DE2144080A1 - Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung - Google Patents
Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer VerwendungInfo
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Description
I I I I I
DR. BERG DIPL.-ING. STAFI*
8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 48
John Wyeth & Brother Ltd. Taplow, Maidenhead, Großbritannien
"Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die heterocyclische Verbindungen enthalten, die neuen
Verbindungen, die in diesen Zubereitungen enthalten sind und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung stellt in einer Hinsicht pharma-209811/1809
■f — 2 —
zeutische Zubereitungen zur Verfügung, die einen nicht
toxischen !Träger und als Wirkstoff eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel
CW3-A-H ^ η
NHR2
3NHR2
Λ ein Ringsystem der allgemeinen formel
Λ ein Ringsystem der allgemeinen formel
ist, W ein Cycloalkylreat mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatoaen
oder «in Aryl- oder Heteroarylrest außer einem Indolylreet ist, wobei alle Reste substituiert oder unsubstituiert
sein können, A ein Niedrigalkylenrest, ein Mono- oder Diketoniedrigalkylenrest oder ein Oxim, Aainoguanidon
od#r substituiertes oder unsubstituiertes Hydrazonderivat
derselben, ein Hydroxy-niedrigalkylenreat oder ein zweiwertiger Rest der Formel -NH.OQ.(OHg)^,
OH
-N.CH2.G-O.OH2-, -0-0H2.GH.OH2 oder -O-(Niedrigalkylen)-Acyl
ist, R1 Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl, R2 Wasserstoff
oder die Gruppe -CQR, R ein substituierter oder
unsubstituierter Arylrest (einschließlich Heteroaryl-
-3-209811/1809
21U080
resten), Niedrigalkoxy-, Aryloxy-, Aryl-niedrigalkyl-,
Aryl-niedrigalkyloxy-, Diaryl-niedrigalkyl-, Cycloalkylmit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder ein Niedrigalkylrest ist,η eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3» X^ ein Anion,
Aoyl ein Acylrest ist und die Bezeichnung "niedrig" hier
so verwendet wird, daß damit Reste bezeichnet werden, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatoae enthalten, sowie die Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze dieser Verbin-
düngen, worin -HJ 1 ein Ringsystem der Formel II(b)
oder II(c) ist.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die Bezeichnung "Alkylen",
wie sie hier verwendet wird, sowohl gerade als auch verzweigtkettige Reste beinhaltet, wobei unter der Bezeichnung "niedrig" Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoaen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter der Bezeichnung "Aryl- oder Heteroarylrest" ein Rest mit aromatischem Charakter zu verstehen ist«
Die Verbindungen der formel (I), die in den oben angegebenen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sind,
weisen pharmakologische Wirksamkeit, beispielsweise Wirksamkeit gegen Entzündungen und/oder Wirkung auf das Kreislaufsystem (wie hypotonische (blutdrucksenkende) und/oder
ant!hypertensive (gegen hohen Blutdruck) Wirkung) und/oder
antihistaminische Wirksamkeit und mitunter Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem (wie sedative oder krampf-209811/1809
hemmende bzw. -lösende Wirksamkeit) auf, wenn sie bei Warmblütern verwendet werden.
In zweiter Hinsicht schafft diese Erfindung bestimmte neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
12 ß
1 , W, A, R , R , R, Χ37, Acyl und die Bezeichnung
"niedrig" die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze
ÖNHR2
^ ein Ringsystem
der Formel II(b) oder II(c) ist, aiit den Einschränkungen,
daß (I) wenn W Phenyl, A ein Ithylenrest, R Phenyl oder
Benzyl und R Wasserstoff ist oder wenn W Phenyl, A ein Methylenrest, R Ehenyl, p-Chlorphenyl oder p-Methylphenyl
und R Wasserstoff ist, die Verbindungen immer in Form eines Säureadditions- oder quarternären Ammoniumsalzes
vorliegen und (II) wenn W Phenyl und A ein Athylenrest und R2 COR ist, worin R ein Methylrest ist, der Rest R1
Halogen oder Niedrigalkyl ist.
Zusätzlich zu den pharmazeutischen Eigenschaften, wie
sie oben angegeben wurden, sind die neuartigen Verbindungen der Erfindung Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Verbindungen der Formel I.
Beispiele für W sind unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl
209Ö11/180S
2H4080
das durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist,
die gleich oder verschieden aus Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom), Niedrigalkyl (beispielsweise
Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), Niedrigalkoxy (beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy), Nitro,
Amino (einschließlich Alkyl- oder Dialkyl-substituierten
Aminogruppen) im besonderen Dialkylamino (beispielsweise Dimethylamine oder Diäthylamino), Acylamino im besonderen
Alkanoylamino /beispielsweise AcetylaminoiAcetamidoJ^7,
Hydroxyl, Carboxyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Alkylendioxy
(beispielsweise Methylendioxy), Trihalogenalkyl (beispielsweise
Trifluormethyl), Mercapto, Methylthio, Methylsulfonyl,
Phenyl und Phenyl-substituiert durch einen oder
mehrere dieser Substituenten, die unmittelbar vorausgehend
in Verbindung mit der substituierten Phenylgruppe W erwähnt wurden, ausgewählt werden können. Weitere Beispiele
für W sind Cycloalkyl- (beispielsweise Cyclohexyl-), 1.2.3.4—'fetrahydronaphthyl- (beispielsweise 1.2.3.4— Tetrahydronaphth-6-yl-),
Naphthyl- und Indenylreste, die unsubstituiert oder wie oben für die substituierte Phenylgruppe
W substituiert sein können und heterocyclische Reste wie TÜenyl (beispielsweise 2-Thienyl), Benzo2f~b_7-thienyl
(beispielsweise 3-Benzo/~b_7=thienyl), Furyl,
Pyrrolyl (beispielsweise 3-Pyrrolyl), Imidazolyl (beispielsweise
4-Imidazolyl), Pyrazolyl (beispielsweise
4-PyrazolylQ, Pyridyl (beispielsweise 2- und 4—Pyridyl)?
Pyrimidinyl (beispielsweise 4—Pyrimidinyl), Chinolyl-
209811/1809 ~6"
— ο —
. (beispielsweise 2-Chinolyl), Thiazolyl (beispielsweise
2-, 4- und 5-Thiazolyl), Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Benzimidazolyl (beispielsweise 2-Benzimidazolyl)-Benzo-1.4-dioxanyl
(beispielsweise Benzo-1.4—dioxan-2-yl) und Benzindolyl, im besonderen Benz/~g_7-indolyl (beispielsweise
3-Benz/~g7-indolyl), wobei die heterocyclischen
Reste unsubstituiert oder,wie oben für die substituierte
Phenylgruppe W beschrieben, substituiert sein können. Beispiele für A sind Methylen, Äthylen, Propylen,
Butylen, Oxoäthylen, Oxalyl, Oxopropylen, Hydroxyä-fchylen
und Hydroxypropylen· Beispiele für R sind Wasserstoff, Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom) und
Niedrigalkyl (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl). Beispiele für R sind die gleichen, wie sie für
die Aryl- und Heteroarylreste W angegeben wurden und weiterhin
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy, Benzyl, Phenethyl, Benzyloxy, Diphenylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl·, Beispiele
für Säureadditionssalze sind solche, die von anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, im
besonderen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze wie das Sulfat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,
Nitrat, Phosphat, SuIfonat (wie das Methansulf onat und p-Toluolsulfonat), Acetat, Maleat, Fumarate
Tartrat und Formiat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in 209811/1809 ~7~
verschiedener Weise unter Aufbau des Moleküls aus geeigneten Ausgangsmaterialien in bekannter Weise hergestellt
werden. Solche Verfahren, soweit sie die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) betreffen,
gehören in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-
gemeinen Formel (I), worin R die -COR-Gruppe und A eine
andere Bedeutung als das Oxim, Aminoguanidon oder substituiertes
oder nicht substituiertes Hydrazon eines Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrestes hat, besteht darin, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
...NIICOR /—^ NIICOR , ΓΖ>?ΉΙΙ(Χ)Β.
HI(P.) III(b) . III(c)
mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der allgemeinen
Formel
[iA-Y (IV)
(worin R, R , W und A die bereits definierten Bedeutungen haben) und Ϊ ein Halogenatom oder ein äquivalentes ersetzbares
Atom oder ersetzbarer Rest, beispielsweise ein organischer Sulfonylrest wie Tosylrest ist. Die Verbindungen
der Formel III(b) oder III(c) können auch umgesetzt werden mit
-8-209811/1809
-(1) einer Verbindung der Formel
A1-H (V)
worin die Kette A einen Epoxidrest, beispielsweise
[wj—0-CH2-GH-CH2 (VI)
enthält, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin die Kette A durch einen Hydroxylrest substituiert
ist oder
-(2) einer Vinyl-substituierten Verbindung der Formel
CwJ-B (VII)
worin B ein gerader oder verzweigtkettiger Alkenylrest,
vorzugsweise ein Vinylrest ist, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin A ein gerader
oder verzweigtkettiger Alkylenrest ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) sind bekannte Verbindungen oder können nach
bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Art hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien
der allgemeinen Formeln III(a), III(b) und III(c) können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man eine
entsprechende Aminoverbindung der allgemeinen Formel
—9— 209811/1809
21U080
_ Q —
(VIII)
acyliert und, sofern erforderlich, das Ringsystem zu dem
entsprechenden Tetrahydropyridin- oder Piperidinring
reduziert. Das Ausgangsmaterial der allgemeinen lormel III(c) wird vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man entweder
-(1) das Oxim eines N-Benzyl-4-piperidon bildet, zur Bildung
der 4-Aminoverbindung reduziert, die Aminogruppe
acyliert und den Benzylrest einer Hydrogenolyse unterwirft oder
-(2) das Pyridin der Formel
NHGOH (IX)
mit einem Benzylhalogenid, beispielsweise Benzylchlorid, zur Bildung des quarternären Salzes behandelt, mit einem
Alkalimetallborhydrid zur Bildung des entsprechenden N-Benzyl—tetrahydro-pyridins
reduziert, das dann weiter der gleichzeitigen Debenzylierung und Reduktion der 3·4-Doppelbindung
durch katalytische Hydrierung unterworfen wird oder
-(3) die Verbindung (IX) in Gegenwart von Essigsäurean-209811/1809 ~10"
- ίο -
hydrid einer katalytischen Hydrierung unterwirft unter Bildung der Verbindung
OH5CO - N > NHCOR (X)
und dann die Acetylgruppe selektiv hydrolysiert.
Ein zweites allgemeines Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (I), worin R die -COR-Gruppe ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
(I), worin R Wasserstoff ist, entweder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
R.COOH (worin R Aryl, Heteroaryl, Aryl-niedrigalkyl,
Diaryl-niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Niedrigalkyl ist) oder mit einem Halogenester der Formel Hal.CO.R (worin
Hai ein Halogenatom rad R Niedrigalkoxy, Aryloxy oder
Aryl-niedrigalkoxy ist) umsetzt. Es wurde festgestellt,
daß als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel R.COOH, das in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet
wird, vorzugsweise gewöhnlich ein Halogenid (beispielsweise das Chlorid oder Bromid) oder ein Anhydrid
verwendet wird. Weitere Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Säure R.COQH, die verwendet werden können,
sind das Säureazid, gemischte Anhydride und wirksame Ester. Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I),
ρ
worin R die -COR-Gruppe ist, ebenso dadurch hergestellt
worin R die -COR-Gruppe ist, ebenso dadurch hergestellt
werden, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R
-11-209811/1809
ein Wasserstoffatom ist, mit der Säure R.GOOH in Gegenwart
eines bekannten Kondensierungsmittels (beispielsweise einem Carbodiimid) behandelt oder daß man zuerst
die Aminofunktion (beispielsweise durch Bilden des Phosphazoderivats oder des N-Carboxyanhydrids) aktiviert
und dann mit der Säure R.COOH umsetzt. Im Zusammenhang mit der Einführung der -OOR-Gruppe in eine Verbindung
der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, wird
in "Chemistry of the Amino Acids" von Greenstein und
Winitz (John Wiley & Sons. Inc., Publishers, 1961) Seiten 782-883 und 943-1108 Bezug genommen.
Wenn Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünscht
werden, worin -N V) ^ ein Ringsystem der Formel II(b)
oder II(c) bildet, R die -GOR-Gruppe und A ein
Niedrigalkylen- oder ein Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrest oder ein zweiwertiger Rest der Formel.
-N.OHg.CSC.CHp- ist, kann die Herstellung dadurch er-Acyl
folgen, daß man eine Mannich-Reaktion durchführt unter Verwendung von Formaldehyd, einer Verbindung der Formel
III(b) oder III(c) als sekundärem Amin und entweder eine Verbindung WH (worin W die oben bereits definierte Bedeutung
hat und daher WH als eine Verbindung angesehen werden kann, die durch Zugabe eines Wasserstoffatoms
zu dem Rest W. gebildet wird, wobei die Verbindung WH
-12-
209811/1809
ebenso eine geeignete reaktionsfähige Stelle der in der Literatur beschriebenen Art aufweist, um an der
Mannich-Reaktion teilzunehmen), oder einem Derivat von W, worin die Kette A bereits teilweise gebildet wurde
und dessen teilweise gebildete Kette eine Stelle der in der Literatur bekannten Art enthalt, um an der Mannich-Reaktion
teilzunehmen. Beispiele des zuletzt beschriebenen Derivattyps sind [\ß—CH,, fw·]—CO.CH* und
CwJ—N-CHp-C=CH, die Derivate bekannter Verbindungen
Acyl
sind oder nach Verfahren hergestellt werden können, die zur Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannt sind.
Der in der obigen Reaktion verwendete Formaldehyd kann in Form einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel oder
als Paraformaldehyd verwendet werden.
Die Tetrahydropyridin- und Piperidinverbindungen der all
O*-NHR2
gemeinen Formel (I), worin -ΝΓ) * ein Ringsystem der
Formel II(b) oder II(c), R die -COR-Gruppe und A eine
andere Bedeutung hat als das Oxim, Aminoguanidon oder substituiertes oder nicht substituiertes Hydrazon eines
Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrestes können in der Wdise hergestellt werden, daß man von einer Verbindung
der allgemeinen Formel
-13-209811/1809
K.CO.HN
a) XI(b)
ausgeht, worin T eine bekannte Prekursorgruppe für W
ist und mit einem anderen Molekül der in der Literatur
bekannten Art zur Bildung von W umsetzt· In diesem Zusammenhang wird auf folgende Standardwerke der organischen
Chemie Bezug genommen: Organic Chemistry von Paul Karrer (Elsevier Publishing Company, Inc., 1950); Organic
Chemistry von Fieser &Fieser (Reinhold Publishing Corporation,
1956); Chemistry of Carbon Compounds von Rodd (Elsevier), Amsterdam, 1951 - 1969); Heterocyclic Compounds
von Elderfield (John Wiley & Sons, Inc., 1950-1968); und Chemistry of the Heterocyclic Compounds von
Weissberger (Interscience, 1954)· Als Beispiele für T
können -COOAlkyl, -CO.CH2.OH und -CH2.CH(0Alkyl)2 erwähnt
werden, worin Alkyl einen Niedrigalkylrest darstellt.
Als Beispiele für Reaktionspartner, die für die Reaktion mit T bekannt sind, können erwähnt werden o-Phenylendiamin,
1-Naphthylhydrazin oder ein Gemisch von Formaldehyd und Ammoniak. Die Verbindungen der Formeln
XI(a) und XI(b) können nach an sich bekannten Verfahren zur Bildung ähnlicher Verbindungen hergestellt werden.
-14-209811/1809
Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) herzustellen, worin R ein Wasserstoffatom
ist und A eine aiidere Bedeutung als das Oxim, Arainoguanidon
oder substituiertes oder nicht substituiertes Hydrazon eines Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrestes hat,
unterwirft man eine entsprechende Verbindung der Formel
£ W3—A-N Γ) Λ (XII)
(worin W und R die in Zusammenhang mit der Formel (I)
definierten Bedeutungen haben, -N "T) Λ ein Ringsystem
der Formel
r R .
XIII(a) XIIKb) - XIII(c)
und Z eine für den Fachmann bekannte Schutzgruppe zum Schutz der Aminofunktion ist und A die unmittelbar vorausgehend
angegebenen Bedeutungen haben) der Hydrolyse, Hydrogenolyse oder einer anderen dem Fachmann zur Entfernung
der Schutzgruppe Z bekannten Reaktionen. Als Beispiele für Z seien Verbindungen erwähnt, worin Z die
Gruppe -CXiR und R Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Aryloxy (besonders Methyl, Äthoxy und Phenoxy) ist. Weitere
Beispiele für Z sind Benzyl, p-Toluolsulfonyl, Phtäalyl,
Trityl, Trifluoracetyl, Formyl und Benzylsulfonyl. Hin-
-15-209811/1809
sichtlich der Schutzgruppen sei auf "Advances in Organic Chemistry", 3, 191-294 (Interscience Publishers 1963)
und ebenso auf "Chemistry of the Amino Acids" von Greenstein und Winitz, Band 2, Seiten 885-924 (John Wiley &
Sons, Inc., 1961) Bezug genommen· Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) können nach den bereits gegebenen
Informationen, jedoch unter Verwendung des geeigneten Acylierungsmittels oder eines anderen Reagens zur Einführung
der Gruppe Z hergestellt werden.
In weiterer Hinsicht schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin A
die -NH.CO.(CH2)- Gruppe ist, worin η eine ganze Zahl von
1, 2 oder 3 ist, wozu man ein reaktionsfähiges Derivat
(wie vorausgehend beschrieben) einer Säure der Formel
2 HO.CO. (CH2) -N^T1 (XIV)
mit einem primären Amin der Formel
(XV)
/worin η « 1, 2 oder 3 ist,
NHR2 Λ
die Formel II(b) oder II(c) hat und W, R und
R die in Verbindung mit der Formel (I) definierten Bedeutungen
haben/, umsetzt.
-16-209811/1809
Die Erfindung schafft noch ein weiteres Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
O1W
-N Cn* ein Ringsystem der Formel II(b) oder II(c) ist,
ten Bedeutungen haben, Έτ die Gruppe -GOR ist, R die in
Verbindung mit der Formel (I) definierten Bedeutungen hat und A ein Niedrigalkylenrest oder der zweiwertige
Rest -NH.C0.(GH2)n- ist, worin η * 1, 2 oder 5 ist, wozu
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
C W J-A-QH (XVI)
(worin V und A die unmittelbar vorausgehend definierten Bedeutungen&aben) mit einer Verbindung der Formel III(b)
oder III(c) (worin R und R die unmittelbar vorausgehend
definierten Bedeutungen haben) umsetzt·
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Kickel, durchgeführt* Ein
organisches Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist,beispielsweise Xylol, Toluol oder Benzol,
wird gewöhnlich verwendet. Vorzugsweise wird die Reaktion in der Weise durchgeführt, daß man die Reaktionspartner
itt einem Wasser-nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Xylol, am Rückfluß erhitzt und das während der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation
entfernt· Sofern erforderlich, können reaktionsfähige
209811 /18Od ~17~
Öubstituentengruppen während der Reaktion blockiert und
später freigemacht werden.
