DE2105524B2 - Tetrahydroisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Description

VX-CH₁CH₁CH₁-N —

II)

in der X die -CO- oder — CHOH-Gruppe, R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom. R₂ ein Wasscrstoffatom oder einen Amino- oder Acetylaminorest und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Tetrahydroisochinolinderivate nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet. d;\ß man entweder a) ein N-(..'-Benzoylpropionyl)-1.2.3.4-tetrahydroisochinolinderivat der allaemeinen Formel

R,

(U)

mit einem komplexen Metallhvdrid reduzier! und das erhaltene N-(rt-Phenyl-«Vhydroxybiuyl 1-1.2.3.4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel

R₁-< >CH CH₂CH₂CH₂-N
ή OH

R₁

(F)

•to

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure gegebenenfalls mit Mangandioxid. Chromsäure, einem Chromat. Sauerstoff. Ozon. Dimethv I-sulfoxid, Kaliumpcrmanganat oder einer organischen Persäure oder durch eine Oppenauerodcr Photooxydation zu einem N-(;--Ben/.oylpropyl)-1.2,3,4-tctrahydroisochinolindcrival der allgemeinen Formel

-C-CH₁CH₁CH₁-N

[V)

oxidiert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1" mit einem komplexen Metallhvdrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel F reduziert oder

c) eine Grignardverbindung der allgemeinen ho Formel

-R₃ (IV)

umsetzt und das Reaktionsprodukt zu der Verbindung der allgemeinen Formel I" hydrolysiert oder

d) ein 2-[_;-!lndoIyl-(3')}-propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel

CHXHXH,-N

R₄

in der R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ozon. Chromsäure. Wasserstoffperoxid. Perameisensäure. I'eressigsäurc. Perbenzoesäure oder Kaliumpermanganat oxidiert und das erhaltene N -(;-Benzoylpropyl|-1,2.3,4- tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel

--CO-CHXHXH₁-N '—.,

N-COR₄
H

(VI)

in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert und gegebenenfalls das entstandene N-(;-Benzoylpropyl)-1.2.3.4 - tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel

-CO-CHXHXH₂-N

NH,

(VII)

in an sich bekannter Weise diazoticrt und das Diazoniumsalz mit unterphosphorigcr Säure, Äthanol, basischem Formaldehyd oder Nalriumstannit behandelt und gegebenenfalls anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel I mit Säuren in ihre Salze überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffcn und Verdünnungsmitteln.

Die Frfindiing betrifft neue Tctrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel

R₁-^ V-MgZ (III) R₁-^r X CH₂CH₁CH₂ N >-^

^Νϊ' 6S "~1" " ^V~t / ^R·' ^(I)

R, R₁

in der Z ein llalogenatom ist. mit einem Nilril der in der X die CO- oder CHOI !-(iruppe. R₁ ein

Wasserstoff- oder Halogenated, R, ein Wassersioffaiom oder cine Amino- oder Aeetylaminognippe und Rj 'in Was.sersiolialom oder einen Alkyl·· oder Alkoxyrest mit ! bis 3 kohloiisiofi'aiomen bedeutet. und deren Salze mis Sauren sowie Verfahren ,u ιίικτ Herstellung und Arzneimittel, die aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen, pharmakoloüiseh verträglichen Trügersluflen und Verdünnisncsmfttein bestehen.

Das Verfahren zur Herstellung der Tctrahydroisnchinolinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder al ein N-(,·;- Benzoylpropionyl) -1,2,3,4- tetrahydro !MKhinolinderivat der allgemeinen Formel

>C-CH,CH,-CN

d) ein 2 - ("_:· - ί iiuloly I ■ (3')| - prop}!] -1,2,3,4 - telrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Forme!

