigabe zusammengesetzt sein können), Sirupe Elixiere und zur
parenteralen Applikation bestimmte Lösungen. Vorzugsweise enthalten die Dosierungsformen je Einheit
ein Vielfaches oder mehrere Vielfache der gewünschten Dosiseinheit in Kombination mit dem pharmazeutisch
verträglichen, für die Herstellung der Einheitsdosis erforderlichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus einer brom- oder jodsubstituierten Diphenylperfluoräthylverbindung
der nachstehenden allgemeinen Formel II, in der Hai Brom oder Jod bedeutet, hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden ihrerseits wie aus dem nachstehenden Schema ersichtlich,
aus dem Diketon der allgemeinen Formel I erhalten:
(I)
Hai
CF2-CF
(Π)
Hai
dem das Schwefeltetrafluorid und das Di- oder Triketon enthaltenden Reaktionsgemisch zusetzt
Die Temperatur des Reaktionsgemisches ist nicht besonders ausschlaggebend, wird aber vorzugsweise
zwischen 50 und 2000C gehalten. Die Perfluorverbindung
läßt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch durch Extrahieren mit Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol,
Tvlethylenchlorid oder Chloroform und Abdampfen des Lösungsmittels in fester Form gewinnen.
Aus der halogenierten Diphenylperfluoräthylverbindung
wird die erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise nach folgendem Schema erhalten:
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40
45
worin X und X' die anspruchsgemäßen Bedeutungen haben und Hai Brom oder Jod bedeutet
Hierzu wird die Diketonverbindung I mit Schwefeltetrafluorid umgesetzt Diese Umsetzung zu der Perfluorverbindung
erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durch Mischen des Diketons mit überschüssigem
Schwefeltetrafluorid und katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, wie Fluorwasserstoff oder Bortrifluorid.
Das für die Umsetzung verwendete Schwefeltetrafluorid
wird entweder vor dem Zusatz zum Reaktionsgemisch durch Schütteln mit etwas Quecksilber oder
durch Zusatz von Quecksilber unmittelbar zum Rcaktionsgemisch gereinigt
Die hierfür angewandte Quecksilbermenge ist nicht kritisch; vorzugsweise verwendet man jedoch mindestens
etwa 1 g Quecksilber je 100 g Schwefeltetrafluorid, um dem letzteren unerwünschte Verunreinigungen,
wie Schwefelchlorid, zu entziehen. Vorzugsweise behandelt man das Schwefeltetrafluorid im Reaktions-Eemisch
selbst, indem man das Quecksilber direkt zu MgBr
(ΠΑ)
(HA1)
(OA2)
CH3-C-CH3
OH
OH
CH3-C —CH3
NH
C = O
(UA3)
CH3-C
NH2
Beispielsweise wird nach diesem Schema eine in der Stellung Nr. 3 oder 4 bromsubstituierte Diphenylper-
fluoräthylverbindung ILA unter wasserfreien Bedingungen
mit Magnesium in das Grignardsche Reagenz HAi übergeführt, das dann mit Aceton umgesetzt und durch
Hydrolyse in den entsprechenden Benzylalkohol IIA2 übergeführt wird Nach einem anderen Verfahren wird
das 3'- oder 4'-perfluoräthylphe->yl-substituierte Acetophenon
mit einem Methyl-Grignardschen Reagenz umgesetzt, und nach der Hydrolyse erhält man dann den
iXA-DimethylbenzylalkohoL Man kann auch das Grignardsche
Reagenz HAi mit Kohlendioxid umsetzen und das Produkt zu der entsprechenden Benzoesäure
hydrolysieren. Diese Säure wird verestert und mit einem Grignardschen Methylreagenz umgesetzt, wobei man
nach der Hydrolyse den «,a-Dimethylbenzylalkohol
erhält Dieser tertiäre Alkohol wird dann nach der Ritterschen Reaktion mit Alkalicyanid in Schwefelsäure
oder Methansulfonsäure in die entsprechende Benzylformamidverbindung IIA3 übergeführt, die bei der
sauren Hydrolyse die gewünschte Λ,Λ-dimethylsubstituierte
Benzylaminverbindung liefert
Aus der Benzylaminverbindung lassen sich die entsprechenden N—Ci_6-Alkyl- oder N1N-Ci_6-Dialkylderivate,
z. B. die N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-, Ν,Ν-Diinethyl-, Ν,Ν-Diäthyl-, Ν,Ν-Dipropyl-,
N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-, N-butyl- oder N-Äthyl-N-propylderivate, herstellen.
Das Ν,Ν-Dimethylamin, bei dem die Reste R2 und R3
Methylgruppen sind, läßt sich leicht durch Umsetzung der primären Aminverbindung mit Formaldehyd und
Ameisensäure nach der bekannten Eschweiler-Clarkeschen Abänderung der Leuckartschen Reaktion herstellen.
Die Gewinnung des Ν,Ν-Dimethylamins erfolgt auf bekannte Weise. Das N-Methylamin kann entweder
durch Reduktion des entsprechenden N-Formamids IIA3 oder durch Monoentalkylierung des entsprechenden
Ν,Ν-Dimethylamins, wobei R2 und R3 Methylgruppen
bedeuten, hergestellt werden. Die Reduktion des Formamidoderivats erfolgt mit Lithiumaiuminiumhydrid.
Man arbeitet dabei in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran,
Äther oder sonstiger, gewöhnlich zusammen mit Lithiumaiuminiumhydrid angewendeter Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird diese Reduktion in Gegenwart von Aluminiumchlorid und einem mit Aluminiumchlorid
verträglichen Äther als Lösungsmittel durchgeführt. Die Temperatur, bei der die Reduktion durchgeführt wird,
ist nicht besonders ausschlaggebend; vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur, und ein
Temperaturbereich von 0 bis 50° C ist zufriedenstellend. Ebenso kann man die Entalkylierung des Ν,Ν-Dimethylamins
in bekannter Weise durch Behandeln mit Bromcyan und anschließende Hydrolyse des als
Zwischenprodukt entstandenen Cyanamids oder durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und
Hydrolyse des als Zwischenprodukt entstandenen Urethans durchführen. In beiden Fällen läßt sich die
gewünschte Verbindung auf bekannte Weise gewinnen.
