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Verfahren zur Herstellung von neuen I, 3, 4, ti, 7, 1l b-Hexahydro-I, 4-oxazmoL3, 4-aJíso- chinolinen und ihren Salzen
Es wurde gefunden, dass die neuen 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-l, 4-oxazino [3, 4-a]-isochinoline der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 H, Alkyl mit 1 -4 C-Atomen, Methoxy, Äthoxy, Cl, Br oder zusammen Methylendioxy und R-R H, gegebenenfalls durch Cl, Br, OH, Alkoxy, Aryloxy, Amino oder alkyliertes Amino substituiertes Alkyl mit insgesamt 1-10 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl, F, Cl, Br, OH, Alkoxy, Methylendioxy oder Dialkylamino substituiertes Aryl mit insgesamt 6-10 C-Atomen oder gegebenenfalls Alkyl, F, Cl, Br, OH, Alkoxy, Methylendioxy oder Dialkylamino substituiertes Aralkyl mit insgesamt 7-10 CAtomen bedeuten,
sowie deren Säureadditions- und quartären Ammoniumsalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere wirken sie anregend auf den Blutkreislauf. Einzelne Verbindungen verbessern die Herzdurchblutung über eine Stimulierung des Gesamtkreislaufes, ohne einen ausgesprochenen sympathicomimetischen Effekt zu zeigen. Solche Stoffe können als antipectanginöse Therapeutica verwendet werden.
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3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-l, 4-oxazino[3, 4-a]isochinolin(0, 1-5, 0 mg/kg) zu einem mässigen, aber anhaltenden Blutdruckanstieg und zu einem vermehrten Durchfluss durch den Sinus coronarius. Erst höhere Dosen senkten den Blutdruck und bewirkten eine Abschwächung des Adrenalin-, Noradrenalin- und N-Isopropyl-noradrenalin-Effektes.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-1, 4- oxazino [3, 4-a] isochinolinen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel I, die in den heterocyclischen Ringen eine oder mehrere reduzierbare Gruppen, nämlich eine Carbonylgruppe in 4-, 6- oder 7-Stellung oder eine Hydroxygruppe in 7-Stellung und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen, vorzugsweise in 6, 7- und gegebenenfalls zusätzlich in llb, l-und/oder in 3, 4-Stellung oder in 5, 11 b-und gegebenenfalls zusätzlich in 3, 4- und/oder 6, 7-Stellung, enthält und die bei Gegenwart einer Doppelbindung in 5,
11 b-Stellung in Form eines entsprechenden quartären Salzes vorliegt, mit reduzierenden Mitteln behandelt, und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel in ein physiologisch verträgliches quartäres Ammoniumsalz umwandelt, oder dass man gegebenenfalls eine Base der allgemeinen Formel I aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt.
In den Formeln II-V haben Rl-R"die angegebene Bedeutung.
Als Alkylgruppen in den Resten Rl-R"kommen vorzugsweise in Frage : Methyl, Äthyl, n-Propyl,
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Die Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Als Substituenten kommen in erster Linie in Frage : Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Monoalkylamin, Dialkylamino. Demnach sind als substituierte Alkylgruppen in den Resten R-R in erster Linie Hydroxyalkyl-, Aryloxyalkyl-,
Chloralkyl-, Bromalkyl-, Aminoalkyl-, Monoalkylaminoalkyl-und Dialkylaminoalkyl-Gruppen zu nennen, beispielsweise 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl,
Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, Chlormethyl, 2-Chloräthyl, Brommethyl, 2-Bromäthyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 2-Methylaminoäthyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl.
In den Dialkylaminogruppen können die beiden Alkylreste auch ringförmig miteinander verbunden sein, wobei der Ring ein weiteres Heteroatom enthalten kann. So sind beispielsweise ferner die folgenden Reste geeignet : 2-Pyrrolidinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 2-Piperidinoäthyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Morpholinoäthyl, 3-Morpholinopropyl, 2- (N-Methylpiperazino) -äthyl, 3- (N-Methylpiperazino) - propyl.
Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl. Als Aralkylgruppen seien beispielsweise genannt : Benzyl, l-und 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl.
Die Aryl-bzw. Aralkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Als Substituenten kommen in Frage : Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, niederes Alkoxy wie Methoxy und Äthoxy, Methylendioxy, Dialkylamino. Dementsprechend können als Aryl- bzw. Aralkylreste die folgenden auftreten : 0-, m- oder p-Tolyl, 2, 4-Dimethylphenyl, o-, m-oder p-Äthylphenyl, p-Isopropyl-phenyl, 2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor-
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3-Methoxy-4-hydroxyphenyl, 3, 4-Methylendioxyphenyl, o-, m-, oder p-Dimethylaminophenyl, o-, moder p-Methylbenzyl, o-, m-oder p-Fluorbenzyl, o-, m- oder p-Cblorbenzyl, 0-, m- oder p-Methoxybenzyl.
Die Verbindungen der Formel I sind erhältlich durch Reduktion von Verbindungen mit dem Grundgerüst der Formel I, die in den heterocyclischen Ringen eine oder mehrere reduzierbare Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Vorzugsweise sind die Verbindungen I durch Reduktion von Verbindungen nachstehender Formeln II-VII erhältlich :
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Die Verbindungen der Formeln VI und VII können in den durch Punkte gekennzeichneten Stellungen eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen besitzen.
A bedeutet ein Anion einer starken Säure, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Perchlorat, Sulfat, Phosphat.
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Verbindungen der Formel II sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von 1-Hydroxymethyl- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinen mit oc-halogenierten Säurehalogeniden wie Chloracetylchlorid, und an-
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(2-Carboxymethylphenyl)-morpholinen5 Phenylmorpholinen mit Chloracetylchlorid und Ringschluss mit Friedel-Crafts-Katalysatoren, die Verbin- dungen IV durch Cyclisierung von 4-Carboxymethyl-3-phenyl-morpholinen. Die Verbindungen V sind durch partielle Reduktion (beispielsweise mit Natriumborhydrid) der Verbindungen IV erhältlich.
Die
Verbindungen VI sind beispielsweise zugänglich durch Wasserabspaltung aus den Verbindungen V, bei- spielsweise über die p-Toluolsulfonate von V oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid und nachfolgendes o Behandeln mit Basen. Die Verbindungen VII sind herstellbar durch Cyclisierung von 4- (2-Phenyläthyl)- morpholinonen-ss) mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid oder einem Gemisch von beiden in Lösungsmitteln wie Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol bei Temperaturen von etwa 0 bis 140 C.
Die Reduktion der Verbindungen mit dem Grundgerüst der Formel I, die in den heterocyclischen Ringen eine oder mehrere reduzierbare Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, vorzugs- ; weise die Reduktion der Verbindungen der Formel II-VII erfolgt nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind. Je nach der Konstitution der vorliegenden Verbindung wählt man in jedem einzelnen Fall das geeignetste Reduktionsmittel aus :
Lactame vom Typ II oder III können beispielsweise gut mit komplexen Metallhydriden wie Lithium- aluminiumhydrid reduziert werden. Dabei arbeitet man in Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di-n-butyl- ) äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen Raumtem- peratur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und ist in der Regel nach
1-48 Stunden beendet.
Die Aufarbeitung erfolgt z. B. durch Zersetzung des überschüssigen Hydrids mit Äthylacetat, einem niedrigen Alkohol, Wasser oder einer wässerigen Salzlösung. Eine andere Mög- lichkeit, Verbindungen des Typs II oder III zu reduzieren, besteht darin, dass man sie zunächst mit Diphosphorpentasulfid in die entsprechenden Thiolactame umwandelt, die anschliessend in Gegenwart von Raney-Nickel zu den Verbindungen I hydriert werden. Die Verbindungen II, III und IV und V können ferner mit Phosphorpentachlorid in die entsprechenden Chlorverbindungen übergeführt und anschliessend katalytisch hydriert werden.
Verbindungen der Formeln IV, V, VI oder VII werden vorzugsweise durch katalytische Hydrierung reduziert.
