DE1470212C

DE1470212C - N Arylisatosaureanhydnde und Ver fahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1470212C
Authority: DE
Inventors: Robert Allan Ann Arbor Mich Scherrer (V St A )
Original assignee: Parke, Davrs & Co , Detroit, Mich (V St A)
Publication date: 1971-07-01

Description

i 470 'ZiZ

Die Erfindung bezieht sich auf N-Arylisatosäureanhydride der allgemeinen Formel I

worin Ar den 3-Trifluormethyl-phenylrest oder den Rest

'bedeutet, in dem R₁ eine Methylgruppe oder ein Chloratom, R₂ eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet und R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Die N-Arylisatosäureanhydride der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man ein N-Arylisatin der allgemeinen Formel II

(H)

worin Ar wie oben angegeben definiert ist, in an sich bekannter Weise mit einer Peroxyverbindung behandelt. Einige Beispiele geeigneter Peroxyverbindungen sind organische Peroxide, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Monoperäpfelsäure, Peroxytrifluoressigsäure sowie Wasserstoffperoxid und Perschwefelsäure. Ein' bevorzugtes Oxydationsmittel ist Peressigsäure. Es wird mindestens

• die theoretische Menge, vorzugsweise ein Überschuß, der Peroxyverbindung angewendet. Am besten fuhrt man die, Oxydation unter sauren oder angenähert neutralen Bedingungen durch. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist eine niedere aliphätische Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure. Auch andere Lösungsmittel, wie Benzol, können verwendet werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von 0 bis 100° C durchgeführt. Wenn Peressigsäure oder. eine ähnliche Peroxysäure verwendet wird, braucht man das Reaktionsgemisch nicht zu erwärmen, und die Oxydation ist bei Raumtemperatur innerhalb 24 Stunden praktisch vollständig abgelaufen. .
Gemäß der Erfindung werden N-Arylisatosäure-

;<■■ anhydride der allgemeinen Formel I weiter hergestellt, indem man eine N-Arylanthranilsäure der allgemeinen Formel III

COOH

(III)

NH
Ar

in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt. Die Umsetzung führt man durch Erwärmen der N-Arylanthranilsäure mit der berechneten Menge oder mit einem mäßigen Überschuß eines tertiären Amins und mindestens der berechneten Menge, vorzugsweise eines beträchtlichen Überschusses eines Alkylchlorformiats durch. Ein bevorzugtes tertiäres Amin ist Triäthylamin, und ein bevorzugtes Alkylchlorformiat ist Äthylchlorformiat. Als Lösungsmittel kann man entweder einen Überschuß des Alkylchlorformiats oder ein inertes Lösungsmittel verwenden, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol. Die Umsetzung führt man aus, indem man die Reaktionsteilnehmer auf 50 bis 100° C oder unter Rückfluß 2 bis 24 Stunden erwärmt. In einigen Fällen erhält man eine bessere Ausbeute, wenn man das Reaktionsgemisch vor dem Erhitzen 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Bei Durchführung dieser Arbeitsweise wird zunächst als Zwischenprodukt ein gemischtes Anhydrid der Formel

C—O—C—O—Alkyl

NH

Ar

worin Ar wie oben definiert ist, gebildet. Dieses gemischte Anhydrid unterliegt einer weiteren Um-Wandlung in N-Arylisatosäureahhydrid.

Ferner werden die N-Arylisatosäureanhydride der allgemeinen Formel I dadurch erhalten, daß man einen N-Arylisatosäure-N-alkylester der allgemeinen Formel IV

(IV)

. ·.-■■■:■. ,.

