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Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Diphenylalkanderivate der allgemeinen Formel
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worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R, und R Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz- und Kreislaufwirkung besitzen, und dass man diese Verbindungen erhält, wenn man Phenylaceton in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel
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worin R, R, R und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen,
mittels aktivierten Wasserstoffs reduziert oder wenn man Phenylaceton mit Aminen der vorstehenden allgemeinen Formel umsetzt und die Kondensationsprodukte anschliessend reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
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Diese Amine können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Aryl-magnesium- - halogeniden auf Zimtsäure-nitrile und anschliessende katalytische Hydrierung der erhaltenen Diphenyl- -propionitrile hergestellt werden. Die Diphenyläthylamine werden durch katalytische Hydrierung der Diphenylacetonitrile erhalten.
Die Reduktion von Phenylaceton in Gegenwart der Amine kann z. B. durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden. Als Katalysatoren sind die Metalle der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edelmetalle, geeignet. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart von zu Hydrierungszwecken üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässerigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden.
Die Reduktion kann auch mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmässig zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedrigmolekularen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch portionsweise Zugabe von Natriumborhydrid reduziert.
Man kann auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam oder Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Die Reduktion ist weiterhin auch elektrolytisch durchführbar.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von 1-Phenyl-2-[1'-(p-chlorphenyl)-1'-(4"-chlor-3"-methyplphenyl)-propyl-
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- (3')]-amino-propan im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von nur 2,5 Y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa 50% entspricht.
Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1-Phenyl-2-[l', l'-diphenyl-propyl- (3') ]-amino- propan die Applikation der doppelten Dosis (5Y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefässerweiternde Wirkung erreicht werden soll. Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. i. v.) beträgt
10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte coronargefässerweiternde Wirksamkeit gegenüber der erwähnten bekannten Verbindung gunstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15 mg/kg beträgt.
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coronargefässerweiternde Wirkung vergleichsweise wesentlich länger anhält. Beispielsweise wirkt das neue Verfahrensprodukt l-Phenyl-2- 1'- (p-chlorphenyl)-l'- (4"-chlor-3"-methyl-phenyl)-propyl- (3')] -amino-propan et- wa 2-3mal länger coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden.
Als Einzeldosis werden 5-10 mg verabreicht.
Beispiel 1 : 4, 9 g 1- (p-Chlorphenyl) -1-phenyl-propy1amin- (3) werden mit 2, 7g Phenylaceton 30 min auf dem Dampfbad erwärmt. Anschliessend wird mit 50 cms Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch portionsweise mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einstündigem Stehenlassen bei zirka 500C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 6 g 1-Phenyl- - 2- [l'- (p-chlorphenyl)-l'-phenyl-propyl- (3')]-amino-propan in Form eines öligen Rückstandes. Nach Versetzen mit 2n-Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid der Verbindung aus, das nach dem Umkristallisieren aus 70% igem Äthanol bei 146-147 C schmilzt.
Beispiel 2 : 14 g 1, l-Di- (p-chlorphenyl)-propylamin- (3) werden mit 6, 7 g Phenylaceton und 30 cms Toluol versetzt. Nach dem Erhitzen auf dem Dampfbad scheidet sich die berechnete Menge Wasser ab. Man verdünnt das Gemisch mit 50 cm3 Methanol und gibt 0,7 g Natriumborhydrid portionsweise zu. Nach Beendigung der Reaktion werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt ; der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit einer Lösung von 5 g Glykolsäure in 100 cm3 Wasser kräftig durchgeschüttelt. Hiebei scheidet sich das 1-Phenyl-2- [l', l'-di- (p-chlor- phenyl)-propyl- (3')]-amino-propan-glykolat zunächst ölig ab, erstarrt jedoch nach kurzer Zeit.
Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 147 C.
Beispiel 3 : Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 14 g l- (p-Chlor- phenyl) -1- (p-methoxyphenyl) -propy1- (3) -amin und 6, 7 g Phenylaceton 18gl-Phenyl-2- [l'- (p-chlor- phenyl)-l'- (p-methoxyphenyl)-propyl- (3')]-amino-propan erhalten. Das Maleinat, erhalten durch Zufügen der berechneten Menge Maleinsäure in Äthanol zu der öligen Base, schmilzt bei 172-174 C.
Beispiel 4 : Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 11, 6 g 1-Phenyl-1- (p - chlorphenyl) -äthylamin- (2) und 6, 7 g Phenylaceton 16 g l-Phenyl-2- [1'-phenyl-l'- (p- - chlorphenyl)- (2')]-amino-propan. Der Schmelzpunkt des aus Äthanol umkristallisierten Maleinats liegt
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etwa 600C mehrere Stunden gerührt. Nach etwa 10 h ist klare Lösung eingetreten. Man gibt 20 cm Wasser zu und erhält eine Steige wässerige Lösung des Gluconats der obigen Base.
Beispiel 8: Entsprechend der im Beispiell angegebenen Vorschrift erhälr man Åaus 10, 7 g 1-Phenyl- -1- (p-fluorphenyl)-äthyl-2-aminund6,7gPhenylaceton14g1-Phenyl-2-[1'-phenyl-2'-(p-fluorphenyl)- - äthyl- (2')]-amino-propan, dessen Maleinat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 157-1590C schmilzt.
Beispiel 9 : Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 13, 2 g l- (p- -Chlorphenyl)-1- (p-fluorphenyl)-propylamin- (3) und 6,7 g Phenylaceton 17 g 1-Phenyl-2-[l'- (p-chlor- phenyl)-l'- (p-fluorphenyl)-propyl- (3')]-amino-propan. Das Hydrochlorid der Base (aus Äthanol umkristallisiert) schmilzt bei 201-203 C.
Beispiel 10 : Entsprechend der im Beispiel l angegebenen Vorschrift erhält man aus 10, 6 g 1-Phenyl-1- (p-tolyl)-äthylamin- (2) und 6, 7 g Phenylaceton 16 g 1-Phenyl-2-[l'-phenyl-1'- (p-tolyl)- - äthyl- (2')]-amino-propan. Das Maleinat der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 168-1690C.
Beispiel 11 : Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 17, 5 g l- (p- -Tolyl)-1- (2'-chlor-5'-methyl-phenyl)-propylamin- (3) und 8,6g Phenylaceton 24 g 1-Phenyl-2- [l'- (p- - tolyl)-l'- (2"-chlor-5"-methyl-phenyl)-propyl- (3')]-amino-propan, dessen Maleinat (aus Essigester kristallisiert) bei 167-168 C schmilzt.
Beispiel 12 : Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 12,7 g l- (p- -Isopropylphenyl)-1-phenyl-3-amino-propan und 6, 7 g Phenylaceton 18,4 g 1-Phenyl-2- [l'- (p-isopro-
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Das Maleinat (aus Äthanol umkristallisiert) schmilzt bei 177-179 C.