DE2435168A1 - 1-aryl-n-dialkylaminoalkyl-3,4dihydro-2(1h)-isochinolincarboxamide und verwandte verbindungen - Google Patents

1-aryl-n-dialkylaminoalkyl-3,4dihydro-2(1h)-isochinolincarboxamide und verwandte verbindungen

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Description

RECHTSANWaiTi
DR. JUR. !.11.-CHEM. WALTER BEIl ALFRED .l;-.icpr-ENER
DS. JUR. OiPL-CHEM. R-J. WOiFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST
ADElONSISASSi W
Unsere Nr. I9 367
2435168 J5. Juli 1974
Wo /AG
G. D. Searle & Co.
Skokie, Illinois, V. St. A.
1-Aryl-N-dialkyiaminoalky 1-3, i|-dihydro-2 (IH) -isochinolincarboxamide und verwandte Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft 3>1»-Dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamide der allgemeinen Formel
(CH2)n
Ritt
O
N-C-N-AIk-NR'R" (I) I R
mit folgender Bedeutung für die Symbole:
X und X1
Wasserstoff, eine Alkoxygruppe-mit 1 bis? C-Atomen für den Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen, wobei X und X1 gleich oder verschieden sein können oder
4 O 9 8 8 6/U13 -^
zusammen eine Methylendioxygruppe oder eine Äthylendioxygruppe bilden;
Y und Yr = Wasserstoff, Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 C-Atomen für den Alkylrest, wobei Y und Y1 gleich oder verschieden sein
können;
η =0 oder 1;
R = Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
7 C-Atomen;
Alk = eine Alkylengruppe mit bis zu 7 C-Atomen, wobei mindestens 2 C-Atome zwischen den daran gebundenen Stickstoffatomen stehen;
NR1R" - eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 7 C-Atomen
für jeden der Alkylreste, eine N-Cycloalkyl (alkylamino)-Gruppe mit 5 bis 7 C-Atomen für den Cycloalkylrest und 1 bis 7 C-Atomen für den Alkylrest, 1-Pyrrolidinyl, Hexamethylenimino, Morpholino, Piperidino, 4-Phenylpiperidino, Jj-Benzylpiperidino, 4-Methyl-l-piperazinyl oder 4-Phenyl-l-piperazinyl;
R1" = Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Die Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy, Ithoxy, Propoxy und
Isopropoxy. Die Alkylgruppen sind z.B. Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl usw. Beispiele für die Dialky!aminogruppen sind
Dimethylamine, Diäthylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino usw. Die Alkylengruppen sind z.B. Äthylen, Propylen, Trimethylen und 1,4-Pentylen. Haigen schliesst ein
Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Cycloalkylgruppen schliessen ein Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Unter die vorliegende Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- und quaternären Ammonium-
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salze der Verbindungen gemäss Formel I. Die Säureadditionssalze können von einer Vielzahl organischer und anorganischer Säure abgeleitet werden, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, SuIfamidsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und verwandte Säuren. Ebenso können ;die quaternären Ammoniumsalze von einer Vielzahl organischer Ester der Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren abgeleitet werden. Zu solchen Estern gehören Methylchlorid, Methylbromid, Äthylchlorid, Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Phenäthylbromid, Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat, Äthylenchlorhydrin, Propylenchlorhydrin, Allylbromid, Methallylbromid und Crotylbromid.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
• (ID
Y1
mit einem entsprechenden Diamin der Formel
H-N-AIk-NR1R"
I R
umsetzt, wobei die Symbole X, X·, Y, γ·, n, R> Alk> NR,R..
40988B/U13
R1" die oben angegebenen Bedeutungen haben. Je nach der Art der Reaktanten kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vollzogen werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird jedoch allgemein bevorzugt. Ein insbesondere bevorzugtes Lösungsmittel ist Chloroform, während andere mögliche Lösungsmittel sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, Ketone, wie z.B. Aceton und 2-Butanon, und Äther, wie z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Reaktionszeit und Reaktionstemperatur sind nicht kritisch. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur und typische Reaktionszeiten liegen zwischen 30 Minuten und mehreren Tagen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsge-
dass Wan B b
massen Verbindungen besteht darin,veine Verbindung der allgemeinen Formel
11
γ·
mit einem entsprechenden sekundären Amin der Formel
H-NR1R"
umsetzt, wobei X, X1, Y, Y', n, Alk, NR'R" und R·«1 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem Keton (z.B. 2-Butanon oder Aceton). Andere mögliche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe
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■- 5 -
(z.B. Benzol und Toluol), hochsiedende Äther (z.B. Dioxan), niedere Alkanole (z.B. Methanol und Äthanol), Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Reaktionszeit und Reaktionstemperatur sind nicht kritisch. Die Reaktionstemperatur kann liegen zwischen Zimmertemperatur und etwa 1000C, wobei ein Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 6O~7O°C typisch ist. Die Reaktionszeit schwankt zwischen einigen
Stunden und mehreren Tagen, je nach der angewendeten Reaktionstemperatur.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen ist, besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, mit einem niederen Alkylhalogenid in der Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumamid umsetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das keine Reaktion mit dem Natriumhydrid oder Natriumamid eingeht J das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid. Andere mögliche Lösungsmittel sind Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan. Wenn Natriumamid verwendet wird, ist es auch möglich, ein aromatisches Lösungsmittel zu verwenden, wie z.B. Benzol oder Toluol. Reaktionszeit und Reaktionstemperatur sind nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 1000C durchgeführt werden, wobei ein Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur 6O-7O°C bevorzugt wird. Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich zwischen 3 bis 2k Stunden.
Die Verbindungen der Formel I, in denen wenigsten X oder X1 eine Hydroxylgruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen wenigstens X oder X1 eine Benzyloxygruppe ist. Die Debenzylierung wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung bewirkt. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Platin, Raney-Nickel, Kupfer-chrom-oxid und Palladium (gegebenenfalls auf einem Träger), wobei als Katalysator insbesondere bevorzugt wird
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Palladium-auf-Kohlenstoff. Die Hydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel vorgenommen -y die Wahl des Lösungsmittels hängt von dem jeweiligen Ausgangsstoff ab. Allgemein kann eine Vielzahl von Lösungsmitteln verwendet werden, wie z.B. Alkanole mit 1 bis 7 C-Atomen für den Alkylrest (z.B. Methanol, Äthanol und 2-Propanol), Äther (wie z.B. Tetrahydrofuran), Wasser und Essigsäure. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur und 1000C ausgeführt, wobei ein Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur und 5O-6O°C typisch ist.
Die neuen Ausgangsstoffe der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
(IV)
(CH2)n
in der X, X1, Y, Y1, η und RMI die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosgen.