Um eine Verbindung der Formel (I), worin -NQ
Ringsystem der Formel II(b) oder H(c) ist, W und R die in Verbindung mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
haben, R die Gruppe -0OR ist, worin R die in Verbindung
mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und A ein Monoketo-niedrigalkylenrest der Formel -00.(0H2)a- ist»
worin ra « 1 bis 5 ist, herzustellen, wird eine Verbindung
der Formel
£Wj-H . (XVII) mit einem Säurehalogenid der Formel
QNHR2
Λ (XVIII) R · ■
Λ (XVIII) R · ■
mittels Friedel-Kraft-Reaktion (Friedel-Crafts) acyliert.
Hinsichtlich Einzelheiten der Reaktion wird auf "The ' Friedel-Crafts and related reactions" von G.A. Olah,
Band 3 (Interecience Publishers, 1964) Bezug genommen.
Die oben ausgeführten Reaktionen werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen
inert ist, beispielsweise einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Propan-2-ol, Äther, Dioxan, Diaethylfor»-
aaid, Pyridin, Wasser, Dimethoxy-Äthan, Methylenchlerid,
209811/1809
ORIGINAL INSPECTED
2H4O8O
!Tetrahydrofuran und Essigsäure oder Gemische derartiger Lösungsmittel durchgeführt. Das zumeist geeignete Lösungsmittelsystem wird ausgewählt und ändert sich nach
den jeweils verwendeten Reaktionspartnern. Wenn erforderlich, kann Erhitzen der Reaktionspartner in Lösung
am Rückfluß durchgeführt werden und, wenn erforderlich, kann da· Erhitzen unter hohen Drücken ebenso verwendet
werden·
Venn man eine Verbindung der allgemeinen formel (I) hergestellt hat, kann es dann notwendig werden, einen oder
mehrere Substituenten in dem Molekül durch einen anderen
Substituenten innerhalb der für ihn in Verbindung mit der formel (I) angegebenen Bedeutungen umzuwandeln. Venn eine
/^vUHR2
Verbindung hergestellt wird, worin -HCj ^ das Pyridi-
niumringsystem der Formel II(a) ist, kann dieses selektiv
zu einem der anderen Ringsysteme des niedrigen Oxidationssustandes selektiv reduziert werden. Beispielsweise liefert die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid das
Tetrahydropypidin-Ringsystem der formel II(b). Andererseits liefert die katalytisehe Hydrierung,beispielsweise
in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Platinkatalysators,
oder die sorgfältige Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel (wie beispielsweise üthiuasluminiumayteid). y
das Pi&*rldin~Ringsystem der Fermel II(c). In ähnlicher
Veise kanTi, mw* eise Verbindung der formel (X) berge-
209811/1809 ~19~
INSPECTED
_ 19 -
O-NHR2
stellt ist, worin -N Zj ^ das Tetrahydropyridin-Ring-
systea der Formel II(b) ist, dieses ebenso zu dea Piperidin-Ringaystea der Forael H(o) reduziert werden.
Venn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt ist,
worin die Kette A eine oder sehr Carbonylfunktionen enthält, kann diese Kette selektiv reduziert werden· Bei«·
spielsweise kann, wenn A der Oxalylrest -CO.GO- ist, dieser unter Bilden Bedingungen, wie durch ein Hydridüber-
tragungsaittel (besonders Lithiuaaluainiuahydrid) unter
OH
Bildung des -CH-CHg-Restes reduziert werden· Venn A der
-CO-CH2-ReSt ist, kann dieser axt einea Alkaliaetallbor-
OH
ι
ι
hydrid unter Bildung des -CH.CHg-Restee redusiert werden.
Venn der Oxalylreet unter drastischeren Bedingungen reduziert wirft, erhält aan die Ithylenkette -OH2-
Venn eine Verbindung der Forael (I) hergestellt ist,
worin R die -COR-Gruppe ist» kann diese, soweit erforderlich, zu der Verbindung der Forael (I) hydrolysiert
werden, wenn R ein Wasserstoffatoa ist,und diese kann
kann unter Bildung einer Verbindung der Forael (I) uag·-
O- ·
setzt werden, worin R eine unterschiedliche d.h. andere
-COR-Gruppe ist·
Wenn eine Verbindung der Forael (I) hergestellt ist«
worin der Rest V einen oder aehrere Methoxyeubstituenten
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2U4080
aufweist, kann die Hydrolyse zu der entsprechenden Hydroxylverbindung in bekannter Weise durchgeführt werden·
Weiterhin kann, wenn der Rest W einen Nitrosubstituenten
aufweist, dieser in bekannter Weise zu der entsprechenden Aiainoverbindung reduziert werden, die ihrerseits
weiter acyliert oder alkyliert werden kann.
Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin W,
H1H und E die in Verbindung mit Formel (I) angegebenen
Bedeutungen haben, -N:^^ ein B^ßsy8*©111 d>er Formel
II(b) oder II(c) ist und A das Oxim, Aminoguanidon oder
substituierte oder nicht substituierte Hydrazon eines Monoketo-niedrigalkylenrestes ist, wird das entsprechende
Keton der allgemeinen Formel
NHR2
(XIX)
(worin W, R1, R2, R und
die unmittelbar vorausgehend definierten Bedeutungen
haben und η « 1 bis 5 ist) in das gewünschte Derivat
nach in der Literatur beschriebenen Verfahren umgewandelt. In dieser Hinsicht wird auf (1) Reagents for
Organic Synthesis von L. Fieser und M. Fieser (John Wiley &
Sons, Ins., 1967) Seite 434 und 479; (2) Britische Pa-
209811/1809 ~21~
fentschrift 1 223 491 und (3) A Scheme of Qualitative
Organic Analysis von F.J. Smith und E. Jones (Blackie &
Son Ltd., 1960) Seite 38 Bezug genommen.
Wenn gewünscht, können in irgendeiner der voraus beschriebenen Reaktionen die reaktionsfähigen Substituentengruppen
während der Reaktion blockiert und später freigemacht werden. Wie bereits erwähnt, enthalten die nach der
vorliegenden Erfindung geschaffenen neuartigen Tetrahydropyridin-
und Piperidinverbindungen ein basisches Stickstoffatom
und sie können daher Säureadditionssalze ait Säuren (besonders mit pharmazeutisch verträglichen Säuren)
oder quarternären Ammoniumsalzen, beispielsweise mit
Alkylhalogeniden oder Aralkylhalogeniden (besonders Methyljodid
oder Benzylchlorid oder -bromid) bilden. Die Säureadditionssalze
können entweder in situ während den voraus beschriebenen Verfahren gebildet und daraus isoliert
werden oder es kann eine freie Base mit der geeigneten Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels behandelt
und dann das Salz isoliert werden. Die quarternären Salze können durch Behandeln der freien Base mit
dem geeigneten Halogenid mit oder ohne ein Lösungsmittel hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt, enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung als Wirkstoffe eine Verbindung
der Formel (I)-, wie vorausgehend definiert, die fein,
-22-209811/1809
.22. 2H4080
beispielsweise durch eine Strahlmühle bearbeitet werden kann. Zusätzlich zu dem Wirkstoff können die Zubereitungen
ebenso einen nicht toxischen {Träger enthalten. Irgendein dem Fachmann bekannter Träger kann zur Herstellung
der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer solchen Zubereitung kann der Träger ein
Feststoff, eine Flüssigkeit oder das Gemisch eines Feststoffs
und einer Flüssigkeit sein. Feststoffe bilden Zubereitungen einschließlich Pulver, Tabletten und Kap*·
seln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ebenso als Geschaackstoffe,
Gleitmittel, Löslichmaoher, Suspendierungsmittel, Bindemittel
oder Tabletten-disintegrierende Mittel dienen; er kann ebenso ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern
ist der Träger ein fein verteilter Feetetoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten
wird der Wirkstoff mit des Träger mit den notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen gemischt
und in der gewünschten Form und Größe verdichtet. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99, insbesondere
10 bis 80$ Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonate, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker,
Laktose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein nieder
schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Die Bezeichnung "Zubereitung" wird hier so verwendet, daß sie die Formulierung
eines Wirkstoffs mit einem Einkapselungsmaterial
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2U4080
als Träger zur Bildung einer Kapsel beinhaltet, worin der Wirkstoff (nit oder ohne weitere !Träger) durch den
Träger umgeben ist, der so Bit den Wirkstoff in Verbindung steht. In ähnlicher Weise sind Cachetten in die
Verbindung eingeschlossen.
Zu Zubereitungen in steriler flüssiger Fora gehören sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und
Elixire, Der Wirkstoff kann in einen pharmazeutisch verträglichen sterilen flüssigen Träger, wie steriles Wasser,
sterilem organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden gelöst oder suspendiert werden. Vorzugsweise
wird ein flüssiger Träger verwendet, der zur parenteralen Injektion geeignet ist. Wo der Wirkstoff
ausreichend löslich ist, kann er in normaler Kochsalzlösung als Träger gelöst werden; wenn er hierzu zu unlöslich
ist, kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wäßrigem Propylenglycol
oder Polyathylenglycollosung, gelöst werden. Wäßriger Eropylenglycol mit einem Gehalt von 10 bis 75
Gew.£ Glycol ist im allgemeinen geeignet. In weiteren
Fällen können Zubereitungen dadurch hergestellt werden, daß man den fein verteilten Wirkstoff in wäßriger Stärke
oder Nstriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem
geeigneten Ul, beispielsweise Erdnussöl, dispergiert.
Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können intramuskulär,
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2U4080
intraperitonal oder subcutan injiziert werden. In vielen
Fällen kann eine Verbindung, die oral wirksam ist, oral entweder in flüssiger oder fester Form verabfolgt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung in die Form einer Dosierungseinheit gebracht. In solcher Form
ist die Zubereitung in Dosierungseinheiten unterteilt, wobei sie geeignete Mengen^irkstoff enthält; Die Dosierungseinheit sform kann eine verpackte Zubereitung sein,
wobei die Verpackung spezifische Mengen an Zubereitungen
enthält, beispielsweise verpackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen. Die Form der Dosierungseinheit kann eine
Kapsel, eine Caohette oder eine !Tablette selbst sein oder sie kann in geeigneter Anzahl von irgendeiner dieser
Formen in verpackter Form darstellen. Die Menge des Wirkstoffs in einer Dosierungseinheit der Zubereitung
kann von 5 »g oder weniger bis 500 oder mehr varrieren
oder nach dem geweiligen Bedarf und der Aktivität des
Wirkstoffe eingestellt werden. Die Erfindung beinhaltet ebenso die Verbindungen ohne Träger, sofern die Verbindungen
in Form von Dosierungeeinheiten vorliegen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung,
ohne eie einzuschränken.
—25-209811/1809
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l-/2-(üyolohexyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin
2-Cyclohexyläthyrbromid (1,9 g) in dimethylformamid (10 ml)
wurden zu 4-Benzamidopiperidin (2,2 g), Diisopropylamin (4 ml) und einer Spur Natriumiodid in Dimethylformamid (10 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde bei 7O0C 16 Stunden erhitzt, gekühlt,
in Wasser gegossen und mit Methylenohlorid extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und
der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung des bezeichneten Produkts (1,25 g)l Schmelzpunkt 174-
Analyse*
Die Bruttoformel für O20ELqN2O
erfordert, f> ι 76,4 C, 9,6 H, 8,9 Nj gefunden , $ t 76,4 C, 9,5 H, 8,9 N.
erfordert, f> ι 76,4 C, 9,6 H, 8,9 Nj gefunden , $ t 76,4 C, 9,5 H, 8,9 N.
l-/2"-5»4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-4-acetamidopyridinium.1odid
l-(2-Jodäthyl)-3,4-dimethoxybenzol (29,3 g) und 4-Acetamidopyridin
(14,0 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurden 2,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Das erhaltene kristalline Material
wurde geBammelt und aus Äthanol umkristallisiert unter
Bildung der bezeichneten Verbindung (29»1 g)I Schmelzpunkt
201-2020C.
209811/1809 ~2?~
Analyse t
Die Bruttoformel für O17Hp1JN2O,
erfordert, 56» 47,7 C, 4,9 H, 6,5 $> Nj gefunden, # * 47,9 C, 4,9 H, 6,3 fi N.
erfordert, 56» 47,7 C, 4,9 H, 6,5 $> Nj gefunden, # * 47,9 C, 4,9 H, 6,3 fi N.
1-
Cz-
(314-Dimet ho xy phenyl) -äthylQ -4-acet amidopiperidin
Das quarternäre Salz von Beispiel 2 (50 g) und W7 Raney
Nickel (ca. 30 g) in Äthanol (600 ml), das Triäthylamin (13,1 g) enthielt, wurde bei 49 atü und 800C 4 Stunden hydriert.
Das PiItrat wurde naoh Entfernung des Katalysators zur Trockne verdampft. Triturieren des Rückstands mit 2N
Natriumhydroxidlösung verursachte das Auskristallisieren von 30,1 g der bezeichneten Verbindung; Schmelzpunkt 152-154°C.
Analyse:
Die Bruttoformel für 0!7H24N2O5
erfordert, # t 66,6,0, 8,6 H, 9,1 # Nj gefunden, $ ι 66,4 C, 8,6 H, 9,1 S* N.
erfordert, # t 66,6,0, 8,6 H, 9,1 # Nj gefunden, $ ι 66,4 C, 8,6 H, 9,1 S* N.
1- C2- (3.4-Diaethoxyphenyl) -äthvll -4-aminopiperidin
Die Azet amido verbindung von Beispiel 3 (2,5 g) in 2N Salzsäure (25 ml) wurde 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte
Lösung wurde basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Naoh Verdampfen der gewaschenen und getrockneten
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Extrakte erhielt man ein Ülf das mit äthanolischer Salzsäure
behandelt wurde unter Bildung von 1,67 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als deren Dihydrochloridj
Schmelzpunkt 260-263°C.
Analyse t
Die Bruttoformel für Ci5H24N2°2
erfordert, $> t 53,3 C, 7,8 H, 8,3 # Nj
gefunden, # t 53,4 C, 7,7 H, 8,3 # N.
1-Γ2-(3.4-Dimethoxyphenvl)-äthyl3-4-benzamidopip eridin
Das AmindihydroChlorid von Beispiel 4 (2,0 g) in Methylenchlorid
(100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,76 g) in Wasser (50 ml) gerührt. Benzoylchlorid (1,8 al) in Methylenchlorid
(20 ml) wurde langsam tropfenweise zugegeben. Das Rühren wur de 2 Stunden fortgesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und ait Methylenchlorid extrahiert. Durch Verdampfen
der gewaschenen und getrockneten Methylenchloridechichten
erhielt »an ein öl, dae aus Äthanol uakristalliiiert wurde
unter Bildung von 1,80 g der bezeichneten Verbindung} Schmelzpunkt 194-195°C.
Analyseι
Di· Bruttoformel für G22H28I3O2
erfordert, + ι 71,7 C, 7,7 H, 7,6 * ff|
gefunden, % t 71>7 ö, 7,7 H, 7,5 # £·
209811/1809 -29-
te
l-C2~(5.4-DimethoxypIienyl)-äthyl3-4-(2-chlorT3en2; amido )-piperidin
Die bezeichnete Verbindung als Hydrochlorid (Schmelzpunkt
250-2520C) wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung
von Beispiel 5 hergestellt, wobei jedoch jo-Chlorbenzoylchlorid
anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde.
Analyses
Die Bruttoformel für O22H26Cl NgO,
erfordert, # : 60,3 H, 6,2 H, 6,4 $ Nj
gefunden, # : 60,2 C, 6,1 H, 6,3 # N.
1-O>~ (3 * 4-Dinethoxyphenyl) -äthyj -4-piperonylamidopiperidin
Das Hydrochioriddihydrat der bezeichneten Verbindung (Schmelzpunkt
285-288°G) wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung von Beispiel 5 hergestellt, wobei man jedoch Piperonyloylchlorid
anstelle von Benzoylchlorid verwendete.
Analyse t
Die Bruttoformel für C 22H28H2°5·HC1#2H2°
erfordert, + » 57,0 C, 6,8 H, 5,8 ?6 Nj
gefunden, t ι 57,1 C, 6,8 H, 5,7 Io N.
20981 1/1809 -30-
von Beispiel 1 hergestellt, ausgenommen, daß 3»4»5-Trimethoxyphenethylchlorid
anstelle von Cyclohexyläthylbromid verwendet wurde. Es wurde die in der Überschrift bezeichnete Verbindung
als Monohydrat (1,2 g) erhalten; Schmelzpunkt 193 1940C.
Analyse:
Die Bruttoformel für C2OH3ON2°4'H2°
erfordert, # : 66,4 C, 7,5 H, 6,7 $ Nj
gefunden , i> ι 66,7 C, 7,6 H, 6,9 # N.
1- f2- (314-Dihydroxyphenvl) -äthyj -4-benzamidopiperidin
4-Benzamido-l- Q- (3»4-dimethoxyphenyl) -äthyl^piperidin
(12,2 g) in trockenem Methylenchlorid (400 ml) wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von Bortribromid (40 g)
in trockenem Methylenchlorid (120 ml) bei -500C zugegeben·
Das Eeaktionegemisch wurde 43 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann wurde Wasser unter Rühren zugegeben. Die erhaltene
Ausfällung wurde gesammelt und aus Äthanol auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhielt
man die bezeichnete Verbindung als das Hydrobromidhemihydrat (6»0 g)j Schmelzpunkt 256 - 2570C
-31-
2U9811/1809
21U080
Analyse:
Die Bruttoformel für C20H24N2O3.HBr.
erfordert, # : 55,8 C, 6,1 H, 6,5 % N? gefunden, # t 56,1 G, 5,9 H, 6,4 H.
erfordert, # : 55,8 C, 6,1 H, 6,5 % N? gefunden, # t 56,1 G, 5,9 H, 6,4 H.
Beispiel 10
l-Phenacyl-4-benzamidopiperidin
Phenacylbromid (2g), 4-Benzamidopiperidin (2 g) und Kaliumcarbonat
(2g) in Isopropanol (25 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Peststoff wurde filtriert, in
Wasser suspendiert und erneut filtriert, wodurch man das Produkt (1,57 g) erhielt} Schmelzpunkt 1680O.
Analyses
Die Bruttoformel für C20H22N2O2
erfordert, * t 74,5 C, 6,9 H, 8,7 1· Nj gefunden, i> 1 74,4 C, 6,8 H, 8,8 £ N.
erfordert, * t 74,5 C, 6,9 H, 8,7 1· Nj gefunden, i> 1 74,4 C, 6,8 H, 8,8 £ N.