Die N—C2-6-Alkylamine und die N1N-C2_6-Dialkylamine
können auch wie folgt aus dem entsprechenden primären Amin hergestellt werden; z. B. setzt man das
Herstellung der Ausgangsdiketone
CN CH2MgHaI
+ (I H^X' oder
primäre Amin mit einem entsprechenden aliphatischen
Säurehalogenid oder -anhydrid, z. El. mit Acetylchlorid,
Essigsäureanhydrid, Propionsäurechlorid, Buttersäurechlorid
oder Valeriansäurechloirid, zu dem entsprechenden
N-Alkanoylamid, r_ B. dem N-Acetyl-, N-Propionyl-,
N-Butyryl- oder N-Valerylamid, um. Das so
erhaltene Amid wird, wie oben beschrieben, mit Lithiumaiuminiumhydrid, zu der entsprechenden
N—C2-6-AlkylbenzylaminverbinQuiiig reduziert Die auf
diese Weise hergestellten sekundären Aminverbindungen sind die N—C2-6-Alkylderivate von 2-{Phenylperfluoräthylj-benzylaminen,
wie z. B. die N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl- oder N-Amylderivate. Die entsprechenden
tertiären Amine, nämlich die N1N—C2-e-Dialkylde-
15' rivate, werden aus den sekundären Aminen hergestellt,
indem man das zur Herstellung der sekundären Amine angewandte Verfahren wiederholt. So stellt man z. B.
die Amide der sekundären Amine her und reduziert sie mit Lithiumaiuminiumhydrid zu den entsprechenden
tertiären Aminen, wie z.B. den entsprechenden Ν,Ν-Diäthyl-, N-Äthyl-N-methyJ-, Ν,Ν-Dipropyl-, RN-Dibutyl-
oder N,N-Diamylderival:en des substituierten oder unsubstituierten Phenylperfluoräthylbenzylamins.
Die als Ausgangsstoffe bei den obigen Verfahren verwendeten Diketone lassen sich leicht aus bekannten
Stoffen herstellen. So erhält man die Diphenyldiketonverbindungen leicht, indem man zunächst das entsprechend
substituierte Brombenzonitril mit einem Benzylmagnesiumhalogenid zu dem entsprechenden Bromphenylbenzylketimin
umsetzt und dieses unter sauren Bedingungen zu der brcmsubstituierten Acetophenonverbindung
hydrolysiert
Die Diphenyldiketoverbindungen können auch hergestellt
werden, indem man zunächst das entsprechend substituierte Benzonitril mit einem Benzylmagnesiumhalogenid,
bei dem ein zusätzlicher Bromsubstituent an den Phenylring des Benzylmagnesiurr.halogenids gebunden
ist, zu dem entsprechenden Bromphenylbenzylketimin umsetzt und dieses unter sauren Bedingungen zu
dem Phenylacetophenon hydrolysiert
Die so erhaltene Bromphenylacetophenonverbindung wird dann mit einem milden Oxydationsmittel, wie
seleniger Säure, zu einer bromsubstituierten Benzilverbindung umgesetzt Die Oxydation wird in einem
wäßrigen Medium durchgeführt, das ein Lösungsmittel für das Bromphenylacetophenon enthält Vorzugsweise
ist dieses Lösungsmittel mindestens teilweise mit Wasser mischbar. Typische Beispiele für solche
Lösungsmittel sind Dioxan, Essigsäure und die niederen aliphatischen Alkohole. Die Temperatur, bei der diese
Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch; vorzugsweise arbeitet man jedoch bei erhöhten Temperaturen
im Bereich von etwa 50 bis 150° C. Das gewünschte Produkt läßt sich leicht nach bekannten Verfahren, wie
durch Extrahieren mit mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeiten, gewinnen. Lösungsmittel, wie Benzol,
Xylol und Toluol, werden bevorzugt.
Die oben beschriebene Umwandlung ist in dem nachstehenden Fließdiagramm dargestellt
CN
CH2MgBr
11
//
C-CH "
O O
—f- i|
Hal
x'
In den obigen Formeln haben Hal, X und X' die früher
angegebenen Bedeutungen.
«,«-Dimethyl-3-(i%A,j9,/?-tetrafluorphenäthyI)-benzylamin
A. S'-Brom^-phenylacetophenon
Eine Lösung von 12,0 g (0,066 Mol) 3-Brombenzonitril
in 80 ml absolutem Äther wird unter Rühren und unter Stickstoff zu einer Lösung von Benzylmagnesiumchlorid
zugetropft, die aus 0,42 g (0,264 g-Atom) Magnesiumspänen und 33,42 g (0,264 Mol) Benzylchlorid in 140 ml
absolutem Äther hergestellt worden ist. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt und über
Nacht stehen gelassen. Nach dem Kühlen im Eisbad wird das Addukt durch Zutropfen von 100 ml 0,5-molarer
Citronensäure hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit
kaltem Benzol extrahiert Die vereinigten organischen Schichten werden in mehreren Anteilen mit 100 ml
eiskalter 6n Salzsäure extrahiert. Nach mehrstündigem Kühlen der vereinigten sauren Extrakte im Eisbad fällt
ein Niederschlag von 3-Bromphenylbenzylketimin-hydrochlorid
als öliger fester Stoff an. Dieser wird direkt ohne Reinigung in Suspension in 25 ml 3n Salzsäure 1 Vj
Stunden auf dem Dampfbad erhitzt Das Produkt scheidet sich als öl ab und wird mit Benzol extrahiert
Nach dem Abdampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextrakts hinterbleibt rohes 3'-Brom-2-phenylacetophenon
als öliger fester Stoff, der im Vakuum destiüiert wird, wobei man das faiaßgeifae feste Produkt
auffängt das bei 0,1 mm Hg bei 143 bis 155° C übergeht
Die bei 0,1 mm Hg bei 150 bis 155° C siedende Fraktion
wird aus Hexan umkristallisiert, und man erhält so eine
analytische Probe in Form weißer Kristalle; F=62 bis 64°C
Analyse
Berechnet für Ci4HnBrO:
C 61,11; H 4,03%;
gefanden:
C 61,25; H 4,00%.