CH₁Ci 1,CH,- N

VK, (V)

R, 7 R₄

in der R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ozon, Chromsäure. Wasserstoffperoxid, Pcramcisensäure, Peressigsäure. Perbenzoesäurc oder Kaliumpcrmunganat oxydiert und das erhaltene N-(;-Benzoyipropyl)- !.2.3.4-tetrahydroisochinoiinderivat der allgemeinen Formel

,-CO-CH₂CH₂CH₂N

it einem komplexen Metallhydrid reduziert und das rhaltene Ν-(Λ-Phenyl-Λ-hydroxybutyl)-1.2.3.4-tetradroisochinolindcrivat der allgemeinen Formel

VCH-CI-KCH₂CH,- N

N-CO-R₁
H

1 VIi

in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert und gegebenenfalls das entstandene N-(;-Benzoylpropyl)-1.2.3.4-tetrahydroisochinolinderivat der alluemeinen Formel

oder ein Salz einer solchen erbindung mit einer Saure gegebenenfalls mit Mangandioxid. Chromsäure, einem Chromat. Sauerstoff. Ozon. Dimethylsulfoxid. kaliumpcrmanganat oder einer organischen Persäure oder durch eine Oppenauer- oder Photooxydation yii einem N-(;·-Bcnzoylpropvi)- 1.2.3.4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel

CH₂CH₂CH, N

R,

oxydiert oder b) eine Verbindung der allgemeinen lormcl I" mit einem komplexen Melallhydrid /u einer Verbindung der allgemeinen Forme! Γ reduziert oder el eine Grignardvcrbindung der allgemeinen Formel

R₁ -<

(III)

R,

in der / ein Halogenatom ist. mit einem Nitril der allgemeinen Formel

NC (H, CH, CII, N

I IVi

umM'l/t und das Reaktionsprodukt /li der \'erbiniltmg der allgemeinen Formel I" hydroKsiert oder

CO-C

Ml

(VlI)

in an sieh bekannter Weise diazoticri und das Diazoniumsalz mit unterphosphoriscr Säure. Äthanol, basischem Formaldehyd oder Natriumstannit behandelt und gegebenenfalls anschliciJend die Verbindung der allgemeinen Formel I mit Säuren in die Salze überführt.

Bei der Verfahrensweise a) erfolgt die Reduktion des N - (,; - Benzoylpropionyl) -1.2.3.4 - tctrahydroisochinolindcrivats der allgemeinen Formel Il in einem organischen Lösungsmittel. Als Reduktionsmittel werden insbesondere Lithiumaluminiumhydrid. Diboran oder Natriumborhvdrid Aluminiiirnchlorid verwendet. Das Reduktionsmittel wird in slöchiomctrischen Mengen oder im Hberschuß verwendet. Bei Tcmpcraturcn von O C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 10 bis 100 C. erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel F in hoher Ausbeute.

Für die Reduktion mit Metallhydridkomplexen ss sind als Lösungsmittel /. B. Diäthyläther. Di-n-butyläther. Tetrahydrofuran. Dioxan. Formaldehyd. N-Äthylmorpholin. Athylenglykoldimethylather oder Diälhylenglykoldimetln lather geeignet. Nach Beendigung der Reaktion wird der bberschuR an Metall-Ίο hydridkomplex /.. B. mit Wasser, einem Alkohol oder Allylacetat /ersetzt. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel Γ wird isoliert und gegebenenfalls /. B. durch Umkristallisieren gereinigt.

Die Oxydation der N-('i-Phenyl-ii-hydroxybulyl)-

'■> 1.2.3.4-tetralivdroisochinolinderivale der allgemeinen Formel F /11 den N-(;-Benzoylpropyl)-l.2.3.4-ietraliyilroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I" wird ebenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt.

DiL' Reaktion wird bei Temperaiuren von U his 40 C oder hei niedrigeren oder höheren Temperaturen im allgemeinen in VVa«sei oder in eiüeip '">rj.':inisL-hcn Lösungsmittel durchgeführt. Spezielle Beispiele für organische Lösungsmittel sind Peiroliither. Äther, Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff. Hen/nl. Essigsäuic, Aceton. Pyridin oder \thv!aeetat.

Pas hei der Verfahrensweise u) als Ausgangsmalerial -.erwendete N-i,;-Benzoylpropionyl)-l.2,3,4-tetrahvdidisochinolinderivat der allgemeinen Formel Il laut sich aus leicht zugänglichen Verbindungen in einfacher Weise /. H. nach dem folgendem Reakunnssehema herstellen:

R,

,- C-CFLCH₂COOH + Cl -COOC₂H₅

ti

(VIII)

R, --·:'' ,--C CFLCH₂ -C

C,H,O C-=O

flX)

(X)

C CH₂CH₂-C — N

'■ Ί

ό ö

Bei der Verfahrensweise b) erfolgt die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel I"./u der Verbindung der allgemeinen Formel Γ insbesondere mit Nalriumborhydrid.

Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser. Äthanol. Isopropanol,Tetrahydrofuran. Dioxan, Diäthylcnglykol oder Dimcthyläthcr, bei Temperaturen von IO bis 120 C vorgenommen.

Bei der Verfahrensweise c) wird die Umsetzung der Grignard Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem Nitril der allgemeinen Formel IV unter den ftir Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt.

Die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel III wird in bekannter Weise hergestellt. Das Nitril der allgemeinen Formel IV läßt sich in cinfechcr Weise, z. B. nach dem Rcaktionsschcma

2-[,■;-!Indolyl-(3')i-propionyl]-1.2.3,4-tctrahydroisochinolinderivats der alluemcincn Formel XI

CH₁CHXON

hergestellt. Die Verbindung der allgemeinen Formel XI ist z. B. durch Kondensation eines Indolyl-(3)-propionsäurederivats der allgemeinen Formel XII

45

CFLCHXOOH

(XII)

NCCH₂CH₂CH₂Br + HN

oder eines funktioncllen Derivats hiervon, /.. B. des Säurechlorids, -bromids, -anhydride (auch gemischte Anhydride) oder -p-nitrophcnylestcr, mit einem Tclrahydroisocl.inolindcrival der allgemeinen Formel X

HBr

(Base)

NC-CHX^-HX¹H₁-N

herstellen.

Das bei tier Verfahrensweise d) als Ausgangsver- f>5 bindung verwenden.· 2 - | ;· - (3'- Indolyl) - propyl |- 1.2,3,4-tctrahydroisoehinolinderival der allgemeinen Formel V wird durch Reduktion des entsprechenden HN

>- R, (IV)

-R,

erhältlich.

Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondcnsalionsmittcls wie Pyridin. Triäthylamin. Natriumcarbonat. Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther. Dioxan. Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die vorgenannten gc-

tischten Anhydride umfassen auch diejenigen, die '.. B. durch Behandeln mit Chlorumeisensäureällnl-Lxlcr -isobutylester hergestellt svorden sind.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Xl zu den entsprechenden 2-[;-!ΐικΙο1\Ι-ι.Πΐ-propyl |-l ,2,3,4-tctrahydroisoehinoiindenvaien der allgemeinen Formel V erfolgt entweder mit Alkalimetallen in alkoholischen Lösungsmitteln, durch katalytisch^ Hydrierung oiler elektrolytische Reduktion. Vorzugsweise werden Metallhydride, wie Li-Ihiumaluminiumhydrid. Di isobuty !aluminiumhydrid. Triisopropylaluminiumhydrid oder Borhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Athylmorpholin. verwendet.

Die oxydative Spaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den N-(/-BenzinIpropyl)-1,2,3.4-letrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel Vl wird insbesondere mit Chromsäure oder Ozon durchgeführt. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei R-.iumtemperatur rasch. Da die Reaktionsgeschwindigkeit vom speziellen Oxydationsmittel abhängt, können jedoch zur besseren Beherrschung der Reaktion auch niedrigere oder höhere "Temperaturen verwendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser. Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen. Bei Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der 2- bis 3fachen Menge an Chromsäure bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder Suspension der Verbindung der allgemeinen Formel V unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.

Auch die Oxydation mit Ozon wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird ozonhaltiger Sauerstoff unter Rühren in die Lösung oder Suspension der Verbindung der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure. Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.

Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel VI wird aus dem Reaktionsgemisch z. B. mittels Extraktion, gegebenenfalls nach vorheriger Neutralisation des Reaktionsgemisches, als Rohprodukt gewonnen. Nach Abdampfen des Extraktionsmittels wird das Rohprodukt gegebenenfalls in bekannter Weise, z. B. aus Äthanol oder Isopropanol. umkristallisiert.

Die Diazotierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise.