1- (^- (3t 4-Dihydroxyphenyl) — 2—oxoäthylj—4—benz*""idopiperidin
Ein G-emisoh von 3,4-Dihydroxyphenacylchlorid (18,65 g) 4-Benzamidopiperidin
(20,40 g) und Kaliumcarbonat (20,7 g) in Isopropanol (400 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß gerührt,
gekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde in Wasser suspendiert, 30 Hinuten gerührt und erneut unter Bildung
-32-209811/1809
21U080
des Produkts als Viertelhydrat (11,24 g) filtriert; Schmelzpunkt 219,5°C (Zerfall).
Analyse t
Die Bruttoformel für 020Η22Ν204·^4 H2°
erfordert, i» ι 66,9 C, 6,3 H, 7,8 $>
N| gefunden , # t 66,8 C, 6,2 H, 7,5 £ N.
Beispiel 12
l-f2-(l-Naphtyl)-äthyfl-4-benzamidopiperidin
l-(2-BromäthylNaphthalin (3,0 g) wurde zu einer Lösung von
4-Benzamidopiperidin (3,0 g), Di-isopropylamin (4 ml) und
einer Spur Natriumiodid in Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 700C über Nacht erhitzt, dann in
Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und der
Rückstand aus Benzol umkristallisiert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (3»0 g)| Schmelzpunkt
160-1620C.
Analyse:
Die Bruttoformel für 024H26H2°
erfordert, Ji t 80,4 G, 7t3 H, 7,8 * N| gefunden , Jt t 80,5 C, 7,4 H, 7,5 l· N.
erfordert, Ji t 80,4 G, 7t3 H, 7,8 * N| gefunden , Jt t 80,5 C, 7,4 H, 7,5 l· N.
-33-
209811/1809
1— fip— (2—Naphthyl)— äthy33—4— benzamidopiperidin
Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise wie die Verbindung von Beispiel 12 hergestellt, wobei jedoch 2-(2-Bromäthyl)-naphthalin
anstelle des 1-Isomer verwendet wurde. Das Produkt
(Schmelzpunkt 190-1930C) "wurde aus Isopropanol· umkristallisiert·
Analyse t
Die Bruttoformel für G24H26N2°
erfordert, jC t 80,4 0, 7,3 H, 7,8 $> N; gefunden , # $ 80,5 C, 7,5 H, 7,7 # N.
erfordert, jC t 80,4 0, 7,3 H, 7,8 $> N; gefunden , # $ 80,5 C, 7,5 H, 7,7 # N.
1-p?-(3-Indenyl)-äthyl3-4-benzamidopiperidin
3-(2-BromäthylHnden (1,12 g), 4-Benzamidopiperidin (1,02 g)
und Kaliumcarbonat (1,38 g) wurden am Rückfluß in Isopropanol (25 ml) 24 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und
das Filtrat verdampft. Durch Triturieren des Rückstands mit
Äther erhielt man einen Feststoff, der zweimal aus wässrigem
Äthanol umkristallisiert wurde unter Bildung der bezeichneten Verbindung) Schmelzpunkt 148-1490O.
Analyses
Die Bruttoformel für O25H26N2O
erfordert, i> 1 79,7 0, 7,6 H, 8,1 Ji Nj
gefunden , $ % 79,7 0, 7,6 H, 8,0 # N.
209811/1809 ~3A~
!-/£-( 3-IndenylHiropylT-^-benzamidopiperidin
Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel 14 hergestellt, wobei man jedoch 3-(3-Brompropylj
inden anstelle von 3-(2-Bromäthylfinden verwendete. Die bezeichnete
Verbindung wurde aus Isopropanol auskristallisiert j Schmelzpunkt 157-ΪΒ°0.
Analyse!
Die Bruttoformel für C24H23N2O
erfordert, # t 80,0 C, 7,8 H, 7,8 i» Nj gefunden , $> t 79,8 G, 8,1 H, 7,7 # N.
erfordert, # t 80,0 C, 7,8 H, 7,8 i» Nj gefunden , $> t 79,8 G, 8,1 H, 7,7 # N.
1-/2- (4-Pyridvl) -äthy:i7-4-benzamidopiperidin
Ein Gemisch von 4-Vinylpyridin (578 mg), 4-Benzamidopiperidin
(1,02 g), Essigsäure (330 mg) und Methanol (5 ml) wurde 8 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt und verdampft. Der
Rückstand wurde in Wasser mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und der erhaltene Feststoff gesammelt. Durch Umkristallisieren
aus wässrigem Äthanol erhielt man das Produkt (1,24 g)j Schmelzpunkt 193-1950C
Analyse:
Die Bruttoformel cigH23N3°
erfordert, % t 73,75 C, 7,4 H, 13,3 £ Nj
gefunden , # » 73,3 G, 7,4 H, 13,3 # N.
209811/1809 ~35~
TH
1- &- (4-Pyrimidinyl) -äthyll-4-benzamidopiperidin
4-Benzamidopiperidinhydrochlorid (2,4 g), Wasser (1,0 ml), 4-Methylpyrimidin (0,94 g) und 39,4 °/° wässriges Formaldehyd
(0,80 ml) wurden in der angegebenen Reihenfolge gemischt und auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und dann über Nacht bei
Raumwärme stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung auf pH8 gebracht und mit Chloroform
extrahiert. Das Verdampfen der getrockneten Extrakte lieferte einen Feststoff, der in Äthanol gelöst und mit äthanolischer
Salzsäure gerade sauer gemacht wurde. Nach Kühlen erfolgte das Auskristallisieren und durch Umkristallisieren
anß Äthanol erhielt man das Hydrochioridproduktj Schmelzpunkt
221-2220C.
Analyses
Die Bruttoformel C18H22N-O.HCl
erfordert, $ t 62,35 C, 6,7 H, 16,1 $ N;
gefunden , # : 62,3 C, 6,8 H, 15,9 # N.
1-Γ2-(4-Imidazolyl)-äthyl3-4-benzamidopiperidin
(a) 4-Benzamidopiperidin (2,4 g) in Äthanol (15 ml) wurde
zu Hydroxymethylvinylketon (2,0 g) zugegeben. Es lief eine
-36-20981 1 /1803
exotherme Reaktion ab und das Auskristallisieren erfolgte
nach Kühlen unter Bildung von 2-(4-Benzamidopiperidino)-äthylhydroxymethylketon;
Schmelzpunkt 154-1550C. Analyseι
Die Bruttoformel 0i6H22N2°3
erfordert, £ : 66,2 C, 7,6 H, 9t65 i>
N;
gefunden , i* χ 65,9 C, 7,7 H, 9,5 # N.
(b) Das vorausgehende Produkt (3,0 g) in Äthanol (10 ml)
wurde zu einem Gemisch von Kupfer(II)-acetat (5 g), 0,880
Ammoniak (40 ml) und 40 #-igem, wässrigem Formaldehyd (3 ml)
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Kupfersalz wurde gesammelt, in heißem Wasser
suspendiert und auf pH3 gebracht. Schwefelwasserstoff wurde solange durchgeleitet bis keine weitere Ausfällung erfolgt}
dann wurde das Geaisoh filtriert und das PiItrat verdampft.
Das Triturieren des Rückstands mit Äthanol ergab das Produkt
als DihydroChloridhydrat ι Schmelzpunkt 228-2300C.
Analyse t
Die Bruttoformel C17H22N+O.2HCl.HgO
erfordert, # ι 52,4 C, 6,7 H, 14,4 t N| gefunden , # t 52,45 C, 6,7 H, 14,4 H.
erfordert, # ι 52,4 C, 6,7 H, 14,4 t N| gefunden , # t 52,45 C, 6,7 H, 14,4 H.
-37-
209811/1809
— JZ0- _
'J I I
l-(Pyrrol-2-oxalyl)-4-benzamidopiperidin Eine Lösung von wieder destilliertem Pyrrol (13,4 g) in
Äther (50 ml) wurde zu einer Lösung von Oxalylchlorid (20 ml) in Äther (250 ml) unter Rühren bei -500C zugegeben. Das Rühren
und Kühlen wurde 1 Stunde beibehalten, dann wurde die Lösung in ein kräftig gerührtes Gemisch von Natriumbicarbonat
(100 g) in Wasser (600 ml) und 4-Benzamidopiperidin
(80 g) in Chloroform (400 ml) gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden bei 0° gehalten, dann wurde der Feststoff
abfiltriert und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert unter Bildung des Hydratprodukts (80 g); Schmelzpunkt 124-1250C
Analyse:
Die Bruttoformel Ο-^Η-^ςϊΤ,Ο,.Β^Ο
erfordert, $ : 63,0 C, 6,2 H, 12,2 Nj gefunden , <fi : 63,0 C, 6,2 H, 12,2 N.
erfordert, $ : 63,0 C, 6,2 H, 12,2 Nj gefunden , <fi : 63,0 C, 6,2 H, 12,2 N.
l-/2'-Hydroxy-2-(2-pyrryl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin
Das Produkt von Beispiel 19 (3,4 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(1,9 g) in"Tetrahydrofuran (100 ml) unter Rühren zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wurde die Suspension am Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Wasser (5,5 ml) wurde tropfenweise
zugegeben und das anorganische Material abfiltriert. Das Verdampfen des JPiltrats und Umkristallisieren des Rückstands
aus Äthanol lieferte das Produkt (2,5 g)J Schmelzpunkt 138-1390C
209811/1809
Analyse:
Die Bruttoformel G,oH0,N-Q0
erfordert, # : 69,0 G, 7,4 H, 13,4 Ν}
gefunden, # : 69,1 O, 7,7 H, 13,2 N,
l-/3-(l-Phenyl-5-methylp;yrazol-4-yl)-3-O3:opropyl7-4-benzamidopiperidin
4-Acetyl-5-methyl-1-phenylpyrazol (4f0 g), 4-Benzamidopiperidin
(4,08 g), konzentrierte Salzsäure (3,0 ml) und Paraformaldehyd (1,8 g) wurden in Äthanol (50 ml) gelb* et und
24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Iiösung wurde konzentriert und Wasser zur Einleitung der Kristallisation zugegeben.
Durch Umkristallisieren des rohen Produkts (4,27 g) aus Ieopropanol
erhielt man das Hydrochlorid-hydratj Schmelzpunkt
181-1830C
Analyse:
Die Bruttoformel G01-H0OIi,.O0.HCl.H0O
do do 4 d d
erfordert, # : 63,75 C, 6,6 H, 11,9 Nj
gefunden , # ί 63,8 C, 6,6 H, 12,05 IT,
1-/2- (3-Benzo/¥7thienyl) -äthyl?^-benzamidoptoridin
(a) 3-(2-Hydroxyäthyl)benzo^V7thiophen (2,8 g) in wasserfreiem
Pyridin (31 ml) wurde bei -150C gerührt während ParatoluQlsulphonylchlorid
(3t29 g) portionsweise zugegeben wurde.
Eine Stunde später wurde Wasser zugegeben, wobei die
209811/1809
Temperatur unter -1O0C gehalten wurde. Die wässrige Schicht
wurde abdekantiert und das rückständige öl in Methanol gelöst und bei O0C über Nacht gehalten, worauf 3-(2-Hydroxyäthyl)feenzo^f"b_ythiphen-para-toluolsulphonat
(1,71 g), Schmelzpunkt 56 - 580C,auskristallisierte.
Analyset
Die Bruttoformel σιγΗΐ6Ο3δ2
erfordert, f> t 61,4 C, 4,85 H|
gefunden, 5* s 61,3 C, 4,8 H.
erfordert, f> t 61,4 C, 4,85 H|
gefunden, 5* s 61,3 C, 4,8 H.
(b) Ein Gemisch des vorangehenden Tosylats (1,25 g), 4-Benzamidopiperidin
(0,77 g) und Kaliumcarbonat (1,04 g) in Isopropanol (19 ml) wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das
heiß* Reakt ionsgemis oh wurde filtriert und das Filtrat kühlen
lassen. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol, das
gerade mit äthanolisoher Salzsäure sauer gemacht wurde,umkristallisiert
unter Bildung des Hydro chlor id-hemihydrat}
Schmelzpunkt 242-2450C,
Analyse*
Die Bruttoformel C22H24N2OS. HCl. V2H20
erfordert, # ι 64,45 C, 6,4 H, 6,8 Nj
gefunden , % : 64,4 C, 6,2 H, 7,1 N.
l-/2*-( 2-Ohinolyl) -äthylT^-benzamidopiperidin
2-(2-Hydroxyäthyl)-chinolyl (5,0 g) in !thionylchlorid (15 ml) wurde 30 Minuten bei 500C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid
wurde entfernt und der Rückstand wurde zu 4-Benzamidopiperidln
(4,74- g) und Kaliumcarbonat (12,0 g) in Dimethyl»
2 0 9811/1809 -40-
2H4080
formamid (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wurde 18
Stunden am Rückfluß gerührt, gekühlt und mit Wasser und Äther geschüttelt. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und
verdampft und der Rückstand in Azetonitril mit trockenem Chlorwasserstoff angesäuert unter Bildung des Produkts als
Dihydrochlorid; Schmelzpunkt 1980C (Zerfall).
Analyse»
Die Bruttoformel C25H25N5O.2HCl
erfordert, # : 63,9 C, 6,3 H, 9,7 Nj
gefunden , # » 63,7 C, 6,3 H, 9,7 N.
l-/N-(5-Äthoxycarbonyl--4-phenylthiazol~2~yl)~carbamoylmethyl7-4-benzamidopiperidin
Ein Gemisch von 2-(3-Chloracetamido)-5-äthoxycarbonyl-4-phenylthiazol
(3,25 g), 4-Benzamidopiperidin (2,04 g) und Triäthylamin (1,11 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Eis wurden zugegeben und der Peststoff abfiltriert. Durch ümkristalliesieren
aus Äthanol erhielt man das Produkt (2,95 g)jSchmelzpunkt
189-1900C.
Analyse:
Die Bruttoformel O26H28N4O4S
erfordert , # ι 63,4 C, 5,7 H, 11,4 Nj
gefunden , % : 63,5 C, 5,7 H, 11,25 N.
1-/ΈΓ- (2-Methylphenyl )-oarbamoyläthyl7-4~benzamidopiperidin
-41-209811/1809
214408G
HO
HO
Ein Gemisch von 3-Chlorpropion-o-toluidid (2,0 g), 4-Benzamidopiperidin
(2,0 g) und Kaliumcarbonat (2,76 g) in Isopropanol (50 ml) .wurde gerühz't und am Rückfluß 18 Stunden
erhitzt. Das heiße Gemisch wurde filtriert und das Filtrat abkühlen lassen. Das Produkt (1,85 g), Schmelzpunkt 195-1970C,
kristallisierte aus.
Analyse t
Analyse t
Die Bruttoformel G22H27H3°2
erfordert , £ : 72,3 C, 7,45 H, 11,5 Nj
gefunden , $> % 72,6 C, 7,5 H, 11,5 N.
l-/4-(N-Propionyl-IJ-/21 6~dichlorophenyl7-amino)-but-2-ynl-yl7-4-benzamidopiperidin
(a) 2,6-Dichloranilin (27,75 g) in Pyridin (100 ml) wurde
gerührt und mit Eis gekühlt während Propionylchlorid (17,5g) tropfenweise zugegeben wurde. Das Rühren wurde 1 Stunde
fortgesetzt, dann wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat verdampft. Durch Triturieren mit Äther/Wasser erhielt man einen weißen Feststoff (27,35 g)> der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde unter Bildung von 2,6-Dichlorpropionanilid (21,35 g)I Schmelzpunkt 155-1570C
fortgesetzt, dann wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat verdampft. Durch Triturieren mit Äther/Wasser erhielt man einen weißen Feststoff (27,35 g)> der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde unter Bildung von 2,6-Dichlorpropionanilid (21,35 g)I Schmelzpunkt 155-1570C
Analyse»
Die Bruttoformel C9H9Cl2NO
erfordert , # : 49,8 C, 4,1 H, 32,4 Cl |
gefunden , 96 i 49,8 C, 4,25 H, 32,5 Cl.
-42-209811/1809
2U4080
(b) Das vorausgehende Amid (3,59 g), suspendiert in trockenem Äther (25 ml) wurde unter Rühren zu Natriumamid zugegeben,
das aus Natrium (420 mg) in flüssigem Ammoniak (ca.40ml) hergestellt wurde. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt,
dann wurde Propargylbromid (2,16 g) in Äther (5 ml) langsam zugegeben· Man ließ das Ammoniak verdampfen und Wasser wurde
zugegeben. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äther extrahiert und die kombinierten Ätherschichten wurden getrocknet
und verdampft. Umkristallisieren des Rückstands aus leichtpetrolium (Siedepunkt 60-800O) lieferte N-Propargyl-2,6-dichlorpropionanilid
(3,02 g)$ Schmelzpunkt 78-79°C Analyse:
Die Bruttoformel ci2HiiC12li0
erfordert, <f> t · 56,3 0, 4,3 H, 27,7 Cl?
gefunden , $> : 56,1 C, 4,4 H, 27,6 01.
(c) Ein Gemisch des vorausgehenden Acetylen (2,56 g) mit 4-Benzamidopiperidin (2,04 g), formaldehyd (330 mg) und
Kupfer(I)-ohlorid (20 mg) in Dioxan (10 ml) wurde auf dem Dampfbad 3»5 Stunden erhitzt, dann gekühlt und verdampft.
Das Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol-Leiehtpetrolium ergab das Produkt (2,36 g)j Schmelzpunkt 1360C,
Analyseι
Die Bruttoformei C25H27G12]!i3O2
erfordert, £ t 63,6 C, 5,8 H, 8,9 #1 gefunden , £ t 63,7 C, 5,7 H, 8,9 H.
erfordert, £ t 63,6 C, 5,8 H, 8,9 #1 gefunden , £ t 63,7 C, 5,7 H, 8,9 H.
-43-
2G9811/1809
ORJGiNAL iNSPBCTBD
l-/X-(4-Aoetamidophenoxy)-2-hydrox:yT3rop-3-yl7-4-benzamidopiperidin
Eine Lösung von 2,3-Epoxy-l-(4-äcetamidophenoxy)-propan (5,18 g) und 4-Benzamidopiperidin (6,13 g) in Isopropanol
(250 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt und ein weißer, kristalliner Feststoff wurde abfiltriert (8,90 g).
Dieser wurde aus Isopropanol umkristallisiert unter Bildung von 7,41 g der bezeichneten Verbindung als Viertelhydrat j
Schmelzpunkt 226-2280C.
Analyse t
Die Bruttoformel C23H29N3O4.^ H2O
erfordert , $> ι 66,4 C, 7,15 H, 10,1 Nj
gefunden , <j> t 66,35 C, 7,1 H, 10,1 N.