C 61,11; H 4,03%;
gefanden:
C 61,25; H 4,00%.
B.3-Brombenzfl
5,2 g (0,0189 MoI) S'-Brom^-phenylacetophenon,
2,68 g (0,0208 ΜοΓ) selenige Säure, 15 ml p-Dioxan und
3,6 ml Wasser werden 18 Stunden bei Rückflußtemperatür
gerührt. Die überstehende zweiphasige Lösung wird abgezogen und der hinterbleibende Selenniederschlag
mit Benzol gewaschen. Die mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Lösung wird unter vermindertem Druck auf
ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen Benzol und Wasser aufgeteilt. Nach dem
Abdampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextraktes unter vermindertem Druck hinterbleibt ein
öliges Produkt Das ölige Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt; Kpo,o5mm=148 bis 155°C. Das
Destillat erstarrt zu gelben Kristallen (F=78 bis 82° C), und eine Analysenprobe erhält man durch Umkristallisieren
aus Hexan; F=81 bis 82,5°C.
Analyse
Berechnet für Ci4H9BrO2:
C 58,15; H 3,13%;
gefunden:
C 57,81; H 3,05%.
C 58,15; H 3,13%;
gefunden:
C 57,81; H 3,05%.
C.3-Brom-ÄA,«'A'-tetrafluorbibenzyl
0.02 Mol 3-Brombenzil werden zusammen mit 41 g
Schwefeltetrafluorid, 13 g Quecksilber, Ig Fluorwasserstoff
und 40 ml Benzol in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl 10 Stunden auf 8O0C erhitzt Nach dem
Kühlen und öffnen des Gefäßes zur Atmosphäre hin wird das Gemisch von dem Quecksilber getrennt und
filtriert Nach dem Abdampfen des Benzols aus dem Filtrat unter vermindertem Druck hinterbleibt ein
brauner Rückstand, der mit heißem Cyclohexan verrührt und filtriert wird. Nach dem Abdampfen des
Cyclohexans aus dem Filtrat unter vermindertem Druck hinterbieibt als Produkt ein brauner fester Stoff.
Das rohe kristalline Produkt wird durch Sublimieren bei 65° C und 0,02 mm Hg gereinigt; F=72 bis 75° C Die
analytische Probe (F=74 bis 76° C) erhält man durch Umkristallisieren aus Petroläther.
Analyse
Berechnet für Ci4H9BrF4:
C 50,47; H 2,72%;
gefunden:
C 50,51;
C 50,47; H 2,72%;
gefunden:
C 50,51;
D. 2-[3-(ctAÄ0-Tetrafluoiphenethyl)-phenyr|-
propanoI-2
propanoI-2
Das Grignardsche Reagenz3-(iXAÄJj-Tetrafluorphenethyl)-phenylmagnesiumbromjd
wird folgendermaßen hergestellt: In einer Stickstoffatmosphäre werden 0,72 g
(0,0297 g-Atom) Magnesiumspäne mit 6 ml absolutem Äther bedeckt. Man setzt zunächst einen Jodkristall und
dann einige Milliliter einer Lösung von 8,97 g (0,027 Mol) 3-Brom-«,«,«'A'-tetrafluorbibenzyl in 30 ml
absolutem Äther zu. Das Gemisch wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit einigen Tropfen
einer Lösung von 0,2 g Äthylenbromid in 1 ml absolutem Äther versetzt. Dann beginnt man mit dem
Zutropfen der restlichen Lösung des Bromids und rührt noch mehrere Stunden bei Rückflußtemperatur weiter,
nachdem die Bildung des Grignardschen Adduktes begonnen hat. In diesem Zeitraum wird eine Gesamtmenge von 0,1 g frisch geschnittenen Magnesiumstükken und der Rest der Äthylenbromidlösung in mehreren
Anteilen zugesetzt.
Die Lösung des Grignardsehen Reagenz wird irn
Eisbad gekühlt, und es wird eine Lösung von 3,5 g (0,06 Mol) Aceton in 5 ml absolutem Äther zugetropft.
Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt hat, kühlt man das Gemisch im Eisbad
und hydrolysiert durch Zutropfen von 2 ml Wasser. Die Ätherlösung wird von dem gelatinösen Niederschlag
dekantiert und der Niederschlag noch mehrmals mit Äther extrahiert Nach dem Eindampfen der vereinigten, gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte
unter vermindertem Druck hinterbleibt das Rohprodukt als fester Stoff. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an 200 g Siliciumdioxidgel, wobei das
Produkt mit Benzol eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid beim Entwickeln mit Chloroform einen Fleck mit
einem Rf-Wert von 0,2 zeigen, werden vereinigt Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinerbleibt das weiße kristalline Produkt
Eine Analysenprobe wird aus Hexan umkristallisiert; F=76 bis 78° C.
Analyse
C 6537; H 5,16%;
gefunden:
C 65,54; H 5,15%.
E.N-[«,«-Dimethyl-3-(a,<)gi,Ji-tetrafluorphenethyl)-benzylj-formamid
6 ml Eisessig werden unter Rühren im Eisbad gekühlt
bis die Substanz halbfest geworden ist 1,08 g (0,022 Mol) Natriumcyanid werden in Anteilen zugesetzt, wobei
man die Temperatur auf 15 bis 200C hält Dann setzt man langsam eine eiskalte Lösung von 5,4 g konzentrierter Schwefelsäure in £8 ml Eisessig zu, wobei man
die Temperatur auf 10 bis 200C hält Nach JO Minuten
langem Rühren wird das Eisbad entfernt und eine Lösung von 5,58 g (0,01785 Mol) 2-[3-(«A£0-Tetrafluorpi3enethyl)-phenyl]-propanol-2 in 3 ml Eisessig zugesetzt Man rührt weitere 9 Stunden bei 25°C Dann gießt
man das Reaktionsgemisch in 80 ml Eis und Wasser und neutralisiert mit festem Natriumcarbonat Das ölige
Produkt wird mit Äther extrahiert Nach dem Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte hinterbleibt als Produkt ein öliger fester Stoff.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an 200 g SfliriumdioxidgeL wobei das Produkt mit Chloroform ehiiert wird. Diejenigen Fraktionen, die bei. der
Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid beim Entwickeln mit Chloroform einen Fleck mit einem
Rf-Wert von 0,1 zeigen, werden vereinigt Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels unter dertem
Druck hinterbleibt das weiße kristalline Produkt; F = 90
bis 95° C.
