DE1930818B2 - 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

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DE1930818B2
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Description

15
in der
R einen p-Fluorbenzoyl-, Phenoxy-, p-Fluorphenoxy-, o-Methoxyphenoxy-, o-Äthoxyphenoxy-, p-Acetylphenoxy- oder p-Acetyl-o-methoxyphenoxyrest,
Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest, ein Haiogenatoin mit einem Atomgewicht unter 80 oder den Trifluormethylrest und
π 2bis4
bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid.
3. 1 -[3-{p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(p-nuorbenzoylj-piperidm.
niederes Acyl—N-CH2CH1CH CO
4, Verfahren zur Herstellung von !-substituierten 4-Aroylpiperidtaen gerofß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man
U Isonipecotrosäure mit einem niederen AcyjanhydjW zu einer Verbindung der allgemeinen Forjnel Π
niederes ACyI-N-CH1CH2CH(COOH)CH2CH2
I I
umsetzt,
2. die erhaltene l-niederes-Acyl-isonipecoträsäure mit einem Thionylhalogenid in eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΠ
niederes ACyI-N-CH2CH2CH(COX)CH2CH2
on)
umwandelt,
3. das erhaltene 1 -niederes-Acyl-isonipecotinsäurehalogenid mit einer Arylverbindung in Gegenwart eines Aluminiumtrihalogenids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
umsetzt, worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
4. das erhaltene 1-niederes-Acyl-4-aroylpiperidin in einem sauren Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H-N-CH2CH2CH CO
1 \
4. das erhaltene 4-Aroylpiperidin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel VI
X(CHj)11-R
(VD
40
(V) umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von l-[3-(p-FIuorbenzoyl)-propyI]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlqrid mit 2-{p-Fluorphenyl)-2-(cüchlorpropyl)-l,3-dioxolan umsetzt
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, als Beruhigungsmittel.
hydrolysiert,
5. das erhaltene 4-Aroylpiperidin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel VI
X(CHj)71-R
(VI)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogen ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. 5. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten
4-AroyIpiperidinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
1. l-AcetyM-carbamoylpiperidin dehydratisiert,
2. das erhaltene 1 -AcetyM-cyanopiperidin mit einem Arylmagnesiumhalogenid umsetzt,
3. das in Stufe 2 erhaltene l-Acetyl-4-aroylpiperidin in einem sauren Medium hydrolysiert und
50
55 Die Erfindung bezieht sich auf l-substituierte-3-Aroylpiperidine und 1-substituiertet-Aroylpiperidine, auf Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung.
Gemäß der Erfindung werden die l-substituierten-3- oder 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel I
R1
60
(CH,),-R
in der
R einen p-FIuorbenzoyl-, Phenoxy-, p-Fluorphenoxy-,
o-Methoxypbenoxy-, o-Athoxyphenoxy-, p-AcetyJ-pbenoxy- oder p-Aeetyl-Q-metiioxy-phenQxyrest, Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen AJkoxyrest, ein Halogenstom rait einem Atomgewicht unter 80 oder den Tfiflqonnethylrest, und π 2bis4 bedeuten, und deren Säureadditionssalze, geschaffen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, entsprechend der allgemeinen Formel I sind allgemein durch eine bemerkenswerte pharmakologische Wirksamkeit charakterisiert und stellen wirksame Beruhigungsmittel (Tranquilizer) dar; sie sind in dieser Eigenschaft besonders nützlich, da sie im lebenden Tierkörper Angstzuständen entgegenwirken.
Die beruhigende Wirkung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wurde bei Tieren unter Anwendung eines anerkannten Verfahrens zur Bestimmung einer solchen Eigenschaft aufgewiesen. Es ist anerkannt worden, daß Verbindungen nach Verabfolgung an Mäuse, welche durch Umgebungseinflüsse angriffslustig gemacht worden/M-aren, die Kampf* und Angriffslust in solchen Mäusen unterbinden, im lebenden Tierkörper als starke Beruhigungsmittel nützlich sind.
Das für die Bestimmung der beruhigenden und Angstzuständen entgegenwirkenden Aktivität der im folgenden beschriebenen Verbindungen angewendete Verfahren stammt von J. P. Da Vanzo und Mitarbeitern (Pharmacologia 9,210, [1966]).
Die in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verbindungen, d.h.
!■CHp-Acetyl-o-methoxyphenoxyJ-propyl]-
4-{p-fluorbeiEoyI)-piperidin und l-[3^)-Fluorberizoyr>-propyl]-4-iD-fluor-
benzoyfj-piperidin ''
sind die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung. Die EDjo der vorstehend genana.en Verbindungen war weniger als 1 mg/kg für Mäuse. Die ED» wurde bestimmt, indem Mäusen eine ausreichende Anzahl von Dosen intraperitoneal injiziert wurde, wonach die Ergebnisse einer Probitanalyse gemäß dem Verfahren nach J. Litchfield und J. Wilcoxon (J. Pharm. and Exptl. Therap. 96,99,[1949])unterworfen wurden.