1- (5-Aeetamido-2-hydroxybenzyl)-4-benzamidopiperidJLn
4-Ac et amido phenol (1,51 g) und 39,4 i> wässriges Formaldehyd
(1,25 ml) wurden in 50^-igem, wässrigem Äthanol gelöst, und
4-Benzamidopiperidin (2,04 g) wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung würde am Bückfluß 30 Hinuten erhitzt und dann über
Nacht bei Rauntemperatür stehen gelassen. Der weiße Feststoff
wurde gesammelt und durch Suspendieren in kochendem Äthanol geriifiigt und filtriert unter Bildung der bezeichnetet
Verbindung (1,32 g)} Schmelzpunkt 2420G.
JLnalyööi
gefunden , i ι
68,15 C, 7,1 H, 11,3 N.
209811/1009 -44~
ORiQINAL INSPECTED
21U080
- Vr-
1-/4- (4-l*luorphenyl)-4-o:gobutyl7-4-Benzamidopiperiflin
4-Benzamidopiperidin (2,0 g), 4'-Öhlor-p-fluor~butyrophenol
(1,0 g) und eine Spur von Natriumyodid in Dimethylformamid
(5 ml) wurde 18 Stunden bei 700C gehalten. Naoh Kühlen wurde
der Feststoff, der sich abtrennte, gesammelt, in Wasser suspendiert
und erneut filtriert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhielt man die bezeichnete Verbindung (0,52g)}
Schmelzpunkt 161-1620O.
Analyseι
Die Bruttoformel O22H2^FN2O2
erfordert , <fi ι 71,7 C, 6,8 H, 7,6 Nj gefunden , ί ι 71,9 C, 6,85 H, 7,5 N.
erfordert , <fi ι 71,7 C, 6,8 H, 7,6 Nj gefunden , ί ι 71,9 C, 6,85 H, 7,5 N.
l-/2*-(3-Benz/g 7indolyl)-äthyl7-4-bengamidopiperidin
(a) 4-Bensamidopiperidin (62 g) wurde zu einer Suspension von 1,1 g Kupfer(II)-aoetat und 9,5 g Paraformaldehyd in
300 ml trockenem Dioxan, danach Propiolaldehyddiethylacetajfc
(38,6 g) zugegeben. Das Rühren wurde 24 Stunden bei 800C
unter Stickstoff fortgesetzt. Das heiße Reaktionsgemlsoh wurde filtriert und das Filtrat verdampft. Das Umkristallisieren
des festen Rückstands auf Xthylacetat-Petroläther (Siedepunkt 60-800C) lieferte 4-Benzamido-l-(4,4-diäthoxybut-2-ynyl)-piperidin
alB farblose, glänzende Plättchen (84,6 g)j Schmelzpunkt 1300C.
-45-
20981 1 /1809
2H4080
Analyses
Die Bruttoformel O0nH00N0O,
erfordert , % : 69,7 0, 8,2 H, 8,1 Nj
gefunden ,' # : 69,5 C, 8,3 H, 8,3 Νβ
(b) Das vorausgehende Produkt (70 g) in absolutem Äthanol
(11) wurde in Gegenwart eines 10$-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator
(7 g) bei 3,5 atü Wasserstoffdruck 30 Minuten
hydriert. Das Verdampfen des Mitrats nach Entfernen des Katalysators und Umkristallisieren des Rückstands aus Petroläther
(Siedepunkt 60-800C) lieferte l-(4,4-Diäthoxybutyl)-4-benzamidopiperidin
als farblose Plättchen (61,29 g)» Schmelzpunkt 95°O„
Analyse:
Die Bruttoformel O20H52N2O,
erfordert, <$> : 68,9 C, 9,3 H, 8,0 Nj
gefunden , # : 69,0 C, 9,2 H, 8,2 N.
(c) l-(4.4-Diäthoxybutyl)-4-benzamidopiperidin (3,48 g)
wurde portionsweise zu einer Lösung von 1-Naphtylhydrazinhydrochlorid
(1,95 g) in 25$-iger, wässriger Essigsäure (15 ml) unter Rühren bei 800G zugegeben. Das Rühren und Erhitzen
wurde 2,5 Stunden fortgesetzt,, dann wurde das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, um das Rohprodukt
(1,28 g) auszufällen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte die bezeichnete Verbindung als Hydrochiorid-hemihydratj
Schmelzpunkt 2850C (Zerfall). Analyset
Die Bruttoformel C3^27N3O.HCl.V2H20
erfordert, $> : 70,5 C, 6,6 H, 9,3 Nj
gefunden , Jt : 70,2 C, 6,75 H, 9,2 N.
209811/1809 -46~
1-/2- (2-Pyridyl) -ätnyl7-4-"benzamiaopJ-peridin
Ein Gemisch von 2-Vinylpyridin (5,78 g), 4-Benzamidopiperidin
(10,20 g) und Essigsäure (3,30 g) in Methanol (50 ml) wird 8 Stunden am Rüokfluß erhitzt. Daß Methanol wurde unter
reduziertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, gekühlt und mit Kaliumcarbonat zur Auefällung der
freien Base basisch gemacht. Der Feststoff in Äthanol wurde mit äthanolisoher Salzsäure gerade sauer gemacht, wodurch
man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als Dihydrochlorid, Viertelhydrat (13,12 g) erhält\ Schmelzpunkt
202-2030O.
Analyse:
Die Bruttoformel O19H23H3O.2H01.y4HgO
erfordert, Ji 1 59,0 0, 6,9 H, 10,9 N|
Gefunden , # \ 58,95 C, 6,6 H, 10,9 N.
1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-benzamidopiperidin
Natriumborhydrid (6,00 g) in 0,2N NaOH-Lösung (60 ml) wurde
tropfenweise zu einer Lösung von l-(2-Phenyl-2-oxoäthyl)-4-benzamidopiperidin
(4,83 g) in Methanol (300 ml) unter Rühren zugegeben. Nachdem man die Lösung 2 Stunden am Rückfluß
gehalten hatte, wurde sie filtriert und das Piltrat auf ungefähr 100 ml konzentriert, worauf das Produkt unter Bildung
der bezeichneten Verbindung auskristallisiertej Schmelzpunkt
178-1800C.
Analyse:
Die Bruttoformel C20H24N2°2
209811/1809 -47- .
erfordert , $6 \ 74,0 C, 7,5 H, 8,6 Hf
gefunden , <£ ι 74,1 0, 7,5 H, 8,6 U.
1-/2- (5-Phenvlthien-2-yl) -äthylT-^-benzamidopiperidin
(a) Butyllithium wurde aus Lithium (8,6 g) in Äther (300 ml)
und Butylbromid (68,5 g) bei -100C hergestellt. Sicht umgesetztes
lithium wurde abfiltriert und eine ätherische Lösung von 2-Phaüjj.thiophen (52,25 g) zugegeben. Das Gemisch
wurde 1 Stunde am Rückfluß gehalten und dann auf 5°C gekühlt, Äthylenoxid (15 g) in Äther (JO ml) wurde tropfenweise zugegeben
und das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß gehalten, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Wasser,
danach verdünnte Salzsäure wurden zugegeben und die wässrige Schicht mit frischem Äther extrahiert. Das Verdampfen der
zusammengegebenen gewaschenen und getrockneten Ätherschichten ergab einen festen Rückstand, der aus Benzol-Leichtpetrolium
umkristallisiert wurde unter Bildung von 2-(2-Hydroxyäthyl)-5-phenylthiphen (31,6 g)| Schmelzpunkt 71-720C.
(b) Das vorausgehende Produkt (6,12 g) in Pyridin (50 ml) wurde bei -20°C gerührt während p-Toluol-sulphonylchlorid
(6,30 g) zugegeben wurde. Das Rühren wurde übex Nacht bei
Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde die Lösung auf -10 gekühlt und Wasser (130 ml) langsam zugegeben. Der erhaltene
Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 2-(2-Hydroxyäthyl)-5-phenylth±phen p-tcluolsul-
-48-
20981 1/1809
ORIGINAL INSPECTED
phonat (3,78 g)j Schmelzpunkt 93°0*
(c) Das vorausgehende Produkt (3»59 g) wurde zu einem Gemisch
von 4-Benzamidopiperidin (2,04 g) und Kaliumcarbonat (2,07g)
in Isopropanol (50 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde gerührt und über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die heiße
Suspension wurde filtriert und das Filtrat bei O0C 2 Stunden
stehen gelassen, worauf das Produkt (1,23 g) kristallisierte. Die Umkristallisierung aus Äthanol ergab die bezeichnete Verbindung}
Schmelzpunkt 161-1620O.
Analyse:
Die Bruttoformel COj,H,,cNo0S
erfordert, 1* \ 73,8 C, 6,7 H, 7,2 Ni gefunden , 1* χ 73,9 C, 6,75 H, 71, Νβ
erfordert, 1* \ 73,8 C, 6,7 H, 7,2 Ni gefunden , 1* χ 73,9 C, 6,75 H, 71, Νβ
l-/2-(2-Benzimidazolyl)-äthvl7-4~benzamidopiperidin
(a) Ein Gemisch von 4-Benzamidopiperidin (2,00 g), Äthyl 3-Brompropionat (1,30 ml) und Kaliumcarbonat (2,00 g) in
Isopropanol (25 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß gehalten, heiß filtriert und das Filtrat abkühlen lassen. Das kristalline
Produkt wurde gesammelt unter Bildung von l-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-4-benzamidopiperidin
(1,93 g)} Schmelzpunkt
(b) Das vorausgehende Produkt (3,16 g) wurde zu o-Phenylendiamin
(1,08 g) in 4N Salzsäure (10 ml) zugegeben und die Lösung wurde 2 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt und
filtriert. Nach Basischmachen des PiItrats erhielt man das
rohe Produkt als Niederschlag, der aus Äthanol umkristalli-
209811/1809 ~*9~
siert wurde unter Bildung der bezeichneten Verbindung als Viertelhydrat5 Schmelzpunkt 241-243°C (Zerfall).
Analyse:
Die Bruttoformel C21H24N40#^^2°
erfordert, $> \ 71,5 C, 7,0 H, 15,9 N; gefunden , % t 71,3 C, 7,3 H, 15,5 N.
erfordert, $> \ 71,5 C, 7,0 H, 15,9 N; gefunden , % t 71,3 C, 7,3 H, 15,5 N.
1-/5- (1—Naphthoxy) -2-hydroxyprop-l-yl7-4~benzamidopiperidin
3-(a-Naphthoxy)-l-chlorpropan-2-ol (1,18 g) wurden 16 Stunden in Isopropylalkohol (100 ml) mit 4-Benzamidopiperidin
(1,032 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,037 g) am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde heiß filtriert, gekühlt und
zur Trockne verdampft. Der so erhaltene Gum ergab die bezeichnete Verbindung als Feststoff nach Triturieren in ÄtherJ
Schmelzpunkt 139-1410C
Analyse s
Analyse s
Die Bruttoformel C25H28N2°3
erfordert, $ ι 74,2 C, 7,0 H, 6,9 Nj gefunden , 56 : 74,1 C, 7,1 H, 6,9 N.
erfordert, $ ι 74,2 C, 7,0 H, 6,9 Nj gefunden , 56 : 74,1 C, 7,1 H, 6,9 N.
l-/2*-(p-Nitrophenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin
p-Nitrophenyläthylbromid (1,15 g) wurde 20 Stunden in Isopropylalkohol
(75 ml) mit 4-Benzamidopiperidin (1,032 g) und waeserfreiem Kaliumcarbonat (1,037 g) am Rückfluß gehalten.
Das Gemisch wurde heiß filtriert, gekühlt und das Pro-
20981171809
«a
dufct abfiltriert (547 mg)> mit kaltem Ieopropylalkohol und
Äther gewaschen. Das FiItrat wurde unter Bildung von mehr
Produkt verdampft (1,4 g). Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroliumäther (Siedepunkt 40-600C) ergab
die bezeichnete Verbindung? Schmelzpunkt 209-2160C.
Analyse:
Die .Bruttoformel G20H23li303
erfordert, # t 68,0 0, 6,6 H, 11,9 Nj
gefunden , # : 68,2 0, 6,7 H, 11,8 N.
l-/2-(p-Aminophenyl)-äthyl7~4-benzamidopiperidin
l-/2-(p-liitrophenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin (3,0 g)
wurde in absolutem Alkohol (400 ml) bei 3,5 atü und 200G
3 Stunden in Gegenwart von 300 mg Platinoxid als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung
verdampft, wodurch das rohe Produkt als Schaum gebildet wurde. Die Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol
und η-Hexan ergab die bezeichnete Verbindung} Schmelzpunkt 193-1950O.
Analyse:
Die Bruttoformel C2qH2(-IT,0
erfordert, # : 74,3 C, 7,8 H, 13,0 Nj
gefunden , £ : 74,4 0, 7,9 H, 12,9 N.
1-/2-(p-Acetamidophenyl)-äthyiy^-benzamidopiperidin
I-/2-(p-Aminophenyl)-ät:iyl7-4-benzamidopiperidin (2,3 g)
209811/1809
21U080
$0
wurde 2 Stunden mit Essigsäureanhydrid (22 ml) in wasserfreiem Pyridin (100 ml) am Rückfluß gehalten. Die Lösung
wurde 24 Stunden gekühlt und ein kristallines Produkt abfiltriert, das nach Waschen mit Äther die bezeichnete Verbindung
ergab} Schmelzpunkt 270-2750C (Zerfall). Analyse:
Die Bruttoformel Gp2H27Ii302
erfordert, $> t 72,3 C, 7,45 H, 11,5 Hf
gefunden , f> t 72,6 C, 7,55 H, 11,6 H
BeJBT)IeI 59
l-/2"-Phenethyl7-4-benzamidopyridiniumbromid
Eine Lösung von 4-Benzamidopyridin (7»92 g) und 2-Phenethylbromid
(9»25 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde 7»5 Stunden
am Hückfluß gehalten. Äther (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Die bezeichnete Verbindung
(8,33 g)t Schmelzpunkt 200-203°C, wurde abfiltriert.
Analyset
Die Bruttoformel O20H19BrN2O
erfordert , $ : 62,7 C, 5,0 H, 7,35 N?
gefunden , # : 62,7 0, 5,0 H, 7,3 N.
l-Phenethyl-4-benzamido-l.2,516-tetrahydropyridin
4-Benzamido-l-phenethylpyridiniumbromid (3,0 g) in Methanol
(100 ml) wurde mit Natriumborhydrid (6,0 g) in Seilen über 30 Minuten behandelt. Die Lösung wurde während der Zugabe
und 1 Stunde danach gerührt. Wasser wurde dann der erwärm-
-52-209811/1809
ten Lösung zugegeben bis die Kristallisation eingeleitet wurde, wodurch man die bezeichnete Verbindung (2,15 g) erhielt}
Schmelzpunkt 115-1170C.
Analyse«
Die Bruttoformel C20H22N2°
erfordert ,#i 78,4 C, 7,2 H, 9,1 Nj
gefunden , #: 78,2 C, 7,3 H, 9,1 N.
1-/2-(4-/p-Chlorphenyl7-2-phenylthiazol-5-yl)-äthyl7-4-b enzamidopiperidin
Ein Gemisch von 5-(2-Chloräthyl)-4-(p-chlorphenyl)-2-phenylthiazol
(10,0 g), 4-Benzamidopiperidin (6g), wasserfreies
Kaliumcarbonat (8,4 g) suspendiert in Ieopropylalkohol (100 ml) wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
wurde filtriert und das Piltrat verdampft unter Bildung eines Ul, das aus wässrigem Äthanol auskristallisierte unter Bildung
gelber Nadeln der bezeichneten Verbindung (3,0 g)| Schmelzpunkt 199-200°C«
Analyseι
Die Bruttoformel O2QH28GlI5OS
erfordert, i» χ 69t4 G, 5f6 H, 8,4 Hf
gefunden , i> ι 69f2 C, 5,7 H, 8,2 N.
I-/2- (p-Ohlorphenyl) -thiazol^-yiy-methyl^-benzamidopiperidin
Ein Gemisch von 2-(p-Ghlorphenyl)-4-chlormethylthiazol
(1,83 g), 4-Benzamidopiperidin (1,53 g) und Triäthylamin
209811/1809 _55_
Si
(0,85 g) in Dimethylformamid (25 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann in Wasser (400 ml) gegossen.
Der ausgefällte .weiße Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
gründlich mit Wasser, danach mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei 600O getrocknet, wodurch man 2,65 g
der bezeichneten Verbindung erhielt j Schmelzpunkt 219-2200C.
Analyses
Die Bruttoformel O22H22GlN5OS
erfordert, # » 64,1 C, 5,4 H, 10,2 N; gefunden , # J 64,2 0, 5,4 H, 10,0 N·
erfordert, # » 64,1 C, 5,4 H, 10,2 N; gefunden , # J 64,2 0, 5,4 H, 10,0 N·
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise
wie in den vorausgehend beschriebenen Beispielen und Verfahren hergestellt!
l-(2-Phenylprop-l-yl)-4*-benzamidopiperidin
1-(2-Phenylbut-l-yl)-4-benzamidopiperidin
-54-2098'ii/1809
1-(3-Phenylprop-2-yl)-4-benzamidopiperidin.
1- (4-Pnenylbut-3-yl) -4-benzamidopiperidin.
l-(3-Phenylbut-2-yl)-4-benzamidopiperidin,
1-/4- (Chinol-2-yl) -but-l-yl/^-benzamidopiperidin,
1-/5-(Chinol-2-yl )-pen1;-l-yl7-4-benzamidopiperidin.
1-/Jo- (Ohinol-2-yl) -hex-l-ylT-^-benzamidopiperidin.
l-^Chinol-2-yl) -äth-l-yll7-4-bβnzamidopiperidin.
1-/TCMnOl-2-yl) -prop-l-yl7-4-bβnzamidopipβΓidin ·
l-/TChinol-2-yl)-bu1;-l-yl7-4-l3enzamidopiperidin.
1_ (3_Oylohexyll)ut-l-yl)-4-l3enzamidopiperidin.
1-/2-Cy clohexylmet hylprop-1-yl7-4-b enzamidop ip eridin.
l-/4-Cyclohβxylbut-2-yl7-4-l^enzamidopiperidin.
1-/2- (o-Chlorophenyl) -äthyl7-4-l^enzamidopipβridin.
1-/2- (o-und p-Methylphenyl) -äthyl7-4-l^enzamidopipβridin,
l-/2-(o-und p-lthylphenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin,
1-/2-(o-und p-Propylphenyl)-äth.yl7-4-benzamidopiperidin.
1-/2-(o-und p-Butylphenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.
1-/2- (p-Dimethylaminophenyl) -ätliyl7-4-benzamidopiperidin.
1-/2-(p-Diäthylaminophenyl)-äthy3j7-4-benzaittidopiperidin.
1-/2- (p-Ätlioxycarbonylphenyl )-äthyl7_4-benzamidopiperidin.
1-/2-(p-Carboxpnenyl)-äthyl7-4-bβnzalnidopipβridin.
l-Benzyl-4-aeetamidopiperidin·
1-(2.6-Dichlorphenylmethyl)-4-benzamidopiperidin.
1-(2.6-Dichlorphenyläthyl)-4-benzamidopiperidin.
l_/2- (2-Naphthyloxy) -ä^hylj-4-benzamidopiperidin.
l-/3-(2-Naphthyloxy)-propyl7-4-benzamidopiperidin.
209811/1809
1-/2- (m-Irif luo:rmethylphenyl )-äthy3j7-4-benzamidopiperidin.
l-/2-(p-Diphenyl)-äthy3j7-4-benzamidopiperidin.
1-/2- (3.4-Met hylendioxyphenyl) -äthylT- 4-benzamidopiperidin.
l-(2-Cyclopentyläthyl)-4-l3enzamidopiperidin.
1- ( 2-Cycloheptyläthyl) -4-benzamidopiperidin ·
1-/2- (7-Carbethoxymethoxy-4-iaethyl-2-oxo-chromen-3-yl) -äthyi7-4-benzamidopiperidin.
Beispiel 44
l-3?henethyl-4-benzamiaopiperiain
(a) Bine Lösung von 4-Benzamidopyridin (7,92 g) und 2-Phenethyrbroffiid
(9,25 g) in abaolutem Äthanol (100 ml) wurde 7,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Äther (100 ml) wurden zugegeben
und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. 4-Benzamido-1-phenethylpyridiniumbromid
(8,33 g), Schmelzpunkt 200-203°0, wurde abfiltriert,.
Analyse %
Die Bruttoformel 0P0H19Br N2°
erfordert, 1» ι 62,7 C, 5,0 H, 7,35 Nj
gefunden , 1> % 62,7 C, 5,0 H, 7,3 N.
(b) Das quarternäre Salz (2,0 g) in 95#-igem Äthanol (300 ml)
das Triethylamin (2,0 ml) enthielt, wurde in Gegenwart von W7 Haney-Niokelkatalysator (ca. 2g) bei 28 atü und 850C
7 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat verdampft. Triturieren des Bückstands aus 2N
Natriumhydroxidlösung ergab einen cremefarbenen Feststoff,
-56-209811/1809
der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (1,06 g)j
Schmelzpunkt 164-166°C.
Analyse»
Analyse»
Die Bruttoformel C20H24Ji20
erfordert, $ ι 77,9 C, 7,8 H, 9,1 Nj gefunden, 56 : 77,8 C, 8,0 H, 9,2 N.
erfordert, $ ι 77,9 C, 7,8 H, 9,1 Nj gefunden, 56 : 77,8 C, 8,0 H, 9,2 N.
Die Auflösung der freien Base in Äthanol und Behandlung mit äthanolischer Salzsäure, danach mit Äther, ergab das Hydrochlorid
der bezeichneten Verbindung. Weitere Salze werden aus der freien Base in ähnlicher Weise hergestellt.
Beispiel 45
l-Phenethyl-4-acetaaidopiperidin
(a) Eine Lösung von Phenethylbromid und 4-Aoetaiiidopyridin
in absolutem Äthanol wurde am Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Äther behandelt und über Haoht stehen gelassen unter
Bildung von l-Phenethyl-4-acetamidopyridiniumbromid*
(b) Das obenangegebene quarternäre Salz in Äthanol, das
Iriäthylamin und W 7 Baney-Nickel enthielt, wurde bei 28
atü und 800O hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert
und das filtrat zur Trockne verdampft unter Bildung eines Rückstands, der nach Triturieren mit 2N Natriumhydroxidlösung
die bezeichnete Verbindung ergab.
Das Auflösen der freien Base in Äthanol unter nachfolgen-
-57 209811/1809
der Behandlung mit äthanolischer Salzsäure und Äther ergab das Hydrochlorid der bezeichneten Verbindung.
Beispiel 46
l-Phenethyl-4-phenylacetamidopiperidin
(a) Die Aoetamidoverbindung von Beispiel 45 in 2ΪΤ Salzsäure
wurde am Rückfluß 3»5 Stunden erhitzt, gekühlt, basisch gemacht
und mit Chloroform extrahiert. Das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab einen Rückstand,
der nach Behandlung mit äthanolischer Salzsäure das entsprechende Säureadditionssalz von l-Phenethyl-4-amino-piperidin
ergab·
(b) Die obenangegebene Aminoverbindung wurde mit Phenacetylchlorid
in einem Gemisch von Methylenohlorid und Wasser, das Kaliumcarbonat enthielt, behandelt, wodurch man die bezeichnete
Verbindung erhielt· Säureadditionssalze wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 44 beschrieben, hergestellt.
l-Benzyl-4-benzamidopiperidin
l-Benzyl-4-piperidon wurde in das entsprechende Oximderivat
umgewandelt, das nach Reduktion l-Benzyl-4-aminopiperidin
ergab. Die Behandlung der Aminoverbindung mit Benzoylchlorid in einem Gemisch von Methylenchlorid und Wasser, das Kaliumcarbonat
enthielt, lieferte die bezeichnete Verbindung, deren Salze in ähnlicher Weise wie in Beispiel 44 beschrieben,
hergestellt werden können.
209811/1809 -58-
S»
l-Benzyl~4-(p-ohlorbenzamido)-piperidin
Das in Beispiel 47 hergestellte l-Benzyl-4-aminopiperidin wurde mit p-Chlorbenzoylchlorid in ähnlicher Weise wie in
gleichem Beispiel beschrieben, behandelt und das Produkt in ein Salz umgewandelt.
l-Benzyl-4-(p-methylbenzamido)-piperidin Das in Beispiel 47 hergestellte l-Benzyl-4-aminopiperidin
wurde mit p-Methylbenzoylchlorid in ähnlicher Weise behandelt
wie dies im gleichen Beispiel beschrieben wurde, und das Produkt wurde in ein Salz umgewandelt.
1-/2-(o-Sitrophenvl)-äthylT-^-benzamido-pjperidin
Ein Gemisch von 2-(o-Nitrophenyl)-äthylbromid (1,15 g),
4-Benzamidopiperldin (1,02 g) und Kaliumcarbonat (1,04 g) in Isopropanol (75 ml) wurde gerührt und 24 Stunden am Rückfluß
gehalten. Das heiße Gemisch wurde filtriert, das PiI-trat verdampft und der Rückstand aus äthanolischer Salzsäure
und Äther umkristallisiert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als HydroChlorid, (47
Schmelzpunkt 236-241°0.
Analyse ι
Analyse ι
Die Bruttoformel Ο2ΟΗ23Ν3Ο3*HC1
erfordert, <f> ι 61,6 0, 6,2 H, 10,8 Ni gefunden , i> t 61,31 C, 6,1 H, 10,6 N.
erfordert, <f> ι 61,6 0, 6,2 H, 10,8 Ni gefunden , i> t 61,31 C, 6,1 H, 10,6 N.
209811/1809 ~59"
ORJQiNAL INSPECTED
Sf
l-/5.4-Dichlorbenzoyl)-methyl7-4-benzamidopiperidin
Ein Gemisch von 3.4-Dichlorphenylchlormethylketon (2,24 g),
4-Benzamidopiperidin (2,04 g) und !riäthylamin (1,11 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (60 ml) bei Raumwärme 18
Stunden gerührt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand aus äthanolischer Salzsäure und Äther auskristallisiert
unter Bildung der bezeichneten Verbindung als Hydrochlorid (1,45 g)i Schmelzpunkt 226°C.
Analyseι
Die Bruttoformel O20H22Gl2N2O2.HCl
erfordert, £ ι 56,15 0, 4,95 H, 6,55 Nj
gefunden , i» t 56,3 C, 5,3 H, 6,8 N.
1-/2- ( o-Aminophenyl) -äthyl7~4-benzamidopiperidin
Eine Lösung von l-/2-(o-Nitrophenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin
(4,25 g) in absolutem Äthanol (150 ml) wurde während
50 Minuten unter Rühren zu Zinn(I}-chlorid (10,82 g) in konzentrierter Salzsäure (12 ml) und Wasser (7,5 ml) bei
60-700C zugegeben. Naoh Zugabe wurde das Gemisch bei dieser
Temperatur 4 Stunden gerührt bevor es gekühlt und das Äthanol verdampft wurde· Kontinuierliche Extraktion in Chloroform
der (mit 2N Natriumhydroxidlösung) neutralisierten, wässrigen Fraktion ergab die in der Überschrift bezeichnete
Verbindung (1,65 g). Die wässrige Schicht wurde nach Extraktion
mit 2N Natriumhydroxidiasung alkalisch gemacht und
mit mehr Chloroform extrahiert unter Bildung eines weiteren 209811/1809 -60-
ORfGlNAL INSPECTED
Ansatzes, der in der Überschrift bezeichneten Verbindung
(2,36 g). Das gesamte Produkt wurde aus äthanolischer Salzsäure und Äther auskristallisiert unter Bildung des Hydrochloride
der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (2,75 g)l Schmelzpunkt 263,80C.
Analyse»
Die Brutteformel C20H25N3O^HOl
erfordert, 1* ι 60,6 C, 6,9 H, 10,60 Ni
gefunden , £ 1 60,3 C, 7,0 H, 10,5 N,
I-/2-(3.4-Dichlorphenyl)^-hydroxyäthyl/^-benzamidopiperidin
Natriumborhydrid (15»0 g) in 2N Natriumhydroxidlösung (200ml)
wurde während 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 1-/Γ3.4-Dichlorobenzoyl) -methylT-^-benzamidopiperidin-Monohydrochlorid
(6,45 g) in Methanol (260 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 3 Stunden nach der Zugabe fortgesetzt und das
Gemisch dann 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Das ausgefällte Produkt wurde aus dem heißen Gemisch filtriert, mit kaltem
Wasser gewaschen und unter Bildung von 4,83 g der bezeichneten Verbindung getrocknet. Diese wurde aus äthanolischer
Salzsäure und Äther auskristallisfert unter Bildung des Hydrochlorid (4,86 g)| Schmelzpunkt 270,00G.
Analyses
Die Bruttoformel C20H22C12N2°2
erfordert, £ 1 55,9 C, 5,4 H, 6,54 Nj gefunden , £ t 55,8 G, 5,5 H, 6,4 N.
erfordert, £ 1 55,9 C, 5,4 H, 6,54 Nj gefunden , £ t 55,8 G, 5,5 H, 6,4 N.
. " -61-
209811/1809
4-Benzamido-l-/2-(3«4-dichlorphenyl)-2-hydrazonäthyl7- '
piperidin
l-/3.4-Dichlor'benzoyl)-methyl7-4-benzamido-piperidin-Monohydrochlorid
(19,2 g) wurden in Äthanol (1,2 1), das am Rückfluß gehalten wurde, gelöst. Hydrazinhydrat (lOO#-ig,
8»97 g) in Wasser (40 ml) wurde zugegeben und der Rückfluß 10 Stunden fortgesetzt..Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt
und die bezeichnete Verbindung (14,72 g) abfiltriert; Schmelzpunkt 186-187°C.
Analyse ι
Analyse ι
Die Bruttoformel C20H22C12N40
erfordert, £ t 59,3 C, 5,5 H, 13,8 N; gefunden , <j> t 59,3 G, 5,5 H, 13,9 N.
erfordert, £ t 59,3 C, 5,5 H, 13,8 N; gefunden , <j> t 59,3 G, 5,5 H, 13,9 N.
l~/2~(3.4-Dichlorphenyl)-äthyl7--4--benzamidopiperidin
4-Benzamidopiperidin (204 mg) und wasserfreies Kaliumcarbonat (138 mg) wurden innig miteinander vermählen und zu 2-(3.4-Dichlorphenyl)-äthylbromid
(254 mg) zugegeben. Die erhaltene Paste wurde bei 100 G 2 Stunden unter Bildung eines
harten Feststoffs erhitzt. Dieser wurde zerbrochen, gut mit Wasser und Äther gewaschen und unter Bildung der bezeichneten
Verbindung (355 mg) getrocknet. Nach Umkristallisieren aus äthanolischer Salzsäure und Äther erhielt man das Hydrochlorid
(237 mg); Schmelzpunkt 286°C.
-62-
20981 1/1809
21U080
Analyse:
Die Bruttoformel C20H22Cl2N2O
erfordert» # : 58,05 C, 5,6 H, 6,8 Nj gefunden , % : 58,2 C, 5,8 H, 6,8 N.
erfordert» # : 58,05 C, 5,6 H, 6,8 Nj gefunden , % : 58,2 C, 5,8 H, 6,8 N.
1-/2-(2.6-Dichlorphenyl)-äthylT^-benzamidopiperidin
2-(2.6-Dichlorphenyl)-äthylbromid (674 mg) wurden mit 4-Benzamidopiperidin
(547 mg) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat (736 mg) umgesetzt, wobei man das Verfahren
von Beispiel 55 verwendete und man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als Hydrochlorid (412 mg) erhielt j
Schmelzpunkt 285,7°C nach Umkristallisieren aus äthanolischer Salzsäure und Äther. .
Analyse:
Die Bruttoformel C20H22Cl2N2CHOl
erfordert, % : 58,05 C, 5,6 H, 6,8 Nj gefunden , # t 58,0 C, 5,6 H, 6,7 N.
erfordert, % : 58,05 C, 5,6 H, 6,8 Nj gefunden , # t 58,0 C, 5,6 H, 6,7 N.
l-/3-Phenylpropyl7-4-benzamidopiperidin
3-Phenylpropylbromid (2,7 g) wurde mit 4-Benzamido-piperidin (3,39 g) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat
man
(2,28 g) umgesetzt, wonach das Verfahren von Beispiel 55 verwendete und die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als Hydrochlorid-V4hydrat (1,96 g) erhieltj Schmelzpunkt 237,20C nach Umkristallideren aus äthanolischer SaIz-
(2,28 g) umgesetzt, wonach das Verfahren von Beispiel 55 verwendete und die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als Hydrochlorid-V4hydrat (1,96 g) erhieltj Schmelzpunkt 237,20C nach Umkristallideren aus äthanolischer SaIz-
209811/1809
- W-
säure und Äther.
Analyse:
Die Bruttoformel O21H26N2O.HCl.
erfordert, £ ι 69,4 C, 7£ H, 7,7 N| gefunden , # ι 69,6 C, 7,6 H, 7,6 N
erfordert, £ ι 69,4 C, 7£ H, 7,7 N| gefunden , # ι 69,6 C, 7,6 H, 7,6 N
l-/4-(p-ffluorphenyl)-n-butyi7-4-benzamidopiperidin
Hydrazinhydrat (80 #-ig, 60 ml) wurde zu 1-/4-(P-I1IuOrphenyl)-4-oxobutyl7-4-benzamido-piperidin
(11,08 g), gelöst in warmem Äthylenglycol (125 ml) zugegeben und die Lösung
60 Minuten unter milden Üückflußbedingungen (135-14O°C)
gehalten. Es wurden dann Kaliumhydroxidpellets (6,0 g) zugegeben und überschüssiges Wasser und Hydrazin wurde abdestilliert
bis die Temperatur auf 185°0 anstieg. Der Rückfluß wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur fortgesetzt
und die heiße Lösung in kaltes Wasser (500 ml) gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und nach zweimaligem
Auskristallisieren aus äthanolisoher Salzsäure und Äther wurde das Hydrochlorid-hemihydrat der bezeichneten
Verbindung (1,85 g) erhaltenj Schmelzpunkt 228,3°C
Analyse J
Die Bruttoformel G22H27FN2O. HOl^2H3O
erfordert, $ ι 66,1 0, 7,3 H, 7,0 Nj
gefunden , Ji 1 66,1 0, 7,4 H, 7,4 N,
Beispitl 59
1-/2"- (3.4-3)iaethylphenyl) -äthγl7-4-benzamidopiperidin
2-(3.4-Dia«thylphenyl)-äthyllaromid (4,57 g) wurde mit 4-
209811/1809 -64-
Benzamidopiperidin (4,09 g) in Gegenwart von wasserfreiem
Kaliumcarbonat (2,76 g) zusammengegeben und danach das Verfahren
von Beispiel 55 durchgeführt, wodurch man das Hydrochlorid-hydrat
der bezeichneten Verbindung (3,07 g) erhielt; Schmelzpunkt 276,00G.
Analyse t
Die Bruttoformel C22H28N2O-HCLH2O
erfordert, $ ι 67,6 C1 8,0 H, 7,2 N|
gefunden , f> t 67,9 C, 7,7 H, 7,1 N.
4-Benzamido-l-/4"-(p-fluorphenyl)-^-oxobutylT-piperidin
4~Chlor-4 -fluorbutyrophenon (5,5 g) wurde mit 4-Benzamidopiperldin
(5,1 g) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,45 g) umgesetzt, wonach das Verfahren von Beispiel
55 zur Bildung der bezeichneten Verbindung als Hydrochlorid (4,84 g) verwendet wurde} Schmelzpunkt 257,90C nach Auskristallisieren
aus äthanolischer Salzsäure und Äther.
Analyse:
Die Bruttoformel C22H25FN2O^HOl
erfordert, i» : 65,25 C, 6,2 H, 6,9 Nj gefunden , # : 65,1 C, 6,5 H, 6,7 N.
erfordert, i» : 65,25 C, 6,2 H, 6,9 Nj gefunden , # : 65,1 C, 6,5 H, 6,7 N.
4-Benzamido-l-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin
-Chlorbutyrophenon (3,64 g) wurde mit 4-Benzamidopiperidin (4,08 g) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,76g)
2 0 9 8 11/18 0 9
2H4080
umgesetzt, wonach man das Verfahren- von Beispiel 55 verwendete,
um die bezeichnete Verbindung als Hydrochlorid-· V4hydrat (3,89 g) herzustellen; Schmelzpunkt 241»I0O nach
Umkristallisieren aus äthanolischer Salzsäure und Äther. Analyse »
Die Bruttoformel 022H26N202#HG1<^4 H2°
erfordert , <f> t 67,5 0, 7,1 H, 7,2 Kj
gefunden , % % 67,9 0, 7,1 H, 7,1 ä.
4~Benzamido~l-/4--(2.5--dimethylphenyl)-4-oxobutyl7-T3iperidin
4-Chlor-2.5-dimethylbutyrophenon (1,05 g) wurde mit 4-Benzamidopiperidin (1,02 g) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat
(0,69 g) umgesetzt, wonach man das Verfahren von Beispiel 55 verwendete und die bezeichnete Verbindung
als Hydrochlorid (0,80 g) erhielt} Schmelzpunkt 190,O0O
nach Umkristallisieren aus äthanolischer Salzsäure und Äther. Analyse:
Die Bruttoformel ö24H30N2°2 #HG1
erfordert, $> t 69,5 C, 7,5 H, 6,75 N. gefunden , $ \ _ 69,45 C, 7,7 H, 6,55 N.
erfordert, $> t 69,5 C, 7,5 H, 6,75 N. gefunden , $ \ _ 69,45 C, 7,7 H, 6,55 N.