Einige der Ausgangsstoffe gemäss Formel III können hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der obigen Formel IV durch Umsetzung mit einem Chloralkylisocyanat der Formel
O=C=N-AIk-Cl ,
worin Alk die oben angegebenen Bedeutungen hat.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften« Insbesondere besitzen sie eine Aktivität als anti-arrhythmische Mittel. So bewirken sie eine Wiederherstellung des normalen Herzrhythmus in Lebewesen, deren Herzrhythmus unregelmässig geworden ist.
Die anti-arrhythmische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ergibt sich anhand einer standardisierten Testmethode zur Untersuchung der Fähigkeit, die in Hasenherzen durch Aconitin induzierte ventrikuläre Tachycardie zu vermindern. Das Testverfahren ist im wesentlichen das von Lucchesi p. Pharmacol. Exp. Therap., 137, 291 (1962)].beschriebene, jedoch in einigen Einzelheiten wie folgt modifiziert: Die Herzen werden von erwachsenen Albinohasen beiderlei Geschlechts genommen und in eine Apparatur entsprechend der von Anderson und Craver [J.Pharmacol.Exp.Therap., 93, 135 (19^8)] beschriebenen durchspült. Die Zusammensetzung der Perfusionslösung ist die selbe wie bei Lucchesi, jedoch wird das Volumen auf 200 ml erweitert und die Temperatur auf 28°C gesenkt. Aconitin (gewöhnlich als Nitrat) wird verabreicht, sobald der Herzschlag regelmässig und das EKG normal ist; die Dosis wird so gewählt, dass sie den Herzrhythmus wenigstens verdoppelt. Normalerweise werden 0,05 ml 0,l?5igen Aconitinnitrats in physiologischer Salzlösung injiziert. Die EKGs werden in Abständen von 5 Minuten nach Beginn der ventrikulären Tachycardie aufgenommen, bis zwei aufeinander folgende Ablesungen eine Stabilisierung des .Rhythmus anzeigen. Das während dieser Zeit gesammelte Perfusat wird verworfen und durch frische Lösung q. s. 200 ml ersetzt. Unmittelbar nach der Stabilisierung werden 2 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, gelöst oder spendiert in 1 ml physiologischer Salzlösung, mit der Perfusionslösung vermischt. 10 Minuten später wird eine gleiche Menge eingeführt und weitere 10 Minuten später das Doppelte der ersten Menge. Demgemäss ist die Endkonzentration an erfindungsgemässer Verbindung in der Perfusionslösung 40 mg pro Liter. Die Aufzeichnung von EKGs wird während dieser Zeit
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und bis 10 Minuten danach in 5-Minuten-Abständen fortgesetzt. Eine Verbindung wird als anti-arrhythmisch betrachtet, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der 30 Minuten unmittelbar auf die erste Verabreichung1 in wenigstens der Hälfte eines Minimums von zwei Tests der 10 Minuten nach Beginn der Tachycardie gemessene Herzrhythmus um 50 % oder mehr.vermindert wird. Zu den erfindungsgemässen Verbindungen, die sich in idiesen Tests als besonders aktiv erwiesen haben, gehören: N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-l-pheny1-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; 6,7-Dimethoxy*-lpheny1-N-(2-piperidinoäthyl)-3»^-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; N- (2-Diisopropylaminoäthy1)-1-pheny1-3»^-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamid; N-{2-[N-Cyclohexy1(methylamino)] äthyl}-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3,^l-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; 7~Benzyloxy-N--i2-[N-cyclohexyl(methylamino) 3 äthylV-6-methoxy-l-phenyl-3»^-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid und N-{2-£N-Cyclohexy1(methylamino)]äthylf-6-hydroxy-7-methoxy-1-pheny1-3 > ^"dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
In Anbetracht ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemässen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägerstoffen kombiniert und in einer Vielzahl von wohlbekannten pharmazeutischen Formulierungen für die orale oder parenterale Anwendung verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch antibiotische Aktivität gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen. So verhindern sie zum Beispiel das Wachstum von Bakterien, wie z.B. Bacillus subtilis und Erwinia sp., von Fungi, wie z.B. Verticillium alboatrum,und von Algen, wie z.B. Chlorella vulgaris. Ausserdem haben sie wurmtreibenden Effekt. In Anbetracht ihrer antibiotischen Wirkung können die erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden mit zahlreichen bekannten Exzipientien und Adjuvantien in der Form von Pudern, Lösungen, Suspensionen, Salben und Sprays und ergeben so für Desinfektionszwecke geeignete Zusammensetzungen.
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Die folgenden Beispiele sollendie vorliegende Erfindung erläutern. In diesen Beispielen werden die Mengen, falls nicht anders bezeichnet, in .Gewichtsteilen angegeben und die Temperaturen in Celsius-Graden. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das selbe wie zwischen Grammen und Millilitern. Die Infrarot-Absorptionsmaxima wcerden in cm angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 50 Teilen 3-Benzyloxy-M-methoxybenzaldehyd, 25 Teilen Nitromethan, 2,1 Teilen Eisessig und 2,2 Tei len n-Butylamin in 39>5 Teilen Äthanol wurde bis zur Lösung erhitzt. Die erhaltene Lösung liess man über Nacht stehen. Die sich bildenden Kristalle wurden durch Filtration entfernt und mit Äthanol gewaschen. Man erhielt so 3-Benzyloxy 4-methoxy-ß-nitrostyrol mit einem Schmelzpunkt von etwa 126 - 128°C.
Man ersetzte' den 3~Benzyloxy-1l-methoxybenzaldehyd durch eine gleiche Menge lJ-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd und wiederholte im wesentlichen das Verfahren gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels. Es wurde 4-Benzyloxy-3-methoxy*-ßnitrostyrol mit einem Schmelzpunkt von etwa ll8-121°C erhalten.
Eine äquivalente Menge 3>4-Methylendioxybenzaldehyd bzw. 3,4-Äthylendioxybenzaldehyd wurde eingesetzt anstelle des 3-Benzyloxy-JJ-methoxybenzaldehyd unter wesentlicher Wiederholung des im ersten Absatz dieses Beispiels angegebenen Verfahrens". Man erhielt 3,4-Methylendioxy-ß-nitrostyrol mit einem Schmelzpunkt von etwa 159-l62°C bzw. 3,4-Äthylendioxy-ß-nitrostyrol mit einem Schmelzpunkt von etwa
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Beispiel 2
Zu einer Suspension von 20 Teilen Lithium-aluminium-hydrid in 444 Teilen Tetrahydrofuran und 177 Teilen Äthyläther wurde während einer Stunde portionsweise eine warme Lösung von 56 Teilen 3-Benzyloxy-4-methoxy-ß-nitrostyrol in 267 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 2 Stunden am Rückfluss behandelt, dann in Eis abgekühlt und zersetzt durch Zugabe von 40 Teilen Wasser in 71 Teilen Tetrahydrofuran, gefolgt von 40 Volumenteilen einer 25 Gew.-^igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und weiter gefolgt von 40 Teilen Wasser. Die Salze wurden durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Es wurde erhalten (als öl) 3-Benzyloxy-4-methoxyphenäthylamin.
