Verfahren zur Herstellung von aromatischen DicarbonsÅaure-Imldeii
Es wurde gefunden, dass man aromatisch Dicarbonsäureimide der Formel
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worin X einen zweiwertigen aromatischen Rest, der auch durch Halogen substituiert sein kann, Y eine Alkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R, und R2 Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppen, wobei die Alkylgruppen niedrigmolekular sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ringsystems bedeuten, und wobei einer der Reste Rj und R2 auch für Wasserstoff stehen kann, die sich durch wertvolle analgetische, aber auch durch antiphlogistische Eigenschaften auszeichnen, erhält, wenn man basisch sub -stituierte Alkyläther des p-Aminophenols der Formel
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mit entsprechenden aromatischen Dicarbonsäuren bzw.
mit deren reaktionsfähigen Derivaten, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls gebildete Carbonamidsäurederivate durch Ringschluss in die entsprechenden Dicarbonsäureimidderivate überführt.
Die Verfahrenserzeugnisse lassen sich durch die Formel I ausdrücken, doch ist für derartige Verbindungen eventuell auch eine der Formel II entsprechende asymmetrische Konstitution in Betracht zu ziehen gl. Angewandte Chemie 40 (1927), Seite 71].
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In den Formeln n steht X für einen zweiwertigen aromatischen Rest, der auch durch Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, substituiert sein kann; Y steht für eine Alkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppe gerade oder verzweigt sein kann.
Als aromatische Dicarbonsäuren bzw. Derivate solcher Säuren, die zur Umsetzung mit den basisch substituierten Alkyläthern des p-Aminophenols geeignet sind, seien beispielsweise erwähnt: Phthalsäure, 3-Chlor-phthalsäure, 4-Chlor-phthalsäure, Naphtha lin- 1, 8-dicarbonsäure, Diphenyl-2,2'-dicarbonsäure sowie Anhydride, Ester, Halogenide, Amide, Imide oder Sulfide solcher Dicarbonsäuren.
Als basisch substituierte Alkyläther des p-Aminophenols, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung zur Umsetzung mit aromatischen Dicarbonsäuren oder deren Derivaten herangezogen werden können, seien beispielsweise genannt:
1 (p-Aminophenoxy)-2-dimethylamino-äthan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-diäthylamino-äthan, 1-(p-Aminophenoxy)-2-dusopropylamino-äthan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-butylamino-äthan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-dibutylamino-äthan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-sek.butylamino-äthan, I-(p-Aminophenoxy)-2-(di-sek.butyIamino)
1 -(p-Aminophenoxy)-2-diisobutylamino-äthan,
1-(p-Aminophenoxy)-2-dimethylamino-propan, 1 -(p-Aminophenoxy)-2-cyclohexylamino-äthan,
1- (p-Aminophenoxy)-2-(methylcyclohexylamino)- äthan, 1-(p-Aminophenoxy)
-2-dicyclohexylamino-äthan,
1-(p-Aminophenoxy)-2-(methyl-benzylamino)- äthan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-(methyl-R-pl'lenylä amino)-äthan, l-(p-Aminophenoxy)-2-[sek-butyl- (p-aminophenäthyl)-amino]-propan, 1-(p-Aminophenoxy)-2-pyrrolidino-äthan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-piperidino-äthan, 1 -(p-Aminophenoxy)-2-(2-methyl-piperidino)- äthan, 1 -(p-Aminophenoxy) -2-(4-benzyl-piperidino)- äthan, 1-(p-Aminophenoxy)-2-piperidino-propan,
2-(p-Aminophenoxy)-1 -piperidino-propan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-morpholino-äthan,
1 -(p-Aminophenoxy)-2-morpholino-propan,
1 -(p-Aminophenoxy)-3-piperidino-propan, 1-(p-Aminophenoxy)-4-piperidino-butan.
Die Umsetzung der gegebenenfalls halogensubstituierten aromatischen Dicarbonsäuren bzw. ihrer reaktionsfähigen Derivate mit den basisch substituierten Alkyläthern des p-Aminophenols erfolgt am besten nach an sich grundsätzlich bekannten Methoden. Man verwendet vorteilhaft die Säureanhydride, die mit dem Anilinderivat beim Erhitzen auf Temperaturen von im allgemeinen über 100" unter Wasserabspaltung in die entsprechenden Dicarbonsäureimide übergehen. Eine besonders günstige Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man die Komponenten in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, am Wasserabscheider erhitzt, bis sich die berechnete Wassermenge abgetrennt hat, bzw. bis zur Beendigung der Wasserabspaltung.
Aus dem Reaktionsgemisch wird das Dicarbonsäureimid, das gewöhnlich beim Erkalten kristallisiert, mit guter Ausbeute erhalten. Eine andere, ebenfalls sehr vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens ist die Umsetzung der Reaktionskomponenten in siedendem Eisessig. Hierzu kann das basische Anilinderivat auch in Form eines Monooder Disalzes, beispielsweise als Hwdrochlorid, eingesetzt werden, so dass als Reaktionsprodukt direkt das entsprechende Salz erhalten wird. Man kann aber auch in der Weise verfahren, dass man die Komponenten in einem Lösungsmittel, wie Alkohol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid usw. bei Temperaturen unter 1000 zunächst zu den entsprechenden Carbonamidsäuren reagieren lässt und anschliessend, beispielsweise durch Erhitzen, Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure oder Kochen mit Eisessig, den Imidring schliesst.
Die Verfahrenserzeugnisse, soweit sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als freie Basen anfallen, können in üblicher Weise mit Hilfe von organischen oder anorganischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden. Als organische Säuren seien beispielsweise erwähnt: Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich beispielsweise durch antiphlogistische, insbesondere aber durch überraschend gute analgetische Eigenschaften auszeichnen. Beispielsweise ist das 1 -(p-Phthalimido-phenoxy)-2-piperidino-äthan hydrochlorid analgetisch 2- bis 3mal so wirksam wie Dimethylamino-phenyldimethylpyrazolon. An der Maus wird bei der Bestimmung der Analgesie nach der Methode von Wolff, Hardy, Goodell [(vgl. J. of chimic. Investigation, Bd. 19, S. 649 und 659 (1940) und Bd. 20, S. 63 (1941)] mit einer Dosierung von 30 mg/kg s.c. ein erheblicher Anstieg der Reaktionszeit beobachtet, während mit einer Dosierung von 40 mgjkg s. c. eine völlige Schmerzausschaltung erreicht wird.
Auch bei oraler Applikation ist die Verbindung ausgezeichnet analgetisch wirksam. So wirken 60 mg kg p. o. innerhalb 30 Minuten stark analgetisch, und die Wirkung beginnt erst nach Ablauf von drei Stunden in stärkerem Masse abzufallen. Eine antiphlogistische Wirkung ist an der Ratte bereits bei einer Dosierung von 40 mg/kg deutlich zu beobachten. Die Verbindungen können als solche, oder in manchen Fällen zweckmässiger in Form ihrer Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstroffe, wie Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat u. a. zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Sie können somit beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen, Suppositorien, Ampullen appliziert werden. Vorzugsweise werden die Präparate per os verabreicht.
Beispiel 1
110 g 1-(p-Aminophenoxy)-2-piperidino-äthan und 74 g Phthalsäureanhydrid werden in 11 Xylol am Wasserabscheider unter Rückfluss bis zur Beendigung der Wasserabtrennung gekocht. Aus der Reaktionslösung werden nach Kühlen in Eis 160 g (etwa 901/0 der Theorie) 1-(p-Phthalimido-phenoxy)-2-piper- idino-äthan, nach dem Umkristallisieren aus Alkohol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 138 bis 140 erhalten.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 255-257",
Schmelzpunkt des sauren Phthalats: 158-159", Schmelzpunkt des Salicylats : 154-156a.
Aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorids fällt nach Behandeln mit Laugen eine gelbe Base aus, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 140 schmilzt und mit der ursprünglichen farblosen Base keine Schmelzpunktsdepression ergibt. Die zunächst gelb aussehende Base kann durch Hochvakuumtrocknung bei etwa 80 oder Verreiben mit Äther oder Pyridin entfärbt werden. Umgekehrt kann man aus der farblosen Base durch Umkristallisieren unter Verwendung gelber Impfkeime die gelbe Base erhalten. Die UV-Absorption beider Basen im Alkohol, Tetrachlorkohlenstoff und Cyclohexan ist identisch.
In analoger Weise erhält man aus 4-Chlor-phthalsäure-anhydrid und 1 -(p-Aminophenoxy)-2-piperi- dino-äthan das l-[p-(4-Chlor-phthalimido)-phenoxy]- 2-piperidino-äthan vom Schmelzpunkt 133-135".
In analoger Weise erhält man aus l-(p-Aminophenoxy)-2-morpholino-äthan und Phthalsäureanhydrid das l-(p-Phthalimido-phenoxy)-2-morpholino- äthan, das ein bei 253-256" schmelzendes Hydrochlorid bildet.
In analoger Weise erhält man aus l-(p-Amino phenoxy)-2-(2-methyl-piperidino)-äthan und Phthalsäureanhydrid das l-(p-Phthalimido-phenoxy)-2-(2methyl-piperidino)-äthan, dessen Hydrochlorid bei 233-235 schmilzt.
Beispiel 2
Durch Erhitzen äquimolarer Mengen Phthalsäureanhydrid und l-(p-Aminophenoxy)-2-piperidino-propan in Xylol bis zur Beendigung der Wasserabscheidung und Ansäuern der Reaktionslösung mit methanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid des l-(p-Phthalimido-phenoxy)-2-piperidino-propans vom Schmelzpunkt 237-239'.
Beispiel 3
Eine Mischung von 20,6 g l-(p-Aminophenoxy)- 2-pyrrolidino-äthan und 14,8 g Phthalsäure-anhydrid wird eine Stunde auf etwa 180 erhitzt und das Kondensationsprodukt aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 19,5 g 1 -(p-Phthalimido-phenoxy)-2-pyrroli- dino-äthan vom Schmelzpunkt 158-159". Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 250-252".
In analoger Weise erhält man aus l-(p-Aminophenoxy)-2-dimethylamino-äthan und Phthalsäureanhydrid das l-(p-Phthalimido-phenoxy)-2-dimethyl- amino-äthan, das direkt in das bei 230-231" schmelzende Hydrochlorid übergeführt wird.
Beispiel 4
30 g Phthalsäureanhydrid werden mit 39 g des durch Umsetzung von p-Nitrophenol-Kaliumsalz mit l-Dimethylamino-2-chlorpropan und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe erhaltenen basischen Anilinäthers in 500 cm3 Xylol bis zur Beendigung der Wasserabscheidung gekocht. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Alkohol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das auskristallisierte Salz wird zur Reinigung in einer Mischung von Methylenchlorid und Alkohol gelöst und die Lösung mit Äther versetzt. Man erhält auf diese Weise 30 g eines bei 2230 schmelzenden Hydrochlorids, das dem 2- (p-Phthalimido-phenoxy) -1 -dimethylamino-propan bzw. dem l-(p-Phthalimido-phenoxy)-2-dimethylamino-propan entspricht.
Beispiel 5
Eine Mischung von 22,2 g Phthalsäure-anhydrid und 35,1 g 1 -(p-Aminophenoxy)-3 -piperidino-propan wird 20 Minuten auf 180 erhitzt. Das so erhaltene rohe l-(p-Phthalimido-phenoxy)-3-piperidino-propan wird direkt in das bernsteinsaure Salz übergeführt, das nach vorhergehendem Sintern bei 155 schmilzt.
Beispiel 6
19,8 g Naphthalsäure-anhydrid werden mit 22 g l-(p-Aminophenoxy)-2-piperidino-äthan im Bad von 180-200" bis zur Beendigung der Wasserabspaltung erhitzt. Man erhält das l-(p-Naphthalimido-phenoxy)2-piperidino-äthan, das ohne weitere Reinigung in das bei 275-278" schmelzende Hydrochlorid übergeführt werden kann.
Beispiel 7
Eine Lösung von 22 g 1-(p-Aminophenoxy)2-piperidino-äthan in 100 cm3 Aceton wird mit einer Lösung von 14,8 Phthalsäureanhydrid in 400 cm3 Aceton vereinigt. Aus der erhaltenen Lösung kristallisiert nach spontaner schwacher Erwärmung die N-[4 (4-Piperidino-äthoxy)-phenyl]-phthalamidsäure. Man erhitzt noch 30 Minuten unter Rückfluss, saugt das Produkt ab und wäscht mit Aceton. Ausbeute 34 g; Schmelzpunkt 184-186 (abhängig von der Erhitzungsgeschwindigkeit).
Die N-[4-(ss-Piperidino-äthoxy)-phenyl]-phthal- amidsäure geht beim Schmelzen vollständig in das in Beispiel 1 beschriebene 1 -(p-Phthalimido-phenoxy)- 2-piperidino-äthan über; diese Umwandlung erfolgt auch schon, wenn auch langsamer, bei Temperaturen unterhalb des Schmelzpunktes.
Behandelt man die Phthalamidsäure mit methanolischer Salzsäure, so erhält man das ebenfalls in Beispiel 1 beschriebene Hydrochlorid des 1-(p Phthalimido - phenoxy) - 2 - piperidino - äthans vom Schmelzpunkt 255-2570.
Beispiel 8
53,8 g 1 - (p - Aminophenoxy) -2- (methyl-cyclo- hexylamino)-äthan-hydrochlorid werden mit 29,6 g Phthalsäureanhydrid in 200 cm3 Essigsäure 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 71 g des bei 254 schmelzenden 1-(p-Phthal imido-phenoxy) - 2- (methyl - cyclohexylamino) - äthan- hydrochlorids.
Beispiel 9
18 g 1-(p-Aminophenoxy)-2-cyclohexylamino- äthan-hydrochlorid werden mit 10 g Phthalsäure anhydrid in 70 cm3 Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Absaugen der heissen Reaktionslösung in Anwesenheit von Kohle kristallisiert das 1 -(p-Phthalimido-phenoxy)-2-cyclohexylamino äthan-hydrochlorid (22,5 g), das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 278 schmilzt.
Beispiel 10
Man erhitzt 21,7 g 1-(p-Aminophenoxy)-2-nbutylamino-äthan-hydrochlorid mit 13,3 g Phthalsäure-anhydrid in 100 cm3 Eisessig 35 Minuten unter Rückfluss zum Sieden und saugt die heisse Reaktionslösung in Anwesenheit von Kohle ab. Beim Erkalten kristallisiert das 1 -(p-Phthalimido-phenoxy)-2-n-butylamino-äthan-hydrochlorid, das abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert wird.
Die Ausbeute beträgt 25 g; der Schmelzpunkt liegt bei 240-241".
Beispiel 11 17, g 1 -(p-Aminophenoxy)-2-dicyclohexylamino- äthan-hydrochlorid und 7,6 g Phthalsäureanhydrid werden in 100 cm3 Eisessig eine Stunde gekocht.
Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung und Zugabe von Äther kristallisieren 21 g l-(p-Phthalimido- phenoxy)- 2-dicyclohexylamino - äthan - hydrochiorid.
Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 252-254".
Beispiel 12
10 g 1- (p - Aminophenoxy)-2-diisobutylamino- äthan-hydrochlorid und 4,9 g Phthalsäureanhydrid werden in 100 cm3 Eisessig eine Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird der Eisessig im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit Äther versetzt. Nach dem Animpfen kristallisiert das 1 -(p-Phthalimido-phenoxy)-2-diiso butylamino-äthan-hydrochlorid, das aus Isopropanol umkristallisiert, bei 190-191" schmilzt. Die Ausbeute beträgt 10,8 g.