4-Benzamido-l-/4~(2.4-dimethylphenyl)-4-oxo-butyl7-piperidin
4-Chlor-2.4-dimethylphenylbutyrophenon (4,20 g) wurde mit 4-Benzamidopiperidin (4,08 g) in Gegenwart von wasserfreiem
Kaliumcarbonat (2,76 g) umgesetzt, wonach man das Verfahren von Beispiel 55 verwendete unter Bildung der bezeichneten
Verbindung als Hydrochlorid (2,92 g)| Schmelzpunkt 215,20O
2Ü9811/1809 ~66~
nach. Umkristallisieren aus Salzsäure und Äther,
Analyse:
Die Bruttoformel °24Η30Ν2°2 'HC1
erfordert, $> : 69,5 C, 7,5 H, 6,75 Nj
gefunden , $ t 69,1 G, 7,6 H, 6,5 N.
l-(4-Phenyrbutyl)-4-benzamidopiperidin
l-Brom-4-phenylbutan (6,39 g) und 4-Benzamido-piperidin
(6,12 g) wurden in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat (4,14 g) umgesetzt, wonach man das Verfahren von Beispiel
55 verwendete und die bezeichnete Verbindung als Hydro chlorid-V4hydrat (8,10 g) erhielt? Schmelzpunkt 240,7°C
nach Umkristallisieren aus äthanolischer Salzsäure und Äther·
Analyse:
Die Bruttoformel O22H28N2O .HCl .y4H20
erfordert, $ t 70,0 G, 7,9 H, 7,4 Nj
gefunden , $> t 69,8 0, 7,9 H, 7,2 N.
4-Benzamido-l-(3.4-methylendioxybenzyl)-piperidin
3«4-Methylendioxybenzylchlorid (5,76 g), 4~Benzamido-piperidin
(6,89 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (7,00 g) wurden bei Raumtemperatur 5 Stunden in Isopropanol (50 ml)
gerührt. Zusätzliches Isopropanol (100 ml) wurde zugegeben und das Rühren 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisoh wurde dann
auf den Siedepunkt erhitzt und heiß filtriert. Nach Jiltrie-
-67-209811/1809
21U080
Ten erhielt man die bezeichnete Verbindung als Hemi-hydrat (7,94 g)| Schmelzpunkt 179,5-180,50C. Eine zweite Ausbeute
(1,23 g) wurde nach Konzentration der Mutterlaugen erhalten.
Analyses
Die Bruttoformel C20H22N2O3 .1/2H2O
erfordert, 56 t 69,15 C, 6,7 H, 8,1 Nj gefunden, $ V 69,2 C, 6,55 H, 8,2 N.
erfordert, 56 t 69,15 C, 6,7 H, 8,1 Nj gefunden, $ V 69,2 C, 6,55 H, 8,2 N.
4-Benzamido-l-/2-(p-chlorphenyl)-äthyi7-piperidin
2-(p-Chlorphenyl)-äthanol-p-toluolsulphonatester (9,8 g), 4-Benzamidopiperidin (6,49 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat
(8,78 g) wurden in Isopropanol (150 ml) 12 Stunden am Rückfluß gehalten und das Gemisch heiß filtriert. Nach Abkühlen
wurde die bezeichnete Verbindung als Niederschlag des Filtrate in Form farbloser Kristalle (5,4 g) gebildet j
Schmelzpunkt 19O-195°C.
Analyse:
Die Bruttoformel C20H23ClN2O
erfordert, Ί» χ 70,1 C, 6,8 H, 8,2 Nj gefunden , i> 1 70,3 C, 6,9 H, 8,1 N.
erfordert, Ί» χ 70,1 C, 6,8 H, 8,2 Nj gefunden , i> 1 70,3 C, 6,9 H, 8,1 N.
4-Benzamido-l-/2- (p-methoxyphenvl) -2-(p-Methoxyphenyl)-äthanol
p-toluolsulphonatester (1,53 g), 4-Benzamidopiperidin (1,02 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat
(1,10 g) wurden in Isopropanol (50 ml) 8 Stunden am Rückfluß gehalten und das Gemisoh wie in Beispiel 66, auf-
209811/1809 ~68-
gearbeitet unter Bildung der bezeichneten Verbindung, die weiter aus Äthylacetat als farblose Nadeln umkristallisiert
wurde (0,78 g)| Schmelzpunkt 1780C.
Analyse t
Die Bruttoformel 02lH26N2°2
erfordert, # : 74,5 G, 7,7 H, 8,3 Nj
gefunden , <f» ι 74,7 C, 7,9 H, 8,45 N.
N-Phenyl-4-(P-bfc .zamidopiperid-1-yl)-butyramid
4-Benzamido-l-(3-methoxycarbonyl)-propylpiperidin (5g)
wurde in wieder destilliertem Anilin (25 ml) unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Filtrieren des
gekühlten Gemische lieferte die bezeichnete Verbindung, die man in Form eines farblosen, kristallinen Hydrochiorid-hemihydrat
aus äthanolischer Salzsäure und Äther (4,5 g) erhielt } Schmelzpunkt 203°C.
Analyse s
Analyse s
Die Bruttoformel C22H27N3°2 'Η01 ^2HgO
erfordert, # » 64,3 C, 7,1 H, 10,2 Nj
gefunden , 1> ι 64,4 C, 6,95 H, 10,2 N.
2- (4-i-Benzamidopiperid-l-yl) -methylbenzo-1. 4-dioxan
2-(Bromäthyl)-benzo-1.4-dioxan (4,58 g) und 4-Benzamidopiperidin (4,08 g) wurden in Gegenwart von wasserfreiem
Kaliumcarbonat (2,76 g) umgesetzt, wonach das Verfahren
209811/18^0 9
von Beispiel 55 verwendet wurde und man die bezeichnete Verbindung
als Hydrochlorid (6,00 g) erhielt} Schmelzpunkt 214,8 C nach Umkristallisieren aus äthanolischer Salzsäure
und Äther.
Analyse s
Analyse s
Die Bruttoformel C 21H24N2°3 'EG1
erfordert, $> ι 64,85 C, 6,5 H, 7,2 Nj gefunden , i» \ 64,7 0, 6,7 H, 7,15 N.
erfordert, $> ι 64,85 C, 6,5 H, 7,2 Nj gefunden , i» \ 64,7 0, 6,7 H, 7,15 N.
4-Benzamido-l-/?-(p-chlorphenyl)-4-oxobutyl7-piperidin
4-0hlor-4 -chlorbutyrophenon (2,17 g) wurde zu einem gut gemahlenen Gemisch von 4-Benzamidopiperidin (2,04 g) und wasserfreiem
Kaliumcarbonat (1,38 g) zugegeben und das Gemisch bei 1000O 1 Stunde erhitzt. Der feste Rückstand wurde mit
heißem Wasser (lOO ml) 3 Stunden angeschlämmt, filtriert, . mit Äther gewaschen und unter Bildung eines cremegefärbten
Feststoffs getrocknet. Dieser Feststoff wurde in äthanolischer Salzeäure gelöst, mit Äther behandelt und dann auf O0C
gekühlt unter Bildung der bezeichneten Verbindung als Hydrochlorid (1,9 g)j Schmelzpunkt 242-243°0.
Analyses "
Die Bruttoformel C22H25C1N2°2 *Hcl
erfordert, i» ι 62,7 C, 6,0 H, 6,65 Nj gefunden , # s 62,8 C, 6,2 H, 6,55 N.
erfordert, i» ι 62,7 C, 6,0 H, 6,65 Nj gefunden , # s 62,8 C, 6,2 H, 6,55 N.
209811/1809
2U4080
l-(2-Phenox:yäthyl)-4-benzamidopiperidin 2-Phenoxyäthylbromid (2,01 g), 4-Benzamidopiperidin (2,04 g)
und wasserfreies Kaliumcarbonat (1,38 g) wurden zusammen naoh
dem Verfahren von Beispiel 70 umgesetzt. Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung hatte als ihr Hydroohlorid
(2,06 g) einen Schmelzpunkt von 207°0. Analyse»
Die Bruttoformel C20H24N2°2 * HG1
erfordert, $> t 67,3 C, 7,1 H, 7,85 H| gefunden , # : 67,0 0, 7,1 H, 7,7 N.
erfordert, $> t 67,3 C, 7,1 H, 7,85 H| gefunden , # : 67,0 0, 7,1 H, 7,7 N.
4-Benzamido-l-(4~phenyl-4-hydroxybutvl)-piperidin
4-Benzamido-(4-phenyl-4-oxobutyl)-piperidin (3,4 g) wurde
in Methanol (125 ml) gelöst und eine Lösung von Hatriumborhydrid
(6,0 g) in 0,2JJ Natriumhydroxid (30 ml) wurde bei
Raumtemperatur während 0,5 Stunden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann 4 Stunden am
Rückfluß erhitzte dann wurde es filtriert, der größte Teil des Filtrats zur Trockne verdampft und dann mit Wasser
(100 ml) behandelt. Der farblose Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in einer geringen Menge
äthanolisoher Salzsäure gelöst und mit Äther behandelt bis die Auökrisiallisierung begann, filtrieren und Trocknen lie
ferte 1,875 g des Hydrochloride der bezeichneten Ydrfeindungi
Schmelzpunkt 221dC#
20S811/180S
2HA080
Analyse:
Die Bruttoformel C 22H28N2°2 * HG1
erfordert, $ : 67,9 C, 7,5 H, 7,2 N| gefunden , # : 68,1 C, 7,4 H, 7,3 N.
l-/4-(p-ffluorphenyl)-4-hydroxybutyl7-4--benzamidopiperidin
4-Benzamido-l-/4-(p-fluorphenyl)-4-oxobutyl7-piperidin (7,4g)
in Methanol (100 ml) wurde während 25 Minuten bei Raumwärme mit einer lösung von Uatriumborhydrid (20 g) in 2N Natriumhydroxid
(200 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde dann wie in Beispiel 72 aufgearbeitet und man erhielt die bezeichnete
Verbindung als deren Hydrochlorid} Schmelzpunkt 2410C
(Zerfall).
Analyses
Die Bruttoformel C22H27F N2°2 #HC1
erfordert , fi ι 64,9 C, 6,9 H, 6,9 Uj
gefunden , i» t 65,35 0, 7,0 H, 6,9 N.
l-/f-(1-Maphthyloxy)-propylT-^-benzamidopiperidin
Die bezeichnete Verbindung wurde als Hydrochlorid, Schmelzpunkt 228°0 (Zerfall) nach dem Verfahren von Beispiel 71 hergestellt»
wozu men 3-Naphthyloxypropylbromid (2,07 g), 4-Benzamidopiperidin
(1,8 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat Cl»24 g) verwendete.
Analyte»
Analyte»
Die Bruttofor^l 025Η28Η2°2 #Η01
erfordert, f % 70,6$ 0, 6,9 H, 6,6 Nj
gefunden , £ ι 70,4 C, 7,0 H, 6,6 N.
209811/1809 _72_
21U080
1-/2- (1.2.3« 4-Tetrahydro-6-naphthyl) -2-oxoäthyl7-4-benzamidopiperidin
Eine Lösung von 6-Chloracetyl-l.2.3.4— tetrahydronajtthalen
(20,87 g)i 4-Benzamidopiperidin (20,4 g) und Triethylamin
(11,1 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur
gerührt. Die Kristalle, die sich während dieser Zeit bildeten wurden dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Ein Teil di. ^es kristallinen Feststoffs (4,0 g) wurde
in Äthanol (50 ml) gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert unter Bildung von 4,0 g Hydrochlorid der bezeichneten
Verbindung^ Schmelzpunkt 2700O (Zerfall).
Analyse s
Die Bruttoformel Cg.H23N2O2.HCl
erfordert, f ι 69,8 C, 7,1 H, 6,8 Nj gefunden , i» % 69,5 0, 7,2 H, 6,8 N.
erfordert, f ι 69,8 C, 7,1 H, 6,8 Nj gefunden , i» % 69,5 0, 7,2 H, 6,8 N.
1-/2-(1.2.3.4-Tetrahydro-6-naphthyl)-^-h
benzamido-piperidin
Die bezeichnete Verbindung wurde als Hydrochlorid, Schmelzpunkt 2530C (Zerfall) durch Reduktion der freien Base der in
Beispiel 75 erhaltenen Verbindung unter Verwendung von Natriumborhydrid hergestellt. Das Verfahren wurde wie in Beispiel
72 durchgeführt.
Analyses
Die Bruttoformel C24H50N2O2 .HCl
erfordert, + ι 69,5 C, 7,5 H, 6,75 Nf gefunden , Ji 1 69,7 C, 7,5 H, 6,6 N.
erfordert, + ι 69,5 C, 7,5 H, 6,75 Nf gefunden , Ji 1 69,7 C, 7,5 H, 6,6 N.
20981 1/1809 ~73~
2H4080
Ι-/4- (1.2.5. 4-!Eetrahydro-6-naphthyl) -^-oxobutylT- 4-benzamidopiperidin
6-Chlorbutyryl-1.2.3.4-tetrahydronaphthalen (6,4 g), 4-Benzamidopiperidin
(2,0 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (1,38 g) wurden umgesetzt und wie in Beispiel 70 beschrieben
aufgearbeitet unter Bildung des Hydrochloride der bezeichneten Verbindungi Schmelzpunkt 2210C.
Analyses
Die Bruttoformel σ 26Η32ΪΓ2Ο2· HC1 'H2°
erfordert, # 1 68,0 C, 7,7 H, 6,1 Nj
gefunden , # t 68,4 0, 7,7 H, 6,0 N.
l-Phenethyl-4-benzamido ρ iperidin-hydro chlo rid
Die freie Base von Beispiel 44 (7,4 g) wurde in kochendem Äthanol (100 ml) gelöst, die Lösung filtriert und das FiI- ·
trat durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure sauer gemacht.
Fach Kühlen wurden 7,0 g Y4hydrat der bezeichneten Verbindung
erhalten! Schmelzpunkt 2810C (Zerfall).
Analyse t
Die Bruttoformel C20H2-IT2O . HCl. y4H20
erfordert, $> ι 68,6 C, 7,6 H, 8,0 Nj
gefunden , £ « 68,55 C, 7,5 H, 7,9" JT.
Beispiel 79
4-Benzamido-l-phenethylpiperidin 2-Phenyläthanol (0,61 g, 0,005 Mol), 4-Benzamido-piperidin
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21U080
(1,02 g, 0,005 Mohl) und Raney-Nickel (W7, oa. 2 g) wurden
in .XyIen (50 ml) gerührt und das Gemisch am Rückfluß 16
Stunden gekocht. Das freigesetzte Wasser wurde mittels einer Dean- und Stark-Falle entfernt. Das Filtrieren des
heißen Gemische "bildete eine gelbe Lösung, die bei Raumtemperatur
gelagert wurde bis die Kristallisation beendet war. Die bezeichnete Verbindung wurde als cremefarbige Nadeln
(o,85 g) erhalten; Schmelzpunkt 164-1670C.
4-Benzamido-l-/2-(2-naphthyl)-äthyl7-piperidin
2-(-Naphthyl)-äthanol (3,44 g, 0,02 Mol), 4-Benzamidopiperidin
(4,08 g, 0,02 Mol) und Raney-Nickel (W7 ca. 5 g) wurden
in Xylen (200 ml) suspendiert und das geruhte Gemisch am
Rückfluß 16 Stunden gekocht. Das freigesetzte Wasser wurde mittels einer Dean- und Stark-Falle entfernt. Das Gemisch
wurde heiß filtriert und auf ca. 100 ml verdampft. Die erhaltene gelbe Lösung wurde gelagert bis die Kristallisation
beendet war. Die bezeichnete Verbindung wurde als ziemlich weiße Nadeln (3,30 g) erhalten} Schmelzpunkt 189-1910O.
l-/2-(2-Naphthyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin-
DihydroChlorid 10 mg
Lactose 77,5 mg
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Getrocknete Maisstärke llf75 mg
Magnesium Stearat 0,75 mg
Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in der Weise hergestellt,
daß man den Wirkstoff einer Mahlung auf 0,44 mm unterwarf, dann durch ein Sieb mit 0,44 mm siebt, das gemahlene
Material mit den anderen Komponenten mischt unter Bildung von Tabletten verpreßt, erneut granuliert, auf eine
Größe von 0,84 mm siebt und dann unter Bildung von Tabletten erneut verpreßt.
I-/2-(2-Naphthyl)-äthylT^-benzamidopiperidin-
Dihydrochlorid 2,5 mg
Lactose 157»34 mg
Getrocknete Maisstärke 9 mg
"Alpine TaIo" 9 mg
Aerofil (Warenzeichen) 1,8 mg
Natriumlaurylsulphonat 0,36 mg
Kapseln der vorausgehenden Zusammensetzung wurden in der Weise hergestellt, daß man die oben angegebenen Bestandteile
gründlich miteinander mischt, dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,44 mm (40 mesh B.S.S.) siebt und harte
Gelatinekapseln (180 mg) mit dem Gemisch füllt,
1-/2- (2-Naphthyl) -äthylj^-benzamidopiperidin-
-76-209811/1809
2U4080
Zur Injektion geeignete Lösungen wurden aus den oben angegebenen Bestandteilen hergestellt und dann filtriert·
4-Benzamido-l-(4—phenyl-4-oxobutyl)-piperidin-
Hydroohlorid-y4hydrat 10 mg
Lactose 77,5 mg
Getrocknete Kaisstärke 11,75 mg
Magnesium Stearat 0,75 mg
Tabletten der ot gen Zusammensetzung wurden in der Weise hergestellt,
daß man den Wirkstoff auf eine Größe von 0,44 mm
zerkleinert, dann durch ein Sieb von 0,44 mm (40 mesh)siebt, das gemahlene Material mit den anderen Komponenten mischt,
unter Bildung τοπ Tabletten preßt, erneut granuliert, durch
ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,84 mm siebt und dann
erneut unter Bildung von Tabletten verpreßt.
4-Benzaaido-l-/4-( 4-ehlorphenyl) -4-oxobut j^-^±^QT±ä.±n-Hydro
chlorid 10 mg
Lactose 77,5 mg
Getrocknete Maisstärke 11,75 mg
Magnesium Stearat 0,75 mg
Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden in
der Weise hergestellt, daß man den Wirkstoff auf 0,44 mm (40 mesh) zerkleinert, durch ein 40 mesh Sieb siebt, das
gemahlene Material mit den anderen Komponenten mischt unter
-77-
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2UA080
Bildung von Tabletten verformt, erneut granuliert, durch ein Sieb von 0,84 mm siebt und dann erneut unter Bildung von Tabletten
verpreßt.