Beispiele für Salze der TetrahydroiEOchinolinderivate der allgemeinen Formel I sind die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Chlor-, Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure, mit Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Oxal-, Citronen-, Äpfel-, Wein-, Fumar-, Malein-, Bernstein-, Glykol-, Benzoe-, Zimt-, p-Aminosalicyk Salicyl-. Methansulfon-, Ascorbin-, Milch-, Ameisen- oder Sulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren sind wirksame Psychopharmaka, die in ähnlicher Weise wie 3-Chlor- 10-(y-dimethylaminopropyl)-phcno-

thia/in. z. B. zur Behandlung von Unruhe- und Wahnzuständen. Angst. Aggressivität oder Halluzinationen, verwendet werden können. Bei der Prüfung einer Anzahl der ertindungsgemiißcn Tetrahydioisochinolinderivate im Tierversuch hat sich gezeigt, daß viele (.lieser Verbindungen herkömmlichen Psychoparmaka überlegen sind. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Rallen eine stärkere Wirkung als 3 - Chlor - H) - (;■ - dimelhylaminopropyl)-phetioihiazm. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen eine stärkere Antiapomorphin- und Antimetamphctamin-Wirkung als 3-Chlor-!()-(■-dimethyI-aminopropyl)-phenothiazin.

Die erfindungsgemäßen Tetra Ii ydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel I zeigen trotz ihrer hohen psyehotropen Aktivität kaum eine toxische Wirkung.

Zur Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurde an Ratten die Vermeidung bedingter Reflexe und die Antiapomorphin-Wirkung untersucht. Als Vcrgleiehsverbindung wurde 3-Chlor-IO-(-/-dimelhylaminopropyll-phenothiazin (Verbindung G), ein handelsübliches Ncurolcplicum. gewählt.

Folgr.ide Verbindungen wurden untersucht:

(A) 2 - [;■ - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 6 - methyll.2.3.4-tetrahydroisoehino!in-hydr..> chlorid

(B) 2 - [;· - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 6 - methoxy-1.2.3.4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid

(C) 2-(;-Benzovlpropyl)- 1.2.3,4-tctrahydroisochinolin-hydrochlorid

(D) 2 - [;· - (2' - Acctylaminobenzoyl) - propyl] - 1.2. 3.4-tclrahydroisochinolin-hyclrochlorid

(F) 2-[;-(2'-Aminobcnzoyl)-propyl]-1,2,3,4-tctrahydroisochinolin-hydrochlorid

(F) 2 - [Λ - (4' - Fluorphenyl) - Λ - hydroxy butyl] - 6 - methyl- 1 ^,.^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid

(G) Verbindung G.

Die Ergebnisse sind in Tabelle l zusammengefaßt.

Tabelle I

	Ul)	(b,	(b)(a)	Toxizilät
	Vermeidung	Antago		bei
	hedinsiler	nistische		Ratten
Ver	Reflexe	Wirkunsi
bin-	bei Ratten' I.	gegen
dune	EDW. mg kg.	Apo-	10	mg/kg (s.c.)
	Is.c.i	morphin11.	10
		ED,,,. ms ke.	>25
	3	(s.e.)	7
A	3	30	>5	200—300
B	Ί	30	7
C	7	>50	3
D	9	50		140
E	4	>50
F	1	30
G	3

Anmerkung:

') Vergleiche A.J.Janssen et al.,
Bd. 15 (1965). S. 105.

ArzncimiUelforschune.

309 586/445

Aus dieser Tabelle gehl hers or. daIJ die erlindimiis-'!eniäßcn Verbindungen eine geringere Toxi/iläl als die Verbindung (i aufweisen und außerdem eine neuartige psychotrope Wirkung /eigen. Die I in/elsverte für die Vermeidung bedingter Rellexe (al und für'i^:e antagonist ische Wirkung gegen Apomoi phin (bl sinti "war geringer als bei der Verbindung (ι. aber das Verhältnis (b)(a) ist bei den Verbindungen der I-'Hindu ng wesentlich holier als bei der Verbinduni' < i. woraus sich wertvolle therapeutische Möglichkeiten. /. B. als Tranquilizer, ergehen.

Die erlindungsgemiißen pharmazeutischen Präparate bestehen aus einer Verbindung der allgemeinen l'ormel I als Wirkstoff. Die Verabreichung erl'olgi /. B oral in Tabletlcnform. Line typische Tablette enthäh etwa I 1.is 2"Ό eines Bindemittels, svie Traganth, et¹.·.a 3 bis K)".) eines Gleitmittels, wie IaIcUm. etwa 0.2 ^ bis 1.0" D eines Schmiermittels, wie Magnesiumstearai. eine mittlere [Dosis des Wirkstoffs und beliebige Mengen, z. B. K)O¹Ni, eines Füllstoffs, wie lactose. Im allgemeinen betraut die tägliche orale Dosis elssa I bis 100 mg.