Der Einsatz einer gleichen Menge 4-Benzyloxy-3-methoxy-ßnitrostyrol anstelle des 3-Benzyloxy-4-methoxy-ß-nitrostyrol und wesentliche Wiederholung des Verfahrens gemäss Absatz dieses Beispiels ergab (als öl) 4-Benzyl-3-methoxy-phenäthylamin.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge:;3»4-Methylendioxy-ßnitrostyrol bzw. 3,4-Äthylendioxy-ß-nitrostyrol anstelle des im ersten Absatz dieses Beispiels verwendeten substituierten ß-Nitrostyrols bei im wesentlichem gleichen Verfahren Wie im Absatz 1 dieses Beispiels ergab 3»4-Methylendioxyphenäthylamin (als öl) bzw. 3»4-Athylendioxyphenäthylamin (als öl).
Beispiel 3
Eine Lösung von 45 Teilen Benzoylchlorid in 149 Teilen Chloroform wurde während 30 Minuten portionsweise zu einer Lösung von 78 Teilen 3-Benzyloxy-4-methoxyphenäthylamin in 72 Teilen Triäthylamin und 596 Teilen Chloroform gegeben.
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Die Mischung wurde weitere 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wurde dann zweimal mit Wasser und einmal mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet und zu einem geringen Volumen unter vermindertem Druck eingeengt. Die Zugabe von η-Hexan bewirkte die Kristallisation von N-(3~Benzyloxy-4-methoxyphenäthyDbenzamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 136-138°C.
man Das obige Verfahren wurde wiederholt, indem^eine gleiche Menge ty-Benzyloxy-3-methoxyphenäthylamin anstelle des 3-Benzyloxy-4-methoxyphenäthylamin einsetzte. Es wurde so N-(iJ-Benzyloxy-3-methoxyphenäthyDbenzamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 128-13O°C erhalten.
Setzte man ein äquivalente Menge 3»4-Methylendioxyphenäthy1-amin bzw. 3, ll-Ät hy lendioxyphenäthy lamin anstelle des subst. •Phenäthylamin gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein und wiederholte imwesentlichen das Verfahren gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels, so erhielt man N-(3,4~MethylendioxyphenäthyDbenzamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 98-10O0C bzw. N-(3,4-ÄthylendioxyphenäthyDbenzamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 115-H7°C
Setzte man eine äquivalente Menge 3,4-Methyiendioxy-a-methylphenäthylamin anstelle des subst. Phenäthylamin gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, ,so erhielt man N-(3,ty-Äthylendioxy-a-methylphenäthyl)benzamid.
Beispiel ty
Eine Lösung von 6*1 Teilen N-(3-Benzyloxy-*»-methoxyphenäthyDbenzamid und 192 Teilen Phosphoroxychlorid in 3^8 Tei len Toluol wurde am Rückfluss 3 1/2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, bis sich ein Nieder-
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schlag bildete. Es wurde Äthyläther zugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Der feste Rückstand, der aus 6-Benzyloxy-7-methoxy-l-phenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid bestand, wurde in Wasser gelöst. Es wurde wässrige Natriumhydroxidlsöung zugegeben, und die Mischung wurde " mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. Dann wurde η-Hexan zugegeben. Die sich bildenden Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Auf diese Weise wurde o-Benzyloxy^-niethoxyl-phenyl-3i4-dihydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von etwa 144-1450C erhalten.
Das obige Verfahren wurde wiederholt, indem man eine gleiche Menge N-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenäthyl)benzamid anstelle des N-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenäthyl)benzamid verwendete. Es wurde 7-Benzyloxy-6-methoxy-l-phenyl-3,4-dihydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von etwa 134-137 C erhalten.
Setzte man eine äquivalente Menge N-(3,4-Methylendioxyphenäthy]Jbenzamid oder N-(3,4-Äthylendioxyphenäthyl)benzamid anstelle des subst. Benzamid gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, so erhielt man 6,7-Methylendioxy-lphenyl-3,4-dihydroisochinolin bzw. 6,7-Äthylendioxy-l-phenyl-3,4-dihydroisochinolin.
Setzte man eine äquivalente Menge N-(3>4-Methylendioxy-($^ methylphenäthyDbenzamid anstelle des subst. Benzamid gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, so erhielt man o^-Methylendioxy-l-methyl-l-phenyl^^-dihydroisochinolin.
Beispiel 5
Eine Suspension von 38 Teilen 6-Benzyloxy-7-methoxy-l-phenyl-
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3,4-dihydroisochinolin in 435 Teilen Äthanol wurde auf etwa 55°C aufgeheizt. 32 Teile Natriumborhydrid wurden während 45 Minuten portionsweise zugegeben, und man hielt während dieser Zeit eine Reaktionstemperatur zwischen 50-6O°C aufrecht. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden bei ungefähr · 500C gerührt, und es bildete sich ein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Es wurde 6-Benzyloxy-7-methoxy-l-phenyl-li-2,3j4-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von etwa 118-119°C erhalten.
Setzte man eine gleiche Menge 7-Benzyloxy-6-methoxy-lphenyl-3,1i-dihydroisochinolin anstelle des 6-Benzy 1OXy-T-* methoxy-l-phenyl~3,iJ-dihydroisochinolin ein und wiederholte im wesentlichen das Verfahren gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels, so erhielt man 7-Benzyloxy-6-methoxy-lphenyl-l,2,3,1l-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von etwa 123-125°C.
Setzte man eine äquivalente Menge 6j7~Methylendioxy-l-phenyl-3,il-dihydroisochinolin bzw. 6,7-A'thylendioxy-l-phenyl-3,4-dihydroisochinolin anstelle des subst. 3»**~Dihydroisochinolin gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, so erhielt man 6,7-Methylendioxy-l-phenyl-l,2?3,4-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von etwa 94-96oC bzw. o^-A'thylendioxy-l-phenyl-l^^^-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von etwa 89~91°£*
Setzte man eine äquivalente Menge 6,7~Methylendioxy-3-methyl-l-phenyl-3j4-dihydroisochinolin anstelle des subst. 3,4-Dihydroisochinolin gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, so erhielt man 6,7-Methylendioxy-3-methyl-l-phenyl-l,2,3>4-tetrahydroisochinolin mit einem Schmelzpunkt von etwa 89-91°C
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Beispiel 6
50 Teile p-Fluorbenzaldehyd und 65 Teile 3,4-Dimethoxyphenäthylamin wurden vereinigt und 90 Minuten lang über einem Dampfbad in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wurden 8OO Volumenteile 20 Gew.-#iger Salzsäure zugegeben, und das Erhitzen wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurde 6,7~Dimethoxy-l-(i}-fluorphenyl)-l,2,3,^l-tetrahydroisoehinolin erhalten. Nach Kristallisieren aus einer Mischung von Äthyläther und η-Hexan ergab sich ein Schmelzpunkt von etwa li»5-15O°C.