F. OLjx- Dimethyl-3-(«A,j3,|3-tetrafluorphenethyl)-benzylamin
Eine Lösung von 2,62 g (0,0077 Mol) N-[«,<x-Dimethyl-3-(«,«,j3,j3-tetrafluorphenethyl)-benzyl]-formamid
in 56 ml Eisessig 35 ml Wasser und 5,6 ml konzentrierter Salzsäure wird 6 Stunden bei Rückflußtemperatur
ίο gerührt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter
vermindertem Druck hinterbleibt das Hydrochlorid des Produkts als weißer kristalliner Rückstand. Durch
Umkristallisieren aus Gemischen aus absolutem Methanol und absolutem Äther erhält man das geeinigte
Hydrochlorid; F= 179 bis 18O0C. Beim Umkristallisieren
aus einem Gemisch aus absolutem Methanol und absolutem Äther bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Analyse
Berechnet für C7Hi7F4N · HCl:
C 58,71; H 5,22; N 4,02%;
gefunden:
C 58,93; H 5,58; N 3,85%.
«,«-Dimethyl-4-(«,«J?,/?-tetrafluorphenethyl)-benzylamin
A.2-[4-(a,flc,j3,jS-Tetrafluorphenethyl)-phenyl]-propanol-2
Gemäß Beispiel 1 wird 4-(«,«,j3,/J-Tetrafluorphenethyl)-phenylmagnesiumbromid aus 4-Brom-ot,a,«'A'-tetrafluorbibenzyl hergestellt und mit Aceton zu
"2-[4-(«A^^-Tetrafluorphenethyl)-phenyl]-propanol-2
umgesetzt Die Reinigung des rohen, öligen, festen Produktes erfolgt durch Säulenchromatographie an
Siliciumdioxidgel, wobei das Produkt mit Chloroform eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die bei der
Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel und
Entwicklung mit Chloroform einen Fleck mit einem
Rf-Wert von 0,25 zeigen, werden miteinander vereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand das weiße
kristalline Produkt; F=60 bis 62° C. Eine analysenreine
Probe wird durch Sublimieren bei 600C und 0,02 mm Hg
hergestellt; F=62 bis 63,5° C.
Analyse
Berechnet für Ci7Hi6F4O:
C 6537; H 5,16; F 2433%;
gefunden:
C 65,46; H 5,19; F 24,52%.
B.2-[4-(«Aj?J?-Tetranuorphenethyl)-phenyl]-propanol-2
Eine Lösung von 500 mg (0,00169 Mol) 4r-(«A&0-Tetrafiuorphenethylj-acetophenon in .18 ml absolutem
Äther wird unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,00189 Mol Methylma-
gnesiumbromid in 5 ml absolutem Äther zugetropft Nach 4stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur und
Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch im Eisbad gekühlt und durch Zutropfen von
4 ml Wasser hydrolysiert Nach dem Filtrieren wird die
Ätherschicht von dem Filtrat abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck hinterbleibt das kristalline
Produkt als Rückstand. Durch Sublimieren bei 67° C und 0,02 mm Hg erhält man ein gereinigtes Material; F = 54
bis 60° C.
C. N-[a,a-Dimethyl-4-(«A,j9,j3-tetrafluorphenethyl)-benzyl]-formamid
Gemäß Beispiel 1 wird 2-[4-(a,«,0,0-Tetrafluorphenethyl)-phenyl]-propanol-2
durch die Rittersche Reaktion in N-[aA-Dimethyl-4-(a,ix,/9,/?-tetrafluorphenethy!)-benzyl]-formamid
übergeführt. Das rohe, ölige, feste Gemisch wird durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel
zerlegt und das Produkt mit Chloroform und mit 2prozentigem Methanol in Chloroform eluiert.
Diejenigen Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie an fluoreszierendem Siliciumdioxid bei
Entwicklung mit Chloroform einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,17 zeigen, werden miteinander vereinigt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt das weiße kristalline
Produkt ; F= 115,5 bis 117°C. Durch Umkristallisieren
aus einem Gemisch aus absolutem Äther und Petroläther erhält man eine analysenreine Probe; F= 116,5 bis
118°C
Analyse
Berechnet für Ci8Hi7F4NO:
C 63,71; H 5,05; N 4,13%;
gefunden:
C 63,96; H 4,83; N 4,01%.
C 63,71; H 5,05; N 4,13%;
gefunden:
C 63,96; H 4,83; N 4,01%.
D.2-[4-(a,«,/3,/?-Tetrafluorphenethyl)-phenyl]-propen
Wenn man das rohe, ölige, feste Gemisch, das durch die Rittersche Reaktion aus 2-[4-(«Ai/SjJ-Tetrafluorphenethyl)-phenyl]-propanol-2
gemäß Beispiel 2-C erhalten wird, der Säulencromatographie an Siliciurndioxidgel
unterwirft erhält man 2-[4-(«A,j3^-Tetrafluorphenethyl)-phenyl]-propen
als zweite Komponente. Diejenigen Fraktionen, die eine Hauptkomponente an
der Lösungsmittelfront bei der Dünnschichtchromatographie an fluoreszierendem Siliciumdioxid und Entwikkeln
mit Chloroform zeigen, werden vereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck hinterbleibt das weiße kristalline Produkt; F=97 bis 1040C Durch Sublimieren bei 800C und
0,02 mm Hg erhält man eine gereinigte Probe; F= 106,5
bis ure.