Die akuten Toxizitätsraten (LDm) der vorstehend genannten Verbindungen wurden an Mäusen bestimmt Die Verbindungen wurden peroral mit einer Metall-Magensonde und intravenös in eine seitliche Schwanzvene mit einer konstanten Injektionsgeschwindigkeit von 0,05 ml je 10 see verabfolgt Die statistisch ermittelte 95%ige Zuverlässigkeitsgrenze in mg/kg für l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy}-propyrj-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin liegt für perorale Verabreichung bei 136,5 bis 192,4 und 58,6 bis 753 für intravenöse Verabreichung. Die statistisch ermittelte 95%ige Zuverlässigkeitsgrenze in mg/kg für l-{3-(p-Pluorbenzoyl)-propyrj-4-(pfluorbenzoylfpiperidin liegt für perorale Verabreichung bei 1103 bis 164,7 und bei 43,9 bis 57,3 bei intravenöser Verabreichung.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Säureadditionssalze der vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen, gebildet mit ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren. Derartige Salze sind leicht nach feekäftflfen chemischen Verfahren herzustellen. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder Ungültigkeit der Salze ohne Belang. Wenn die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise in Form ihrer nicht toxischen SBure&dditionssatee verwendet,
Säuren, die for die Herstellung der bevorzugten nicht toxischen SäureadditJonsselze verwendet werden kön nen, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so daß die wertvollen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Salze aufgehoben
jo werden.
Man setzt die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder IsoprppanoL um, wobei das Salz durch Einengen und
Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die Base mit eine-Λ Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropyläther, um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet Beispielsweise können solche organischen Salze mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Gitronen, Milch-, Apfel-, Citracon-, Itacon-, Cyclchexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäuregebildetwerden.
Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
Für die Herstellung der neuen l-substituierten-3-Aroylpiperidine und l-substituierten-4-Aroylpiperidine gemäß der Erfindung sind Isonipecotin- und Nipecotinsäure nützliche Ausgangsmaterialien. Gewöhnlich werden die neuen Verbindungen folgendermaßen hergestellt:
1. Isonipecotinsäure wird unter Rückfluß mit einem niederen Acylanhydrid zu einer 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäure der allgemeinen Formel II umgesetzt:
niederes ACyI-N-CH2CH2CH(GOOH)CH2CH2
I I
2. Die l-niederes-Acyl-isonipecotinsäure wird durch
Umsetzung der freien Säure mit einem geeigneten Thionylhalogenid in das 1-niederes-Acyl-isonipecotin-
säurehalogenid der allgemeinen Formel III, in welcher
X ein Halogenatom ist umgewandelt:
niederes ACyI-N-CH2CHjCH(COX)CH2CH2
I ι
3. Die Umsetzung des 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäurehalogenids der allgemeinen Formel IH mit einer Arylverbindung in Gegenv/art eines Aluminiumhalogenide ergibt ein 1-niederes Acyl-4-aroylpiperidin der allgemeinen Formel IV, in welcher Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und der Arylbestandteil der
zur Umsetzung verwendeten ArylverbJndung entspricht;
niederes Acyl—N-CH2CH2CH CO
I V
αν)
4. Säurehydrolyse der niederen Acylgruppe des 1-niederes-Acyl-4-aroylpiperidins der allgemeinen Formel IV mit verdünnter Mineralsäure ergibt das 4· Aroylpiperidin der allgemeinen Formel V:
H-N-CH2CH2CH C
(V)
X(CH2J17-R
(VI)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogen ist, ergibt die erfindungsgemäßen 4-Aroylpiperidine.
Die Folge der Reaktionen (1) bis (5) läßt sich auch auf die Herstellung von l-substituierten-3-Aroylpiperidinen anwenden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von i-substituierten-4-AroyIpiperidinen werden leicht erhältliche l-Acetyl-4-carbamoylpiperidine gemäß der nachstehend beschriebenen Reaktionsfolge verwendet.
6. Dehydratisierung von l-AcetyI-4-carbamoylpiperidin mit Phosphorpentoxid ergibt l-Acetyl-4-cyanopiperidin der allgemeinen Formel VII.
Ch2CO-N-CH2CH2CHCNCH2CH2
I I
(VIQ
7. Die Umsetzung von l-AcetyM-cyanopiperidin der allgemeinen Formel VII mit einrm Arylmagnesiumhalogenid und nachfolgende Hydrolyse des als Zwischenprodukt gebildeten Ketimins ergibt ein l-AcetyI-4-aroylpiperidin der allgemeinen Formel VIII.