Die Beispiele erläutern die LHindung.

B e i s ρ i e I I

al } in Gemisch aus 2.4 g Lilhiumaluminiiimhsdnd im ' 4(1 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren troplenweise mit einer Lösung von 5.5 g 2-| ;-(4'-l luorbcn-/ovll - propionyl] - 1.2.3.4 - letrahyd'oisochinolin in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendete! Zugabe sv! d das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit Fis gekühlt Viel· Zuiioplen von 15 ml kaltem Wasser ssird der Niederschlag abliltriert. Nach dem Abdeslilliercn des 1 ösimgsmiltels aus dem Filtrat svird der erhaltene Rückstand mit 120 ml Äther extrahiert.

Der Atherextrakt svird mil Wasser gewaschen, über ssasserfreiem Natriumsulfit getrocknet und zur I rockene eingedampft. Hierbei erhäii man 4.3 μ 2-|Λ-(4'-FUiorphenyl)-'i-hsdmx\hutyl j 1.2.3.4-tetrahydroisochinolin. das durch Behandeln mit Chlorsvasserstoff in Methanol i;i das i lydroehlond scm Schmelzpunkt 144 bis 146 C ühergei'ührt ssird.

h) Line Lösung aus 3 g l-\ <i-|4'-1 iuoi pheu\ il-λ - hydr.-'xybutyl] - 1.2.3.4 - leirahydroisochinolin in 60 ml B.:n/ol svird unter Rühren puriionssseise mit 10 1! feinucpulvertcm Mangandioxid versetzt. Nach Sslündigem Rühren bei Raumtemperatur svird das Reaktionsgemisch filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck svird der R.ückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man 1.6 g 2 - [-■ - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 1.2. 3.4-tetrahydroisochinolin. F. 79 bis 80 C. dessen Hydrochloric! bei 208 bis 210 C schmilzt.

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendcrmaßen hergestellt:

Eine Lösung aus 0.05 Mol _;.'-(4-Fluorbenzoyl)-propionsäure und 0,05 Mol Triäthylamin in 100 ml Fetrahvdrofuran wird unter Rühren bei — 5 C tropfensveise mit 0,05 Mol Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Temperaturen unterhalb von 0 C svird eine Lösung von 0.05 Mol j 2.3.4-Tetrahydroisochinolin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft.

Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur svird das Reaktionsgemisch filtriert, und das Fi .trat svird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach

dem I '!!!kristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man das 2 -[,.'- (4' - Fluorbenzoyl)- propionyl] - 1,2. 3.4-telrahydroisochinolin vom F. 95 bis 96 C.

Beispiel 2

ai I'.in Gemisch von 14.0 g 2-|/;-(2-Acctaminobcn-/os li-propionyl]- 1.2.3.4-tctrahydroisoch in olin. 4.0 g Nati iiimborhydrul und 140 ml Pyridin wird 12 Stunden untei Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das I ÖMingsmitlel unter vermindertem Druck ahdeslilliert und der Rückstand mit IS ml 3 ii-Salzsäurc versetzt Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen. Danach werden die abgeschiedenen Kristalle ablillriert. in verdünnte Natronlaime gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der ChloroformeMrakt ssird eingedampft und der Rückstand aus einem (iemisch von Diäthvlätlier und Pctrolälher umkrislallisiert. Ausbeute: 4.5 i! 2-[ <i-(2-Acctiminophens Ii - λ hydroxybuiyl ] - 1.2.\-l - tetrahydroisochinolin s.nn l·'. ¹H) (.'.