Unter Wiederholung des obigen Verfahrens und bei Verwendung des entsprechend substituierten Benzaldehyd und des 3,1J-Dimethoxyphenäthylamin. wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
1-(4-Chlorpheny1)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; Schmelzpunkt etwa HO-IIl0C.
6,7-Dimethoxy-l-(2-äthoxypheny1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, als öl.
1- (2-Brompheny l)-6,7-dimethoxy-l ,2,3 , if-tetrahydroisochinolin, als öl.
"1-(2,6-Dichlorpheny1)-6,7-dimethoxy-l,2,3,Ί-tetrahydroisochinolin, als niedrig schmelzender Feststoff.
6,7-Dimethoxy-l-(2-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, als öl.
l-(2-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, als öl.
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Beispiel 7
Zu einer Mischung von 27 Teilen 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 11 Teilen Triethylamin in 220 Teilen Benzol wurden bei Zimmertemperatur während 40 Minuten portionsweise 160 Teile einer 20 Teile Phosgen enthaltenden Benzollösung gegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur weitere 90 Minuten lang gerührt Λ dann 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt und schliesslich gefiltert. Das Piltrat wurde abgedampft, und es blieb ein fester Rückstand. Es wurde dann Äther hinzugegeben und die Mischung filtriert. Der so erhaltene Peststoff war 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-3 >1<-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 151-152°C.
Bei Wiederholung des obigen Verfahrens und Verwendung von Phosgen und dem entsprechenden l,2,3,1l-Tetrahydroisochinolin wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6,7-Dimethoxy-l-(4-methoxypheny1)-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchlorid; Schmelzpunkt bei 113-12O°C.
6,7-Dimethoxy-l- (3,4-dimethoxyphenyl) -3,1J -dihydro-2( IH)-isochinolincarbonylchlorid, als öl.
1-Pheny1-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchlorid, als öl.
6-Benzyloxy-7-methoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchlorid, als wachsartiger Peststoff.
7-Benzyloxy-6-methoxy-l-phenyl-3,^-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchlorid, als wachsartiger Feststoff.
l-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,'l-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchTorid; Schmelzpunkt etwa 124-125°C.
l-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxy-3,1i-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid; Schmelzpunkt etwa A2-6O°C.
6,7-Dimethoxy-l-(4-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid; Schmelzpunkt etwa 133-135°C.
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7-Methyl-l-phenyl-3,^-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchlorid.
6,7-Methylendioxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylcarbonylchlorid; Schmelzpunkt etwa 1O2-1O4°C.
6,7-Äthylendioxy-1-pheny1-3*4-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchloridi Schmelzpunkt etwa.111-1130C.
6,7-Dimethoxy-1-(2-äthoxypheny1)-3,4-dihydro-2(IH) -isoehinolincarbonylchloridj Schmelzpunkt bei 135-136°C.
l-(2-Bromphenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid, Schmelzpunkt etwa 13O-132°C.
l-(2,6-Dichlorphenyl)-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid, Schmelzpunkt etwa 158-159°C«
6,7-Dimethoxy-lT(2-toly1)-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchlorid, Schnelzpunkt bei 168-17O°C.
l-(2-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxy-3,1*-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid, Schmelzpunkt etwa 134-1360C.
6,7-Dimethoxy-3-methyl-l-phenyl-3 > 4-dihydro-2(IH)-isochinolincarbonylchlorid, Schmelzpunkt etwa 127-128°C.
Beispiel 8 ·
Eine Lösung von 2,0 Teilen 2-Chloräthylisocyanat in etwa 14 Teilen Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur portionsweise zu 5,0 Teilen 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-l,2,3,4t tetrahydroisochinolin in 27 Teilen Methylenchlorid gegeben» Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde dann mit Xther verrieben und ergab als Feststoff N-<2-Chloräthyl)-6,7~dimethoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid, .
Zu 10 Volumenteilen 2-Diäthylaminoäthylamin wurden 3,0 Teile
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6,7-Dimethoxy-l-phenyl·^,4-dihydro-2(IH)-isochinolihcarbonylchlorid gegeben. Es begann eine exotherme Reaktion. Die Mischung wurde über einem Dampfbad ungefähr 30 Minuten erhitzt; nach einer zweiten Verfahrensweise wurde sie bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktions-. mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem Kaliumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Peststoff wurde aus einer Mischung von Xthyläther und η-Hexan kristallisiert und ergab N-(2-Diäthyl- # aminoäthy1)-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 97-98°C.
Eine äquivalente Menge 2-Diisopropylaminoäthylamin wurde eingesetzt anstelle des 2-Diäthylaminoäthylamin gemäss Absatz 1 und das dort beschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt. Es wurde erhalten N-(2-Diisopropylaminoäthyl)-6 ,7-dimethoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)'-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 109-110°C.
Beispiel 10 ' ' ■.. ■
Eine äquivalente Menge 2-Piperidinoäthylamin wurde eingesetzt' anstelle des 2-Diäthylaminoäthylamin gemäss Beispiel 9s und das dort im ersten Absatz beschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt. Nach Kristallisation aus Xthyläther wurde erhalten 6,7~Dimethoxy-l-phenyl-N-(2-piperidino-.äthyl)-3*4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxaraid. Diese Verbindung schmolz bei etwa 101-102°C.
Beispiel 11 .
Eine. Äquivalente Menge 2-Morpholinoäthylamin wurde einge- v setzt anstelle des in Beispiel 9 verwendeten 2-Diäthylaminoäthylamin, und das Verfahren gemäss dem ersten Absatz des :\ Beispiels 9 wurde wiederholt. Nach Erhitzen der Mischung
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über, einem Dampfbad während 30 Minuten wurde sie in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde dann vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und der Rückstand wurde kristallisiert aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther. Es wurde erhalten 6,7-Dimethoxy-N- (2-morpholinoäthy 1) -1-pheny 1-3,1J-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 130-1310C
Beispiel 12
3,0 Teile 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-3,/»-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid und 10 Volumenteile 3-Diäthylaminopropylamin wurden abgekühlt und dann in der Kälte vereinigt. Die Mischung liess man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und goss sie dann in Wasser und extrahierte sie mit Äthyläther. Der Ätherextrakt wurde über Wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet, unter vermindertem Drück auf ein kleines Volumen eingeengt und in Eis bis zur Kristallisation gekühlt. Es wurde erhalten N-(3-Diäthylaminopropy1)-6,7-dimethoxy-l-?phenyl-3,4-dihydro-2 (IH) -isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 92-93°C.
Das obige Verfahren wurde wiederholt, indem man eine äquivalente Menge 2-Dimethylaminoäthylamin einsetzte, und man erhielt 6,7-Dimethoxy-N-(2-dimethylaminoäthyl)-1-pheny1-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincärboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 60°C.
In ähnlicher Weise ergab die Verwendung von einer äquivalenten Menge 3-Dimethylaminopropylamin nach dem obigen Verfahren 6,7-Dimethoxy-N-(3-dimethylaminopropy1)-1-pheny1-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
Beispiel 13 .
Zu einer Mischung von 2,5 Teilen 2-Diisopropylaminoäthylamin
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und 12 Teilen Triäthylamin in etwa 225 Teilen Chloroform
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wurde bei Zimmertemperatur portionsweise eine Lösung von 5,0 Teilen 6,7-Dimethoxy-l-('}-methoxyphenyl)-3>1i-dihydro- :'·"'·"-' 2(lH)-isochinolincarbonylchlorid invetwa 75 Teilen Cftloroform gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 bis 5 Stünden gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann in Wasser gegössen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Das resultierende öl wurde mit η-Hexan verrieben und ergab einen Peststoff. Kristallisation aus Äthyläther ergab N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-l-(4rmethoxypheny1)-3*4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid als niedrig schmelzenden Feststoff. Dieser Stoff hatte in Chloroform Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 16*10 und 31IOO cm
Eine äquivalente Menge 2-kN-Cyclohexyl(methylamino)Jäthylamin wurde eingesetzt anstelle des 2-Diisopropylaminoäthylamin und das oben stehende Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt. Es ergab N-i2-[N-Cyclohexyl(methylamino)3äthyl}-6,7-dimethoxy-l-(M-methoxyphenyl)-3,1t-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid als niedrig schmelzenden Feststoff. Diese Verbindung hat in Chloroform Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa l64O und 3^20 cm" . ■
Es wurde eine äquivalente Menge NjNjN'-Trimethyläthylendiamin anstelle.des 2-Diisopropylaminoäthylamin gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels und Wiederholung des dort beschriebenen Verfahrens eingesetzt. Es wurde erhalten 6,7-Dime thoxy-N-( 2-dimet hy laminoäthy 1)-1-(1I-methoxypheny 1)-N-methy1-3,M-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxaraid.
Auf ähnliche Weise rab dr Eit äivlte M
ergab der Einsatz von äquivalenten Mengen N,N,N'-Triisopropyläthylendiamin und 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-3,^-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid anstelle, des. obigen Dialkylaminoalkylamin und des Isochinolincarßöfiy^eÄl'öI'ta N- (2 -Diisopr opy lami,noä thy 1) -6,7-dime t hpxy -Nri: 3, il-dihydro-2 (IH) -isochinolincarboxamid ♦
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Beispiel lit
i* ,0 Teile 2-Diisopropylaminoäthylamin in 75 Teilen Chloroform wurden bei Zimmertemperatur protionsweise einer Mischung von 8,0 Teilen 6,7-Dimethoxy-l-(3,1i-dimethoxyphenyl)-3aiidihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid und 15 Teilen Triäthylamin in 225 Teilen Chloroform gegeben. Danach wurde die Mischung 3 bis k Stunden lang gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann mit Wasser gewaschen. Die Chlroform3chicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äther kristallisiert und ergab N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-1-(3 »4-dimethoxyphenyl)-3»^ -
dihydro-2(lHHsochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 114-115°C.
Nach dem obigen Verfahren wurden durch die Umsetzung eines entsprechend substituierten 3»^~Dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid mit dem entsprechenden Diamin die folgenden Verbindungen erhalten:
N-<2-[Cyclohexyl(methylamino)]äthyl}-6,7-dimethoxy-l-(3,4-dimethoxypheny1)-3,^-dihydro-2(1)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 112-113°C nach Kristallisation aus Äthyläther.
N-(2-Diisopropylaminoäthyl)-l-pheny1-3,4-dihydro-2(IH)-ISO-chinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 101-103°C nach Kristallisation aus einer Mischung von Äthyläther und n-Hexan.
N-i 2-£N-Cyclohexyl (methylamino) Jäthy 1}· -6,7-dimethoxy-lphenyl-3»^-ölihydro-2(lH)risochinolincarboxamidi Schmelzpunkt etwa 136-1380C nach Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan.
6-Benzyloxy-N—(2-[N-cyclohexyl(methylamino)JäthylV-7-
.methoxy-1-pheny1-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxyamid; Schmelzpunkt bei 109-1100C nach Kristallisation aus Äthyläther. -~.i
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6-Benzyloxy-N-(2-diisopropylaminoäthyl)-7-methoxy-l-phenyl-3 ,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 150-152oC nach Kristallisation aus einer Mischung von
Methylenchlorid und η-Hexan. .
7-Benzyloxy-N-(2-diisopropyaminoäthyl)-6-methoxy-l-pheny1-3»4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 142-1440C nach Kristallisation aus einer Mischung von
Methylenchlorid und n-Hexan.
7-Benzyloxy-N-~[2-CN-cyclohexyl(methylamino) jäthyl} -6-methoxy-l-pheny 1-3 »4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid;
Schmelzpunkt etwa 109-1110C nach Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan.
1-Benzyl-N-(2-diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-3>4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt bei etwa 87-890C nach Kristallisation aus"n-Hexan.
1-(4-Chlorpheny1)-N-i 2-[N-cyclohexy1(methylamino)J-äthylj— 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 142-143°C nach Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n—Hexan.
1-(4-Chlorpheny1)-N-(2-diisopropylaminoäthy1)-6 »7-dimethoxy-3»4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 128-129°C nach Kristallisation aus einer Mischung von Äthyläther und n-Jfexan.
N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-l-(4-fluorpheny1)-3»4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxaraid; Schmelzpunkt etwa -136-137OC nach Kristallisation aus einer Mischung von
Methylenchlorid und n-Hexan.
N-i2-[N-Cyclohexyl(methylamino)3äthy^-6,7-climethoxy-l-(4-fluorpheny1)-3,4-dihydrO-2(IH)-isochinolinearboxamid;
Schmelzpunkt etwa 149-15O°C nach Kristallisation aus einer. Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan.
6 ,7-Dimethoxy-l- (4-f luorpheny 1) -N- ( 2-hexaraethyleniminoäthyl) 3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa-95-960C nach Kristallisation aus einer Mischung von Äthyläther und n-Hexan►
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6,7-Dimethoxy-l-phenyl-N-[2-(1l-phenylpiperidino)-äthyl3-3>^-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 166-167°C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan.
N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-methylendioxy-1-pheny1-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 121-122°C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Äthyläther und n-Hexan.
N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-äthylendioxy-1-pheny1-3,^-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 112-113 C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Äthyläther und n-Hexan.
N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-l-(2-äthoxypheny1)-3,1J-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 127-128° nach Rekristallisation aus Äthyläther» .
1-(2-Brompheny1)-N-(2-diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 1J»3-145°C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläther.
1-(2,6-Dichlorpheny1)-N-(2-diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 1O6-1O7°C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Äthyläther und n-Hexan.
N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-dimethoxy-1-(2-toly1)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxämid; Schmelzpunkt etwa 23Ö-233°C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläther.
N- 2-£N-Cyclohexyl(methylamino)]äthyl} -6,7-dimethoxy-l-(2-tolyl)-3,il-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamidi Schmelzpunkt etwa 145-146°C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan.
1-(2-Brompheny 1)-N- <(.2-£N-cyclohexy 1 (methylamino) J-äthy 1)-jl 6,7-dimethoxy-3,ii-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid;
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Schmelzpunkt etwa 139-11JO0C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan. '"'"'''"'.
l-(2-Bromphenyl)-6,7-dimethoxy-N-(2-hexamethylenimin©äthyl)-3,'i-dihydro-2(lH)-isoehinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa li»6-ll49°C nach Rekristallisation aus Äthyläther.
6,7-Dimethoxy-N-(2-hexamethyleniminoäthy1)-1-(2-tolyl)-3,il-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa ^ "j 165-167OC nach Rekristalisation aus Äthyläther.
N-i2-[N-Cyclohexyl(methylamino)]äthyl}-6,7-dimethoxy-1-(2-äthoxyphenyl)-3,^-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid;. Schmelzpunkt etwa 136-137°C nach Rekristallisation aus ; einer Mischung von Äthyläther und n-Pentan.
6,7-Dibenzyloxy-N-(2-diisopropylaminoäthyl)-l-phenyl-3a1J-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 132-133OC nach Rekristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan.
N-i2-[ N-Cyclohexyl (methylamino) Jäthyljr-6,7-dibenzy loxy-1-phenyl-3,1i-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamidi Schmelz- ■ punkt etwa 123-121I0C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan. f
1-Benzyl-N- 2-[N-cyclohexyl(methylamino)]äthyl -6,7-dimethoxy-Jj'Hdihydro^dH^isochinolincar-boxamid, als öl. :
6,7-Dimethoxy-N-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)-äthyl3-l- ! phenyl-3J 1*-dihydro-2-(lH)isochinolincarboxamid. ]
6>7-Dimethoxy-l-phenyl-N-C2-(l-pyrrolidinyl)-äthy13-3,4- ; dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid. ·'■■..
N—il2-i,N-Cyclohexyl(methylamino)3äthyl} -6,7-methylendioxyl- ' . 1-pheny1-3,4-dihydro-2(IH)-sichinolincarboxamid. '
■■"■■■■■"■"■■-"■ _ ■ , ,.■■:· ·; ΧΛ. --.,Vi-:;? :\
N—(2-[N-CyClohexyl(methylamino)]äthyl} -6,7-äthylendioxy-lphenyl-3,M-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid. .
N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-7-methyl-l-phenyl-3,4-dihydrp-2(lH)-isochinolincarboxamid.
- 2k -
1-(2-Chlorpheny1)-N-(2-diisopropylaminoäthy1)-6 ,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 78-8I C nach Rekristallisation aus n-Hexan.
N-(2-Diisopropylaminoäthy1)-6,7-methylendioxy-3-methyl-lphenyl-3»1*-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid, als (Jl.
l-(2-Chlorphenyl)-N-<2-[N-cyclohexyl(methylamino)3-äthyl}-6,7-dimethoxy-3,*»-dihydro-2 (IH) -isochinolincarboxamid; Schmelzpunkt etwa 126-129°C nach Rekristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan.
Beispiel 15 .
Eine Mischung aus 3,0 Teilen N-(2-Chloräthyl)-6,7-dimethoxy-1-pheny1-3,^-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid (hergestellt gemäss Beispiel 8) und 11,3 Teilen Piperidin in etwa 40 Teilen 2-Butanon wurde 20 Stunden lang bei 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung und Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und ergab 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-N-(2-piperidinoäthyl) -3, *l-dihydro-2 (IH) -isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 101-1020C.
Setzte man· eine äquivalente Menge 4-Benzylpiperidin anstelle des Piperidin gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein _und wiederholte das dort beschriebene Verfahren im wesentlichen, so erhielt man N-[2-(4-Benzylpiperidino)-äthyl3-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3,i|-dihydro-2 (IH)-isochinolincarboxamid.
Setzte man eine äquivalente Menge 1-Phenylpiperaain anstelle des Piperidin gemäss dem ersten Absatz dieses Beispiels ein, so erhielt man 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-N-[2-(1l-phenyl-l-piperazinyl)äthylJ-3,i-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
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Setzte man anstelle des Piperidin eine äquivalente Menge Diisopropylamin ein, so erhielt man N-(2HDiisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-ieochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 109-110°C»
In ähnlicher Weise ergibt die Verwendung von N-Cyclohexylmethylamin anstelle von Piperidin und die Verwendung von 6-Benzyloxy-N-(2-chloräthyl)-7-methoxy-l-pheny1-3jή-dihydro-2(lH)-isoehinolincarboxamid anstelle von N-(2-Chlqr$thyl)-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3»1*-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid bei entsprechender Wiederholung des Verfahrens gexnäss Absatz 1 o-Benzyloxy-N-f^-tN-cyclohexyKmethylamino^lthyl}-7-methoxy-l-pheny 1-3 > 1t-dihydro-2 (IH) -isochinoliricarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 1Q9-11O°C.
Beispiel 16 '
2,0 Teile 6-Benzyloxy-N-(2-diisopropylaminoäthyl)-7'-nethoxyl-phenyl-3»it-dihydro-2(lH)-isochinolincart)oxiimid wurdtn in etwa 80 Teilen Methanol gelöst. 0,2 Teile 5*iger Palladium-' katalysator-auf-Kohlenstoff wurde zugefügt, und die Mii&hunp' wurde bei Zimmertemperatur uril einem Druck von 0,14 kg/cm . etwa 23 Stunden lang bzw. bis zur Absorption von eine» Äquivalent Wasserstoff geschüttelt, Der Katalysator wurde * durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter vermiß-, dertem Druck eingeengt. Das entstehende Ul wandelte »ich nai Behandlung; mit ii-Pentan in Feststoff um. Der Feststoff wurdf -kristallsiert aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-£ Hexan und ergab N-(2-Diisopropyland[noäthyl)-6-hydroxy-7-methoxy-1-pheny 1-3»4-dihydro-2(IH) -fisochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 91t92öC.
Das obige Verfahren wurde wiederholt, indem man 6-Benzyloxy-N-£2~CN-cyclohexy1(methylamino)Jäthy1}-7-nethoxy~I-phenyl- .Λ ^ 3>4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid einsetzte. Es wurde so N-t2-CN-eyclohexyl(methylamino)Jäthyljr-ö-hydroxy-^-raethoxyl-phenyl-3»1*-dihydro-2(lH}-i8ochinolincarboxamid erhalten,
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ein amorpher Feststoff, der in Chloroform Infrarotaßsorptionsmaxima bei etwa 1635> 3420 und 3560 cm hat.
Das im ersten Absatz dieses Beispiels beschriebene Verfahren wurde wiederholt, indem man 7-Benzyloxy-N-(2^diisopropylarainoäthyl)-6-methoxy-l-phenyl-3j4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid einsetzte. Man erhielt N-(2-Diiaopropylaminoäthyl)-7-hydroxy-6-methoxy-l-pheny1-3»4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid als amorphen Feststoff mit Infrarotabsorptionsmaxima in Chloroform bei etwa 1635, 31IOO und 3560 cm .
Setzte man 6,7-Dibenzyloxy-N-(2-diisopropylarainoäthyl)-lphenyl-3»4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid ein, so erhielt man als amorphen Feststoff 6,7-Dihydroxy-N-(2-diisopropylaminoäthy1)-l-pheny1-3 ,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid .
Beispiel 1?
2,0 Teile N-(2-Diisopropylaminoäthyl)-l-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid wurden in 22,8 Teilen Methyljodid gelöst und 16 Stunden lang in einem Dampfofen bei 65°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Xthanol gelöst. Es wurde Äthyläther zugegeben, und die Mischung wurde gekühlt, bis Kristallisation einsetzte. Das Produkt N-(2-Diisopropylaminoäthyl)-l-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamidmethyljodid wurde abgetrennt und aus einer Mischung von Aethanol und Xthylather umkristallisiert.
Beispiel 18
4,4 Teile N-(2-Diisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3»4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid wurden in 110 Teilen Dimethylsulfoxid gelöst. Dann wurden, als 56jiige Suspension in Mineralöl, 0,24 Teile Natriumhydrid hinzugefügt. Die
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Mischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. 1,42 Teile Methyljodid wurden bei Zimmertemperatur portionsweise zugegeben, und die Mischung wurde dann über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und ergab N-(2-Diisopropylaminoäthy 1)-6,7-rdimethoxy-N-methyl-l-phenyl-3, ^-dihydro-2 (IH)-isochinolincarboxamid.
Beispiel 19
Im nachstehenden werden typische pharmazeutische Zusammensetzungen mit den erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben, die für die orale Administration bestimmt sind. Weitere pharmazeutische Formulierungen für die orale Administration sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen..
Tablette
Bestandteile Menge/Tablette
Eine Verbindung der
Formel I 100 mg
Lactose 400 mg
Maisstärke 130 mg
Polyvinylpyrrolidon 30 mg .
Magnesiumstearat 10 mg
Der aktive Bestandteil wird in einer Mischung von 2-Propanol und Wasser gelöst und in Lactose verteilt. Die entstehende Mischung wird an der Luft getrocknet und dann durch ein Sieb mit k0 Maschen (MO-mesh screen) gegeben. Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon werden zugegeben, die Bestandteile werden sorgfältig gemischt, und die Mischung wird wiederum durch ein Sieb mit k0 Maschen gegeben. Die
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Mischung wird dann mit 2-Propanol granuliert, auf Schalen ausgebreitet und 16 Stunden lang bei 49°C getrocknet. Die getrockneten Granulate werden gesiebt, sorgfältig mit Nagnesiumstearat gemischt, und die Mischung wird in Tabletten gepresst.
Kapsel
Bestandteile Menge/Kapsel
Eine Verbindung gemäss
Formel I		 100 mg
Maisstärke 180 mg
Lactose 180 mg
Talcum 20 mg
Der aktive Bestandteil wird sorgfältig mit Maisstärke und Lactose vermischt, durch ein 40-Masehen-Sieb gegeben und wiederum gemischt. Talcum wird zugefügt, und die entstehende Mischung wird sorgfältig gemischt und dann in die geeigneten Hartgelatinekapseln von Hand oder maschinell eingefüllt, und zwar 480 mg pro Kapsel.
Ein besonders geeignetes Produkt für die Verwendung in Zusammensetzungen der oben beschriebenen Art ist Ν-{2-£Ν-Cyclohexy(metlramino)3äthylJ -ö-hydroxy-T-methoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
Andere geeignete pharmazeutische Trägerstoffe für die Verwendung in Formulierungen der oben beschriebenen Art sind zum Beispiel: Zucker, wie z.B. Lactose, Sucrose, Mannit und Sorbit; Stärken, wie z.B. Maisstärke, Tapiocastärke und Kartoffelstärke; Cellulosederivate, wie Natrium Carboxymethylcellulose, Äthy!cellulose und Methylcellulose; Gelatine; Kalziumphosphate, wie Dikalziumphosphat und Trikalziumphosphat; Natriumsulfat; Kalziumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Stearate der Erdalkalimetalle, wie Magnesiumstearat; Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Mais-
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"29V "2435Ϊ60 ·
öl; nicht-ionische, kationische und anionische überzugsmittel; Äthylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, wie sie gewöhnlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
In Zusammensetzungen der oben beschriebenen Art sind die neuen Verbindungen der Formel I in für den angestrebten Effekt angemessenen Mengen vorhanden. Obgleich 100 mg pro Dosierungseinheit eine übliche Menge sind, kann wesentlich mehr oder weniger aktiver Bestandteil in der Zusammensetzung vorhanden sein. Die tägliche Dosierung hängt von zahlreichen Faktoren ab, wie der speziellen aktiven Verbindung, dem verfolgten therapeutischen Zweck und der individuellen Reaktion des Patienten. Typische Dosierungen für die Verwendung als anti-arrhythraische Mittel variieren zwischen etwa 10 und 1000 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.
Beispiel 20 .