wobei Ar wie oben definiert ist, erhitzt oder in an sich bekannter Weise mit einem Säurehalogenid behandelt. Der dabei erfolgende Ringschluß unter Alkoholabspaltung kann z. B. durch Erwärmen des N-Arylisatosäure-N-alkylesters mit oder ohne Lösungsmittel herbeigeführt werden oder bei der Behandlung mit einem Säurehalogenid, entweder mit einem organischen Säurehalogenid, wie Acetylchlorid, oder einem anorganischens,Säurehalogenid, wie Thionylchlorid

oder Phosphortribromid, erfolgen. Wenn der Ringschluß durch Erhitzen erfolgt, wird das Ausgangsmaterial entweder mit oder ohne Lösungsmittel 10 Minuten bis 48 Stunden auf 100 bis 150° C erhitzt, wobei kürzere Reaktionszeiten bei höheren Temperatüren angewendet werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlorbenzol und Dimethylacetamid. Wenn der Ringschluß mit einem Säurehalogenid durchgeführt wird, behan-

i 4/UZlZ

delt man das Ausgangsmaterial mit angenähert einem Äquivalent oder einem Überschuß des Säurehalogenids und hält 1 bis 48 Stunden bei 10 bis 100⁰C. Als Lösungsmittel kann man überschüssiges Säurehalogenid oder ein inertes Verdünnungsmittel, wie Äther oder Benzol, verwenden.

Schließlich kann man erfindungsgemäß die N-Arylisatosäureanhydride der allgemeinen Formel I auch dadurch erhalten, daß man eine N-(o-Carboxyphenyl)-N-aryloxaminsäure der allgemeinen Formel V

Fortsetzung

^; - . !Verbindung *• "· - - ^{;; :}; ~:'* ' ■-..· ■■·■·■'. ", ■■.**	: Entzündungs hemmende Wirkung mg/kg '
... ■. . .■ .· . ■ . ■ . N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäure- anhydrid N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatosäure- anhydrid N-(2,6-Dichlor-3-methoxyphenyl)- isatosäureanhydrid	25 1,6 3,1

(V)

worin Ar wie oben definiert ist, in an sich bekannter Weise mit Kaliumpermanganat umsetzt.. Kaliumpermanganat wird wenigstens in der theoretischen erforderlichen Menge, vorzugsweise im geringen Überschuß, angewendet. Die Reaktion kann man in Lösung oder in Suspension in nicht reagierenden Medien, wie Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran oder ihren Gemischen, bei einer Temperatur von 0 bis 100° C, vorzugsweise bei 25 bis 30° C,. durchführen.

Die erfindungsgemäßen N-Arylisatosäureanhydride können als entzündungshemmende Mittel angewendet werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden. N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäureanhydrid zeigt auch eine analgetische Wirkung. Diese zuletzt genannte Verbindung kann zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihrer Salze Verwendung finden.

Versuchsbericht

Die überlegene entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 116 (1958), S. 261 bis 292, durch • orale Verabreichung an Albino-Meerschweinchen vor und nach einer Ultraviolettbestrahlung in verschiedenen Dosen bestimmt, wobei eine Verzögerung des Auftretens eines Erythems als Merkmal für die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen genommen wird. Die Ergebnisse sind folgender Tabelle zu entnehmen, wobei zu Vergleichszwecken das l-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-4-(n-butyl)-3,5-dioxopyrazolidin als bekanntes Antiphlogistikum aufgenommen wurde. ...·■■.:· ,; ;. ■ .

Tabelle: \ ■' ■

	Entzündungs
Verbindung	hemmende Wirkung
	mg/kg
N-(3-Trifluormethylphenyl)-
isatosäureanhydrid	3,1
1 -(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-
4-(n-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin
(Vergleichsverbindung)	50

Die Wirkung der Vergleichsverbindung entspricht derjenigen der Acetylsalizylsäure.