hl I in (iemisch aus 4.4 .■ 2-| .i-|2-\cetvlaminophensll-.1 - hydi'oxyhutyl ] - 1.2.3.4 - lelrahvdioisochinolin unil 60 ml Aceton wird unter Rühren und Fiskühlung tropfi-nweise mi; einer Chromsäurelösiing, die aus 2 g ('hromsäureaiihydrid. 10 ml Wasser und 2 ml Schwefelsäure hergestellt worden ist. versetzt. Das Rcaktionsgemisch svird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 440 ml kaltes Wa^cr eiimegossen. mil 40"„iget Nationlaug': bis /in alkalischen Reaktic')ii versetzt und dann mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der ( hloroformextiakt svird mit Wasser iiesvaschen. über ssasserfreiem Natriumsulfat getrocknet in eingedampft. Nach dem Behandeln des Rückstands mit Chloissasserstoff in Methanol erhält man 4.1 g 2 - I -■ - (2 - Acetylaminobenzoyl) - propyl ] - 1.2. 3.4-tetrahsdioisochinolin-hvdrochlorid: !·'. 201 bis 2t 13 C. '

Beispiel 3

!•!ine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiiimbromid. die in üblicher Weise aus 0.5 g Magnesium und 3.5 « 4-Fluorhromhenzol in 40 inl Äther hergestellt worden ist. svird unter Rühren und unter leichtem Rückflußsieden tropfenweise mit einer Lösung aus 4 ε 2 -(;■ - Cyanpropsll - 1.2.3.4- tetrahydroisochinolin in 20 ml Äther versetzt. Dann wird weitere 6 Stunden unter Rückfluß gerührt, und nach dem Abkühlen wird tlas Reaktionsgemisch mit 100 ml 6n-Salzsäurc versetzt. Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt auf 100 C erhitzt und abkühlen gelassen. Die erhaltene sväßriae Lösung wird langsam mit 40%igei Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion verselzi und dann mit 100 ml Chloroform extrahiert. Det Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zui Trockene eingedampft. Beim Umkristallisieren de; Rückstands aus Isopropanol erhält man 1,3 j 2-[--(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-1.2,3.4-tetrahydro isochinolin: F. 79 bis 80° C.

Beispiel 4

Eine Lösung aus 1 g 2-[--(4'-Fluorbenzoyl)-pro pyl]-1.2.3,4-tetrahydroisochinolin in 20 ml Isopro panol wird mit 0,2 g Natriumborhydrid versetzt. Dai Reaklionsgemisch wird 5 Minuten zum Sieden erhitz und nach dem Abkühlen in 200 ml Wasser einge gössen. Das wäßrige Gemisch wird mit 200 ml Äthe; extrahiert. Der Ätherextrakt wird sorgfältig mit Was

scr gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Heim Sättigen des Filtrats mit wasserfreiem Chlorwasserstoff erhalt man einen kristallinen Nied' ι schlag, der nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol das 2-['H4'-Fluorphenyl)- ^s '"i-hydroxy^uty! j-1.2.3.4-tetrahydioisochinolin-hvdrochlorid. Γ 144 bis 146 C. ergibt. Ausbeute 0.9 g.

H e i s ρ i e I 5

a) In eine Lösung aus H.O g 2-[;-;2'-Methyl-indo-IyI - (3^f)! - propyl ] - 1,2.3.4 - letrahvdroisoehinolin in 120 ml Essigsäure wird bei Temperaturen \on I? bis 20 C Sauerstoffgas, das 3 bis 4"π Ozon enthält, eingeleitet. Während des 30minütigen Gaseinleitens färbt •ich ilas Reaktionsgemisch tiefrot und wird dann allmählich entfärbt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Versetzen mit etwa I5".>igem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und bis auf einen öligen Rückstand eingeengt. Nach dem Beh;:ndelti dieses Rückstands mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther erhalt man das kristalline 2-| ;·-(2 -Acetyl - aminobenzoyl) - propyl ] - 1.2.3.4 - lelrahydroisochinolin-lndroehlorid. nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol: F. 201.5 bis 203.0 C (Zersetzung). 2s Ausbeute 4.1 g.

b| l^;ine Lösung aus 3.0 g 2-[;-(2'-Acelyl-aminobenzoyl)-propyl"]-r.2.3.4-telriihydroisoehinolin-hydrochlorid in 30 ml einer Lösung von etwa ¹Jg Chlorwasserstoff auf 100 ml Ätherlös'ing wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols bis zur Trockne wird der pulvrige Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei erhält man 2.2 g 2 - [;· -|2' - Aminobenzovl) - propyl] - 1.2. 3.4 - tetrahydroisochinolin-monohydrochlond: I·. 230 his 231 ('(Zersetzung).

c) Line Lösung aus 6.6 g 2-1 ;-(2'-Amin<-bmzoyilpropyl] - 1.2.3.4 - tetrahydroisochinolin - r.ionohydrochlorid in 150 ml 1 n-Sal'zsäure wird bei 'i emperaturen unterhalten von 0 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 1.4 g Natriumnitrit in 10 m! Wasser versetzt. Man rührt nochmals 45 Minuten hei Temperaturen unterhalb von 0 C und fügt dann die kalte Lösung des Diazoniumsalzes unter heftigem Rühren zu 40 rid einer 50%igen wäßrigen Lösung von unterphosphoriger Säure. Dieses Reakiionssemiseh wird 2 Stunden unter Kühlung bei Temperaturen unterhalb von O¹C gerührt und dann in einem Kühlschrank 15 Stunden stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 10%iger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus 80%igem wäßrigem Äthanol erhält man das 2-(y- Benzoylpropyl)-1.2,3,4-tetrahydroisochinolin; F. 64.0 bis 66,5'C. Hieraus erhält man beim Behandeln mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther das kristalline Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 186,5" C schmilzt. Ausbeute 2.9 g.

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaC.cn hergestellt:

a') Eine Lösung aus 5,0 g p'-[2-Methyl-indolyl-(3)> propionsäure und 2,5 g Triäthylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei Temperaturen unterhalb von o'c unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,7 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt nochmals 15 Minuten bfi Temperaturen unterhalb von 0 C und fügt dann ti opfenweise eine Lösung von 3.4 g 1.2.3,4-Tetrahydroisochinolin in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und nach dem Abliltrieren des Niederschlags aus Triäthylaminhydrochlorid wird da? Liitral durch Abdestillieren des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Benzol gelöst, die Henzollösung wird nacheinander mit IO%iger Salzsäure. Wasser. lO'Oiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Henzollösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird tier feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei erhält man 5.5 g 2-[/i-]2'-Mcthylindolyl -(3'I! - piopionyl] - 1.2.3.4 - telrahydroisoeh'inolin:'l^;. 136.0 bis 137.0 C.

h'l I in Gemisch aus 2Λ) g Lithiumaluminiumhydrici und 30 ml wasserfreiem Äther wird unter leichtem Rückflußsieden 111 40 Minuten mit einer Lösun« von X.2 g 2 - [.; - !2' - Meihylindoly] -(3')! - propionyl] -1.2. 3.4-telrahydroisochinolin in 70ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt nochmals 5 Stunden unter Rückfluß und fügt dann tropfenweise ein Gemisch aus 100 ml wasserhaltigem Äther und 100 ml Tetrahydrofuran und anschließend 20 ml Wasser unter Kühlen mit einem Eisbad zu. Nach dem Abfillrieren des Niederschlags wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Heim Umkristallisieren des Rückstands aus Cyclohexan erhält man 5,0 a 2-[;■-;2'-Methyl-indolyl-(3')_: -propyl]-1,2.3.4-tctra" hydroisoehinolin: F. 116.5 bis 117.0 C.

Beispiel 6

a) Zu einer Lösung von 1.5 g Lithiumalurriniumhydrid in 70 ml Tetrahydrofuran wird im Verlaul von einer Stunde eine Lösung von 6.8 g 2-[/i-(4'-FluorbenzoyD-propiony 1 ] - 6 - methoxy -1.2.3,4 - telrahydroisochinolin in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Es wird 2 weitere Stunden unter Rückfluß erhitzt anschließend unter Eiskühlung tropfcnw-eise genügend Wasser zugesetzt, um das überschüssige Hydrid zu zersetzen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,8 § 2-[,i-(4'-Fluorphcnyl)-A-hydroxybutyl]-6-methoxy-1.2.3.4-tetrahydroisochinolin als öl. Das Hydrochlorid schmilzt bei 114 bis 116= C.