4-Benzamido-l-phenethylpiperidin 10 mg
Lactose 77»5 mg
Getrocknete Maisstärke 11,75 mg Magnesium Stearat · 0,75 mg
Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff auf eine Größe von 0,44mm
verkleinert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,44 mm (40 mesh) siebt, das gemahlene Material mit den
anderen Komponenten mischt unter Bildung von Tabletten verpreßt, erneut granuliert, durch ein Sieb von 0,84 mm (20 mesh)
siebt und erneut unter Bildung von Tabletten verpreßt,,
l-Phenethyl-4-acetamidopiperidin 10 mg
Lactose 77»5 mg
Getrocknete Maisstärke 11,75 mg
Magnesium Stearat 0,75 mg
Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden in der Weise hergestellt, daß man den Wirkstoff auf 0,44 mm zerkleinert,
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,44 mm (40 mesh) siebt, das gemahlene Material mit den ande-
ver ren Komponenten mischt unter Bildung von Tabletten formt,
-78-2 0 9811/1809
2U4080
erneut granuliert, durch, ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm siebt und dann erneut unter Bildung von
!Tabletten verpreßt.
l-Phenethyl—^-phenylacetamidopiperidin 10 mg
Lactose > 77.» 5 mg
Getrocknete Maisstärke 11,75 mg
Magnesium Stearat 0,75 mg
!Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden in der Weise hergestellt, daß man den Wirkstoff auf 0,44 mm zerkleinert,
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,44 mm (40 mesh) siebt, das gemahlene Material mit den anderen
Komponenten mischt,unter Bildung von !Tabletten verpreßt,
erneut granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm siebt und dann erneut unter Bildung von
Tabletten verpreßt.
Es ist klar, daß weitere Verbindungen der Erfindung in Form der freien Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz
od«r als quarternäres Ammoniumsalz anstelle des Wirkstoffs
der Beispiele 81 - 88 verwendet werden können.
209811/1809
Claims (1)
- Patentansprüche :1. Pharmazeutische Zubereitung mit dem Gehalt einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel(I)R1HR2(worin -|^ -| ein Ringsystem der allgemeinen Formel RNHR2 /-^ IiHR2Il(b)ist, W ein Oycloalkylrest mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder ein Aryl- oder Heteroarylrest, außer einem Indolylrest, ist, worin alle Reste substituiert oder unsubstituiert sein können, A ein niederer Alkylenrest, ein Mono- oder Diketo-niederer Alkyl enrest oder ein Oxim, Aminoguanidon oder substituiertes oder unsubstituiertes Hydrazonderivat hiervon, ein Hydroxy-Niedrigalkylenrest oder ein zweiwertiger Rest der Formel -NH-CO-(OHo)n-,OH-N-CH2.C-C.CH2-, -0-GH2.CH.CH2- oder -O-(NiedrigalkykcjLlen)- ist, H Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl,2
R Wasserstoff oder die Gruppe -COR ist, worin R ein-80-209811/18092U4080substituierter oder unsubstituierter Arylrest (einschließlich Heteroarylresten), Niedrigalkoxy, Aryloxy, Aryl-niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkyloxy, Diaryl-niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder ein Niedrigalkylrest, η eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3, x" ein Anion, Acyl ein Acylrest und die Bezeiohnung "niedrig" angibt, daß der Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, sowie die Säureadditons- und quarternären Ammoniumsalze solcher Verbindungen, worinein Ringsystem der Formel II(b) oder II(c)ist und eines nicht toxischen Trägers mit der Maßgabe, daß wenn (1) W Phenyl, A ein Äthylenrest, R Phenyl oderBenzyl und R Wasserstoff ist, oder wenn W Phenyl, A ein Methylenrest, R Phenyl, p-Chlorphenyl oder p-Methyl-phenyl, R Wasserstoff ist und die Verbindungen in Form der freien Basen vorliegen und (2) W Phenyl, A. ein Äthy-P 1lenrest, R der Rest -COR, R Methyl und R Wasserstoff ist und der Träger kein Wasser enthält und die üblichen organischen Lösungsmittel allein als Träger dienen.2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß W Phenyl, A ein Äthylenrest, R Phenyl oder Benzyl, R Wasserstoff ist und die Verbindungen in Form der freien Basen vorliegen.209811/18092U4080 -3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß W Phenyl, A Methylen, R Phenyl, p-Ohlorphenyl oder p-Methylphenyl, R Wasserstoff ist und <
freien Basen vorliegen.R Wasserstoff ist und die Verbindungen in Form der4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß W Phenyl, A ein Äthylenrest, R -GOR, R Methyl und R Wasserstoff ist·5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 4- dadurch gekennzeichnet,daß -N CT *| ein Ringsystem der Formel H(c) ist.6« Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche Λ , 2 und 5 dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Verbindung i-Phenethyl-4-benzamidopiperidin ist.7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Verbindung 1-Phenethyl-4-benzamido-1.2.5·6-tetrahydropyridin ist.8.; Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 d a -fl? 209811/18092U4080durch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.9· Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer Tabeltte oder Kapsel vorliegt.y. Heterocyclische Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,daß -SQ, , A, W, R1, R2, R, X^, Acyl, η und dieBezeichnung "niedrig" die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die Säureadditions- und quarternärenAmmoniumsalze solcher Verbindungen, .2worin -N ^ ^ ein Ringsystem der Formel II(b) oder RII(c) ist, mit der Einschränkung, daß (1) wenn W Phenyl,• _ siA ein Äthylenrest, R Phenyl oder Benzyl und R Wasserstoff ist oder W Phenyl, A ein Methylenrest, R Phenyl,p-Ohlorphenyl oder p-Methylphenyl und R Wasserstoff ist, die Verbindungen immer in Form eines Säureadditionsoder quarternären Ammoniumsalzes vorliegen und (2) wenn W Phenyl ist und A ein Athylenrest und R -COR ist,worin R ein Methylrest ist, R Halogen oder Niedrigalkyl ist.-83-209811/180911. Heterocyclische Verbindung gemäß Anspruch 10 da durch gekennzeichnet, daß1 2 fi-N CI) /j * W, R , R , R, X^, Acyl und die Bezeichnung"niedrig" die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben und A ein Niedrigalkylenrest, ein Mono- oder Diketoniedrigalkylenrest oder ein Hydroxy-niedrigalkylenrest oder ein zweiwertiger Rest der Formel -NH.CO.CHo-,QHNH.C0.CH2.CH - ,-N^CH2-C=CCH2-, -0-CH2-CHXH2- oderAcyl-O-(Niedrigalkylen)- ist.12. Heterocyclische Verbindung gemäß Anspruch 12 da-durch gekennzeichnet, daß -W, R1, R2, R, X®, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben und A ein Niedrigalkylenrest ist.13· Heterocyclische Verbindung gemäß Anspruch 12 dadurch ge kennzeichnet, daß der Niedrigalkylenrest A ein -CH2-, -(CH2),- oder -(CH2)^-ReStist.14. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß der Niedrigalkylenreet A ein -(CH^g-Reet ist.-84-209811/180921U08015· Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß1 2 <—}^ , Ϊ, H , r, E, X^, Acyl und die Bezeichnung"niedrig" die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben und A ein Mono-ketoniedrigalkylenrest ist.16. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, daß der Mono-keto-niedrigalkylenrest A die Formel - CO.CH2- oder -CO.(CHg)2- hat.17· Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, daß der Mono-keto-niedrigalkylenrest A die Formel -CO-(CH2),-hat.18. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daßOr 12 &-N J1 , W, R , B1 R, X^, Acyl und die Bezeichnung"niedrig" die Bedeutungen gemäß Anspruch 11 haben und A ein Diketo-niedrigalkylenrest ist.19. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet, daß der Diketo-niedrigalkylenrest A ein -CQ.CO-Rest ist.209811/180920. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daßι P ß, W, R , R , R, X^, Acyl und die BezeichnungR1"niedrig" die-im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben und A ein Hydroxy-niedrigalkylenrest ist.21. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyniedrigalkylenrest A ein -CH.CH2-, -GH.(CH2)2- oderOH QH-CH.(CH2)5-Rest ist.
QH22· Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 11 da du roh gekennzeichnet, daß-NJ^T- ,, W, H?, R , R, X^, Acyl und die Bezeichnung"niedrig" die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben und A ein -NH.CO.CHg- oder -NH.CO(CH2)2-Rest ist.23· Heterocyclische Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 22 dadurch gekennzeichn e t , daß W ein Phenyl-, Mono- oder Dihalogenphenyl-, Mono-, Di- oder Tri-niedrigalkoxyphenyl-, Mono- oder Diniedrigalkylphenyl-, Aminophenyl··, Nitrophenyl-, Methylendioxyphenyl-, Naphthyl, Chinolyl—, Dihydroxyphenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl!- oder Pyrrolylrest ist.-86-209811/1809«Γ24-, Heterocyclisohe Verbindungen gemäß Anspruch 23 dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe W ein Phenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Diohlorphenyl-, Mono-, Di- oder Trimethoxyphenyl-, Aminophenyl-, Nitrophenyl-, Dimethylphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder 2-Ohinolylrest ist.25. Heterocyclische Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 24 dadurch gekenn ze iohne t, daß R Wasserstoff ist.26. Heterocyclisohe Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 25 dadurch gekennzeich-p
net, daß R der Benzoylrest ist.27* Heterocyclische Verbindungen gemäß einen der Ansprüche 11 bis 26 dadurch gekennzeich-ne t, daß /-sJiHR2 ein Ringsystem der Formel -NNHR228· Heterocyclisohe Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 26 dadurch gekenn--87-209811/18092H4080zeichnet, daß -N ^J ^ ein Ringsystee derformel29· Säureadditions- und quart ernäre Amaoniuasalze solcher heterocyclischer Verbindungen geaäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daß W Phenyl, A ein Äthylenrest, R - COR, worin R Phenyl oderBenzyl, R Wasserstoff und -N Zj[\ ein Ringsystea derFormel30. Säureadditions- und quart ernäre Amaoniuasalze solcher heterocyclischer Verbindungen geaäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daß Wp
Phenyl, A ein Methylenrest, R -COR, worin R Phenyl,p-CHlorphenyl oder p-Methylphenyl, R Wasserstoff und 2ein Ringsystem der Formely—\ NHR2
-N "")-88-209811/180931. Säureadditions- und quarternäre Ammoniumsalze der heterocyclischen Verbindungen gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daß W Phenyl,-· 2 1A ein Äthylenrest, R -GOR, worin R ein Methylrest, RWasserstoff und -N >J* ein Ringsystem der Formel32. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß/->-NHr2 1 ρ ftG ^ , W, R , R , R, H^, Acyl und die Bezeichnung"niedrig" die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen hallen und A ein -NH.GO.(GHg)5-ReSt ist.33· Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 32 dadurch gekennzeichnet, daß W ein Phenylrest ist.34. Heterocyclische Verbindungen geaäß Anspruch 32 oder 33 dadurch gekennzeichnet, daß daß R2 ein -COR-Rpst ist, worin R Phenyl ist.33* Heterocyclische Verbindungen gemäß einem der Ansprüche-89-209811/18092H408032, 33 oder 34- dadurch gekennzeich-net, daß R Wasserstoff und -ein Ringsystemder Formel-Nist·36. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 10 d a -durch gekennzeichnet, daß -N1 2 ί^\W, R , R , R, Xv, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben und A das Oxim, Aminoguanidon oder substituierte oder unsubstituierte Hydrazonderivat eines Mono- oder Diketoniedrigalkylenrestes ist.37· Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 36 dadurch gekennzeichnet, daß das DerivatA die Formel N.NHp hat. -COH2-38. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 36 oder 37 dadurch gekennzeichnet, daß W ein Dichlorphenylrest ist.39. Heterocyclische Verbindungen gemäß einem der Ansprüche_qo_ 209811/180936, 37 oder 38 dadurch gekennzeichnet, daß S2 -GOR ist, worin R Phenyl ist.40. Heterocyclische Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 36 bis 39 dadurch gekennzeich-Λ ^v, NHR2net, daß R Wasserstoff und -N ZD ^ ein Ringsystemder Formel-N41.1-/2"- (Cyclohexyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.. 1-/5-(3.4-Dim ethoxyphenyl)-äthyl7-4"ao etamidopyridiniumo odid.43. 1-/5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7~zi-acetamidopiperidiii.44. 1 -/2-(3.4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-^-aminopiperidin.45. 1-/2"-(3.4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.46. 1-/5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-^(2-chlorbenzamido)-piperidin.47. 1-/5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-äthyl7-4-pip eronylamidopiperidin.48. 1-/2-(3.4.5-Trimethoxyphenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.49. 1-^-(3«4-Dihydroxyphenyl)-äthy^-4-benzamidopiperidin.-91-209811/180950. i-Ehenacyl-^-benzamidopiperidin.51. /l-/5-(3.4-Dihydroxyphenyl)-2-oxoätliyl7-4-benzaiiiidopiperidin.52. 1-^2"-(1-Naphthyl)-äthyl7-4-b enzamidopip eridin.53. 1-/2"-(2-Naphthyläthyl7-4-t>enzamidopiperidin.54. 1-/2"-(3-Indenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin. 55· 1-/5-(3-Indenyl)-propyl7-4-benzamidopiperidin.56. 1-^5-(4-Pyridyl)-äthyi7-4-benzamidopiperidin.57. 1-/2"-(4-Pyrimidinyl)-ätbyl7-4-benzamidopiperidin. 58- 1~/2-(4-Imidazolyl)-äthyl7--ii-bönzan>id-oPiPei%idin. 59· 1-(Pyrrol-2-oxalyl)-4-benzamidopiperidin.60. 1 -^-Hydroxy-2- ( 2-pyrryl) -äthyl7-4-b enzamidopiperidin ·61· 1-/^-(1-Phenyl-5-methylpyrazol-4-yl)-3-oxo-propyl7-4-benzamido-piperidin.62. 1-/5-(3-Benzo/fb_7-thienyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.63. 1-^S-(2-Chinolyl)-äthyl7-4-benzamidopip eridin.64. 1-/»-(5-Äthoxycarbonyl-4-phenylthiaz ol-2-yl)-carbamoylraethyl7-4-benzaniidopiperidin.65. 1-^F-(2-Methylphenyl)-carbamoyläthyl7-4-benzamidopiperidin.66. 1 -^f- (N-Propionyl-N-^· 6-dichlorphenyl^-amino ) -but-2-yn-1-yl7-4-benzamidopiperidin.6?. 1-/T-(4-Acetaniidophenoxy)-2-hydroxyprop-3-yl7-4-benxaeidopiperidin.209811/18092H408068. 1-(5-Acetamido-2-hydxoxybenzyl)-4-benzainidopipericLin.69. 1-^-(4-]?luorphenyl)-4-oxobutyl7-4·- benzamidopiperidin70. 1 -/2"- (3-Benz/~g_7-indolyl) -äthyl7-4-ben3amidopiperidi71. 1-/5-(2-Pyrid^l)-äthy]7-4-benzamidopiperidin.72. 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl) -4-benzamidopiperidin.73. 1 -/5- ( 5-Phenylthien-2-yl)-äthyl7-ii-benzainidopiperidin . 1-/5- (2-Benzimidazolyl) -äthyiy-^-benzamidopipeiädiii.75· 1-/5-(1-Naphthoxy)-2-hydroxyprop-i-yO^-^-benzamidopiperidin.76. 1-/2-(p-Nitrophenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.77. 1 -/5- ( p-Amin ophenyl) -ät hy1/-1V- b enz am idopip eridin.78. 1 -/2~- (p-Ac et amidophenyl) -ät hyl7-4-b enzamidopip eridin.79. 1-/5-Phenetb^l7^~tenzami<ioPyri(iiniuinbroini<i·8Q. 1-Phenethyl-4-benzamido-2.5.5·6-tetrahydropyridin.81. 1-/5-(4-/p-0hlorphenyl7-2-phenylthiazol-5-yl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.82. i-^-Cppiperidin.83. 1-/2- (p-Ghlorpb.enyl)-äthyl-3-4-benzamidopiperidin.84. 1-^-(2.6-Dichlorpb.enyl)-äthylJ7-4~benzainidopiperidin.85. 1-Phenethyl-4-b enzamidopip eridinhydrοchlorid.86. 1 -/2"- ( O-Nitr ophenyl) -ät hyl7-4-b enzamidopiper idin.87« 1-/Ü3.4-Dichlorphenyl)-iaethyl7-4-benzamidopiperidin. 209811/1809 ~95~2U408088. 1-/2-(o-Aminophenyl)-äthyl/7·^-benzaniidopiperidin89. 1-/2"-(3.4-Dichlorphenyl)-2-hydroxyäthy37-4-benzamidopiperidin.90. 1-/2"-(3.4-Dichlorphenyl)-2-hydrazonäthyl7-4-benzamidopiperidin.91. 1-^-(3.4·- Dichlorphenyl)-äthyl7-4-benzamidopiperidin.92. 1-(3-Plienylpropyl)-4-benzatnidopiperidin.93· 1-/4-(p-Illuorphenyl)-n-butyl7-.4-benzainidopiperidin. 9^. 1-/5-(3.4-Dimethylphenyl)-äthyl7-4-benzaniidopiperidin,95. 1-/Zf-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl7-4—benzamidopiperidin,96. 1-(^-Phenyl-4—oxobutyl)-4—b enzamidopip eridin,97. 1-/f-(2.^-DinethylphenyD-^-oxobutylZ-^-benzamidopiperidin.98. 1-^r-(2.4-piperidin.99. 1-(4-Phenylbutyl)-4-benzamidopiperidin.100. 1-(3.4-Methylendioxybenzyl)-4-benzamidopiperidin.101. 1-/2-r(p-Methoxypb.enyl)-äthyl7--4-benzamidopiperidin.102. N-Fhenyl-4-(4-benzaraidopiperid-i-yl)-butyramid.103. 2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)-methylbenzo-1.4-dioxan.104. 1-^4-(p-Ghlorphenyl)-4-oxobut-yl7-4-benzaniidopiperidin.105. 1-(2-Phenoxyäthyl)-4-benzamidopiperidin.-94-209811/1809106. 1-(4-Phenyl-4-hydroxybutyl)-4-benzamidopiperidin.107. 1 -/Jl- (p-Fluorphenyl) -4-hydroxybutyl7_4-b enzamidopiperidin.108. 1-/5-(1-Naphthyloxy)-propylJ^4-benzamidopiperidin.109. 1-/2"-(1.2.3.4-Tetrahydro-6-naphthyl)-2-oxoäthyl7-4-benzamidopiperidin.110- 1-/2-(1.2.3.4-Tetrahydro-6-naphthyl)-2-hydroxyäthyl7-4-benzamidopiperidin.111. 1-^-(I .^.J.^
benzamidopiperidin.112. öäureadditions— und quarternäre Ammoniuinsalze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 41, 4-3 bis 78 und 80 bis 84.113. Säureadditions- und quarternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 86 bis 111.114. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß sie eine heterocyclische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 31, 41 bis 85 und 112 enthält.115. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß sie eine heterocyclische Verbindung gemäß einem der Ansprüche iO, 32 bis 40, 86 bis 111 und 113 enthält.209811/1809 ""^"2U4080116. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung derFormel (I) gemäß Anspruch 11, worin -N CT λ , W1 R ,R, X^, A1 Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im An-2 spruch 11 angegebenen Bedeutungen haben und R die -CQR-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelNHCORNHCORIII(c)mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der all gemeinen Formel(IV)(worin W, R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ϊ ein Halogenatom oder ein äquivalentes ersetzbares Atom oder ein äquivalenter ersetzbarer Rest ist) umsetzt.11?. Verfahren gemäß Anspruch 116 dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Halogenated , nämlich Chlor und/oder Brom ist.118. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Fo mel (I) gemäß Anspruch 11, worin /--^-NHR^ ein £i209811/180921U080 STsystem der Formel II(b) oder II(c), R die -COR-Gruppe, W, R, R und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben und A ein Hydroxy-niedrig-OHalkylenrest oder -C)-CH2.GH.GH2-ReSt ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel1 (V)1 (worin W die oben angegebene Bedeutung hat und A ein Epoxy-substituierter Niedrigalkylenrest oder ein0
-O-CHo.CH-CH-Rest ist) mit einer Verbindung der Permel III(b) oder III(c) umsetzt.119. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-mel (I) gemäß Anspruch 11, worin -N CT ^ einsystem der Formel II(b) oder XICrO4 R die -.'.^ W, R, R und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben und A ein Niödrigalkylenrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel(VII)(worin W die oben angegebene Bedeutung hat und B ein gerader oder verzweigtkettiger Alkenylrest ist) mit einer Verbindung der Formel III(b) oder III(c) umsetzt.-97-2098 11/-180921U080120. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der IOr-rael (I) gemäß Anspruch 11, worin -N CJL λ , W, R1 R ', Α, X^, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch2 angegebenen Bedeutungen haben und R die -COR-Gruppe ist,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -NW, R , X^, A, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" dieρ oben angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoff atom ist, mit entweder (1) einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R.COOH (worin R Aryl, Heteroaryl, Aryl-niedrigalkyl, Diaryl-niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Niedrigalkyl ist) oder (2) einem Halogenester der Formel. Hal.CO.R (worin Hai ein Halogenatom und R Niedrigalkoxy, Aryloxy oder Aryl-niedrigalkoxy ist) acyliert.121. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 11, worin -N ^T Λ , W, R, R ,X^, A, Acyl, und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch2 11 angegebenen Bedeutungen haben und R die -COR-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel R.COOH mit einer Verbindung derallgemeinen Formel (I), worin -N CJ Λ , W, R , X^, A,-98-209811/180921M080Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die oben angegebenenBedeutungen haben und R Wasserstoff ist (1) in Gegenwart eines bekannten Kondensierungsniittels umsetzt oder (2) dadurch umsetzt, daß man zuerst die Aminofunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Verfahren aktiviert.122. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-/1mel (I) gemäß Anspruch 11, worin W, R, R , Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch 11 angegebenen Be-^^JÜHR2
deutungen haben, -N dj ι ©ia Ringsystem der Formel II(b) oder II(c), R2 die -COR-Gruppaund A ein Niedrigalkylen- oder Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrest oder ein zweiwertiger Rest der Formel -N.CHg.CSC.CHo-, ist,Acyl dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Mannich-Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der Formel III(b) oder III(c) als sekundärem Amin mit Formaldehyd und ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat eines solchen Typs des Restes V, von dem bekannt ist, daß er an der Mannich-Reaktion teilnimmt, verwendet.123. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 11, worin -Nein Ringsystem der Formel II(b) oder II(c), R die -CQR*-99-209811/18092H4080Gruppe und W, R, R , A, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch 11 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelJiHCOR NHCORV-AR1 O<R1n(a) XI(^)(worin A, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und T eine bekannte Prekursorgruppe von W ist) mit einem anderen Molekül des Typs, wie er in der Literatur zur Umwandlung der Prekursorgruppe T zu W bekannt ist, umsetzt.124. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der all-gemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 11, worin -N CTfNHR2 R1W, R , X^, A, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die imο Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine entsprechende Verbindung der Formel.NHZ(XII) R11
(worin W, A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,-100-209811/1 80Sein Ringsystem der FormelNHZQ^ OX^ J~Xnil(a) XHI(b) XIII(c)ist und Z eine dem Fachmann zum Schutz der Aminofunktion bekannte Schutzgruppe ist) einer Reaktion, die dem Fachmann zur Entfernung der Schutzgruppe bekannt ist, unterworfen wird.125· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-mel (I) gemäß Anspruch 10, worin -NCD Λ , W, R , R,^7RX ^, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch10 angegebenen Bedeutungen haben, R die -COR-Gruppe und A ein zweiwertiger Rest der Formel -NH.GO.(CHg)*- ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel/—yNHCOR) m(b) iii(o)mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der allgemeinen Formelß*3-A-Y (IV)20981 1/1809 -10-1-(worin W und A die unmittelbar vorausgehend angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom oder ein äquivalentes ersetzbares Atom oder ein äquivalenter ersetzbarer Rest ist) umsetzt.126. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-/>ΝΗΕ2 Λ mel (I) gemäß Anspruch 10, worin -N CD Λ , W, R, R ,X ^, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch2
angegebenen Bedeutungen haben, R die -COR-Gruppe und A der zweiwertige Rest der Formel -NH. CO. (CH2) -*- ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine/~v. NHR2 Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -N C!T Λ ,W, R , X.^, A, Acyl und die Bezeichnung "niedrig" die unmittelbar vorausgehend definierten Bedeutungen haben und'R ein Wasserstoffatom ist, mit entweder (1) einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R.COOH (worin R Aryl, Heteroaryl, Aryl-niedrigalkyl, Diaryl-niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Niedrigalkyl.ist) oder (2) einem Halogenester der Formel Hal.GO.R (worin Hai ein Halogenatom und R Niedrigalkoxy, Aryloxy oder Aryl-niedrigalkoxy ist), umsetzt.127. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-/-~v-_N Λ o mel (I) gemäß Anspruch 10, worin -N Ci ^ ,W, R , X^-102 209811/1809VWAcyl und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch 10ο
angegebenen Bedeutungen haben, R die -COR-Gruppe und A der zweiwertige Rest -NH. CO. (C^)*- ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Säure der Formel R. GOOH mit einer Verbindung der allgemeinen For-mel (I), worin -N ^3^ Λ , W, R , X ^, A, Acyl und dieBezeichnung "niedrig" die unmittelbar vorausgehend ange-2
gebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff ist (1) in Gegenwart eines bekannten Kondensierungsmittels umsetzt oder (2) dadurch umsetzt, daß man zuerst die Aminofunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Verfahren aktiviert.128. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10, worin^-v NHR2 1 ^
-NCJ^ ^ , W, R , X ^, Acyl und die Bezeichnung "niedrig"^*—*^ Xvdie im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben, R ein Wasserstoffatom und A der zweiwertige Rest -NH.CO.(CHo)*-■ ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der FormelNHZ
H1(worin W, A und R die unmittelbar vorausgehend definier--103-2 09811/1809ten Bedeutungen haben, -NCT ι θ^η Ringsystem der FormelNHZXlll(a)und Z eine dem Fachmann zum Schutz der Aminofunktion bekannte Schutzgruppe ist) einer dem Fachmann zur Entfernung der Schutzgruppe bekannten Reaktion unterwirft.129· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-gemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10, worin -N1 2 £)W, R , R , R, X ^ und die Bezeichnung "niedrig" die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben und A ein zweiwertiger Rest der Formel -NH.CO. (C^) - ist, worin η = 1, 2 oder 5 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formelλ (XIV)mit einem primären Amin der Formel[Wj-NH2 (XV)Ov. NHR2 Λ 2 r(worin -N J , , W, R , R , R, X ^. η und die Be--104-209811/18092U4080zeichnung "niedrig" die unmittelbar vorausgehenden Be deutungen haben) umsetzt.15O. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-/^v. NH gemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10, worin -N CT λNHR2ein Ringsystem der allgemeinen Formel II(b) oder II(c),R die -COR-Gruppe, A ein Niedrigalkylenrest oder der zweiwertige Rest -NH,GO. (CHg)2- i·8*» worin η = 1, 2 oder 3 ist und W und R die im Anspruch 10 angegebenaiBedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(XVI)(worin W und A die unmittelbar vorausgehend definierten Bedeutungen haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III(b) oder III(c)131. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormel (I) gemäß Anspruch 10, worin -NNHR2ein Ringsystem der Formel II(b) oder II(c) ist, W und Rdie im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben, R die -GOR-Gruppe ist, worin R die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung hat und A ein Mono-keto-niedrigalkylenrest der Formel -00.(CH2)Jn- ist, worin m = 1 bis 5 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine-105-209811/1809Verbindung der Formel(XVII) mit einem Säurehalogenid der FormelHal.CO. (CHo)n,.N CI ι (XVIII)(worin W, -N ^T) ^ , R , R , R und m die unmittelbarvorausgehend definierten Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom ist) acyliert.132. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, 117, 120, 121 und 124 dadurch gekennzeichnet,daß man eine Verbindung der Formel (I), worin -Nein Ringsystem der Formel II(a) ist, herstellt und dieseVerbindung zu der entsprechenden Verbindung reduziert, ,2worin -N ΓΓ λ ein Ringsystem der Formel II(b) oder II(c) ist.133· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 129 dadurch gekennzeichnet, daß man/Or nhr2eine Verbindung der Formel (I), worin -N CJ Λ ein•Ringsystem der Formel II(a) ist, herstellt und daß man-106-209811/1809dann diese Verbindung zu der entsprechenden Verbindung, worin -N CjT ,, ein Ringsystem der Formel II(b) oder II(c) ist, reduziert.134. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, 117, 120, 121, 124 und 132 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin^vNHR2-N ZJ ^ ein Ringsystem der Formel II(b) ist, herstellt und man dann diese Verbindung zu der entsprechen-den Verbindung reduziert, worin -N ^X ^ ein Ringsystem der Formel II(c) ist.135· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis I31 und 133 dadurch gekennzeichnet, daß maneine Verbindung der Formel (I), worin -N^J Λ ein Ringsystem der Formel II(b) ist, herstellt und dann die Verbindung zu der entsprechenden Verbindung reduziert, worin/-N NHR2
-N *CJ" λ ein Ringsystem der Formel II(c) ist.136. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, 11?, IQQ bis 124, 132 und 134 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I)-107. 209811/1809herstellt, worin A ein Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrest ist und daß man diese Verbindung zu einer Verbindung reduziert, worin A eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält.137. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, 117»bis 124 und 132 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin A ein Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrest ist, herstellt und daß man diese Verbindung zu einer Verbindung reduziert, worin die Ketogruppe bzw. -gruppen durch eine oder mehrere Methylengruppen ersetzt wurden.138. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, 117, 120 bis 124, 131, 132 und 134 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin A ein Mono- oder Diketoniedrigalkylenrest ist und daß man diese Verbindung in das substituierte oder unsubstituierte. Hydrazon-, Oxim- oder Arainoguanidonderivat hiervon umwandelt.139. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 123» 132, 134, 136 und 137 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I)2
herstellt, worin R die -COR-Gruppe ist und daß man diese Verbindung zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I)ρ
hydrolysiert, worin R Wasserstoff ist, wobei man diese209811/18092U4080wiederum weiter umsetzen kann unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine unterschiedliche -GOR-Gruppe ist.140. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 127, 129, 130, 131, 133 und 135 da durch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I)herstellt, worin R die -GOR-Gruppe ist und daß man diese Verbindung zu der entsprechenden Verbindung der For-o
mel (I) hydrolysiert, worin R Wasserstoff ist, wonach man dann diese Verbindung weiter umsetzen kann unterο Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine unterschiedliche -GOR-Gruppe ist.141. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 124,132, 134, 136, 137 und 139 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung de?? Formel (I) herstellt, worin der Rest W durch eine oder mehrere Methoxygruppen substituiert ist und daß man diese Verbindung zu der entsprechenden Verbindung, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, hydrolysiert.142. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 131,133, 135 und 140 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin der Rest W durch eine oder mehrere Methoxygruppen-109-209811/1809substituiert ist und daß man diese Verbindung zu der entsprechenden Verbindung, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, hydrolysiert.143. Verfahren, gemäß einem der Ansprüche 116 bis 124, 1J2, 134, 136, 137, 139 und 141 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin der Rest W durch eine Nitrogruppe substituiert ist und daß man diese Verbindung zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert, wobei man diese wiederum weiter alkylieren oder acylieren kann.144. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 133, 135, 140 und 142 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin der Rest W durch eine Nitrogruppe substituiert ist und daß man diese Verbindung zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert, wobei man diese wiederum weiter alkylieren oder acylieren kann.145. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, 117, 119 bis 124, 132, 12W-, 137, 139, 141 und 143 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung herstellt, worin A ein Niedrigalkylenrest ist.146. Verfahren gemäß Anspruch 145 dadurch ge kennzeichnet , daß der Wiedrigalkylenrest ein209811/1809 "110~Äthylenrest ist.147. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 130, 140, und 144 da du roh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, worin A ein Niedrigalkylenrest ist.148. Verfahren gemäß Anspruch 147 dadur'ch g e kenn ze ichnet , daß der Niedrigalkylenrest ein Äthylenrest ist.149. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, II7, bis 124, 139, 141 und 143 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung herstellt, worin A ein Mono- oder Diketo-niedrigalkylenrest ist.150. Verfahren gemäß Anspruch 149 dadurch g e kennzeichnet , daß A ein Mono-Ketoniedrigalkylenrest der Formel O ist.Il-C.(0H2)3151. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 118, 120, 121, 124, 123, 132, 134, 136, 139, 141 und 143 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, worin A ein Hydroxy-niedrigalkylenrest ist.-111-209811/18092U4080f0152. Verfahren gemäß Anspruch I5I dadurch gekennzeichnet , daß der Hydroxy-niedrigalkylenrest die Formel -GH.GH2- oder -CH.(CH2),- hatOH OH153· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, 117, 120, 121, 123, 124, 132, 134, 139, 141 und 143 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung herstellt, worin A ein -0-(Niedrigalkylen)-rest ist.154. Verfahren gemäß Anspruch 153 dadurch gekennzeichnet , daß der -O-(Niedrigalkylen)-rest die Formel -O.(CH2)2- oder -0-(CH2),- hat.155. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116, II7, 120, 121, 123, 124, 132, 134, 139, 141 und 143 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung herstellt, worin A der Formel -NH.GO.CH2- oder -NH.CO.(GH2^ entspricht.156. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 128,133, 135, 140, 142 und 144 dadurch gekennzeichnet , dai; man eine Verbindung herstellt, worin A die Formel -LiH,OG. (OHp)-.- hat.157· Verfahren gemäß eineui der Ansprüche 129 oder I30 dadurch .;,ekerii. zeichnet s daß A in-112=· 2 0 9 8 Π / Ί 8 0 9/ffder hergestellten Verbindung die Formel -NH.C0.(0H2)nhat, worin η » 1, 2 oder 3 ist.158. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 125, 132, 154, 136, 137, 139, 141, 143, 145, 14-6 und 149 bis 155 dadurch gekennzeichnet, daßο man eine Verbindung herstellt, worin R die -COR-Gruppe159. Verfahren gemäß Anspruch 158 dadurch gekennzeichnet , daß die -COR-Gruppe die Benzoylgruppe ist.160. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 12?, 129, 130, 131, 133, 135, 138, 140, 142, 144, 147, 148, 156 und 157 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, worin E' die -COR-Gruppe ist.161. Verfahren gemäß Anspruch 160 dadurch gekennzeichnet , daß die -COR-Gruppe die Benzoylgruppe ist,162. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 124, 132, 134, 136, 137, 139, 141,143, 145, 146, 149, 155, 158 und 159 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, worin W ein Phenyl-,-113-20981 1/1809Mono- oder Dihalogenphenyl-, Mono-, Di- oder Tri-niedrigalkoxyphenyl-, Mono- oder Dihydroxyphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Mono- oder Di-niedrigalkylphenyl-, Benz/"g__7-indolyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Acylaminophenyl- oder Methylendioxyphenylrest ist.163. Verfahren gemäß Anspruch 162 dadurch gekennzeichnet , daß W ein Phenyl-, Chlor-, Brom- oder Fluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Methylphenyl-, Dimethy!phenyl-, Mono-, Di- oder Trimethoxyphenyl-naphth-1-yl-,-Naphth-2-yl- oder -chinol-2-ylrest ist.164. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 133, 135, 138, 140, 142, 144, 14?, 148, 156, 157, 160 und 161 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, worin W ein Phenyl-, Mono- oder Dihalogenphenyl-, Mono-, Di- oder Tri-niedrigalkoxyphenyl-, Mono- oder Dihydroxyphenyl-, Naphthyl-, Pyrridyl-, Pyrimodinyl-, Chinolyl, Mono- oder Di-niedrigalkylphenyl-, Benz/~g_7-indolyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Acylaminophenyl-, Methylendxoxyphenyl-, Benzo-1.4-dioxaryl- oder Tetrahydroxaphthylrest ist.165. Verfahren gemäß Anspruch 164 dadurch gekennzeichnet , daß W ein Phenyl-, Chlor-, Brom- oder Fluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Methylphenyl-,-114-2 0 9811/18092UA080Dimethy!phenyl-, Mono-, Di- oder Trimethoxyphenyl-, Naphth-1-yl-, Naphth-2-yl oder Ghinol-2-ylrest ist.166. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 124, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 143, 145, 146, 149 bis 155, 158, 159, 162 und 163 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung, herstellt, worin R Wasserstoff ist.167. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 131, 135, 138, 140, 142, 144, 147, 148, 156, 157, 160, 161, 164 und 165 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, worin R Wasserstoff ist.168. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 124,132, 134, 136, 137, 139, 141, 143, 145, 146, 149, 155, 158, 159, 162, 163 und 166 im wesentlichen wie hier und unter Hinweis auf eines der Beispiele 1 bis 49 beschrieben.169. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 131,133, 135, 138, 140, 142, 144, 147, 148, 156, 157, 160, 161, 164, 165 und 167 im wesentlichen wie hier imd unter Hinweis auf eines der Beispiele 50 bis 80 beschrieben.-115-209811/180921U080170. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, wenn sie nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 116 bis 124, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 143, 145, 146, 149, 155, I58, 159, 162, 163» 166 und 168 hergestellt sind.171. Heterocyclische Verbindungen gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, wenn sie nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 125 bis 131, 133, 135, 138, 140, 142, 144, 147, -148,. 156, 157, 160, 161, 164, 165, 167 und'169 hergestellt sind.172. Verbindungen gemäß Anspruch 10 im wesentlichen wie hier beschrieben und unter Hinweis auf eines der Beispiele 1 bis 49.173· Verbindungen gemäß Anspruch 10 im wesentlichen wie hier beschrieben und unter Hinweis auf eines der Beispiele 50 bis 80.209811/1809
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