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Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalimido-tert. aminoacylophenonen und deren
Salzen
Es wurden bereits aromatische Dicarbonsäureimide der allgemeinen Formel :
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worin X einen zweiwertigen aromatischen Rest, der auch durch Halogen substituiert sein kann, Y eine Alkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoff- atomen, Ri und R2 Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen, wobei die Alkylgruppen niedrigmolekular sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringsystems bedeuten und wobei einer der Reste R und R2 auch für Wasserstoff stehen kann, und deren Salze als wertvolle Analgetika und Antiphlogistika vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass sich auch Phthalimido-tert. aminoacylophenone der allgemeinen Formel :
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worin Ri Wasserstoff oder Halogen, eine Hydroxyoder Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R3 und R4 niedere Alkyl- oder Aralkylreste oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringsystems bedeuten, durch gute analgetische und auch antiphlogistische Eigenschaften auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen, indem man Acylderivate des N-Phenyl-phthalimids der allgemeinen Formel :
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worin R. und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Substanzen und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel :
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worin die Reste Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls der Salzbildung unterwirft.
Als Acylderivate des N-Phenyl-phthalimids, die zur Kondensation mit Formaldehyd und einem sekundären Amin geeignet sind, seien beispielsweise erwähnt : 2-, 3-und 4-Phthalimido-aceto- phenon, 4-Phthalimido-propiophenon, 4-Phthalimido-butyrophenon, 3-Phthalimido-valerophenon, 4-Phthalimido-isovalerophenon, 4- (3'-Chlor-
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Als sekundäre Amine, die zur Kondensation mit Formaldehyd oder Formaldehyd abspaltenden Substanzen und den Acylderivaten des NPhenyl-phthalimids herangezogen werden können, seien beispielsweise genannt : Dimethylamin, Diäthylamin, Di-sek. butylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, 2-Methyl-piperidin, Dibenzylamin, Diphenäthylamin, Benzyl-methylamin.
Die Kondensation der Acylderivate des NPhenyl-phthalimids mit Formaldehyd oder Formaldehyd abspaltenden Substanzen wie Paraformaldehyd und sekundären Aminen wird unter den bekannten Reaktionsbedingungen der MannichReaktion durchgeführt. Es hat sich als zweckmässig erwiesen, Eisessig als Lösungsmittel und Formaldehyd in Form des präparativ leicht zu
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handhabenden Paraformaldehyds im Überschuss zu verwenden. Die sekundären Amine werden vorteilhaft in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze eingesetzt, so dass als Endprodukte direkt die halogenwasserstoffsauren Salze der Kondensationsprodukte erhalten werden. Zweckmässig verfährt man so, dass man die Reaktionskomponenten in Eisessig mischt und die Mischung einige Stunden bei mässig erhöhter Temperatur rührt.
Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 80 und 120 C. Mitunter ist es günstig, die Zugabe des Paraformaldehyds in kleinen Anteilen im Verlauf der Reaktion vorzunehmen. Die Reaktionsprodukte kristallisieren in Form der halogenwasserstoffsauren Salze nach dem Erkalten der Reaktionslösung, manchmal erst nach dem Einengen der Lösung, in einigen Fällen jedoch erst nach Zugabe von Alkohol und Äther ; sie werden in üblicher Weise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Eisessig, Alkohol oder Wasser, gereinigt. An Stelle von Halogenwasserstoffsäuren können auch andere anorganische oder organische Säuren zur Salzbildung herangezogen werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise erwähnt : Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Hydroxyäthansulfosäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure. Als anorganische Säuren kommen z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Frage.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen neuen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich beispielsweise durch antiphlogistische, insbesondere aber durch gute analgetische Eigenschaften auszeichnen. Beispielsweise ist das 4-Phthalimido-ss-piperidino-propio-
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lon. An der Maus wird bei der Bestimmung der Analgesie nach der Methode von Wolff, Hardy, Goodell [vgl. J. of chimic. Investigation, Bd. 19 (1940), Seite 649 und 659 und Bd. 20 (1941), Seite 63] mit einer Dosierung von 40 mg/kg s. c. ein deutlicher Anstieg der Reaktionszeit beobachtet, während mit einer Dosierung von 50 mg/kg s. c. eine weitgehende Schmerzausschaltung erreicht wird. Auch bei oraler Applikation ist die Verbindung mit 100 mg/kg gut analgetisch wirksam.
Eine antiphlogistische Wirkung ist an der Ratte bereits bei einer Dosierung von 50 mg/kg zu beobachten.
Die neuen Verbindungen können als solche, in manchen Fällen zweckmässiger in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe wie Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat u. a. zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Sie können somit beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen, Suppositorien, Ampullen appliziert werden. Vorzugsweise werden die Präparate per os verabreicht.
Beispiel 1 : 53 g 4-Phthalimido-acetophenon, 60 g Piperidin-hydrochlorid und 10 g Paraformaldehyd werden mit 400 cm Eisessig zwei Stunden bei 900 C gerührt. Dann werden weitere 10 g Paraformaldehyd hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird noch li Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach dem Abkühlen werden der Reaktionslösung 100 cm' Alkohol und 11 Äther zugegeben und 61, 5 g 4-Phthalimido-ss-piperidino-propiophenon-hydro- chlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren
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30 g Pyrrolidin-hydrochlorid und 9 g Paraformaldehyd werden in 200 cm Eisessig drei Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen der Reaktionslösung kristallisieren 50 g
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Umkristallisieren aus Alkohol und Wasser bei 227 0 C liegt.
Beispiel 3 : In 500 cm3 Eisessig werden 56 g 4-Phthalimido-propiophenon mit 60 g Piperidin-hydrochlorid und 10 g Paraformaldehyd bei 90 C gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt (zirka 30 Minuten). Dann werden nochmals 10 g Paraformaldehyd hinzugegeben und das Gemisch weitere zwei Stunden bei 85-90 C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Hälfte eingeengt und erkalten gelassen. Man erhält 66, 4 g 4-Phthalimido- < x-methyl-ss-piperidino-propiophenon-hydro- chlorid, das aus Wasser umkristallisiert wird ; Schmelzpunkt 205-206 C.
Beispiel 4 : 53 g 4-Phthalirnido-acetophenon, 60 g Diäthylamin-hydrochlorid und 10 g Paraformaldehyd werden in 500 cm3 Eisessig 30 Minuten bei 90 C gerührt, worauf nochmals 10 g Paraformaldehyd hinzugefügt werden. Nach weiterem zweistündigem Rühren bei zirka 90 C werden 250 cm3 Eisessig im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Aus der Reaktionslösung kristallisieren beim Erkalten 35, 7 g 4-Phthalimido-ss- diäthylamino-propiophenon-hydrochlorid, dessen Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Eisessig bei 200-202 0 C liegt.
Nach der gleichen Methode wird bei Einsatz
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Beispiel 5 : Eine Mischung von 53 g 3- Phthalimido-acetophenon, 60 g Piperidin-hydro- chlorid und 10 g Paraformaldehyd in 400 cm3 Eisessig wird 2t Stunden bei 90-95 C gerührt. Beim Abkühlen der Reaktionslösung wird das Hydrochlorid des 3-Phthalimido-ss-piperidino-pro- piophenons (53, 3 g) erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 2200 C schmilzt.
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10 g Paraformaldehyd werden in 750 cm3 Eisessig zwei Stunden bei zirka 90 C gerührt.
Nach dem
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Erkalten werden 64 g 4- (4'-Chlor-phthalimido)-ss- piperidino-propiophenon-hydrochlorid erhalten, dessen Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Eisessig bei 232-2340 C liegt.