b) 5,8 g 2-[-')-(4'-Fluorphenyl)-^-hydroxybutyl]· 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinclin werden ir 70 ml Aceton gelöst und mit Eis gekühlt. Ein Oxy dationsmittel aus 1,9 g Chromsäure, 6,0 g Wassei und 3.0 g konzentrierter Schwefelsäure wird unte; Rühren bei einer Temperatur unter 5° C im Verlau von 30 Minuten zugesetzt. Es wird 2 Stunden be einer Temperatur unter 10^DC und 1 Stunde be Raumtemperatur gerührt. Danach wird eine 10%ig< Alkalilösung zugesetzt und das Aceton im Vakuun abgedampft. Die verbleibende Lösung wird mit Äthyl acetal extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrockne und eingedampft. Der Rückstand wird mit ätherische Salzsäure behandelt und der Rückstand aus Äthano umkristallisiert. Man erhält 5,' g 2-[;-(4'-Fluorben zoyi) - propyl] - 6 - methoxy - 1.2,3,4 - tetrahydroiso chinolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt voi 203 bis 204 C.

Beispiel 7

1.0 g 2-j /-I·'¹ - l-luorben/ovll-propyl |-(i-methoxy-1.2,3,4-lctrabulroisochinolin - h yd roch I on d wird in 50 ml Methanol gelöst, Ls werden 500 mg Naiiium- > borhydrid unter Rühren /ugeset/t und weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird eingedampft. mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Lxtrakl wird eingedampft, der ölige Rückstand in Äther gelöst und getrockneter Chlorwasserstoff ι ο eingeleitet. Der Rückstand wird gesammelt und aus Isopropanol/Alhcr umkristallisicrt. Man erhält 0.9 g 2-fi>-(4'-FluorphcnylM-hydroxyhulyl )-(ι-ηκ·ΐ1κ·\ν-I^J^-tctrahydroisochinolin-hydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 C. \s

Beispiel H

a) Zu einer Lösung von 1.0 g Lithiumaluminiumhydri'l in 50 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung aus 4,3 g 2-[;'-(4'-Fluorben/oyl)-propioinT]-ii-methyl-1.2.3,4-tctrahydroisochinolin in 70 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von einer Stunde zugesetzt. Ls wird 2 weitere Stunden unter Rückfluß erhitzt, unter Liskühlung tropfenweise genügend Wasser zugesetzt. um das überschüssige Hydrid zu zersetzen. Der entstandenc Niederschlag wird abfiltriert. Das Lillral wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhalt 3.9 g 2-['H4'-Fluorphcnyl) - Λ - hydroxybutyl] - 6 - methyl - 1.2.3.4 - tctrahydroisochinolin als öl. Das Hydrochlorid schmilzt bei 120" C.

b) Zu einer Lösung aus 3.9 g 2-[^-(4'-Hluorphenyl)- «Ί - hydroxybutyl] - 6 - methyl - 1,2,3,4 - tetnthydroisochinolin in 70 ml Aceton wird gemäß Beispiel 7 ein Oxydationsmittel aus 1,3 g Chromsäure. 4.0 g Wasser und 2,0 g konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt Die weitere Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 7. man erhält 3.4 g 2-[ --(4'-I^;luorbenzoyl}-propyl )-6-mcthyl· 1.2.3.4-tetrahydroisoehinolin-hydrodilorid mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201 C.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 7 wird eine Lösung aus 0.41 2-[_;-(4'-Fluorben/oyl)-propyl]-6-melhyl-l.2,3,4-tetra hydroisochinolin-hydrochlorid in 30 ml Methane mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und da; Reaktionsgemisch entsprechend weiter aufgearbeitet Nach Umkristallisieren aus Athanol/Alhcr erhäl man 0.3 g 2-[Λ-(4'-Fhiorphenyll-r'i-hydroxybutyl] 6-methyl-1.2.3.4-tetrahydroisochinolin-hydrochloric mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170 C.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 3 erhält man 2-[;-(4'-Fluorben zoyU - propyl'J - 6 - mcthoxy - 1.2.3,4 - tetrahydroiso chinolin; Ausbeute: 61%; Schmelzpunkt des Hydro Chlorids: 201 bis 203 C.

2 - [;· - (4' - Fkiorbenzoyl) - propyl] - 6 - methyl 1.2.3.4 - tctrahydroisochinolin; Ausbeute: 59% Schmelzpunkt des Flydroehlorids: 201 C.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. Tetraliydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel

   2 105

   allgemeinen f-ormel
   N-C-CH₁CH₁CM-N