Analyse
Berechnet für Ci7Hi4F4:
C 6938; H 4,79%; gefunden: C 69,58; H 4,83%.
C 6938; H 4,79%; gefunden: C 69,58; H 4,83%.
E.N-[<x^-Dimethyi-4-(«A$0-tetrafluorphenethyl)-benzyl]-formanud
Gemäß Beispiel 1 wird 2-[4^xA0,ß-Tetrafluorphenethyl)-phenyi]-propen durch die Rittersche Reaktion in
F. <
(
benzylamin
15
20
3(1
40
50
55
zyl]-formamid fibergeführt Das gereinigte Produkt
(F=115 bis 119°C) erhält man durch Säulenchromato- graphie des rohen Materials an Silichimdioxidgel, wie es
in Beispiel 2-C beschrieben ist
Das Hydrochlorid des Produktes (F = 271,5 bis 272,5°C) wird isoliert. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus
Gemischen aus absolutem Äthanol und absolutem Äther erhält man das gereinigte Hydrochlorid; F = 274 bis
275° C.
Analyse
Berechnet für C)7Hi7F4N ■ HCl:
C 58,71; H 5,22; N 4,02%;
gefunden:
C 58,55; H 5,26; N 4,09%.
4-(«A,j3,jJ-Tetrafluorphenäthyl)-«A,-N-trimethylbenzylamin
290 mg (0,0077 Mo!) Lithiumaluminiumhydrid werden
unter Stickstoff abgewogen, in einen trockenen, mit Stickstoff gespülten Reaktionskolben überführt und in
10 ml absolutem Äther suspendiert. Man tropft eine Lösung von 0,00386 Mol N-[«,iX-Dimethyl-4-(«A^j3-tetrafluorphenäthyl)-benzyl]-formamid
in 25 ml absolulem Äther zu und rührt das Gemisch 18 Stunden bei
Rückflußtemperatur. Nach dem Zusatz von absolutem Äther wird das Gemisch im Eisbad gekühlt und die
Hydrolyse durch aufeinanderfolgendes Zutropfen von 0,3 ml Wasser, 0,2 ml 20prozentiger wäßriger Natronlauge
und 0,6 ml Wasser durchgeführt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Beim
Eindampfen des Ä'.herfiltrats unter vermindertem Druck hinterbleibt die rohe Base 4-(«,aj3j3-Tetrafluorphenäthyl)-AA-N-trimethylbenzylamin.
Die rohe Base wird in das Dihydrogencitrat umgewandelt, indem man eine Lösung derselben in Isopropylalkohol mit einer
Lösung eines molaren Äquivalents Citronensäure in Isopropylalkohol versetzt Beim Verdünnen mit absolutem
Äther fällt das Dihydrogencitrat in Form weißer Kristalle aus; F= 169 bis 170°C (Zers.). Durch
Umkristallisieren aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und absolutem Methanol erhält man eine
gereinigte Probe; F = 166 bis 168° C
Analyse
Berechnet für Ci8Hi9F4N ■ CjH8O7:
C 55,70; H 5,26; N 2,71%;
gefunden:
C 55,82; H 53; N 2,53%.
C 55,70; H 5,26; N 2,71%;
gefunden:
C 55,82; H 53; N 2,53%.
Die Base kann durch Sublimieren bei 80° C und 0,02 mm Hg gereinigt werden, wobei man weiße
Kristalle erhält; F=65 bis 8O0C. Die gereinigte Base
wird in das Hydrochlorid übergeführt, indem man eine Lösung derselben in absolutem Äther mit einem
geringer. Überschuß einer &2normalen Chlorwasserstofflösung
in Äthanol versetzt Dabei fällt das Hydrochlorid (F=203 bis 205° C) aus. Eine analysenreine
Probe (F=206 bis 208° C) erhält man durch mehrmaliges Umkristallisieren aus ÄthanoL
Analyse
Berechnet für Ci8H19F4N - HQ:
C 5976; H 5,57; N 3,87%;
gefunden:
C 59,92; H 5,55; N 3,68%.
fhhhl)br|-fonnainid zu otA-Dimethyl-
h)
65
py)y| y
4<ÄA^^-tetrafluorphenethyl)-benzvlamm hydrolysiert.
O
methylbenzylamin
in 8 ml 88prozentiger Ameisensäure wird mit 3 g (0,1 Mol) 37prozentigem Formaldehyd versetzt und das
Gemisch über Nacht bei 95°C im Ölbad gerührt. Nach Zusatz von 5 ml konzentrierter Salzsäure zu dem
gekühlten Gemisch wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der hinterbleibende
Sirup wird in 120 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 40prozentiger wäßriger Natronlauge stark alkalisch
gemacht. Die Base wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des gewaschenen und getrockneten
Benzolextrakts unter vermindertem Druck hinterbleibt das Produkt in Form eines Öles; Ausbeute 6,7 g. Dieses
Produkt enthält zufolge eines Vergleichs mit einer authentischen Probe durch Dünnschichtchromatographie
nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial. Die Base wird in die gemischten Hydrochloride übergeführt,
indem eine Lösung derselben in Isopropylalkohol mit einem geringen Überschuß einer 8,2normalen Chlorwasserstofflösung
in Äthanol versetzt wird. Beim Verdünnen mit Äther fällt das Gemisch von Hydrochloriden
aus; F= 182 bis 1900C. Dieses Material wird mit einem ähnlichen Gemisch aus einem früheren Versuch
vereinigt, und eine Lösung der 7,75 g dieses Materials in 13,3 ml 88prozentiger Ameisensäure wird mit 5,3 g
37prozentigem Formaldehyd versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 2V2 Tage im Ölbad auf 95° C erhitzt.
Durch Aufarbeiten nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man die ölige Base, die dann nach dem
oben beschriebenen Verfahren in das Hydrochlorid übergeführt wird, welches in Form von weißen
Kristallen anfällt; F= 171 bis 173,5°C. Durch Umkristallisieren
aus Isopropylalkohol erhält man die analysenreine Probe; F= 174 bis 175,5°C.
Analyse
Berechnet für C19H21F4N · HCl:
C 60,72; H 5,90; N 3,72%;
gefunden:
C 60,90; H 5,75; N 3,84%.
4-(p-Methyl-AA#/J-teirafluorpheneihyl)-α,Λ,Ν-trimethylbenzylamin
A. 4-Brom-4'-methylbenzoin
A. 4-Brom-4'-methylbenzoin
Eine Lösung von 67 g (0314 Mol) p-Bromphenylglyoxal
in 300 ml trockenem Toluol wird im Verlaufe von 1 '/2 Stunden unter Rühren zu einer im Eisbad gekühlten
Suspension von 84 g (0,6 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 1,251 trockenem Toluol zugetropft Man
rührt weitere 5 Stunden in der Kälte und hält das Gemisch über Nacht auf 5 bis iO"C Das Gemisch wird
in 2 1 Eis und 6n Salzsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Benzol extrahiert. Die
vereinigten, gewaschenen und getrockneten organischen Extrakte werden unter vermindertem Druck auf
200 ml eingeengt Beim Verdünnen mit 150 ml Petroläther
fällt das weiße kristalline Produkt aus; F=80 bis 82° C Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus 60prozentigem
Äthanol erhält man eine analysenreine Probe; F=82bis83,5oG
Analyse
Berechnet für CisHisbrC^:
C 59,02; H 4,29%;
gefunden:
C 59,18; H 4,27%.
B. 4-Brom-4'-methylbenzil
90 g (0,36 Mol) Kupfer(U)-sulfat werden unter Rühren
auf dem Dampfbad mit 110 ml Pyridin und 45 ml Wasser
> erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Man setzt 55 g (0,18MoI) 4-Brom-4'-methyIbenzoin zu und
erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad. Hierbei scheidet sich da:; gelbe kristalline
Produkt ab. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit Wasser wird das Produkt gesammelt, mit Wasser, In
Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen und getrocknet; F = 132 bis 135°C. Durch mehrmaliges
Umkristallisieren aus 95prozentigern Äthanol erhält man eine analysenreine Probe in Form gelber Nadeln;
F=136bisl37°C.
Analyse
Berechnet für Ci5H η
C 59,41; H 3,66%;
gefunden:
C 59,49; H 3,59%.
C. 4-Brom-4'-methyl-«AA',«'-teti afluorbibenzyl
Nach dem Verfahren des Beispiels IC wird das 4-Brom-4'-methylbenzil in 4-Brom-4'-methyl-a,«,«',«'-tetrafluorbibenzyl
umgewandelt. Das kristalline Rohprodukt wird durch sublimieren bei 900C und
0,05 mm Hg gereinigt. Die weißen Kristalle schmelzen bei 103,5 bis 105,5° C. Durch nochmaliges Sublimieren
jo erhält man eine analysenreine Probe.
Analyse
Berechnet für Ci5HnBrF4:
C 51,88; H 3,19; Br 23,01%;
gefunden:
C 51,87; H 3,18; Br 23,14%.
D.2-[4-(p-Methyl-Ä,«^^-tetrafluorphenethyl)-phenylj-propanol
-2
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird 4-(p-Methyl-«,«j3j5-tetrafluorphenethyl)-phenylmagnesiumbromid
aus 4-Brom-4'-methyl-ÄA/*',«'-tetrafluorbibenzyl
hergestellt und mit Aceton zu 2-[4-(p-Methyl-«A^-tetrafluorphenethyl)-phenyl]-propanol-2
umgesetzt Die Reinigung des öligen festen Rohprodukts erfolgt durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel, wobei das
Produkt mit Chloroform eluiert wird. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie an fluoreszierendem
Siliciumdioxid beim Entwickeln mit Chloroform einen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,25 zeigen, werden
vereinigt Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt das blaßgelbe
feste Produkt; F=83 bis 88"C Durch Sublimieren bei 8O0C und 0,05 mm Hg und Umkristallisieren aus
Petroläther erhält man eine analysenreine Probe in Form weißer Kristalle; F=88 bis 90° C
Analyse
Berechnet für Ci8Hi8F4O:
C 66,25; H 5,56; F 233%;
gefunden:
C 66,18; H 5,50; F 2333%.
C 66,25; H 5,56; F 233%;
gefunden:
C 66,18; H 5,50; F 2333%.
E.N-[«A-Dimethyl-4-(p-methyl-ix.aj3^-tetrafluorphenethyl)-benzyl]-formamid
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird 2-[4-{p-Methyl-o^^-terraflnoiphenethy1)-phenyrj-propanol-2
durch die Rittersche Reaktion in N-Tx«-Dimethvl-4-iri-
methyl-(XAjiJ3-tetrafluorphenethyl)-benzyl]-fonnaniid
übergeführt. Das rohe feste Gemisch wird durch Säulenchromatographie ar Siliciumdioxidgel zerlegt
und das Produkt mit Chloroform und mit 2prozentigem Methanol in Chloroform eluiert Diejenigen Fraktionen,
die bei der Dünnschichtchromatographie an fluoreszierendem Siliciumdioxid bei der Entwicklung mit Chloroform einen Hauptfleck mit einem Rf-Wert von 0,15
zeigen, werden vereinigt Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt
das blaßgelbe kristalline Produkt; F= 109 bis 119°C
Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Gemischen aus Äthanol und Wasser sowie aus Äther und
Petroläther erhält man eine analysenreine Probe; F= 121 bis
Analyse
C 64,58; H 5,42; N 3,96%;
gefunden:
C 64,34; H 535; N 3,76%.