Als Katalysatoren für solche Hydrierungen sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkata- lysatoren geeignet. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z. B. Palladium auf Kohle, Calcium- carbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxidkatalysatoren (z. B. Platin-, Palladium- oder Rutheniumoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren (z. B. Platinmohr) vorliegen. Nickel-und Kobaltkatalysatoren werden zweckmässig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt.
Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen l und 100 at und bei Temperaturen zwischen-80 und +150 C. Zweckmässig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylacetat, Tetrahydro- furan, Dioxan oder Essigsäure durchgeführt. Man kann auch Gemische dieser Lösungsmittel verwenden.
Beim Vorliegen von Aminen (z. B. IV, V oder VI) können die freien Basen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride, eingesetzt werden. Die Bedingungen der Hydrierung müssen natürlich so gewählt werden, dass andere, gegebenenfalls im Molekül vorhandene reduzierbare Gruppen sowie der
Benzolring nicht ebenfalls angegriffen werden, was keine Schwierigkeiten bereitet.
Ketonen vom Typ IV können ferner nach Clemmensen oder Wolff-Kishner reduziert werden, wobei man nach den in der Literatur beschriebenen Methoden arbeitet.
Quartäre Salze vom Typ VII können auch mit Lithiumaluminiumhydrid unter den oben angegebenen
Bedingungen oder, einfacher, mit Natriumborhydrid in Methanol, Äthanol, gegebenenfalls auch in Gegen- wart von Wasser, reduziert werden. Die Reaktionszeit beträgt etwa t--24, vorzugsweise 1-2 Stunden, die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die nach einer vorstehenden Methode erhaltenen Produkte der Formel I werden z. B. durch Extraktion aus den Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder Kristalli- sation ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.
Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in die zugehörigen Säureadditionssalze über- geführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, arali- phatische aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen- säure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Citronen- säure, Gluconsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Sulfaminsäure, Ascorbinsäure,
Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfbnsäure,
p-Toluolsulfon-
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säure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.
Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Dimethylsulfat, Äthylchlorid,-bromid oder-jodid oder andern Alkylhalogeniden oder -sulfaten können die Verbindungen der Formel I ferner in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat erhalten werden.
Falls nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Racemate entstehen, können diese, sofern es erwünscht ist, nach in der Literatur angegebenen Methoden in die optisch aktiven Antipoden zerlegt werden.
Vorzugsweise wird eine solche optische Spaltung vorgenommen, indem man basische Racemate mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Weinsäure, umsetzt, die so erhaltenen diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation oder in einer andern in der Literatur beschriebenen Weise trennt und anschliessend aus ihnen die optisch aktiven Basen freisetzt.
Es ist weiterhin möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I zu erhalten, indem man geeignete optisch aktive Ausgangsverbindungen in der erfindungsgemässen Weise umsetzt.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze erhalten werden :
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worin R9 und RM H, Methyl, Methoxy, Äthoxy, oder zusammen Methylendioxy, R-R H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aryloxyalkyl, Chloralkyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl mit jeweils bis zu 10 G-Atomen, oder gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl, F, Cl, Br, OH, Alkoxy, Methylendioxy oder Dialkylamino substituiertes Aryl oder Aralkyl mit jeweils insgesamt bis zu 10 C-Atomen bedeutet ;
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worin R14 H, CH3 oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Methylendioxy substituiertes Phenyl, R1S H, CHg, CILCl, C Hg oder CH2OCoHs und RM H oder CH3 bedeuten.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspen-
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sionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von l bis 200 mg pro Dosierungseinheit appliziert. Bei oraler Anwendung kommt in erster Linie der Bereich 10-200, bei parenteraler der Bereich 1-20 mg in Betracht.
Die Temperaturangaben in den folgenden Beispielen bedeuten Celsiusgrade.