Im folgenden wird eine typische parenterale Formulierung zur Verwendung als anti-arrhytraisches Mittel beschrieben:
Bestandteile % Zusammensetzung
Verbindung der Formel I 1,0
Benzylalkohol 5,0
Polyäthylenglykol HOO *o,o
Wasser für Injektion
(pyrogenfreies Wasser) 5**0
Der aktive Bestandteil wird in dem Polyäthylenglykol 400t in Benzylalkohol und Wasser gelöst und durch ein Membran-^ filter passiert. Die Lösung wird aseptisch in Ampullen gefüllt, die dann versiegelt werden.
Andere geeignete Trägerstoffe Und Lösungsvermittler für Ver-
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Wendung in parenteralen Verabreichungsformen sind Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Salzlösung, Phosphatpufferlösung, Wasser, andere Xthylenglycolpolymere, Harnstoff, Dialkylacetamide, Dioxolane, Äthylcarbonat, Xthyllactat, Propylenglycol und andere Polyalkohole, Äthanol, Kondensationsprodukt aus Glycerin und Formaldehyd und nichtionische, anionische und kationische überzugsmittel.
Die besonders geeigneten Verbindungen für die Verwendung in Zusammensetzungen dieser Art und typische Dosierungen in parenteralen Zusammensetzungen für die Verwendung als anti-arrhythraische Mittel sind dieselben wie in Beispiel 19 beschrieben.
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Claims (20)

  1. Patentansprüche:
    mit folgenden Bedeutungen für die Symbole:
    X und X1
    Y und Y1
    Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit. 1 bis 7 C-Atomen für den Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen, wobei X und X1 gleich oder verschieden sein können oder zusammen eine Methylendioxygruppe oder eine Äthylendioxygruppe bilden;
    Wasserstoff, Halogen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 C-Atomen für den Alkylrest, wobei Y und Y1 gleich oder verschieden sein könneni
    0 oder 1;
    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen;
    eine Alkylengruppe mit bis zu 7 C-Atomen, wobei mindestens 2 C-Atome zwischen den daran gebundenen N-Atomen stehen;
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    eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 7 C-Atomen für jeden der Älkylreste, eine N-Cycloalkyl(alkylamino)-Gruppe mit 5 bis 7 C-Atomen für den Cycloalkylrest und 1 bis 7 C-Atomen für den Alkylrest, 1-Pyrrolidinyl, Hexamethylenimine, Morpholino, Piperidino, ^-Phenylpiperidino, ^-Benzylpiperidino, !»-Methyl-1-piperazinyl oder ^- piperazinyl;
    Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel
    X X1
    R1»
    8 alkyl N-C-N-AIk-N
    alkyl
    (CHp)
    2)n
    in der die Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und worin "alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-' Atomen bedeutet.
  3. 3- N-(2-Diisopropylaminoäthyl)-l-phenyl-3,4-'dihydro-2(lH)· isochinolincarboxamid. x
  4. 4. 6-Benzylpxy-N-(2-diisopropylaminoäthyl)-7-methoxy-lpheny1-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolihcarboxamid.
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  5. 5. 7-Benzyloxy-N-(2-diisopropylaminoäthy1)-6-methoxy-lphenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
  6. 6. Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel
    CH 0
    Π .alkyl
    N-C-NH-AIk-N
    χ alkyl
    worin Alk und alkyl die in Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.
  7. 7. N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2( IH)-isochinolincarboxamid..
  8. 8. N-(2-Diisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
  9. 9. Verbindungen gemäss Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel
    -C-NH-CH2CH2-N
    409886/1413
    in der X, X1, Y und Y1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  10. 10. N-{2-[N-Cyclohexy1(methylamino)]äthyl}-6,7-dimethoxy-1-(1I-me thoxy phenyl) -3,1l-dihydro-2( IH) -isochinolincarboxamid .
  11. 11. N-^-CN-Cyclohexyl(methylamino)]äthyl}-6,7-dimethoxyl-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
  12. 12. 7-Benzyloxy-N-{2-[N-cyclohexyl(methylamino)]äthyl}-6-methoxy-1-pheny1-3 > ^-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid.
  13. 13. N—(2-[N-Cyclohexy1(methylamino)Jäthyl}-6-hydroxy~7-methoxy-l-phenyl-3, lJ-dihydro-2 (IH) -isochinolincarboxamid.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R"1
    (II)
    in der X, X1, Y, Y1, η und R111 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit dem entsprechenden Diamin der allgemeinen Formel
    H-N-AIk-N'
    4098 8 6/1413
    in der R, R1, R" und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt t oder dass man eine Verbindung,, ,l£
    der Formel ..>..·...; , ,. ; ^ >o
    N-C-N-AIk-Cl
    in der X, X1, Y, Y1, R, Alk, η und R"1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit dem entsprechenden sekundären Amin der Formel
    H-N
    in der R1 und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und dass man gegebenenfalls die jenigen Verbindungen der Formel I, in denen wenigstens X oder X1 eine Benzyloxygruppe ist, durch katalytische Hydrierung in die entsprechende Hydroxylverbindung umwandelt.
  15. 15« Verfahren zur Herstellung von ö-Benzyloxy-N-iZ-CN-cyclohexy 1 (methylamino) Jäthyl} -7-methoxy-l-phenyl-3 > 'l-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid, dadurch gekennzeichnet« dass man 6-Benzyloxy-7-methoxy-l-phenyl-3,i*-dihydro-2(lH)-isochinolincarbonylchlorid mit 2-[N-Cyclöhexyl(methylamino)3äthylamin umsetzt. "■' '■''■'
    409 8 86/1A.1.3
  16. l6. Verfahren zur Herstellung von o-Benzyloxy-N-^-CN-cyclohexy1(methylamino)jäthyl]-7-methoxy-l-pheny1-3> 4-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Benzyloxy-N-(2-chloräthyl) -7-methoxy-l-pheny 1-3,^- dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid mit N-Cyclohexyl-N-methylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt.
  17. 17· Verfahren zur Herstellung von N-^2-[N-Cyclohexyl(methylamino) ]äthyl}-6-hydroxy-7-methoxy-l-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-isochinolincarboxamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Benzyloxy-N--{2-[N-cyclohexyl (methylamino )]äthyl}-7-methoxyl-phenyl-3,i*-dihydro-2(lH >-isochinolincarboxamid katalytisch hydriert.
  18. 18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine . oder mehrere der Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 13..
  19. 19. Pharmazeutische Formulierungen für die orale oder parenterale Administration der Zusammensetzungen gemäss Anspruch 18 in der Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Dragees, Pastillen, Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Emulsionen f Ampullen.
  20. 20. Zusammensetzung gemäss Anspruch l8, enthaltend
    N-{2-[N-Cyclohexyl(methylamino)]äthyl}-6-hydroxy-7-methoxyl-phenyl-3»^-dihydro-2(lH)-isochinolincarboxamid;
    Für: G.D. Searle & Co.
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    A09886/U13
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