F.4-(p-Methyl-«,og3,/?-tetrafIuorphenethyl)-αΑ,Ν-trimethylbenzylamin
«,a-Dimethyl-4-(p-methyl-«A,/?,j3-tetrafluorphenethyl)-benzylamin
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird N-[«A-Dimethyl-4-(p-methyl-«A,j3j3-tetrafluorp.henethyl)-benzyl]-formamid zu «A-Dimethyl-4-(p-methyl-«A./?>j8-tetrafluorphenethyl)-benzylamin hydrolysiert Das Hydrochlorid des Produktes (F = 254,5 bis 256,5° C) wird
isoliert Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man eine gereinigte Probe; F=256 bis 2580C.
Analyse
C 59,75; H 5,57; N 3,87%;
gefunden:
C 59,70; H 5,59; N 3,90%.
Salze von <x,<x-Dimcthyl-4-(a,a,J?,i3-tetrafluorphenethyl)-benzylamin
A.«,«-Dimethyl-4-(«,«.W-tetrafluorphenethyl)-benzylaminisäthionat
15 g (0,1 Mol) Natriumisäthionat werden in 50 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird in eine gründlich
gewaschene Säule eingegossen, die 160 g eines organischen, stark sauren Kationenaustauschers in der
Wasserstoffionenform enthält. Die Säule wird mit Wasser eluiert, bis der Ablauf, dessen Gesamtmenge
400 ml beträgt einen pH-Wert von 5,5 aufweist Der Ablauf wird im Vakuum auf 50 ml eingeengt und die
Konzentration der Isäthionsäure in der Lösung durch potentiometrische Titration als 3,8-molar ermittelt
4,1 g (0,0132 Mol) «A-Dimethyl-4-(ix^ßJJ-tetrafluor
phenethyl)-benzylamin werden in 20 ml Isopropylalko-
hol gelöst und die Lösung wird mit 3,7 ml der 3,8molaren Isäthionsäurelösung versetzt Nach dem
Verdünnen mit 400 ml absolutem Äther beginnt die Kristallisation des Isäthionats. Nach mehrstündigem
Stehen bei Raumtemperatur wird das Produkt gesammelt mit absolutem Äther gewaschen und in 30OmI
Benzol gelöst Das Wasser wird durch azeotrope Destillation mit 200 ml Benzol abgetrieben. Aus der
restlichen Lösung wird das Produkt durch Verdünnen
mit 200 ml absolutem Äther ausge/ällt; Ausbeute 5,8 g;
F= 134,5 bis 1360C Durch Umkristallisieren aus 50 ml Isopropylalkohol und 200 ml absolutem Äther steigt der
Schmelzpunkt auf 135 bis 136,50C
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wird N-[«A,-Dimethyl-4-(p-methyl-oc,a./?,/?-tetrafluorphenethyl)-ben-
zyl]-formamid zu 4-(p-Methyl-«A^-tetrafluorphenethyl)-«A.N-trimethylbenzylamin reduziert Die rohe
ölige Base wird in das Hydrochlorid übergeführt, indem man eine Lösung derselben in Äthanol mit einem
geringen Überschuß an 8-normalem Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt Beim Verdünnen mit absolutem Äther
fällt das weiße kristalline Hydrochlorid aus; F= 189 bis 1900C Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus
Isopropylalkohol und Äther bleibt der Schmelzpunkt unverändert
Analyse
Berechnet für Ci9H2IF4N · HCI:
C 60,72; H 5,90; N 3,73%;
gefunden:
C 61,12; H 5,81; N 3,61%.
Analyse
C 52,17; H 530; N 3,20; S 7,51%;
gefunden:
C 52,33; H 531; N 3,10; S 7,41%.
Für das aA-Dimethyl-4-(aA$jS-tetrafIuorphenethyl)-benzylamin-isäthionat wurden die folgenden physikalischen Kennwerte festgestellt:
pH einer 1 prozentigen wäßrigen Lösung: 4,7
B.ocA-Dimethyl-4-(«Aj3j3-tetrafluorphenethyl)-benzylamin(±)-Iactat
6,0 g (0,0172 Mol) aA-Dimethyl-4-(<xA&0-tetrafluorphenethyl)-benzylamin-hydrochlorid werden in gesät-
tigter Natriumcarbonatlösung suspendiert, und die Base wird mit Hexan extrahiert Die vereinigten Hexanextrakte werden gründlich mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
so Druck erhält man 53 g weiße kristalline Base; F=82 bis
840C.
Eine Lösung von 0,017 Mol der Base in 25 ml Aceton
wird mit einer Lösung von 1,85 g (0,0175MoI) 85- bis
90prozentiger (± )-Milchsäure in 5 ml Aceton versetzt
Nach dem Verdünnen mit 125 ml absolutem Äther beginnt das Lactat langsam auszukristallisieren. Nach
5stündigem Stehen bei Raumtemperatur und 16stündiger Kühlung auf O0C wird das Produkt gesammelt;
Ausbeute 6,5 g (95%); F= 146 bis 148°C. Durch
Umkristallisieren aus 30 ml Aceton und 125 ml absolutem Äther erhält man eine erste Ausbeute von 4,75 g;
F= 146 bis 1480C.
Analyse
Berechnet für C17Hi7F4N · C3H6O3:
C 59,84; H 5,78; N 3,49%;
gefunden:
C 59,78; H 5,75; N 336%.
230 232/30
Q Andere Salze des <xA-Dimethyl-4-(«A#0-tetrafluorphenethyl)-benzylamins
Eine Lösung der Base «A-Dimethyl-4-(<xAA0-tetrafluorphenethyl)-benzylam'in in Isopropylalkohol wird
mit einer äquivalten Menge der jeweiligen Säure titriert,
wobei sich di^ entsprechende Salz bildet, welches beim
Zusatz eines gleichen Volumens Äther vollständig aus der Lösung ausfällt Das ausgefallene Salz wird dann
von der Lösung abfütriert und ge trockne L In der folgenden Tabelle sind auf diese Weise hergestellte
Salze mit ihren physikalischen Konstanten angegeben.