Beispiel I : 18, 5 g 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4-oxo-I, 4-oxazino[3, 4-a]isochinolin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird über Nacht gekocht, anschliessend abgekühlt, tropfenweise mit Wasser zersetzt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Aceton auf und versetzt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther, wobei man 20 g 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-1, 4-
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kristallisiert werden. Methojodid F. 242-243 o.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 11, 2 g 1-Hydroxymethyl-isochinolin-hydrochlorid werden in 400 ml Methanol in Gegenwart von 25 g Platinoxyd hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Man erhält 10, 5 g 1-Hydroxymethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid vom F. 196 (aus Methanol).
19, 2 g der aus dem Hydrochlorid in üblicher Weise erhaltenen freien Base werden in 250 ml Methylenchlorid bei 5-8'mit einer Lösung von 14, 1 g Chloracetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Nach istündigem Rühren werden 180 ml 10%ige Kaliumbicarbonat-Lösung zugegeben, nach weiterem einstündigen Rühren wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml tert.-Butanol gelöst und mit einer Lösung von 5, 8 g Kalium in 200 ml tert.-Butanol versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingedampft und mit Wasser und Chloroform in üblicher Weise aufgearbeitet.
Das erhaltene 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-4-oxo-l, 4-oxazino[3, 4-a]-isochinolin kristallisiert nach Zugabe von Äther. Man erhält 18, 5 g vom F. 86-88 .
Beispiel 2 : 26, 5 g N-Homoveratrylmorpholinon- (2) werden mit 20 ml Phosphoroxychlorid in 50 ml Toluol 3 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol gewaschen, in verdünnter Salzsäure gelöst und mehrmals mit Benzol gewaschen. Die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Nach dem Abdampfen des Benzols wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 23 g 9, 10-Dimethoxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-l H-oxazino[3, 4-a]-isochinolinium- chlorid. Das quartäre Salz wird in Äthanol aufgenommen und mit 5 g Natriumborhydrid reduziert.
Man macht mit Natronlauge alkalisch, schüttelt mit Benzol aus und chromatographiert mit Benzol an Aluminiumoxyd, wobei man 9, 10-Dimethoxy-1, 3, 4, 6, 7, 11-hexahydro-1, 4-oxazino [3, 4-a] isochinolin vom F. 118-120 erhält. Hydrochlorid F. 246 .
Das Ausgangsprodukt wird erhalten durch Umsetzung von Homoveratrylamin mit 2-Chloräthanol in siedendem Toluol (5 Stunden) zu N-2-Hydroxyäthyl-honoveratrylamin (Kp. 152-154 /0, 005 mm),
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(erhältlich durch Behandeln von 3- (o-Carboxymethylphenyl)-morpholin mit Thionylchlorid und anschliessend mit Triäthylamin) mit Lithiumaluminiumhydrid zu 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-l, 4-oxazino [3, 4 a]-isochinolin-hydrochlorid umgesetzt. F. 288-290 .
Beispiel 4 : Ein Gemisch aus 1 g amalgamiertem Zink, 2 ml Wasser, 5 ml konz. Salzsäure und 500 mg 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-7-oxo-1, 4-oxazino [3, 4-a] isochinolin (erhältlich durch Reaktion von 3-Phenyl-4carboxymethyl-morpholin mit Aluminiumchlorid) wird 10 Stunden gekocht, wobei man nach einer Reaktionszeit von 3, 6 und 8 Stunden jeweils 2 ml konz. Salzsäure zusetzt. Man kühlt ab, filtriert, macht das Filtrat alkalisch und arbeitet auf. Man erhält 1, 3, 4, 6, 7, 11 b-Hexahydro-l, 4-oxazino[3, 4-a]isochinolin-
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geschüttelt. Man filtriert ab, arbeitet auf und erhält 1,3,4,6,7,11 b-Hexahydro-1,4-oxazino-[3,4-a]isochinolinhydrochlorid vom F. 288-290 .
Beispiel 6 : Eine ätherische Lösung von 1, 3, 4, 11 b-Tetrahydro-l, 4-oxazino- [3, 4-a] isochinolin (erhalten durch Überführung von 7-Hydroxy-1, 3, 4, 6, 7, 11 b-hexahydro-1, 4-oxazino [3, 4-a] isochinolin in
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