CH3CON-CH2CHjCH
I
l-substituierten-4-Aroylpiperidinen benutzt y-Halogenbutyrophenone als Ausgangsmaterial und wird in der nachstehenden Reaktionsfolge näher beschrieben.
9. Ein y-Halogenbutyrophenon, in dem vorzugsweise, jedoch nicht notwendig, die Carbonylgruppe durch Umsetzung mit Äthylenglykol geschützt ist, wird mit • 5 Äthanolamin zu einem 2-Aryl-2-[3-N-{2-hydroxyäthyl)-propyl]-13-dioxolan der allgemeinen Formel IX umgesetzt
5. Die Umsetzung von 4-Aroylpiperidin der allgemeinen Formel V mit einem Alkylhalogenid der aligemeinen Formel VI
30
CH2CH2
mm
8. Säurehydrolyse der Acetylgruppe von 1-Acetyl-4-aroylpiperidin der allgemeinen Formel VIII mit verdünnter Mineralsäure ergibt die 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel V, aus denen neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie vorstehend unter (5) beschrieben, hergestellt werden können.
Ähnlich wie in der Reaktionsfolge (6) bis (8) beschrieben, können l-substituierte-3-Aroylpiperidine der allgemeiner. Formel 1 mit i-Acetyl-3-carbamoylpiperidin als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung von
— CH2CH2Oi2NCH2CH2OH (IX)
25 iO. Das 2-AryI-2-[3-N-(2-hydroxyäthyl)-propyl]-13-dioxolan der allgemeinen Formel IX kann mit verschiedenen Reagentien, die aktive Halogenatome enthalten, zu y-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-substituierten]-aminobutyrophenonen der allgemeinen Formel X umgesetzt werden, wobei das freie Keton während der Verarbeitung der Reaktionsmischung regeneriert wird.
35
40 R1
C-CH2CH2CH2N-Ch2CH2OH
(X)
11. Die Umsetzung eines y-[N-(2-HydroxyäthyI)-N-substituiertenj-aminobutyrophenons der allgemeinen Formel X mit einem Thionylhalogenid ergibt ein y-[N-(2-Halogenäthyl)-N-substituiertesj-cminobutyrophenon der allgemeinen Formel Xl.
CH2CHr-HaIogen
(XD
!2. Die Umsetzung eines y-[N-(2-Halogenäthyl)-N-substituiertenj-aminobutyrophenons der allgemeinen Formel XI uiuer Cyclisierungsbedingungen und Verwendung von Natriumhydrid ergibt l-substituierte-4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel I.
In der US-PS 30 29 244 sind Aroylpiperidinole und Ester hiervon beschrieben, die jedoch von den Verbindungen der allgemeinen Formel ! gemäß der Erfindung isofern verschieden sind, als die bekannten Verbindungen entweder 33- oder 4,4-disubstituisrte Piperidinderivate sind, wohingegen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung 3- oder 4-einfachsubstituierte Piperidinverbindungen sind.
Ferner ist in C. A. 64 (1966), Spalte 19548 e, eine 3-Benzoylpiperidin-HCl-Verbindung genannt. Auch die-
se Verbindung weicht von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eindeutig ab, da bei den Verbindungen gemäß der Erfindung der Rest R niemals Wasserstoff ist.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Herstellung von Ausgangsverbindungen
1. 1 - Acetyl-4-(p-fiuorbenzoyl)-piperidin
Zu einer Mischung von 93 g (0,7 Mol) Aluminiumchlorid in 150 ml Fluorbenzyl werden unter Rühren 70 g (0,37 Mol) 1-Acetylisonipecotinsäurechlorid in kleinen Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, dann auf Eis gegossen und die beiden Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Chloroform ausgezogen und die Chloroformexirakte werden zu der organischen Schicht gegeben. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und es werden 73,7 g(80%) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin als ein kristalliner Rückstand erhalten. Umkristallisation aus einer Mischung von Ligroin und Isopropyläther ergibt eine weiße kristalline Substanz, die bei 75 bis 78° C schmilzt.
Analyse: Ci4Hi6FNO2
Berechnet: C 67,45, H 6,47, N 5,62;
gefunden: C 67,26, H 6,50, N 5,54.
2. 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 70,6 g (0,27 Mol) 1 -Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin in 200 ml 6 η Salzsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und die Lösung wird nach Abkühlen zweimal mit Äther ausgezogen. Die wäßrige saure Lösung wird alkalisch gemacht, mit Benzol ausgezogen und die Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der ölige Rückstand wiegt 38,2 g (69%). Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man eine Ätherlösung der freien Base mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt Umkristallisation des Hydrochlorids aus Isopropanol ergibt einen kristallinen Feststoff, der bei 222 bis 224° C schmilzt.
Analyse: Ci2HhCIFNO
Berechnet: C 5938, H 5,81, N 5,77;
gefunden: C 59,40, H 6,20. N 5,72.
3. l-Acetyi-4-benzoylpiperidin
Zu einer Mischung von 424 g (032 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml trockenem Benzol werden unter Rühren 30,5 g (0,16 Mol) l-Acetylisonipecotinsäurechlorid in kleinen Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann auf Eis gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol wird bei verringertem Druck verdampft Der beim Abkühlen kristallisierende Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Isopropyläther umkristallisiert Das Produkt wiegt 23 g (Ausbeute 62%) und schmilzt bei 82 bis 85° C Nach nochmaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmitteisystem schmilzt das Material bei 83 bis 85° C.
Analyse: CuHi/NO?
Berechnet: C 72,70, H 7.41, N 6,06;
gefunden: C 72,70, H 7,52, N 6,15.
4. 4-Benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 20 g l-Acetyl-4-benzoylpiperidin in 80 ml 6 η HCI wird 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann mit 50%iger Natronlauge alkalisch
ίο gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen, die Extrakte werden vereinigt und mil kaltem Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und es bleiben 12,1 g (Ausbeute 74%) Öl zurück, welches kristallisiert (Schmelzpunkt 49 bis
Ii 540C). Zu einer Lösung von 1,6 g der freien Base in warmem Isopropanol wird ätherische Salzsäure zugegeben. Das weiße kristalline Produkt wiegt 1,4 g und schmilzt unter Zersetzung bei 223 bis 225°C. Das aus Isopropanol umkristallisierte Salz beginnt bei einer Temperatur von 22u"C weich zu werden und schmilzt unter Zersetzung bei 223 bis 225°C.
Analyse: C,2HIf,NOCI
Berechnet: C 63,85, H 7,15, N 6,21;
gefunden: C 64,17. H 7,16, N 6,17.
5.1 -Acetyl-4-(p-methoKybenzoyl)-piperidin
Zu einer Mischung von 133,3 g (1,0 Mol) Aluminiumchlorid iß 200 ml Anisol werden 100 g (0.53 Mol)
3<i N-Acetylisonipecotinsäurechlorid in Mengen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird während der Zugabe des Säurechlorids unter Verwendung tines Wasserbades auf Zimmertemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung so lange gerührt, bis die
j-> Gasentwicklung beendet ist. Die Reaktionsmischung wird in einen Behälter mit Eis gegossen und die so erhaltene Mischung wird mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wiegt 77,0 g (56%) und schmilzt bei 107 bis lire. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt der Feststoff bei 115,5 bis 117,5° C.
4. Analyse: C15H19NO3
Berechnet: C 68,94, H 733, N 536;
gefunden: C 69.06, H 7,45, N 5,43.
6.4-(p-Methoxybenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 71,0 g (0,27 Mol) I -Acetyl-4-(p-methoxybenzoyl)piperidin in 250 ml 6 η Salzsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Nach Stehen über Nacht erhärtet die Reaktionsmischung. Der Feststoff wird in Isopropanol gelöst und das Hydrochlorid wird mit Isopropyläther ausgefällt Nach Umkristallisation aus Isopropanol wiegt das Hydrochlorid 50,0 g (84%) und schmilzt bei 254 bis 256° C.
Analyse: C13H18ClNO2
Berechnet: C 61,05, H 7,09, N 5,48;
gefunden: C 61,06, H 7,17, N 534-
7. 3-BenzoyIpiperidinhydrochlorid
Zu 50OmI Thionylchlorid werden 85,6 g (0,5 Mol) 1-Acetylnipecotinsäure gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden lang auf etwa 6O0C erhitzt und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft Das rohe Säurechlorid wird in 20OmI
trockenem Benzol aufgenommen und die so erhaltene Lösung langsam zu einer Mischung von 133 g (1,0 Mol) Aluminiumchlorid in 400 ml trockenem Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung I Stunde lang unter RüCKfluß gekocht und dann auf zerkleinertes Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft wird. Das beim Abkühlen nicht kristallisierende öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 160 bis 170°C/0,05 inm übergehende Fraktion wird aufgefangen. Das Rohprodukt wiegt 50 g. Eine Mischung von 50 g rohem l-Acetyl-3-benzoylpyrrolidin und 200 ml 6 η Salzsäure wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige Schicht wird mit 50%iger Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden eingeengt. Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man eine Atherlösung des öligen Rückstandes mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisation des Salzes aus Isopropanol ergibt eine Substanz, die bei 210 bis 212° C schmilzt.
Analyse: C24H29CIFNO4
Berechnet: C 64,06. H 6.50. N 3.11;
gefunden: C 63,78, H 6,55, N 3,14.
Beispiel 3
4 (p-Fluorbenzoyl)-1 -[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 13,9 g (0,057 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid, 15,5 g (0,063 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-2-(w-chlorpropyl)-lr3-dioxolan und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Diese Mischung
tltlt ITlUbI
aekllVfl, ULTCI ITiagllC3IUIII3Uliai
getrocknet und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wiegt 15,1 g (Ausbeute 16%). Eine Teilmenge (2,5 g) der freien Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst und dann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende weiße kristalline Salz wiegt 2,4 g und schmilzt bei 193 bis 1950C. Der Schmelzpunkt bleibt nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol unverändert.
Analyse: Ci2Hi6NOCl
Furechnet: C 63,85, H 7,15, N 6,21;
gefunden: C 63,99, H 7,21, N 6,47.
Beispiel 1
l-[2-(o-Methoxyphenoxy)-äthyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinmaleat
Eine Mischung von 11,6 g (0,056 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin, 13,8 g (0,06 Mol) 2-{o-Methoxyphenoxy)-äthylbromid und 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml 1-ButanoI wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur mechanisch gerührt Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird zu 18 g (90%) eines öligen Rückstandes eingeengt Das aus dem basischen Rückstand und Maleinsäure hergestellte Maleatsalz schmilzt bei 154 bis 157° C nach Umkristallisation aus Isopropanol.
Analyse: C25H28FNO7
Berechnet: C 63,41, H 5,96, N 2,96;
gefunden: C 63,62, H 6,29, N 3,07.
Beispiel 2
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyI)-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 93 g (0,045 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidin, 14 g (0,049 Mol) 3-(p-Acetyi-o-methoxyphenoxy)-propylbromid und 16,6 g (0,12 MoI) Kaliumcarbonat wird l'/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird dann filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst Die Benzollösung wird dann mit 3 η Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch gemacht mit Äther ausgezogen, die Ätherextrakte werden vereinigt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 5 g (27%) eines öligen Rückstandes .Ii »TIIU IMlIlCIl, UOJ I llliai TTIIU CMIgCCIIgI UIIU UCI UIIgC
Rückstand wild in 50 ml einer Mischung von Äther und Methanol gelöst. Diese Lösung wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η Salzsäure gerührt, dann abgekühlt, die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wird mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das 17,2 g (74%) wiegende Salz wird aus einer
jo Mischung von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Das getrocknete salzsaure Salz schmilzt bei 255 bis 2570C.
Analyse: C22H24CIF2NO2
Berechnet: C 64,78, H 5,93, N 3,44;
gefunden: C 64,77, H 6,02, N 334.
Beispiel 4
4-(p-Fluorbenzoyl)-1 -[3-(o-methoxyphenoxy)-propyljpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 12,2 g (0,05 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyljpiperidinhydrochlorid, 13,5 g (0,055 Mol) 3-(o-Methoxyphenoxy)propylbromid und 27,6 g (0,2 Mol)
Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 26 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird filtriert das Filtrat wird eingeengt und der ölige Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst Behandlung der Atherlösung mit ätherischem Chlorwasserstoff
so ergibt ein kristallines Hydrochloride Das Salz wiegt 18,2 g (89%). Nach Umkristallisation aus Isopropanol und Trocknen in Vakuum schmilzt das Hydrochlorid bei 1/0 bis 173° C.
.. Analyse: C22H27ClFNO3
Berechnet: C 64,77, H 6,67, N 3,43;
gefunden: C 64,64, H 6,56, N 3,22.
Beispiel 5
4-(p-Fluorbenzoyl)-1 -[2-(o-äthoxyphenoxy)-äthyfjpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 13,2 g (0,054 Mol) 2-(o-Äthoxyphenoxyjäthylbromid, 103 g (0,043 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyljpiperidinhydrochlorid und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 2'/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert, das
Filtrat wird eingeengt, das zurückbleibende öl in Äther gelöst, und die Ätherlösung mit 3 η Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man die Ätherlösung mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, us werden 11,1 g (55%) Salz erhalten. Das satzsaure Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 198,5 bis 200,5° C.
Analyse: C22H27ClFNO3
Berechnet: C 64,77, H 6,67, N 3,44;
gefunden: C 64,64, H 6,76, N 3.40.
Beispiel 6
4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]piperidinhydrochlorid
eine Miscnung von yij. g (υ,ΐϋ Mol) 4-(p-nuorbenzoyl)piperidinhydrochlorid, 12,9 g (0,055 Mol) 3-(p-Fluorphenoxy)propylbromid und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird eingeengt, der feste Rückstand in Äther gelöst und das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man ätherischen Chlorwasserstoff zu der Ätherlösung gibt. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 11,2g (57%) des Salzes, das bei 183 bis 1870C schmilzt. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das Salz bei 186 bis 188,5° C.
Analyse: C21H24ClF2NO2
Berechnet: C 63,71, H 6,11, N 3,54;
gefunden: C 63,74, H 6,10, N 3,69.
Beispiel 7
l-[3-(p-Acety!phenoxy)propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 15,0 g (0,062 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid, 173 g (0,068 Mol) 3-(p-Acetylphenoxy)propylbromid un,i>34,5 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml 1-Butanol wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der feste Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert Der Feststoff schmilzt bei 104 bis 106° C. Das feste Amin wird in Isopropanol gelöst und das salzsaure Salz wird durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff hergestellt Das salzsaure Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert und wiegt 15,9 g (67%) mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 194°C.
Analyse: C23H27ClFNO3
Berechnet: C 65,78, H 6,48, N 334;
gefunden: C 65,47, H 6,54, N 359.
Beispiel 8
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyI]-4-benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 4,7 g (0,025 Mol) 4-BenzoyIpiperidin, 7,2 g S-ijj-Acetyl-o-methoxyphenoxyJ-propylbromid, 14 g Kaliumcarbonat in 100 ml Toluol wird 40 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann abgekühli und mit 100 ml Wasser behandelt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das beim Stehen !.ristallisierende Öl wird aus einer Mischung von Benzol und Isooctan umkristallisiert. Das weiße Produkt schmilzt bei 95 bis 96°C und wiegt 6,5 g (Ausbeute 66%). Eine Probe (6,2 g) der freien Base wird in warmem Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das sich beim Abkühlen bildende weiße kristalline Produkt wiegt 6,3 g und schmilzt bei 201 bis 203,5° C.
Analyse: C24H30NO4CI
Berechnet: C 66,73, H 7,00, N 3,24;
gefunden: C 66,82, H 7,16, N 3,25.
Beis piel 9
1 -[3-(p-Acetylphenoxy)-propyl]-4-benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 3,8 g (0,02 Mol) 4-Benzoylpiperidin, 5,\ g (0,02 Moi) J-(p-Äcetyiphenoxy)-propyibromid. 12 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wird 16 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser ->ί gewaschen und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft Das beim Stehen kristallisierende Öl (Schmelzpunkt 72 bis 80° C) wird in warmem Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das hellgelbe Salz, welches sich beim jo Abkühlen bildet, schmilzt bei 190 bis 193° C und wiegt 4,1 g (Ausbeute 51%). Nach Behandeln des Produktes mit Holzkohle und Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt der Stoff bei 192 bis 194° C und wiegt 2,6 g.
Analyse: C23H28NO3Cl
Berechnet: C 68,73, H 7,02, N 3,49;
gefunden: C 68,74, H 7,04, N 3,67.
Beispiel 10
l-[2-(p-AcetyI-o-methoxyphenoxy)äthyl]-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin
Eine Mischung von 15,0 g (0,062 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid, 18,5 g (0,068 Mol) 2-(p-Acety[-o-methoxyphenoxy)äthylbromid und 34,5 g (0,25 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml I-Butanol wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird dann filtriert und der Rückstand wird mit Chloroform gewaschen. Die Mischung von Chloroform und Butanol wird bei verringertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wird in Isopropyläther gelöst Die sich abscheidenden gelben Kristalle wiegen 10,9 g (44%) und schmelzen nach dem Trocknen in Vakuum bei 133 bis 136° C.
Analyse: C23H26FNO4
Berechnet: C 69,15, H 6,56, N 3,51;
gefunden: C 69,26, H 6,52, N 3,32.
Beispiel 11
4-Benzoyi-1 -[3-(p-fluorbenzoyI)-propyi]-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 7,0 g (0,037 Mol) 4-BenzoyIpiperidin, 9,8 g (0.040 Mol) 2-PhenyI-2-(m-chlorpropyl)-i3-diciolan. 20 g K2CO3 und 100 ml I-Butanol wird 16 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wird bei
vei ringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η Salzsäure und 100 ml Ä thanol gerührt. Die Mischung wird mit 50%iger NaOH alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die sich bildende weiße kristalline Substanz wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol umkristallisiert. Das Salz wiegt 8,4 g (Ausbeute 59%) und schmilzt bei 230 bis 233° C.
Analyse· C22H25CIFNO2
Berechnet: C 67,77, H 6,46, N 3,59;
gefunden: C 67,58, H 6,41, N 3,61.
Beispiel 12
l-[4-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)butyl]-4-.vjJ-fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 6,1 g (0,025 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyljpiperidinhydrochlorid, 83 g (0,028 Mol) 4-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)butylbromid und 15,2 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml trockenem Toluol wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird in Chloroform gelöst und dies.: Lösung wird mit 3 η Salzsäure ausgezogen. Die wäßiigen Extrakte werden alkalisch gemacht und die alkalische Lösung wird mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden gesammelt, und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird in Isopropanol gelöst und es wird ein Überschuß ätherische Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Hydrochlorid wiegt 9,5 g (89%) und schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropylätherbei 160 bis 163°C.
Analyse: C25H3LCIFNO4
Berechnet: C 64,71, H 6,74, N 3,02;
gefunden: C 64,50, H 6,90, N 3,09.
Beispiel 13
3-Benzoyl-l-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 5,7 g (0,030 Mol) 3-Benzoylpiperidin, 8,3 g (0,034 Mol) 2-(p-Fluorbenzoyl)-2-(a>-chlorpropyl)-13-dioxolan, 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml 1-Butanol wird unter Rühren 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft Das zurückbleibende öl wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η Salzsäure und 100 ml Äthanol gerührt, worauf die Lösung mit 50%iger Natronlauge alkalisch gemacht wird. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird in Tsopropanol gelöst und dann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt Das sich bildende weiße kristalline Salz wiegt nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol 5,1 g (Ausbeute 44%) und schmilzt bei 206 bis 208° C.
Analyse: C22H23NO2ClF
Berechnet: C 67,77, H 6,46, N 3,59;
gefunden: C 67,96, H 6,40, N 3,65.
Beispiel 14
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]·
3-benzoylpiperidinoxalat
Eine Mischung von 5,0 g (0,026 Mol) 3-Benzoylpiperidin. 7,5 g (0,026 Mol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propylbromid, 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wird unter Rühren 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wird mit einer Lösung von 3,1 g (0,025 Mol) Oxalsäuredihydrat in warmem Isopropanol behandelt und das sich abscheidende Salz wird aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Das hellgelbe Produkt wiegt 6,1 g (Ausbeute 41%) und schmilzt bei 102 bis 106°C. Der Stoff schmilzt nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol bei 105 bis 1080C.
Analyse: C26H3]NO8
Berechnet: C 64,31, H 6,44, N 2,89;
gefunden: C 64,17, H 6,68, N 2,87.
Beispiel 15
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propyl]-4-(m-trifluormethylbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung vor 2,0 g (0,0068 Mol) 4-(m-Trifluormethylbenzoyl)piperidinhydrochlorid, 2,6 g (0,009 Mol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propyIbromid und 5,5 g (0,04 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml 1-Butanol wird 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. De; Rückstand wird in Benzol gelöst und in eine Magnesiumsilicatsäule eingetragen. Mit einer Benzol-Aceton-Fraktionseluierung wird ein einziges Produkt erhalten. Das öl wird in wasserfreiem Äther gelöst und ein Überschuß ätherische Salzsäure wird zugegeben. Das so erhaltene salzsaure Salz wiegt 0,9 g (47%) und schmilzt bei 190 bis 195° C.
Analyse: C23H29ClF3NO4
Berechnet: C 60,06, H 5,85, N 2,80;
gefunden: C 59,87, H 5,89, N 2,83.
Beispiel 16
l-[3-(p-Flucrbenzoyl)propyl]-4-(p-methoxybenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 5,0 g (0,02 Mol) von 4-(p-Methoxybenzoyl)piperidin,5,0g (0,021 Mol) von 2-(p-Chlorphenyl)-2-(3-chlorpropyl)-13-dioxolan und 5,5 g (0,04 Mol) von wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wurde 16 Stunden unter Rückfluß kochen gelassen. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert Der Rückstand wurde in 100 ml Äther gelöst, und diese Lösung wurde mit 100 ml 6 η-Salzsäure zwei Stunden gerührt Die Mischung wurde abgekühlt, und die Schichten wurden getrennt Nachdem die wäßrige Schicht basisch gemacht worden war, wurde die Mischung mit Benzol extrahiert Die vereinigten Benzolextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der feste Rückstand der verblieb, wurde in Jsopropanol gelöst und es wurde ein Oberschuß an ätherischer Lösung von Chlorwasserstoff zugegeben. Das sich ergebende Hydrochloridsalz wurde aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert, und 7,8 (88%) des Salzes, das bei 2334 bis 235° C schmolz, wurde erhalten.
Analyse:
Berechnet
für C23H27ClFNO3: C 65,78, H 6,48, N 3,34;
gefunden: C 65,69, H 6,50, N 3,32.
10
Beispiel 17
4-(p-FIuorüenzoyl)-1 -(3-phenoxypropyl)piperidinhydrochloridhemihydrat
Eine Mischung 12^ g (0,05 Mol) von 4-(p-FluorbenzoyllpiperidinhydrocWorid, 11,8 g (0,055 Mol) 3-Phenoxypropylbromid und 30,4 g (0,022 Mol) von wasserfreiem Natriumcarbonat in 150 ml 1-Butanol wurden u-rter RQckfluB 20 Stunden gekocht. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert Der feste Rückstand, der verblieb, wurden in Isopropanol gelöst und es wurde ein Überschuß von ätherischer Chlorwasserstofflösung zugegeben. Das Hydrochloridsalz kristallisier e nach Kühlung der Lösung. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 103 g (58%) des Hydrochloridsalzes,dasbei 196 bis 198°C schmolz.
Analyse:
Berechnet
für C42H52N2Cl2F2O5: C 65,19, H 6,51, N 3,62;
gefunden: C 65,57, H 6,68, N 3,67.
15
20 beispielsweise pharmazeutische Trägersubstanz eingebracht. Geeignete pharmazeutische Trägersubstanzen, die für die Formulierung der Zubereitungen brauchbar sind, umfassen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose oder Malz. Geeignete flüssige pharmazeutische Trägersubstanzen sind z. B. Äthylalkohol, Wasser, Salzlösung, Propylenglykol, Glycerin oder Glucosesirup. Die physikalische Form der Zubereitungen hängt teilweise von dem physikalischen Charakter des Wirkstoffes ab. Wenn der Wirkstoff ein Feststoff ist, wird die Zubereitung vorzugsweise als Kapseln oder Tabletten formuliert; wenn der Wirkstoff flüssig ist, wird die Zubereitung vorzugsweise als weiche Gelatinekapseln formuliert Die bevorzugte Zubereitung ist eine Tablette, die den Wirkstoff in Form von seinem nicht toxischen Säureadditionssalz enthält
Im folgenden werden Beispiele von Zubereitungen beschrieben:
1. Kapseln
Es werden Kapseln zu 5, 25 und 50 «ng Wirkstoff je Kapsel hergestellt Mit steigenden Mengen von Wirkstoff kann die Menge von Lactose reduziert werden.
25 Typische Mischung zur Abfüllung in Kapseln
mg je Kapset
30 Wirkstoff als Salz
Lactose
Starte
Magnesiumstearat
3S Gesamt 435,0 mg
Bei der Herstellung von Zubereitungen, die die Andere Formulierungen für Kapseln enthalten
Verbindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoffe vorzugsweise eine höhere Dosis des Wirkstoffes wie enthalten, wird der Wirkstoff in eine geeignete. 40 folgt:
Bestandteile 100 mg
je Kapsel 		250 mg
je Kapsel 		500 mg
je Kapsel
Wirkstoff als Salz
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat		 100,0
231,5
99,2
4,3		 250,0
126,5
54,2
4,3		 500,0
31,1
13,4
5,5
Gesamt 435,0 435,0 550.0
Für jede dieser Zubereitungen wird der gewählte Wirkstoff mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und die Mischung wird in Kapseln abgefüllt.
2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 5,0 mg je Tablette wird im folgenden beschrieben. Diese Formulierung kann durch Angleichung des Dicalciumphosphatgewichtes für andere Wirkstoffdosierungen angewendet werden.
60
Bestandteile mg je Tablette
I. Wirkstoff als Salz 5,0
2. Maisstärke 13,6
3. Maisstärke (als Paste) 3.4
4. Lactose 79.2
5. Dicalciumphosphat 68.0
6. Calciumstearat 0,9
Gesamt 170,1 mg
130 115/12
Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Bestandteil 3 wird als iO%ige Paste mit Wasser zubereite^. Diese Mischung wird mit Stärkepaste granuliert wnd das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Masebenweite geführt Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb von etwa 1,4 mm lichter Maschenweite geführt Das trockene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und verpreßt
Im folgenden werden weitere Tablettenformulierun- ig Bestandteile
gen beschrieben, die vorzugsweise höhere Wirkstoffdo-
sierungen enthalten:
Maschenweite gefuhrt und ober Nacht bei 60 bis 71,Ii3C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von etwa 1,7 rom lichter Maschenweite geführt und mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt Diese Mischung wird dann auf einer Presse zu Tabletten verpreßt
B. 100 mg Tabletten
A. 50 mg Tabletten
15
Bestandteile
rag je Tablette Wirkstoff als Salz
Lactose Dicalciumphosphat
Stärke
MUostärke
Calciumstearat mg je Tablette
100,0
190,0
Wirkstoff als Salz
Lactose
Milostärke
Maisstärke
Calciumstearat
50,0
90,0
20,0
38,0
2,0
54,0
21,6
Gesamt 540,0 mg
20
Gesamt 200,0 mg
25
Wirkstoff, Lactose, Milostärke und Maisstärke werden gleichmäßig vermischt Diese Mischung wird mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Wirkstoff, Lactose, Dicalciumphosphat Stärke und Milostärke werden gleichmäßig vermischt Diese Mischung wird mit Wasser granuliert und das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Maschenweite geführt Das feuchte Granulat wird Ober Nacht bei 60 bis 71,11"C getrocknet Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von etwa 1,7 mm lichter Maschenweite geführt, mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt und das nun gleitfähige Granulat wird auf einer Presse zu Tabletten verpreßt

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1, !-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel I
    R1
    (CHJ11-R
    IO
DE1930818A 1968-06-20 1969-06-18 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung Expired DE1930818C3 (de)

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