Freie Base | Saures Reagenz | Salz |
A. e,ir-Dimethyl-4-(e,urj8^8-tetra-
flourphenethyl)-benzylamin |
Maleinsäure |
ur,a-Dimethyl-4-(ör,ffl^<j8-tetrafluorphenethyl)-
benzylamin-hydrogenmaleat |
B. tf,e-Dimethyl-4-(a,a,Ä£-tetra-
flourphenethyl)-benzylamin |
Citronensäure |
ff,a-Dirnethyl-4-(ö>,a,Ä/J-tetrafluorphenethyl)-
benzylamin-dihydrogencitrat |
C. tf,ff-Dimethyl4-(e,u'tjSj8-tetra-
flourphenethyl)-benzylamin |
Weinsäure |
ca-DimethyM-fa.ejSjJ-tetrafluorphenethyl)-
benzylamin-(+)-hydrogentartrat |
D. a,a-Dimethyl-4-(a,aJ3J3-tetra-
flourphenethyl)-benzylarnin |
Phosphorsäure |
u-.ff-DimethyM-f^fl^ß^ß-tetrafluorphenethyl)-
benzylamin-dihydrogenphosphathydrat ι |
E. ff,a-Dimethyl-4-(a,fl',/?,j3-tetra-
flourphenethyl)-benzylamin |
Schwefelsäure |
e.ar-DimethyM-ia.ejSjS-tetrafluorphenethyl)-
benzylaminsulfat-trihydrat |
F. a,a-Oimtlhy\-4-ia.aßJt-tc\ia-
flourphenethyl)-benzylamin |
Methansulfon- säure |
a,ff-Dirnethyl-4-(o,a,/yWetraf]uorphenethyl)-
benzylamin-methansulfonat |
Schmelzpunkt, X Analyse | ||
C | H | N |
berechnet | gefunden berechnet gefunden berechnet gefunden |
A. 160 bis 161 | 59,01 | 59,43 | 4,95 | 5,10 | 3,28 | 3,20 |
B. 165 bis 166 | 54,87 | 54,87 | 5,01 | 5.15 | 2,78 | 2,58 |
C. 185 bis 187 (Zers.) | 54,66 | 54,60 | 5,02 | 5,46 | 3,04 | 2,76 |
D. 251 bis 253 | 53,96 | 53,51 | 5,46 | 5,21 | 3,70 | 3,71 |
E. 209,5 bis 211,5 | 52,70 | 52,51 | 5,46 | 5,00 | 3,62 | 3,52 |
F. 206,5 bis 211,5 | 53,06 | 53,22 | 5,20 | 5,32 | 3,44 | 3,32 |
Versuchsbericht | wirkt * M 1__ |
sklerosierend und | verursacht | bei Hi |
Die antiarrhythmische Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung wird im Vergleich mit Chinidinsulfat
sowie mit einer aus der argentinischen PS 1 77 654 bekannten strukturverwandten Verbindung untersucht.
Beagle-Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 6 bis 10 kg werden durch Verabfolgung von Vinbarbital in einer Dosis von 50 mg/kg
Körpergewicht betäubt Der durchschnittliche arterielle Druck und das Elektrokardiogramm (Ableitung II)
werden aufgezeichnet. Die Tiere werden künstlich beatmet Der Thorax wird am 4. oder 5. Rippenzwischenraum geöffnet Das Perikard wird freigelegt und ein Teil
der vorderen absteigenden Koronararterie genau distal zu ihrem Ursprung vom umgebenden Gewebe befreit.
Zur Verlangsamung der Herzfrequenz wird Mecamylamin verabfolgt 10 Minuten danach wird die auf ihre
antiarrhythmische Wirkung zu untersuchende Verbindung intravenös verabfolgt 10 Minuten nach der
Verabfolgung werden 0,035 ml/kg Tetrafluorhexachlorbutan in die Koronararterie injiziert. Diese Verbindung
diese Dosis wird bei 100 Prozent der Kontrolltiere eine ventrikuläre Arrhythmie hervorgerufen, wobei 33
Prozent der Tiere aufgrund von Kammerflimmern sterben. Nach der Injektion des sklerosierenden Mittels
werden 1 Stunde lang in Abständen von 2 Minuten
so Elektrokardiogramme aufgezeichnet
Bei Verabreichung von Chinindinsulfat in einer Dosis von 5,0 mg/kg ergeben sich im Durchschnitt 46%
normale Komplexe. Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung 4-(2-Phenyl-l,l,2,2-tetrafruor-
äthyl)-oc,«-dimethylbenzylamin ergeben sich bei gleicher
Dosis von 5,0 mg/kg 80% normale Komplexe; 80% normale Komplexe werden mit der aus der argentinischen PS 1 77 654 bekannten Verbindung 2-(2-Phenyll,l,2,2-tetrafluoräthyl)-benzylamin erst bei einer Dosis
von 16,0 mg/kg erzielt.
Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.
Claims (2)
1. (ix/^j3-TetrafluorphenäthyI)-aA-dimethylbenzylaminderivate der allgemeinen Formel
10
15
in der
X und X' Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren pharmazeutisch brauchbare SaUe.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
gemäß Anspruch 1, worin Rp und R3 Wasserstoff
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2104312A1 DE2104312A1 (de) | 1972-10-12 |
DE2104312B2 DE2104312B2 (de) | 1982-01-07 |
DE2104312C3 true DE2104312C3 (de) | 1982-08-12 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19712104312 Expired DE2104312C3 (de) | 1971-01-26 | 1971-01-29 | (α,α,β,β-Tetrafluorphenäthyl)-α,α-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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1971
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- 1971-01-29 DE DE19712104312 patent/DE2104312C3/de not_active Expired
- 1971-02-10 FR FR7104451A patent/FR2124170A1/fr active Granted
- 1971-02-12 BE BE762855A patent/BE762855A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-25 NL NL7102526A patent/NL7102526A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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BE762855A (fr) | 1971-08-12 |
NL7102526A (de) | 1972-08-29 |
AU459016B2 (en) | 1975-02-24 |
FR2124170A1 (en) | 1972-09-22 |
DE2104312B2 (de) | 1982-01-07 |
FR2124170B1 (de) | 1975-10-31 |
AU2466671A (en) | 1972-07-27 |
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