Die LD-₅₀-Werte liegen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sehr hoch, d. h., diese Verbindungen sind praktisch ungiftig. Die mittlere LD₅₀ von N - (2,3 - Dimethylphenyl) - isatosäureanhydrid beträgt

bei Ratten intraperitoneal über 1600 mg/kg und liegt bei den anderen Verbindungen in vergleichbarer Höhe. Demgegenüber beträgt die LD₅₀ von l-(p-Hydroxyphenyl) - 2 - phenyl - 4 - (η - butyl) - 3,5 - dioxo - pyrazolidin bei Ratten intravenös 68 mg/kg und oral 980 mg/kg (Annals of the New York Academy of Sciences Bd. 86 [I960] S. 265). Für Acetylsalicylsäure beträgt die LD₅₀ intraperitoneal bei Ratten 472 mg/kg.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

* Beispiel 1

Eine Lösung von 5 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatin in 185 ecm Essigsäure mit 35 ecm 40%iger Peressigsäure in Essigsäure hält man 5 Stunden bei 25° C.

Die Lösung verdünnt man mit 600 ecm Wasser und sammelt das unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäureanhydrid auf einem. Filter; F. 197 bis 198°C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Das Ausgangsmaterial stellt man wie folgt her:

18 g 2,3-Dimethylphenol gibt man in Portionen zu einer gekühlten und gerührten Suspension von 6,9 g 54%igem Natriumhydrid in 75 ecm Diäthylenglykoldimethylester. Das Gemisch erwärmt man auf 50° C, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört, und gibt dann auf einmal 25 g 2-Chlor-4-methylchinolin zu. Das Gemisch erwärmt man 2 Stunden unter Rückfluß, läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Eis und Wasser und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mehrmals mit Wasser, ,50 trocknet und verdampft zur Trockne, wobei man 2-(2,3-Dimethylphenoxy)-4-methylchinolin erhält; F. 123 bis 124° C nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol. 47,8 g dieses Produktes erwärmt man unter Stickstoff 3 Stunden auf 320 bis 330° C und kühlt die Schmelze partiell ab,, verdünnt mit, 300 ecm Cyclohexan und rührt unter - Rückfluß. Das unlösliche N - (2,3 - Dimethylphenyl) - 4 - methylcarbostyril wird abgetrennt; F. 194 bis 195°C.nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol. 2 g dieser Verbindung löst man unter Erwärmen in 25 ecm Pyridin und verdünnt die Lösung mit 10 ecm N-Natronlauge und dann mit Wasser. Im Verlaufe.von 2 Stunden gibt man 5,6 g Kaliumpermanganat zu, während man die Temperatur unter Kühlen bei 35 bis 4O⁰C hält. Das Gemisch kühlt man langsam auf Raumtemperatur ab, macht es nach 18 Stunden schwach basisch und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Äther gewaschen, mit Salzsäure stark angesäuert und über Nacht stehengelassen. Das

N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatin trennt man ab; F. 188° C nach Kristallisation aus Äthanol.

Beispiel 2

Eine Suspension von 0,2 g N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatin in 10 ecm Benzol 0,27 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure rührt man 30 Minuten bei 25° C. Die erhaltene Lösung wäscht man mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und konzentriert die Lösung, wobei man als Rückstand N - (2,3 - Dichlorphenyl) - isatosäureanhydrid erhält; F. 194 bis 195⁰C nach Umkristallisation aus Benzol.

Das Ausgangsmaterial stellt man wie folgt her. Im Verlauf von 3 Stunden gibt man 28,0 g 2,3-Dichlordiphenylamin zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 20 ecm Oxalylchlorid in 75 ecm Äthylenchlorid. Das Erwärmen setzt man 2 Stunden fort und engt dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Man gibt Petroläther hinzu und entfernt ihn zweimal im Vakuum, um letzte Spuren von * Oxalylchlorid zu beseitigen, wobei ein Rückstand von N- (2,3 - Dichlorphenyl) - N - phenyloxaminsäurechlorid hinterbleibt; F. 89 bis 93°C. Eine Lösung von 29,5 g dieser Verbindung in 190 ecm Schwefelkohlenstoff behandelt man .15 Minuten mit 49,6 g gepulvertem Aluminiumchlorid. Das Gemisch erwärmt man unter Rückfluß IV₄ Stunde, engt unter vermindertem Druck ein, hydrolysiert mit Eis und Wasser und zieht mit Äthylenchlorid aus. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man als Rückstand N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatin erhält; F. 197 bis 198°C nach Kristallisation aus wäßrigemÄthanol und Benzol.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 0,25 g N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatin in 6 ecm Essigsäure mit 1,5 ecm 40%iger Peressigsäure rührt man 24 Stunden bei 25° C. Das Gemisch verdünnt man mit Wasser und sammelt das unlösliche Produkt auf einem Filter. Es ist N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatosäureanhydrid; F. 194 bis 195° C nach Umkristallisationen aus Benzol.

Beispiel4

Ein Gemisch von 0,25. g N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatin in 6 ecm Essigsäure mit 1,5 ecm 40%iger Peressigsäure und 0,25 ecm 70%iger Perchlorsäure erwärmt man 2 Stunden auf 40 bis 65° C und kühlt dann ab. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, und das unlösliche N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatosäureanhydrid sammelt man auf einem Filter; F. 194 bis 195°C nach Umkristallisationen aus Benzol.

Beispiel 5

Eine Suspension von 9,9 g N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-isatin in 81 ecm Essigsäure und 56,4 ecm 40%iger Peressigsäure rührt man bei 25°C10 Stunden. Das Gemisch verdünnt man mit Wasser und sammelt das unlösliche N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-isatosäureanhydrid auf einem Filter; F. 174,5 bis 176°C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Eine Lösung von 60,0 g N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure in 197 ecm Chinolin mit 5,8 g Kupferpulver erwärmt man IV₂ Stunde unter Rückfluß oder bis kein Kohlendioxid mehr frei wird. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 295 ecm 6 η-Salzsäure verrührt und mit Äther ausgezogen. Den Extrakt wäscht man mit verdünnter Natriumlauge und mit Wasser, trocknet, dampft ein, wobei man als Rückstand 2,6-Dichlor-3-methyldiphenylamin erhält. Eine Probe dieses Produktes, kristallisiert aus wäßrigem Äthanol, hat einen Schmelzpunkt von 76 bis 78⁰C. Eine Lösung von 46,8 g 2,6-Dichlor-3-methyldiphenylamin in 175 ecm Äthylenchlorid gibt man im Verlaufe von 3V2 Stunden zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 47,2 g Oxalylchlorid in 118 ecm Äthylenchlorid. Man setzt das Erhitzen 2 Stunden lang fort und entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid im Vakuum. Man gibt Benzol hinzu und engt die Lösung dreimal ein, um restliches Oxalylchlorid zu entfernen, wobei ein Rückstand aus N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-N-phenoloxaminsäurechlorid hinterbleibt.

Eine Lösung von 60,5 g dieser Verbindung in 280 ecm Schwefelkohlenstoff behandelt man mit 74,5 g wasserfreiem, gepulvertem Aluminiumchlorid, das im Verlaufe von 15 Minuten zugegeben wird. Nach anfänglicher exothermer Reaktion wird das Gemisch unter Rückfluß IV4 Stunde erhitzt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Äthylenchlorid verdünnt und mit Eis und Wasser hydrolysiert. Die organische Phase trennt man ab und dampft sie ein, wobei man als Rückstand N-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-isatin erhält; F. 169,5 bis 171,5°C, nach Kristallisationen aus Benzol—Cyclohexan und aus Benzol.

B e i s ρ i e i 6

Eine Lösung von 5,1 g N-(2,6-Dichlor-3-methoxyphenyl)-isatin und 6,3 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 175 ecm Benzol rührt man bei 25° C 48 Stunden. Das Gemisch verdünnt man mit Benzol, wäscht mit Natriumbicarbonat und mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man einen Rückstand aus N-(2,6-Dichlor - 3 - methoxyphenyl) - isatosäureanhydrid erhält; F. 202 bis 203° C, nach mehreren Kristallisationen aus Benzol.

Das Ausgangsmaterial stellt man wie folgt her. Ein Gemisch von 49,1 g 2,4-Dichlor-3-nitrophenol, 98,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 98 ecm Dimethylsulfat in 500 ecm Xylol rührt man und erwärmt 2 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt dann ab und rührt mit Äther und Wasser. Die organische Phase trennt man ab, wäscht mit 0,5 η-Natronlauge, mit Wasser und mit Natriumchloridlösung, trocknet und dämpft ein, wobei man als Rückstand 2,4-Dichlor-3-nitroanisol erhält; F. 95 bis 97⁰C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol. Eine Lösung von 19,8 g dieser Verbindung in 500 ecm Methanol mit Ig · Raney-Nickel als Katalysator schüttelt man mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1 bis 2,1 at (15 bis 30 lbs. psi) bei einer Temperatur von 25 bis 40° C, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Das Gemisch filtriert man und dampft ein, wobei man als Rückstand 2,6-Dichlor-3-methoxyanilin erhält, das für die Weiterverarbeitung ohne weitere Reinigung geeignet ist. Ein Gemisch von 22,7 g Kupfer(II)-o-brombenzoat, 19,2 g 2,6-Dichlor-3-methoxyanilin und 12,25 ecm N-Äthylmorpholin in 50 ecm Dimethylformamid erwärmt man in einer Stickstoffatmosphäre 2V₂ Stunden auf 125 bis 145° C. Das Gemisch kühlt man ab, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und verdünnt mit Wasser. Das unlösliche Produkt, N - (2,6 - Dichlor - 3 - methoxyphenyl)- an thra-

nilsäure, löst man in 2 η-Natronlauge. Die Lösung filtriert man, wäscht mit Äther und säuert mit Salzsäure an, um die Verbindung auszufällen. Ein stärker gereinigtes Produkt erhält man durch Kristallisation

aus wäßrigem Äthanol; F. 259 bis 261⁰C. 10 g N - (2,6 - Dichlor - 3 - methoxyphenyl) - anthranilsäure erwärmt man in 32 ecm Chinolin mit 0,9 g Kupferpulver l³/₄ Stunden unter Rückfluß. Das Gemisch kühlt man ab, säuert mit 6 η-Salzsäure an und zieht mit Äther aus. Den Äther wäscht man mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, trocknet und engt ein, wobei man als Rückstand 2,6-Dichlor-3-methoxydiphenylamin erhält; F. 88 bis 90⁰C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol. Ein Gemisch aus 4,2 g 2,6-Dichlor-3-methoxydiphenylamin, 4,0 g Oxalylchlorid und 25 ecm Äthylenchlorid erwärmt man IV₂ Stunden unter Rückfluß und engt unter vermindertem Druck ein. Man gibt mehrere Teilmengen Benzol zum Rückstand und entfernt es durch Vakuumdestillation, um überschüssiges Oxalylchlorid restlos zu entfernen. Den Rückstand N-(2,6-Dichlor-3-methoxyphenyl)-N-phenyloxaminsäurechlorid löst man in 25 ecm Schwefelkohlenstoff und behandelt mit 6,6 g ^wasserfreiem, gepulvertem Aluminiumchlorid. Das Gemisch erwärmt man unter Rückfluß 4 Stunden, engt im Vakuum ein, verdünnt mit Äthylenchlorid und hydrolysiert mit Eis und Wasser. Das unlösliche Produkt digeriert man mit wäßrigem Äthanol, wobei man rohes N-(2,6-Dichlor-3-hydroxyphenyl)-isatin erhält. Anschließend behandelt man eine Lösung dieser Verbindung mit 4,5 g Methyljodid. Das Gemisch wird l³/₄ Stunden auf 60°C erwärmt, mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther ausgezogen. Den Ätherextrakt wäscht man, trocknet und dampft ein, wobei man N-(2,6-Dichlor-3-methoxyphenyl)-isatin erhält, das ohne weitere Reinigung verwendungsbereit ist.

Beispiel 7

Unter Rühren gibt man 10,5 g Triäthylamin langsam zu einer Suspension von 25,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in 100 ecm Äthylchlorformiat. Das Gemisch rührt man 24 Stunden bei 25° C, erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit Benzol und filtriert. Die Benzollösung dampft man zur Trockne ein, wobei man als Rückstand N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäureanhydrid erhält; F. 197 bis 198,5⁰C nach Kristallisation aus Äthanol.

Beispiel 8

Unter Rühren gibt man langsam 10,5 g Triäthylamin zu einer Suspension von 25,0 g N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure in 100 ecm Äthylchlorformiat. Das Gemisch rührt man 16 Stunden bei 25° C, erhitzt 11 Stunden ₅ unter Rückfluß, verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand rührt man mit Cyclohexan und sammelt die unlösliche Fraktion, N-(3-Trifluormethylphenyl)-isatosäureanhydrid, auf einem Filter; F. 172 bis 173,5° C nach Kristallisation aus Benzol.

Beispiel 9

1 g ■N-(2,3-DimethyIphenyl)-isatosäure-N-äthyl· ester erwärmt man. in einem offenen Reaktionsbehälter 1 Stunde auf 170° C. Das anfallende N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäüreanhydrid reinigt man durch mehrmalige Kristallisation aus Äthanol; F. 197 bis 198°C.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Unter Rühren und äußerem Kühlen auf 0 bis 10° C gibt man 10,5 g Triäthylamin zu einer Suspension von 25 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in 100 ecm Äthylchlorformiat. Das Gemisch hält man 16 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand ein öliges, gemischtes Anhydrid erhält. Dieses Anhydrid läßt man 2 Wochen bei Raumtemperatur stehen und erwärmt dann 10 Minuten auf 100° C. Das feste Produkt ist N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäure-N-äthylester; F. 147,5 bis 149°C, nach Kristallisation aus Benzol—Cyclohexan.

B e i s ρ ie I 10

Ein Gemisch von 1 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäure-N-äthylester und 5 ecm Xylol erwärmt man 2 Stunden, auf 140⁰C unter Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Äthanols. Das Gemisch kühlt man ab, das unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäureanhydrid wird isoliert, F. 198 bis 199⁰C.

Beispielll

Ein Gemisch von 2,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäure-N-äthylester, 25 ecm Benzol und 0,92 g Thionylchlorid erwärmt man 3 Stunden auf 80° C und kühlt auf Raumtemperatur ab. Das unlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäureanhydrid wird auf einem Filter aufgefangen; F. 197 bis 198°C nach Kristallisation aus Äthanol. Das gleiche Produkt erhält man, indem man N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatoinsäure-N-äthylester mit Phosphortribromid in Ätherlösung 24 Stunden bei 25° C umsetzt.

Beispiel 12

Eine Lösung von 0,17 g Kaliumpermanganat in 10 ecm Wasser gibt man zu einer Suspension vou 0,50 g N-(o-Carboxyphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-oxaminsäure in 50 ecm Wasser bei 28°C. Das Gemisch rührt man bei 28° Cl Stunde oder bis die Permanganatfarbe verschwindet. Das Gemisch wird filtriert, und man sammelt die feste Masse auf einem Filter. Sie wird mit mehreren Teilmengen Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösungen gibt man zu dem wäßrigen Filtrat und engt die vereinigte Methylchlorid-Wasserlösung auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck bei 10 bis 15°C ein. Das in Wasser schwerlösliche N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatosäureanhydrid, das sich abscheidet, sammelt man auf einem Filter; F. 197 bis 198°C, nach Kristallisation aus Äthanol.

Das Ausgangsmaterial stellt man wie folgt her: Eine Suspension von Natrium-2,3-dimethylphenolat wird durch allmähliche Zugabe von 32 g 2,3-Di- · methylphenol zu einer Suspension von 12,6 g 54%igem Natriumhydrid (dispergiert in Mineralöl) in 400 ecm eines Gemisches von Dimethylformamid und Äthylenglykoldimethyläther 1:1 bei 25° C hergestellt. Dem auf 50° C erwärmten Gemisch wird 40,9 g 2-Chlorchinolin zugegeben. Nach. 11 Stunden Erwärmen unter Rückfluß wird abgekühlt, mit Eis und. Wasser verdünnt und. zweimal mit Äther .ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit kalter 0^5 η-Natronlauge, viermal mit Wasser und mit Natriümchloridlösung gewaschen, getrocknet und-eingedampft. Es wird 2-(2,3-DimethyIphenoxy)-chinolin vom F. 72 bis 73° C nach Kristallisation aus Heptan und aus wäßrigem Methanol erhalten. Durch Erwärmen von 23,7 g dieser Verbindung in 25 ecm schwerem Mineralöl 4 Stunden unter Stickstoff auf 325 bis 33O⁰C oder Erhitzen einer Schmelze dieser Verbindung, Anziehen des Produkts mit 600 ecm siedendem Cyclohexan, Einengen der Lösung und Abfiltrieren wird N-(2,3-Di-

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methylphenyl)-carbostyril, F. 167 bis 168° C nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol, gewonnen. Eine Lösung von 2,5 g dieser Verbindung in 35 ecm Pyridin, verdünnt mit 40 ecm Wasser, wird im Eisbad mit 5,9 g Kaliumpermanganat in vier Teilmengen im Verlaufe von 40 Minuten bei 0 bis 20⁰C versetzt und 18 Stunden bei 3° C und 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das überschüssige Kaliumpermanganat wird mit Methanol entfärbt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 2 η-Natronlauge und einer Filterhilfe versetzt und filtriert. Das FiItrat wäscht man mit Äther und säuert die wäßrige Phase an. Eine kleine Menge harzartiger Masse, die sich zunächst abscheidet, verwirft man und bei weiterem Stehen scheidet sich als Hauptprodukt eine weiße körnige, feste Masse ab, die abgetrennt wird. Die erhaltene N-(o-Carboxyphenyl)-N - (2,3 - dimethylphenyl) - oxaminsäure kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt hergestellt werden: Unter Rühren gibt man im Verlaufe Vt>n 3 Stunden 24,0 g N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure zu einer Lösung von 50,8 g Oxalylchlorid in 240 ecm Benzol. Das Gemisch läßt man 2V₂ Tage bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann.

Das Filtrat wäscht man mit Wasser und zieht mit wäßriger Natronlauge aus. Die alkalische Lösung wird abgetrennt, angesäuert und mit Äther ausgezogen. Den Ätherextrakt wäscht man, trocknet und dampft ein, wobei man einen Rückstand N-(o-Carboxyphenyl)-N-(2,3-dimethylphenyl)-oxaminsäure erhält; F. 168 bis 176 C nach Digerieren mit Benzol.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Arylisatosäureanhydride der allgemeinen .Formel I

(I)

40

worin Ar den 3-Trifluormethyl-phenylrest oder den Rest

45

bedeutet, in dem R₁ eine Methylgruppe oder ein Chloratom, R₂ eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chloratom darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom bedeutet.

2. N-(2,3-Dichlorphenyl)-isatosäureanhydrid.

3. Verfahren zur Herstellung von N-Arylisatosäureanhydriden der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein N-Arylisatin der allgemeinen Formel II

(Π)

mit einer Peroxyverbindung behandelt oder

b) eine N-Arylanthranilsäure der allgemeinen Formel III

C-OH

(III)

mit einem Alkylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

erhitzt oder mit einem Säurehalogenid behandelt oder

d) eine N - (o - Carboxyphenyl) - N - aryloxaminsäure der allgemeinen Formel V

(V)

mit Kaliumpermanganat umsetzt, wobei in den Formeln I bis V Ar jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzt.