DE1930818B2 - 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre VerwendungInfo
- Publication number
- DE1930818B2 DE1930818B2 DE1930818A DE1930818A DE1930818B2 DE 1930818 B2 DE1930818 B2 DE 1930818B2 DE 1930818 A DE1930818 A DE 1930818A DE 1930818 A DE1930818 A DE 1930818A DE 1930818 B2 DE1930818 B2 DE 1930818B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mixture
- mol
- salt
- acetyl
- isopropanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q20/00—Payment architectures, schemes or protocols
- G06Q20/04—Payment circuits
- G06Q20/047—Payment circuits using payment protocols involving electronic receipts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Accounting & Taxation (AREA)
- Strategic Management (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Business, Economics & Management (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15
in der
R einen p-Fluorbenzoyl-, Phenoxy-, p-Fluorphenoxy-, o-Methoxyphenoxy-, o-Äthoxyphenoxy-,
p-Acetylphenoxy- oder p-Acetyl-o-methoxyphenoxyrest,
Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest,
ein Haiogenatoin mit einem Atomgewicht unter
80 oder den Trifluormethylrest und
π 2bis4
bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid.
3. 1 -[3-{p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(p-nuorbenzoylj-piperidm.
niederes Acyl—N-CH2CH1CH CO
4, Verfahren zur Herstellung von !-substituierten 4-Aroylpiperidtaen gerofß Anspruch i, dadurch
gekennzeichnet, daß man
U Isonipecotrosäure mit einem niederen AcyjanhydjW zu einer Verbindung der allgemeinen Forjnel Π
U Isonipecotrosäure mit einem niederen AcyjanhydjW zu einer Verbindung der allgemeinen Forjnel Π
niederes ACyI-N-CH1CH2CH(COOH)CH2CH2
I I
umsetzt,
2. die erhaltene l-niederes-Acyl-isonipecoträsäure
mit einem Thionylhalogenid in eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΠ
niederes ACyI-N-CH2CH2CH(COX)CH2CH2
on)
umwandelt,
3. das erhaltene 1 -niederes-Acyl-isonipecotinsäurehalogenid mit einer Arylverbindung in Gegenwart eines Aluminiumtrihalogenids zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV
umsetzt, worin Rj die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt,
4. das erhaltene 1-niederes-Acyl-4-aroylpiperidin
in einem sauren Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
1 \
4. das erhaltene 4-Aroylpiperidin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel VI
X(CHj)11-R
(VD
40
(V)
umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von l-[3-(p-FIuorbenzoyl)-propyI]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlqrid mit 2-{p-Fluorphenyl)-2-(cüchlorpropyl)-l,3-dioxolan umsetzt
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, als Beruhigungsmittel.
hydrolysiert,
5. das erhaltene 4-Aroylpiperidin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel VI
X(CHj)71-R
(VI)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogen ist, zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. 5. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten
4-AroyIpiperidinen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man
1. l-AcetyM-carbamoylpiperidin dehydratisiert,
2. das erhaltene 1 -AcetyM-cyanopiperidin mit einem Arylmagnesiumhalogenid umsetzt,
3. das in Stufe 2 erhaltene l-Acetyl-4-aroylpiperidin in einem sauren Medium hydrolysiert und
50
55
Die Erfindung bezieht sich auf l-substituierte-3-Aroylpiperidine und 1-substituiertet-Aroylpiperidine,
auf Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung.
Gemäß der Erfindung werden die l-substituierten-3-
oder 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel I
R1
60
(CH,),-R
in der
o-Methoxypbenoxy-, o-Athoxyphenoxy-, p-AcetyJ-pbenoxy- oder p-Aeetyl-Q-metiioxy-phenQxyrest,
Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen AJkoxyrest, ein
Halogenstom rait einem Atomgewicht unter 80
oder den Tfiflqonnethylrest, und
π 2bis4
bedeuten, und deren Säureadditionssalze, geschaffen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, entsprechend der allgemeinen Formel I sind allgemein durch
eine bemerkenswerte pharmakologische Wirksamkeit charakterisiert und stellen wirksame Beruhigungsmittel
(Tranquilizer) dar; sie sind in dieser Eigenschaft besonders nützlich, da sie im lebenden Tierkörper
Angstzuständen entgegenwirken.
Die beruhigende Wirkung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wurde bei Tieren unter Anwendung eines anerkannten Verfahrens zur Bestimmung
einer solchen Eigenschaft aufgewiesen. Es ist anerkannt worden, daß Verbindungen nach Verabfolgung an
Mäuse, welche durch Umgebungseinflüsse angriffslustig
gemacht worden/M-aren, die Kampf* und Angriffslust in
solchen Mäusen unterbinden, im lebenden Tierkörper als starke Beruhigungsmittel nützlich sind.
Das für die Bestimmung der beruhigenden und Angstzuständen entgegenwirkenden Aktivität der im
folgenden beschriebenen Verbindungen angewendete Verfahren stammt von J. P. Da Vanzo und Mitarbeitern
(Pharmacologia 9,210, [1966]).
Die in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verbindungen, d.h.
!■CHp-Acetyl-o-methoxyphenoxyJ-propyl]-
4-{p-fluorbeiEoyI)-piperidin und
l-[3^)-Fluorberizoyr>-propyl]-4-iD-fluor-
benzoyfj-piperidin ''
sind die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung. Die EDjo der vorstehend genana.en Verbindungen war weniger als 1 mg/kg für Mäuse. Die ED» wurde
bestimmt, indem Mäusen eine ausreichende Anzahl von Dosen intraperitoneal injiziert wurde, wonach die
Ergebnisse einer Probitanalyse gemäß dem Verfahren nach J. Litchfield und J. Wilcoxon (J. Pharm. and Exptl.
Therap. 96,99,[1949])unterworfen wurden.
Die akuten Toxizitätsraten (LDm) der vorstehend genannten Verbindungen wurden an Mäusen bestimmt
Die Verbindungen wurden peroral mit einer Metall-Magensonde und intravenös in eine seitliche Schwanzvene
mit einer konstanten Injektionsgeschwindigkeit von 0,05 ml je 10 see verabfolgt Die statistisch ermittelte
95%ige Zuverlässigkeitsgrenze in mg/kg für l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy}-propyrj-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin liegt für perorale Verabreichung bei 136,5 bis
192,4 und 58,6 bis 753 für intravenöse Verabreichung.
Die statistisch ermittelte 95%ige Zuverlässigkeitsgrenze in mg/kg für l-{3-(p-Pluorbenzoyl)-propyrj-4-(pfluorbenzoylfpiperidin liegt für perorale Verabreichung
bei 1103 bis 164,7 und bei 43,9 bis 57,3 bei intravenöser
Verabreichung.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Säureadditionssalze der vorstehend beschriebenen
neuen Verbindungen, gebildet mit ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren. Derartige Salze sind
leicht nach feekäftflfen chemischen Verfahren herzustellen. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte bei
der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke
verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder Ungültigkeit der Salze ohne Belang. Wenn die
Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet
werden sollen, werden sie vorzugsweise in Form ihrer
nicht toxischen SBure&dditionssatee verwendet,
Säuren, die for die Herstellung der bevorzugten nicht
toxischen SäureadditJonsselze verwendet werden kön
nen, sind solche, die zusammen mit den freien Basen
Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so daß
die wertvollen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Salze aufgehoben
jo werden.
Man setzt die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säuren in einem mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder IsoprppanoL um, wobei das Salz durch Einengen und
Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die Base mit
eine-Λ Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropyläther, um, wobei sich das gewünschte Salz sofort
abscheidet Beispielsweise können solche organischen
Salze mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-,
Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Gitronen, Milch-, Apfel-, Citracon-, Itacon-, Cyclchexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäuregebildetwerden.
Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- oder
Salpetersäure gebildet werden.
Für die Herstellung der neuen l-substituierten-3-Aroylpiperidine und l-substituierten-4-Aroylpiperidine
gemäß der Erfindung sind Isonipecotin- und Nipecotinsäure nützliche Ausgangsmaterialien. Gewöhnlich werden die neuen Verbindungen folgendermaßen hergestellt:
1. Isonipecotinsäure wird unter Rückfluß mit einem
niederen Acylanhydrid zu einer 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäure der allgemeinen Formel II umgesetzt:
niederes ACyI-N-CH2CH2CH(GOOH)CH2CH2
I I
2. Die l-niederes-Acyl-isonipecotinsäure wird durch
säurehalogenid der allgemeinen Formel III, in welcher
niederes ACyI-N-CH2CHjCH(COX)CH2CH2
I ι
3. Die Umsetzung des 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäurehalogenids der allgemeinen Formel IH mit einer
Arylverbindung in Gegenv/art eines Aluminiumhalogenide ergibt ein 1-niederes Acyl-4-aroylpiperidin der
allgemeinen Formel IV, in welcher Ri die vorstehend
angegebene Bedeutung hat, und der Arylbestandteil der
zur Umsetzung verwendeten ArylverbJndung entspricht;
niederes Acyl—N-CH2CH2CH CO
I V
I V
αν)
4. Säurehydrolyse der niederen Acylgruppe des
1-niederes-Acyl-4-aroylpiperidins der allgemeinen Formel
IV mit verdünnter Mineralsäure ergibt das 4· Aroylpiperidin der allgemeinen Formel V:
H-N-CH2CH2CH C
(V)
X(CH2J17-R
(VI)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogen ist, ergibt die erfindungsgemäßen
4-Aroylpiperidine.
Die Folge der Reaktionen (1) bis (5) läßt sich auch auf die Herstellung von l-substituierten-3-Aroylpiperidinen
anwenden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von i-substituierten-4-AroyIpiperidinen werden leicht erhältliche
l-Acetyl-4-carbamoylpiperidine gemäß der
nachstehend beschriebenen Reaktionsfolge verwendet.
6. Dehydratisierung von l-AcetyI-4-carbamoylpiperidin
mit Phosphorpentoxid ergibt l-Acetyl-4-cyanopiperidin
der allgemeinen Formel VII.
Ch2CO-N-CH2CH2CHCNCH2CH2
I I
(VIQ
7. Die Umsetzung von l-AcetyM-cyanopiperidin der
allgemeinen Formel VII mit einrm Arylmagnesiumhalogenid und nachfolgende Hydrolyse des als Zwischenprodukt
gebildeten Ketimins ergibt ein l-AcetyI-4-aroylpiperidin
der allgemeinen Formel VIII.
CH3CON-CH2CHjCH
I
l-substituierten-4-Aroylpiperidinen benutzt y-Halogenbutyrophenone
als Ausgangsmaterial und wird in der nachstehenden Reaktionsfolge näher beschrieben.
9. Ein y-Halogenbutyrophenon, in dem vorzugsweise,
jedoch nicht notwendig, die Carbonylgruppe durch Umsetzung mit Äthylenglykol geschützt ist, wird mit
• 5 Äthanolamin zu einem 2-Aryl-2-[3-N-{2-hydroxyäthyl)-propyl]-13-dioxolan
der allgemeinen Formel IX umgesetzt
5. Die Umsetzung von 4-Aroylpiperidin der allgemeinen
Formel V mit einem Alkylhalogenid der aligemeinen
Formel VI
30
CH2CH2
mm
8. Säurehydrolyse der Acetylgruppe von 1-Acetyl-4-aroylpiperidin der allgemeinen Formel VIII mit
verdünnter Mineralsäure ergibt die 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel V, aus denen neue Verbindungen
der allgemeinen Formel I, wie vorstehend unter (5) beschrieben, hergestellt werden können.
Ähnlich wie in der Reaktionsfolge (6) bis (8) beschrieben, können l-substituierte-3-Aroylpiperidine
der allgemeiner. Formel 1 mit i-Acetyl-3-carbamoylpiperidin
als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung von
— CH2CH2Oi2NCH2CH2OH
(IX)
25 iO. Das 2-AryI-2-[3-N-(2-hydroxyäthyl)-propyl]-13-dioxolan
der allgemeinen Formel IX kann mit verschiedenen Reagentien, die aktive Halogenatome
enthalten, zu y-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-substituierten]-aminobutyrophenonen
der allgemeinen Formel X umgesetzt werden, wobei das freie Keton während der Verarbeitung der Reaktionsmischung regeneriert wird.
35
40 R1
C-CH2CH2CH2N-Ch2CH2OH
(X)
11. Die Umsetzung eines y-[N-(2-HydroxyäthyI)-N-substituiertenj-aminobutyrophenons
der allgemeinen Formel X mit einem Thionylhalogenid ergibt ein y-[N-(2-Halogenäthyl)-N-substituiertesj-cminobutyrophenon
der allgemeinen Formel Xl.
CH2CHr-HaIogen
(XD
!2. Die Umsetzung eines y-[N-(2-Halogenäthyl)-N-substituiertenj-aminobutyrophenons
der allgemeinen Formel XI uiuer Cyclisierungsbedingungen und Verwendung
von Natriumhydrid ergibt l-substituierte-4-Aroylpiperidine
der allgemeinen Formel I.
In der US-PS 30 29 244 sind Aroylpiperidinole und Ester hiervon beschrieben, die jedoch von den
Verbindungen der allgemeinen Formel ! gemäß der Erfindung isofern verschieden sind, als die bekannten
Verbindungen entweder 33- oder 4,4-disubstituisrte Piperidinderivate sind, wohingegen die Verbindungen
gemäß der vorliegenden Erfindung 3- oder 4-einfachsubstituierte Piperidinverbindungen sind.
Ferner ist in C. A. 64 (1966), Spalte 19548 e, eine 3-Benzoylpiperidin-HCl-Verbindung genannt. Auch die-
se Verbindung weicht von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eindeutig ab, da bei den
Verbindungen gemäß der Erfindung der Rest R niemals Wasserstoff ist.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Herstellung von Ausgangsverbindungen
1. 1 - Acetyl-4-(p-fiuorbenzoyl)-piperidin
1. 1 - Acetyl-4-(p-fiuorbenzoyl)-piperidin
Zu einer Mischung von 93 g (0,7 Mol) Aluminiumchlorid in 150 ml Fluorbenzyl werden unter Rühren 70 g
(0,37 Mol) 1-Acetylisonipecotinsäurechlorid in kleinen
Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, dann
auf Eis gegossen und die beiden Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit
Chloroform ausgezogen und die Chloroformexirakte werden zu der organischen Schicht gegeben. Die
organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt
und es werden 73,7 g(80%) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin als ein kristalliner Rückstand erhalten.
Umkristallisation aus einer Mischung von Ligroin und Isopropyläther ergibt eine weiße kristalline Substanz,
die bei 75 bis 78° C schmilzt.
Analyse: Ci4Hi6FNO2
Berechnet: C 67,45, H 6,47, N 5,62;
gefunden: C 67,26, H 6,50, N 5,54.
gefunden: C 67,26, H 6,50, N 5,54.
2. 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 70,6 g (0,27 Mol) 1 -Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin
in 200 ml 6 η Salzsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und die Lösung
wird nach Abkühlen zweimal mit Äther ausgezogen. Die wäßrige saure Lösung wird alkalisch gemacht, mit
Benzol ausgezogen und die Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann
eingeengt. Der ölige Rückstand wiegt 38,2 g (69%). Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man eine
Ätherlösung der freien Base mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt Umkristallisation des Hydrochlorids
aus Isopropanol ergibt einen kristallinen Feststoff, der bei 222 bis 224° C schmilzt.
Analyse: Ci2HhCIFNO
Berechnet: C 5938, H 5,81, N 5,77;
gefunden: C 59,40, H 6,20. N 5,72.
gefunden: C 59,40, H 6,20. N 5,72.
3. l-Acetyi-4-benzoylpiperidin
Zu einer Mischung von 424 g (032 Mol) Aluminiumchlorid
in 100 ml trockenem Benzol werden unter Rühren 30,5 g (0,16 Mol) l-Acetylisonipecotinsäurechlorid
in kleinen Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung eine Stunde lang unter
Rückfluß gekocht und dann auf Eis gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht
wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Benzol wird bei verringertem Druck verdampft Der beim Abkühlen kristallisierende Rückstand wird
aus einer Mischung von Benzol und Isopropyläther umkristallisiert Das Produkt wiegt 23 g (Ausbeute 62%)
und schmilzt bei 82 bis 85° C Nach nochmaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmitteisystem
schmilzt das Material bei 83 bis 85° C.
Analyse: CuHi/NO?
Berechnet: C 72,70, H 7.41, N 6,06;
gefunden: C 72,70, H 7,52, N 6,15.
gefunden: C 72,70, H 7,52, N 6,15.
4. 4-Benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 20 g l-Acetyl-4-benzoylpiperidin in
80 ml 6 η HCI wird 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann mit 50%iger Natronlauge alkalisch
ίο gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol
ausgezogen, die Extrakte werden vereinigt und mil kaltem Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird
verdampft und es bleiben 12,1 g (Ausbeute 74%) Öl zurück, welches kristallisiert (Schmelzpunkt 49 bis
Ii 540C). Zu einer Lösung von 1,6 g der freien Base in
warmem Isopropanol wird ätherische Salzsäure zugegeben. Das weiße kristalline Produkt wiegt 1,4 g und
schmilzt unter Zersetzung bei 223 bis 225°C. Das aus Isopropanol umkristallisierte Salz beginnt bei einer
Temperatur von 22u"C weich zu werden und schmilzt
unter Zersetzung bei 223 bis 225°C.
Analyse: C,2HIf,NOCI
Berechnet: C 63,85, H 7,15, N 6,21;
gefunden: C 64,17. H 7,16, N 6,17.
gefunden: C 64,17. H 7,16, N 6,17.
5.1 -Acetyl-4-(p-methoKybenzoyl)-piperidin
Zu einer Mischung von 133,3 g (1,0 Mol) Aluminiumchlorid iß 200 ml Anisol werden 100 g (0.53 Mol)
3<i N-Acetylisonipecotinsäurechlorid in Mengen zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird während der Zugabe des Säurechlorids unter Verwendung tines Wasserbades
auf Zimmertemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung so lange gerührt, bis die
j-> Gasentwicklung beendet ist. Die Reaktionsmischung
wird in einen Behälter mit Eis gegossen und die so erhaltene Mischung wird mit Chloroform ausgezogen.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert, und das
Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wiegt 77,0 g (56%) und schmilzt bei 107 bis
lire. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt
der Feststoff bei 115,5 bis 117,5° C.
4. Analyse: C15H19NO3
Berechnet: C 68,94, H 733, N 536;
gefunden: C 69.06, H 7,45, N 5,43.
gefunden: C 69.06, H 7,45, N 5,43.
6.4-(p-Methoxybenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 71,0 g (0,27 Mol) I -Acetyl-4-(p-methoxybenzoyl)piperidin
in 250 ml 6 η Salzsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Nach Stehen über
Nacht erhärtet die Reaktionsmischung. Der Feststoff wird in Isopropanol gelöst und das Hydrochlorid wird
mit Isopropyläther ausgefällt Nach Umkristallisation aus Isopropanol wiegt das Hydrochlorid 50,0 g (84%)
und schmilzt bei 254 bis 256° C.
Analyse: C13H18ClNO2
Berechnet: C 61,05, H 7,09, N 5,48;
gefunden: C 61,06, H 7,17, N 534-
Berechnet: C 61,05, H 7,09, N 5,48;
gefunden: C 61,06, H 7,17, N 534-
7. 3-BenzoyIpiperidinhydrochlorid
Zu 50OmI Thionylchlorid werden 85,6 g (0,5 Mol)
1-Acetylnipecotinsäure gegeben. Die Mischung wird
unter Rühren 2 Stunden lang auf etwa 6O0C erhitzt und
das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft Das rohe Säurechlorid wird in 20OmI
trockenem Benzol aufgenommen und die so erhaltene Lösung langsam zu einer Mischung von 133 g (1,0 Mol)
Aluminiumchlorid in 400 ml trockenem Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung I Stunde
lang unter RüCKfluß gekocht und dann auf zerkleinertes
Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Benzol ausgezogen.
Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei verringertem
Druck verdampft wird. Das beim Abkühlen nicht kristallisierende öl wird bei verringertem Druck
destilliert und die bei 160 bis 170°C/0,05 inm übergehende
Fraktion wird aufgefangen. Das Rohprodukt wiegt 50 g. Eine Mischung von 50 g rohem l-Acetyl-3-benzoylpyrrolidin
und 200 ml 6 η Salzsäure wird 12 Stunden
lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige Schicht wird mit 50%iger
Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden
eingeengt. Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem
man eine Atherlösung des öligen Rückstandes mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisation
des Salzes aus Isopropanol ergibt eine Substanz, die bei 210 bis 212° C schmilzt.
Analyse: C24H29CIFNO4
Berechnet: C 64,06. H 6.50. N 3.11;
gefunden: C 63,78, H 6,55, N 3,14.
gefunden: C 63,78, H 6,55, N 3,14.
4 (p-Fluorbenzoyl)-1 -[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 13,9 g (0,057 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid,
15,5 g (0,063 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-2-(w-chlorpropyl)-lr3-dioxolan
und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 20
Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Diese Mischung
tltlt ITlUbI
aekllVfl, ULTCI ITiagllC3IUIII3Uliai
getrocknet und das Lösungsmittel wird bei verringertem
Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wiegt 15,1 g (Ausbeute 16%). Eine Teilmenge (2,5 g) der freien
Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst und dann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich
bildende weiße kristalline Salz wiegt 2,4 g und schmilzt bei 193 bis 1950C. Der Schmelzpunkt bleibt nach
nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol unverändert.
Analyse: Ci2Hi6NOCl
Furechnet: C 63,85, H 7,15, N 6,21;
gefunden: C 63,99, H 7,21, N 6,47.
gefunden: C 63,99, H 7,21, N 6,47.
l-[2-(o-Methoxyphenoxy)-äthyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinmaleat
Eine Mischung von 11,6 g (0,056 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin,
13,8 g (0,06 Mol) 2-{o-Methoxyphenoxy)-äthylbromid und 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat in
150 ml 1-ButanoI wird 1 Stunde lang unter Rückfluß
gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur mechanisch gerührt Die Mischung wird filtriert und das
Filtrat wird zu 18 g (90%) eines öligen Rückstandes eingeengt Das aus dem basischen Rückstand und
Maleinsäure hergestellte Maleatsalz schmilzt bei 154 bis
157° C nach Umkristallisation aus Isopropanol.
Analyse: C25H28FNO7
Berechnet: C 63,41, H 5,96, N 2,96;
gefunden: C 63,62, H 6,29, N 3,07.
gefunden: C 63,62, H 6,29, N 3,07.
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyI)-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 93 g (0,045 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidin,
14 g (0,049 Mol) 3-(p-Acetyi-o-methoxyphenoxy)-propylbromid
und 16,6 g (0,12 MoI) Kaliumcarbonat wird l'/2 Stunden lang unter Rückfluß
gekocht Die Mischung wird dann filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der ölige Rückstand wird in Benzol
gelöst Die Benzollösung wird dann mit 3 η Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch
gemacht mit Äther ausgezogen, die Ätherextrakte werden vereinigt über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu 5 g (27%) eines öligen Rückstandes .Ii »TIIU IMlIlCIl, UOJ I llliai TTIIU CMIgCCIIgI UIIU UCI UIIgC
Rückstand wild in 50 ml einer Mischung von Äther und Methanol gelöst. Diese Lösung wird eine Stunde lang
mit 100 ml 3 η Salzsäure gerührt, dann abgekühlt, die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht wird
alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wird mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.
Das 17,2 g (74%) wiegende Salz wird aus einer
jo Mischung von Isopropanol und Methanol umkristallisiert.
Das getrocknete salzsaure Salz schmilzt bei 255 bis 2570C.
Analyse: C22H24CIF2NO2
Berechnet: C 64,78, H 5,93, N 3,44;
gefunden: C 64,77, H 6,02, N 334.
gefunden: C 64,77, H 6,02, N 334.
4-(p-Fluorbenzoyl)-1 -[3-(o-methoxyphenoxy)-propyljpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 12,2 g (0,05 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyljpiperidinhydrochlorid,
13,5 g (0,055 Mol) 3-(o-Methoxyphenoxy)propylbromid und 27,6 g (0,2 Mol)
Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 26 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird
filtriert das Filtrat wird eingeengt und der ölige Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst Behandlung
der Atherlösung mit ätherischem Chlorwasserstoff
so ergibt ein kristallines Hydrochloride Das Salz wiegt
18,2 g (89%). Nach Umkristallisation aus Isopropanol
und Trocknen in Vakuum schmilzt das Hydrochlorid bei 1/0 bis 173° C.
.. Analyse: C22H27ClFNO3
Berechnet: C 64,77, H 6,67, N 3,43;
gefunden: C 64,64, H 6,56, N 3,22.
gefunden: C 64,64, H 6,56, N 3,22.
4-(p-Fluorbenzoyl)-1 -[2-(o-äthoxyphenoxy)-äthyfjpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 13,2 g (0,054 Mol) 2-(o-Äthoxyphenoxyjäthylbromid,
103 g (0,043 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyljpiperidinhydrochlorid
und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 2'/2 Stunden lang
unter Rückfluß gekocht Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert, das
Filtrat wird eingeengt, das zurückbleibende öl in Äther
gelöst, und die Ätherlösung mit 3 η Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch gemacht
und mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem
man die Ätherlösung mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, us werden 11,1 g (55%) Salz erhalten. Das
satzsaure Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert und
schmilzt bei 198,5 bis 200,5° C.
Analyse: C22H27ClFNO3
Berechnet: C 64,77, H 6,67, N 3,44;
gefunden: C 64,64, H 6,76, N 3.40.
gefunden: C 64,64, H 6,76, N 3.40.
4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]piperidinhydrochlorid
eine Miscnung von yij. g (υ,ΐϋ Mol) 4-(p-nuorbenzoyl)piperidinhydrochlorid,
12,9 g (0,055 Mol) 3-(p-Fluorphenoxy)propylbromid und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat
in 150 ml I-Butanol wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird filtriert, das
Filtrat wird eingeengt, der feste Rückstand in Äther gelöst und das salzsaure Salz wird hergestellt, indem
man ätherischen Chlorwasserstoff zu der Ätherlösung gibt. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 11,2g
(57%) des Salzes, das bei 183 bis 1870C schmilzt. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das Salz bei 186 bis
188,5° C.
Analyse: C21H24ClF2NO2
Berechnet: C 63,71, H 6,11, N 3,54;
gefunden: C 63,74, H 6,10, N 3,69.
gefunden: C 63,74, H 6,10, N 3,69.
l-[3-(p-Acety!phenoxy)propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 15,0 g (0,062 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid,
173 g (0,068 Mol) 3-(p-Acetylphenoxy)propylbromid un,i>34,5 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat
in 150 ml 1-Butanol wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird filtriert, das
Filtrat wird eingeengt und der feste Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert Der Feststoff schmilzt
bei 104 bis 106° C. Das feste Amin wird in Isopropanol
gelöst und das salzsaure Salz wird durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff hergestellt Das salzsaure
Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert und wiegt 15,9 g (67%) mit einem Schmelzpunkt von 191 bis
194°C.
Analyse: C23H27ClFNO3
Berechnet: C 65,78, H 6,48, N 334;
gefunden: C 65,47, H 6,54, N 359.
gefunden: C 65,47, H 6,54, N 359.
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyI]-4-benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 4,7 g (0,025 Mol) 4-BenzoyIpiperidin,
7,2 g S-ijj-Acetyl-o-methoxyphenoxyJ-propylbromid,
14 g Kaliumcarbonat in 100 ml Toluol wird 40 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann abgekühli
und mit 100 ml Wasser behandelt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das
Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das beim Stehen !.ristallisierende Öl wird aus einer
Mischung von Benzol und Isooctan umkristallisiert. Das weiße Produkt schmilzt bei 95 bis 96°C und wiegt 6,5 g
(Ausbeute 66%). Eine Probe (6,2 g) der freien Base wird in warmem Isopropanol gelöst und mit ätherischer
Salzsäure behandelt. Das sich beim Abkühlen bildende weiße kristalline Produkt wiegt 6,3 g und schmilzt bei
201 bis 203,5° C.
Analyse: C24H30NO4CI
Berechnet: C 66,73, H 7,00, N 3,24;
gefunden: C 66,82, H 7,16, N 3,25.
gefunden: C 66,82, H 7,16, N 3,25.
Beis piel 9
1 -[3-(p-Acetylphenoxy)-propyl]-4-benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 3,8 g (0,02 Mol) 4-Benzoylpiperidin,
5,\ g (0,02 Moi) J-(p-Äcetyiphenoxy)-propyibromid.
12 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wird 16 Stunden
lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt. Die
organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser ->ί gewaschen und das Lösungsmittel wird bei verringertem
Druck verdampft Das beim Stehen kristallisierende Öl (Schmelzpunkt 72 bis 80° C) wird in warmem
Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das hellgelbe Salz, welches sich beim
jo Abkühlen bildet, schmilzt bei 190 bis 193° C und wiegt
4,1 g (Ausbeute 51%). Nach Behandeln des Produktes mit Holzkohle und Umkristallisation aus Isopropanol
schmilzt der Stoff bei 192 bis 194° C und wiegt 2,6 g.
Analyse: C23H28NO3Cl
Berechnet: C 68,73, H 7,02, N 3,49;
gefunden: C 68,74, H 7,04, N 3,67.
gefunden: C 68,74, H 7,04, N 3,67.
l-[2-(p-AcetyI-o-methoxyphenoxy)äthyl]-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin
Eine Mischung von 15,0 g (0,062 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid,
18,5 g (0,068 Mol) 2-(p-Acety[-o-methoxyphenoxy)äthylbromid
und 34,5 g (0,25 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml I-Butanol wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die
Mischung wird dann filtriert und der Rückstand wird mit Chloroform gewaschen. Die Mischung von Chloroform
und Butanol wird bei verringertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wird in Isopropyläther gelöst Die
sich abscheidenden gelben Kristalle wiegen 10,9 g (44%)
und schmelzen nach dem Trocknen in Vakuum bei 133 bis 136° C.
Analyse: C23H26FNO4
Berechnet: C 69,15, H 6,56, N 3,51;
gefunden: C 69,26, H 6,52, N 3,32.
gefunden: C 69,26, H 6,52, N 3,32.
4-Benzoyi-1 -[3-(p-fluorbenzoyI)-propyi]-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 7,0 g (0,037 Mol) 4-BenzoyIpiperidin,
9,8 g (0.040 Mol) 2-PhenyI-2-(m-chlorpropyl)-i3-diciolan.
20 g K2CO3 und 100 ml I-Butanol wird 16
Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wird bei
vei ringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl
wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η Salzsäure und 100 ml Ä thanol gerührt. Die Mischung wird mit 50%iger
NaOH alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden
vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der
Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die sich
bildende weiße kristalline Substanz wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol umkristallisiert.
Das Salz wiegt 8,4 g (Ausbeute 59%) und schmilzt bei 230 bis 233° C.
Analyse· C22H25CIFNO2
Berechnet: C 67,77, H 6,46, N 3,59;
gefunden: C 67,58, H 6,41, N 3,61.
gefunden: C 67,58, H 6,41, N 3,61.
Beispiel 12
l-[4-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)butyl]-4-.vjJ-fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 6,1 g (0,025 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyljpiperidinhydrochlorid,
83 g (0,028 Mol) 4-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)butylbromid
und 15,2 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml trockenem Toluol wird
20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum
eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird in Chloroform gelöst und dies.: Lösung wird mit 3 η
Salzsäure ausgezogen. Die wäßiigen Extrakte werden alkalisch gemacht und die alkalische Lösung wird mit
Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden gesammelt, und mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird in
Isopropanol gelöst und es wird ein Überschuß ätherische Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Hydrochlorid
wiegt 9,5 g (89%) und schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol
und Isopropylätherbei 160 bis 163°C.
Analyse: C25H3LCIFNO4
Berechnet: C 64,71, H 6,74, N 3,02;
gefunden: C 64,50, H 6,90, N 3,09.
gefunden: C 64,50, H 6,90, N 3,09.
Beispiel 13
3-Benzoyl-l-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 5,7 g (0,030 Mol) 3-Benzoylpiperidin,
8,3 g (0,034 Mol) 2-(p-Fluorbenzoyl)-2-(a>-chlorpropyl)-13-dioxolan,
14 g Kaliumcarbonat und 100 ml 1-Butanol wird unter Rühren 16 Stunden lang unter
Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft Das
zurückbleibende öl wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η Salzsäure und 100 ml Äthanol gerührt, worauf die
Lösung mit 50%iger Natronlauge alkalisch gemacht wird. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol
ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird in Tsopropanol gelöst und dann mit
ätherischem Chlorwasserstoff behandelt Das sich bildende weiße kristalline Salz wiegt nach nochmaliger
Umkristallisation aus Isopropanol 5,1 g (Ausbeute 44%) und schmilzt bei 206 bis 208° C.
Analyse: C22H23NO2ClF
Berechnet: C 67,77, H 6,46, N 3,59;
gefunden: C 67,96, H 6,40, N 3,65.
gefunden: C 67,96, H 6,40, N 3,65.
Beispiel 14
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]·
3-benzoylpiperidinoxalat
3-benzoylpiperidinoxalat
Eine Mischung von 5,0 g (0,026 Mol) 3-Benzoylpiperidin.
7,5 g (0,026 Mol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propylbromid, 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol
wird unter Rühren 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wird mit einer Lösung von 3,1 g
(0,025 Mol) Oxalsäuredihydrat in warmem Isopropanol behandelt und das sich abscheidende Salz wird aus dem
gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Das hellgelbe Produkt wiegt 6,1 g (Ausbeute 41%) und schmilzt bei
102 bis 106°C. Der Stoff schmilzt nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol bei 105 bis 1080C.
Analyse: C26H3]NO8
Berechnet: C 64,31, H 6,44, N 2,89;
gefunden: C 64,17, H 6,68, N 2,87.
gefunden: C 64,17, H 6,68, N 2,87.
Beispiel 15
l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propyl]-4-(m-trifluormethylbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung vor 2,0 g (0,0068 Mol) 4-(m-Trifluormethylbenzoyl)piperidinhydrochlorid,
2,6 g (0,009 Mol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propyIbromid und 5,5 g
(0,04 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml 1-Butanol wird 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. De; Rückstand wird in Benzol
gelöst und in eine Magnesiumsilicatsäule eingetragen. Mit einer Benzol-Aceton-Fraktionseluierung wird ein
einziges Produkt erhalten. Das öl wird in wasserfreiem Äther gelöst und ein Überschuß ätherische Salzsäure
wird zugegeben. Das so erhaltene salzsaure Salz wiegt
0,9 g (47%) und schmilzt bei 190 bis 195° C.
Analyse: C23H29ClF3NO4
Berechnet: C 60,06, H 5,85, N 2,80;
gefunden: C 59,87, H 5,89, N 2,83.
gefunden: C 59,87, H 5,89, N 2,83.
Beispiel 16
l-[3-(p-Flucrbenzoyl)propyl]-4-(p-methoxybenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 5,0 g (0,02 Mol) von 4-(p-Methoxybenzoyl)piperidin,5,0g
(0,021 Mol) von 2-(p-Chlorphenyl)-2-(3-chlorpropyl)-13-dioxolan
und 5,5 g (0,04 Mol) von wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wurde 16 Stunden unter Rückfluß kochen
gelassen. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert Der Rückstand wurde in 100 ml
Äther gelöst, und diese Lösung wurde mit 100 ml 6 η-Salzsäure zwei Stunden gerührt Die Mischung
wurde abgekühlt, und die Schichten wurden getrennt Nachdem die wäßrige Schicht basisch gemacht worden
war, wurde die Mischung mit Benzol extrahiert Die vereinigten Benzolextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der feste
Rückstand der verblieb, wurde in Jsopropanol gelöst und es wurde ein Oberschuß an ätherischer Lösung von
Chlorwasserstoff zugegeben. Das sich ergebende Hydrochloridsalz wurde aus einem Gemisch von
Isopropanol und Methanol umkristallisiert, und 7,8 (88%) des Salzes, das bei 2334 bis 235° C schmolz, wurde
erhalten.
Analyse:
Berechnet
für C23H27ClFNO3: C 65,78, H 6,48, N 3,34;
gefunden: C 65,69, H 6,50, N 3,32.
10
4-(p-FIuorüenzoyl)-1 -(3-phenoxypropyl)piperidinhydrochloridhemihydrat
Eine Mischung 12^ g (0,05 Mol) von 4-(p-FluorbenzoyllpiperidinhydrocWorid,
11,8 g (0,055 Mol) 3-Phenoxypropylbromid
und 30,4 g (0,022 Mol) von wasserfreiem Natriumcarbonat in 150 ml 1-Butanol wurden u-rter
RQckfluB 20 Stunden gekocht. Die Mischung wurde
filtriert und das Filtrat wurde konzentriert Der feste Rückstand, der verblieb, wurden in Isopropanol gelöst
und es wurde ein Überschuß von ätherischer Chlorwasserstofflösung zugegeben. Das Hydrochloridsalz kristallisier
e nach Kühlung der Lösung. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 103 g (58%) des Hydrochloridsalzes,dasbei
196 bis 198°C schmolz.
Analyse:
Berechnet
für C42H52N2Cl2F2O5: C 65,19, H 6,51, N 3,62;
gefunden: C 65,57, H 6,68, N 3,67.
15
20 beispielsweise pharmazeutische Trägersubstanz eingebracht.
Geeignete pharmazeutische Trägersubstanzen, die für die Formulierung der Zubereitungen brauchbar
sind, umfassen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat,
Lactose oder Malz. Geeignete flüssige pharmazeutische Trägersubstanzen sind z. B. Äthylalkohol,
Wasser, Salzlösung, Propylenglykol, Glycerin oder Glucosesirup. Die physikalische Form der Zubereitungen
hängt teilweise von dem physikalischen Charakter des Wirkstoffes ab. Wenn der Wirkstoff ein Feststoff ist,
wird die Zubereitung vorzugsweise als Kapseln oder Tabletten formuliert; wenn der Wirkstoff flüssig ist, wird
die Zubereitung vorzugsweise als weiche Gelatinekapseln formuliert Die bevorzugte Zubereitung ist eine
Tablette, die den Wirkstoff in Form von seinem nicht
toxischen Säureadditionssalz enthält
Im folgenden werden Beispiele von Zubereitungen beschrieben:
1. Kapseln
Es werden Kapseln zu 5, 25 und 50 «ng Wirkstoff je
Kapsel hergestellt Mit steigenden Mengen von Wirkstoff kann die Menge von Lactose reduziert
werden.
25
Typische Mischung zur Abfüllung in
Kapseln
mg je Kapset
30 Wirkstoff als Salz
Lactose
Starte
Magnesiumstearat
Lactose
Starte
Magnesiumstearat
3S Gesamt 435,0 mg
Bei der Herstellung von Zubereitungen, die die Andere Formulierungen für Kapseln enthalten
Verbindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoffe vorzugsweise eine höhere Dosis des Wirkstoffes wie
enthalten, wird der Wirkstoff in eine geeignete. 40 folgt:
Bestandteile |
100 mg
je Kapsel |
250 mg
je Kapsel |
500 mg
je Kapsel |
Wirkstoff als Salz Lactose Stärke Magnesiumstearat |
100,0 231,5 99,2 4,3 |
250,0 126,5 54,2 4,3 |
500,0 31,1 13,4 5,5 |
Gesamt 435,0 | 435,0 | 550.0 |
Für jede dieser Zubereitungen wird der gewählte
Wirkstoff mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und die Mischung wird in Kapseln abgefüllt.
2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 5,0 mg je Tablette wird im
folgenden beschrieben. Diese Formulierung kann durch Angleichung des Dicalciumphosphatgewichtes für andere
Wirkstoffdosierungen angewendet werden.
60
Bestandteile | mg je Tablette |
I. Wirkstoff als Salz | 5,0 |
2. Maisstärke | 13,6 |
3. Maisstärke (als Paste) | 3.4 |
4. Lactose | 79.2 |
5. Dicalciumphosphat | 68.0 |
6. Calciumstearat | 0,9 |
Gesamt 170,1 mg | |
130 115/12 |
Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig
vermischt. Bestandteil 3 wird als iO%ige Paste mit
Wasser zubereite^. Diese Mischung wird mit Stärkepaste
granuliert wnd das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Masebenweite geführt
Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb von etwa 1,4 mm lichter Maschenweite geführt
Das trockene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und verpreßt
Im folgenden werden weitere Tablettenformulierun- ig Bestandteile
gen beschrieben, die vorzugsweise höhere Wirkstoffdo-
sierungen enthalten:
Maschenweite gefuhrt und ober Nacht bei 60 bis
71,Ii3C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch
ein Sieb von etwa 1,7 rom lichter Maschenweite geführt
und mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt Diese Mischung wird dann auf einer Presse
zu Tabletten verpreßt
B. 100 mg Tabletten
A. 50 mg Tabletten
15
Bestandteile
rag je Tablette Wirkstoff als Salz
Lactose Dicalciumphosphat
Stärke
MUostärke
Calciumstearat mg je Tablette
100,0
190,0
190,0
Wirkstoff als Salz
Lactose
Milostärke
Maisstärke
Calciumstearat
50,0
90,0
20,0
38,0
2,0
90,0
20,0
38,0
2,0
54,0
21,6
21,6
Gesamt 540,0 mg
20
Gesamt 200,0 mg
25
Wirkstoff, Lactose, Milostärke und Maisstärke werden gleichmäßig vermischt Diese Mischung wird
mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter
Wirkstoff, Lactose, Dicalciumphosphat Stärke und Milostärke werden gleichmäßig vermischt Diese
Mischung wird mit Wasser granuliert und das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter
Maschenweite geführt Das feuchte Granulat wird Ober Nacht bei 60 bis 71,11"C getrocknet Das trockene
Granulat wird durch ein Sieb von etwa 1,7 mm lichter Maschenweite geführt, mit der vorgeschriebenen
Menge Calciumstearat vermischt und das nun gleitfähige
Granulat wird auf einer Presse zu Tabletten verpreßt
Claims (1)
- Patentansprüche;1, !-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel IR1(CHJ11-RIO
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73842068A | 1968-06-20 | 1968-06-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1930818A1 DE1930818A1 (de) | 1970-01-08 |
DE1930818B2 true DE1930818B2 (de) | 1981-04-09 |
DE1930818C3 DE1930818C3 (de) | 1982-05-06 |
Family
ID=24967943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1930818A Expired DE1930818C3 (de) | 1968-06-20 | 1969-06-18 | 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3576810A (de) |
JP (2) | JPS5022033B1 (de) |
AT (1) | AT291258B (de) |
BE (1) | BE734755A (de) |
BR (1) | BR6909774D0 (de) |
CA (1) | CA991642A (de) |
CH (2) | CH555335A (de) |
DE (1) | DE1930818C3 (de) |
DK (1) | DK132947C (de) |
ES (1) | ES368552A1 (de) |
FI (1) | FI51347C (de) |
FR (1) | FR2011339A1 (de) |
GB (1) | GB1268909A (de) |
IE (1) | IE33848B1 (de) |
IL (1) | IL32431A (de) |
MY (1) | MY7300424A (de) |
NL (1) | NL158488B (de) |
NO (1) | NO136493C (de) |
SE (1) | SE377118B (de) |
TR (1) | TR17521A (de) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791088A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-03-01 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives d'aryl (piperidyl-4) cetone, utiles notamment comme analgesiques et anticoagulants, et leur procede de preparation |
US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
SE7409245L (de) * | 1973-07-19 | 1975-01-20 | Robins Co Inc A H | |
US3956296A (en) * | 1974-12-11 | 1976-05-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
US4032642A (en) * | 1974-12-11 | 1977-06-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
JPS52142126U (de) * | 1976-04-23 | 1977-10-27 | ||
GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
JPS54139937U (de) * | 1978-03-20 | 1979-09-28 | ||
US4216325A (en) * | 1978-07-11 | 1980-08-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-(p-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine |
US4246268A (en) * | 1979-02-09 | 1981-01-20 | Richardson-Merrell Inc. | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives |
JPS5628625U (de) * | 1979-08-10 | 1981-03-18 | ||
US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
US4284636A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
JPS56129232U (de) * | 1980-02-29 | 1981-10-01 | ||
DK149133C (da) * | 1980-09-18 | 1986-09-08 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf |
JPS5783219A (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-25 | Iseki Agricult Mach | Conveying device for threshed straw |
US4408053A (en) * | 1981-11-12 | 1983-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (4-Piperidyl)-substituted phenyl ketones |
FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
US4912117A (en) * | 1985-07-02 | 1990-03-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds |
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
US5196439A (en) * | 1987-11-27 | 1993-03-23 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases |
EP0318029B1 (de) * | 1987-11-27 | 1996-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Cyclische Amine und pharmakologische Verbindungen |
US5523307A (en) * | 1987-11-27 | 1996-06-04 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine and pharmacological composition |
US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
US4921863A (en) * | 1988-02-17 | 1990-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine derivatives |
US5198449A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-30 | A. H. Robins Company Incorporated | N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents |
US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
ES2066721B1 (es) * | 1993-05-18 | 1996-02-16 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de la piridina 1,4-disustituida. |
DK60893D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Piperidinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
EP0661266A1 (de) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituierte cyclische Aminverbindungen als 5HT2 Antagonisten |
IL112764A0 (en) * | 1994-03-18 | 1995-05-26 | Ferrer Int | New chromene derivatives |
DE4410822A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Ag | Neue Piperidin-Derivate |
US5880128A (en) * | 1996-05-08 | 1999-03-09 | Schering Corporation | Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds |
ATE471315T1 (de) | 2001-10-17 | 2010-07-15 | Schering Corp | Piperidin- und piperazinacetamide als inhibitoren der 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase des typs 3 zur behandlung androgenabhängiger krankheiten |
US6770659B2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-08-03 | Sk Corporation | Benzoyl piperidine compounds |
CA2591922A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes |
AU2006264649A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | GPCR agonists |
MX2009004233A (es) * | 2006-10-18 | 2009-08-12 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de biaril eter urea. |
PE20081849A1 (es) * | 2007-01-04 | 2009-01-26 | Prosidion Ltd | Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr |
JP2010514828A (ja) * | 2007-01-04 | 2010-05-06 | プロシディオン・リミテッド | ピペリジンgpcrアゴニスト |
AR064735A1 (es) * | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto |
DE102011118614B9 (de) | 2011-11-16 | 2013-08-22 | Johannes Herrnsdorf | Kopfunterlage, System zum Abstellen von Schnarchen und Verfahren hierzu |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3029244A (en) * | 1959-08-31 | 1962-04-10 | Research Corp | Aroylpiperidinols and esters thereof |
-
1968
- 1968-06-20 US US738420A patent/US3576810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-06-16 BR BR209774/69A patent/BR6909774D0/pt unknown
- 1969-06-16 IE IE821/69A patent/IE33848B1/xx unknown
- 1969-06-18 BE BE734755D patent/BE734755A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-18 GB GB30871/69A patent/GB1268909A/en not_active Expired
- 1969-06-18 SE SE6908681A patent/SE377118B/xx unknown
- 1969-06-18 DE DE1930818A patent/DE1930818C3/de not_active Expired
- 1969-06-19 DK DK330369A patent/DK132947C/da not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 FI FI691833A patent/FI51347C/fi active
- 1969-06-19 NO NO2524/69A patent/NO136493C/no unknown
- 1969-06-19 NL NL6909384.A patent/NL158488B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 CH CH145673A patent/CH555335A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 CA CA054,803A patent/CA991642A/en not_active Expired
- 1969-06-19 CH CH940769A patent/CH555334A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-19 ES ES368552A patent/ES368552A1/es not_active Expired
- 1969-06-19 IL IL32431A patent/IL32431A/xx unknown
- 1969-06-20 AT AT587569A patent/AT291258B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-20 JP JP44048351A patent/JPS5022033B1/ja active Pending
- 1969-06-20 TR TR17521A patent/TR17521A/xx unknown
- 1969-06-20 FR FR6920789A patent/FR2011339A1/fr not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-12-30 MY MY424/73A patent/MY7300424A/xx unknown
-
1974
- 1974-11-20 JP JP49133473A patent/JPS5112633B1/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK132947B (da) | 1976-03-01 |
TR17521A (tr) | 1975-07-23 |
IL32431A (en) | 1974-05-16 |
CH555334A (de) | 1974-10-31 |
FI51347C (fi) | 1976-12-10 |
MY7300424A (en) | 1973-12-31 |
JPS5112633B1 (de) | 1976-04-21 |
FR2011339A1 (de) | 1970-02-27 |
CA991642A (en) | 1976-06-22 |
DE1930818C3 (de) | 1982-05-06 |
NL6909384A (de) | 1969-12-23 |
IE33848B1 (en) | 1974-11-27 |
NO136493B (de) | 1977-06-06 |
ES368552A1 (es) | 1971-07-01 |
CH555335A (de) | 1974-10-31 |
FI51347B (de) | 1976-08-31 |
IE33848L (en) | 1969-12-20 |
NL158488B (nl) | 1978-11-15 |
JPS5022033B1 (de) | 1975-07-28 |
BE734755A (de) | 1969-12-01 |
DK132947C (da) | 1976-08-02 |
NO136493C (no) | 1977-09-14 |
US3576810A (en) | 1971-04-27 |
BR6909774D0 (pt) | 1973-02-08 |
GB1268909A (en) | 1972-03-29 |
SE377118B (de) | 1975-06-23 |
AT291258B (de) | 1971-07-12 |
DE1930818A1 (de) | 1970-01-08 |
IL32431A0 (en) | 1969-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1930818C3 (de) | 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2144080C2 (de) | 4-Acylaminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
DE3005948C2 (de) | ||
DE1420072C3 (de) | (5'-Dibenzo- eckige Klammer auf a,e eckige Klammer zu -cycloheptatrienyliden)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE1964516C3 (de) | 1-Substituierte 3-Propionyl-anilinopyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2017265A1 (de) | l-(omega-substituierte-Alkyl)-2mehtylbenzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2302717A1 (de) | Heterocyclische verbindungen | |
DE2555588A1 (de) | 1-substituierte-4-benzylpiperidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2322470A1 (de) | Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD147537A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen | |
DE1445904A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen | |
DE2143614A1 (de) | 2-substituierte benzimidazole und verfahren zu deren herstellung | |
DE2628570A1 (de) | 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2601262A1 (de) | 1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2653147C2 (de) | ||
DE2456098C3 (de) | Xanthen- und Thioxanthen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2705949C2 (de) | 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1568929A1 (de) | Aminosubstituierte Indane und Tetraline sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2528194C2 (de) | Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel | |
DE2029991C3 (de) | 2-Hydroxy-5-aminobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DE2536103A1 (de) | Diphenylbutylpiperidine | |
DE1770341A1 (de) | 1-Alkyl-1(ss-piperidinoaethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-ohne und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1807691A1 (de) | 1-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2609574A1 (de) | Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
DE2210154A1 (de) | Substituierte Piperidine und Verfah ren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 1967338 Format of ref document f/p: P |
|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: KOHLER, M., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |