DE1420072C3 - (5'-Dibenzo- eckige Klammer auf a,e eckige Klammer zu -cycloheptatrienyliden)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
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Description
(H)
in an sich bekannter Weise mit einem Grignardschen Reagens der allgemeinen Formel III
MgY
(HI)
umsetzt,inderYentwedereinChlor-oderBromatom
und R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, das so erhaltene Carbinol in an sich
bekannter Weise dehydratisiert und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in sein
Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben den
pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen als einzigen Wirkstoff enthält.
Gegenstand der Erfindung sind (5'-Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidine
der allgemeinen Formel I
H H
in der R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on
der Formel II
H H
C=C
(II)
in an sich bekannter Weise mit einem Grignardschen Reagens der allgemeinen Formel III
H MgY
(III)
umsetzt, in der Y entweder ein Chlor- oder Bromatom und R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,
das so erhaltene Carbinol in an sich bekannter Weise dehydratisiert und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz
überführt, sowie ein Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine der obengenannten Verbindungen
neben den pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen als einzigen Wirkstoff enthält.
Das Ausgangsmaterial Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on wird z. B. unter Verwendung von Tetrahydrofuran
als Lösungsmittel mit einem 1-Methyl-4-piperidylmagnesiumhalogenid
kondensiert, wobei die für Grignardsche Reaktionen üblichen Vorsichtsmaßnahmen, wie Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit,
einzuhalten sind. Das verwendete Grignardsche Reagens kann entweder das Bromid oder das Chlorid
sein; das Chlorid wird bevorzugt.
Die Herstellung des Grignardschen Reagenzes kann wie nachstehend erläutert erfolgen: Das 1-Methyloder
l-Äthyl-4-piperidon wird auf bekannte Weise zum Piperidinol reduziert. Das 1-Methyl-oder 1-Äthyl-4-piperidinol
kann dann auf bekannte Weise in das entsprechende 4-Halogenpiperidin übergeführt und
dieses mit Magnesium umgesetzt werden. Dabei wird vorzugsweise Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet.
Hierbei soll, wie üblich, unter Ausschluß von Feuchtigkeit gearbeitet werden. Die Reaktion kann
durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:
mit einem anderen inerten Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer arbeiten.
Nach Beendigung der Grignard-Reaktion wird der Hauptanteil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert,
das Grignardsche Additionsprodukt wird in Benzol gelöst und durch Zusatz von Wasser oder
Ammoniumchloridlösung unter Kühlung hydrolysiert. Das Carbinol wird aus der Benzollösung gewonnen.
Durch Wasserabspaltung aus dem Carbinol entsteht in an sich bekannter Weise gemäß dem folgenden
Formelschema eine Verbindung der allgemeinen Formel I
OH
H H
Carbinol -H2O
20
MgY
wobei Y und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Das Grignardsche Reagens und das Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on
werden in an sich bekannter Weise nach der folgenden Gleichung zu einem Carbinol
der allgemeinen Formel IV umgesetzt:
MgY
H H
1. Addition
2. Hydrolyse
35
40
45
50
(IV)
Carbinol
55
60
Die Addition wird vorzugsweise in Gegenwart von Tetrahydrofuran zu Anfang bei niedriger Temperatur,
z. B. unter Kühlung im Eisbad, ausgeführt und bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on
kann dem Reaktionsgemisch, in welchem das Grignardsche Reagens hergestellt wurde,
unmittelbar zugesetzt werden. Man kann jedoch auch
Die Wasserabspaltung aus dem Carbinol kann mit Hilfe üblicher Wasserabspaltungsmittel, wie Acetylchlorid
oder Essigsäureanhydrid, erfolgen; vorzugsweise verwendet man jedoch o-Sulfobenzoesäureanhydrid.
Das Carbinol kann unmittelbar dehydratisiert oder zuerst in ein Salz, wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid oder Sulfat umgewandelt werden. Die überführung in ein Salz vor der Wasserabspaltung
wird in einigen Fällen bevorzugt. Die Umsetzung kann in einem Überschuß des Wasserabspaltungsmittels als
Lösungsmittel oder aber unter Anwendung eines Lösungsmittels, wie Chloroform oder Eisessig, durchgeführt
werden. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und die Verbindung der allgemeinen
Formel I in Form eines Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Antiserotonin- und Antihistaminwirkung.
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin-hydrochlorid
und l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin
heptatrienyl)-piperidin
Zunächst wurde l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid
in folgender Weise hergestellt:
5,45 g (0.22 gAtom) Magnesiumspäne wurden in einem mit Kühler, Rührer und Tropftrichter versehenen
und durch ein Trockenrohr geschützten 500-ccm-Dreihalskolben eingegeben. Im gesamten Verlauf der
Reaktion befand sich in der Vorrichtung eine Atmosphäre von trockenem Stickstoff. Das Magnesium
wurde mit 20 ecm trockenem Tetrahydrofuran überschichtet. Es wurde ein Jodkristall und 1,2 g Äthylbromid
zugesetzt, und nachdem die Reaktion aufgehört hatte (Bildung von Äthylmagnesiumbromid) wurde
eine Lösung von 29,4 g (0,22 Mol) 4-Chlor-l-methylpiperidin
in trockenem Tetrahydrofuran (Gesamtvolumen 103 ecm) tropfenweise mit solcher Geschwindig-
kcit zugesetzt, daii das Gemisch unter schwachem Rückfluß gehalten wurde. Vor der Verwendung wurde
die Lösung von 4-Chlor-l-methylpipcridin in Tetrahydrofuran
über Calciumhydrid bei Eisbadtemperatur getrocknet. Nach beendetem Zusatz des Halogenides
wurde das Reaktionsgemisch I Stunde unter Rühren und Rückfluß gekocht. Bei einigen später ausgeführten
Versuchen wurde dieses Kochen unter Rückfluß fortgelassen, ohne daß dadurch eine nachteilige Wirkung
eintrat.
Die so hergestellte Lösung des Grignardschcn Reagenzes wurde auf 5 bis 10 C" gekühlt und unter
Rühren anteilweise mit 22,7g (0,11 Moll Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrien-5-on
versetzt. Nach lstündigcm Rühren, wobei man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur
annehmen ließ, wurde die Hauptmenge des Tetrahydrofurans bei 40 bis 50 C unter vermindertem
Druck abdestilliert. Dann wurden 150 ecm
Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Kühlen im Lisbad allmählich mit 100 ecm
Wasser versetzt. Die Benzolschicht wurde abdekantiert und der gallertartige Rückstand dreimal mit je
73 ecm siedendem Benzol extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von den vereinigten Benzolextraklen abgedampft,
wobei 33,4g eines klaren, hellbraunen Harzes erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus
einem Gemisch von Alkohol und Wasser wurden 19,5 g 1 - Methyl -4-(5'- hydroxy- 5'-dibenzo- fa.c] -cycloheptatricnyl)-piperidin
gewonnen; F. = 156 bis 157 C.
Durch weiteres zweimaliges Umkristallisieren aus Gemischen von Alkohol und Wasser und zweimaliges
Umkristallisieren aus Gemischen von Benzol und Hexan wurde ein analytisch reines Produkt erhalten:
F. = 166,7 bis 167,7° C.
Analyse für C21H23NO:
Berechnet ... C 82,59, H 7,59, N 4,59%;
gefunden .... C 82,39, H 7,67, N 4,58%.
gefunden .... C 82,39, H 7,67, N 4,58%.
35
40
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin-hydrochlorid
3,05 g (0,01 Mol) l-Methyl-4-(5'-hydroxy-5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyl)-piperidin
wurden in 15 ecm Eisessig gelöst. Die Lösung wurde unter
Kühlung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Hierbei schied sich ein weißer fester Körper ab.
Dann wurden 3,07 g (0,03 Mol) Essigsäureanhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem
. Dampfbad erhitzt. Bei diesem Erhitzen ging der feste Körper während der ersten 5 Minuten in Lösung.
Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ecm Wasser gegossen und dieses Gemisch mit 10 n-Natronlauge
stark alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde dreimal mit je 50 ecm Benzol extrahiert, und die vereinigten
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und auf etwa 50 ecm eingeengt. Die Lösung wurde mit trockenem
Chlorwasserstoff gesättigt und das weiße kristalline Produkt gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute
betrug 2,5 g; F. = 251,6 bis 252,6°C (Zers.). Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus absolutem
Alkohol und absolutem Äther wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 252,6 bis 253,6°C erhalten. Nach
7stündigem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum bei 1100C wurde eine Probe analysiert.
Analyse Tür C21H21N HCl:
Berechnet ... C 77,88, H 6,85, N 4,33%;
gefunden .... C 77,60, H 6,80, N 4,31 %.
gefunden .... C 77,60, H 6,80, N 4,31 %.
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin
4,3 g des chlorwasserstoffsauren Salzes wurden in 100 ecm warmem Wasser suspendiert, und das Gemisch
wurde mit 15 ecm 5%iger Natronlauge stark
alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde viermal mit je 50 ecm Benzol extrahiert, und die Extrakte wurden
über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Benzols auf dem Dampfbad unter vermindertem
Druck hinterblicben 3,7 g (97%) der Base; F. = 110,3
bis 111.3 C. Das durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser gewonnene Produkt
hatte einen Schmelzpunkt von 112,3 bis 113,3 C.
Analyse für C2, H2, N:
Berechnet ... C 87.76.
gefunden .... C 87,77.
gefunden .... C 87,77.
H 7.37, N 4,88%:
H 7.47, N 4,87%.
H 7.47, N 4,87%.
l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a.e]-cycloheptatrienylidcn)-piperidin-hydrochlorid-hydrat
0,400 g (0,00139 Mol) l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a.e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin,
hergestellt nach Beispiel 1, wurden in 55 ecm 1 η-Salzsäure beim Siedepunkt
gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 24 Stunden stehengelassen. Das kristalline
Produkt wurde gesammelt und im Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure und
Natronkalk 6 Stunden getrocknet. Dann wurde das Produkt gepulvert und bei 0,1 mm Hg etwa 65 Stunden
über Calciumchlorid und Natronkalk getrocknet. Die Ausbeute an trockenem Produkt betrug 0,420 g.
Bei der Schmclzpunktsbestimmung sinterte der Stoff bei 18O0C und schmolz bei 214 bis 216DC. wenn er
über 180 C hinaus mit einer Geschwindigkeit von 6 C je Minute erhitzt wurde.
Analyse für C21H21N · HCl · H2O:
Berechnet ... C 73,76, H 7,08. N 4,10, C! 10.37%;
gefunden .... C 73,69, H 7,31, N 4,19, Cl 10,36%.
Saures 1 -Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin-maleat
0,400 g (0,00139 Mol) l-Methyl-4-(5'-dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin,
hergestellt nach Beispiel 1, wurden in 8 ecm absolutem Alkohol gelöst. Es
wurde eine Lösung von 0,170 g (0,000147 Mol) Maleinsäure
in 4 ecm absolutem Alkohol zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wurde bis zur beginnenden
Kristallisation mit absolutem Äther verdünnt. Das Produkt schmolz bei 187 bis 1880C. Es wurde aus
einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert, wobei sich der Schmelzpunkt nicht
änderte.
Analyse für C21H21N · C4H4O4:
Berechnet ... C 74,41, H 6,25, N 3,47%;
gefunden .... C 74,17, H 6,31, N 3,64%.
gefunden .... C 74,17, H 6,31, N 3,64%.
Saures 1 -Äthyl-^S'-dibenzo-fXe^cycloheptatrienyliden)-piperidin-maleat
1,093 g (0,004 Mol) 4-(5'-Dibenzo-[a,e]-cycloheptatrienyliden)-piperidin
wurden in 25 ecm trockenem tert.-Butylalkohol gelöst. Es wurden 4,5 ecm einer
0,97molaren Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert.-Butylalkohol
und hierauf 0,624 g (0,004 Mol) Äthyljodid zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen und dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Um das nicht umgesetzte
Ausgangsmaterial zu entfernen, wurden 0,5 ecm Chlorkohlensäureäthylester
und 0,5 ecm Pyridin zu der gekühlten Lösung zugesetzt, die dann 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und mit 10 ecm Wasser
und dann mit 10 ecm 1,25 η-Natronlauge versetzt wurde. Es wurde Benzol zugesetzt, der Benzolextrakt
abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen. Das basische Material wurde mit 200 ecm 0,05molarer
Citronensäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde dann alkalisch gemacht und die alkalische Lösung
mit Benzol extrahiert. Durch Abdampfen des Benzols und Trocknen des Rückstandes auf dem Dampfbad
unter vermindertem Druck wurden 0,48 g eines zähflüssigen gelben Öles erhalten, welches in 95%igem
Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 0,203 g Maleinsäure in 95%igem Äthanol
zugesetzt. Die Lösung wurde zunächst eingeengt und dann mit Äther verdünnt. Das weiße, kristalline Produkt
wog 0,57 g; F. = 202,5 bis 203,50C. Durch weiteres
Umkristallisieren aus Gemischen von Alkohol und Äther stieg der Schmelzpunkt auf 203,5 bis
204,50C. Analyse für C22H23N ■ C4H4O4:
Berechnet ... C 74,80, H 6,52, N 3,36%;
gefunden C 74,59, H 6,54, N 3,44%.
gefunden C 74,59, H 6,54, N 3,44%.
Antihistamin-Aktivitäten der bekannten Verbindung N - Methyl - 4 - hydroxypiperidin - benzhydrylätherhydrobromid
und der erfindungsgemäßen Verbindung 1- Methyl -4-(5'-di benzo- [a,e]-cy cloheptatrienyliden)-piperidin-hydrochlorid
(»Cycloheptadin«)
Die Antihistamin-Aktivität wurde an Meerschweinchen untersucht, bei denen die Histaminvergiftung
durch 3 Minuten lange Aerosolbehandlung mit 0,5% Histamin (Base) hervorgerufen wurde. Diese Behandlung
hatte regelmäßig als Symptome Husten, Kurzatmigkeit, Verlust des Aufrichtevermögens und Tod
zur Folge. Wenn diese Symptome bei Gruppen von behandelten Tieren nicht auftraten, so galt dies als
Anzeichen für die Schutzwirkung. Die nachstehend angegebenen Verbindungen wurden in vier verschiedenen
Dosen an je fünf Meerschweinchen verabfolgt. Die Tiere, denen die verschiedenen Mittel in verschiedenen
Dosismengen dargereicht wurden, wurden auf vier Kammern in zufallsmäßiger Anordnung verteilt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung, die in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt sind, zeigen,
daß N-Methyl-4-hydroxypiperidin-benzhydrylätherhydrobromid
eine wesentlich geringere Schutzwirkung gegen die Histaminvergiftung besitzt als Cyproheptadin.
Auf der Basis des Schutzindex ist N-Methyl-N - Methyl - 4 - hydroxypiperidin - benzhydrylätherhydrobromid
etwa 5- bis lOmal weniger aktiv als Cyproheptadin.
Cyproheptadin | Dosis, | Anzahl der gegen die durch | Aerosolbehandlung m | Kurz atmigkeit |
Verlust | Tod | |
mg/kg intra- |
hervorgerufenen Symptome geschützten Tiere (5 | des Auf richte |
|||||
Verbindung | peritonal | 0 | vermögens | 5 | |||
Husten | 2 | 3 | 5 | ||||
N-Methyl-4-hydroxypiperidin-benz- | 0,1 | 5 | 3 | 5 | |||
hydryläther-hydrobromid | 0,5 | 0 | 5 | 5 | 5 | ||
2,5 | 2 | 0 | 5 | 2 | |||
12,5 | 5 | 0 | 0 | 2 | |||
[Controllen | 0,1 | 5 | 1 | 0 | 5 | ||
0,5 | 0 | 5 | 1 | 5 | |||
2,5 | 0 | 0 | 5 | 0 | |||
12,5 | 0 | 0 | |||||
— | 4 | ||||||
0 | |||||||
12
20
20
20
20
2
2
2
7
19
0
19
0
*) Für den Schutz gegen jedes einzelne der vier Symptome erhält jedes Meerschweinchen einen Punkt. Für jede Dosis ist daher eine Gesamtmenge
von 20 Punkten möglich.
Schutzindex*)
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach folgenden Methoden
gemessen:
I. Intraperitoneal
Fünf weibliche Albino-Mäuse (Carworth Farms; pathogenfreier Stamm), deren Gewicht 16 bis 20 g
betrug und die etwa 4 bis 6 Wochen alt waren, wurden für jede Verbindung bei jedem Dosierungsniveau verwendet.
Die Verbindungen wurden intraperitoneal in einem 1-%-Methylcelluloseträger in einer Konzentration
von 0,2 oder 1,0% verabreicht.
Futter (Purina Lab Chow) und Wasser standen beliebig zur Verfügung. Sämtliche Tiere wurden am
Tag der Verabreichungen häufig und dann 14 Tage lang täglich beobachtet.
II. Intravenös und subkutan
Zehn weibliche Albino-Mäuse (Carworth Farms; pathogenfreier Stamm), deren Gewicht 18 bis 20 g
409 632/232
1 4ZU U / Z
betrug und die etwa 5 bis 6 Wochen alt waren, wurden
bei jedem Dosierungsniveau verwendet. Die Verbindung wurde in destilliertem Wasser bei 0,2%igcr
Konzentration (pH-Wert = 5) intravenös in die Schwanzvene gegeben und in destilliertem Wasser
(pH-Wert = 5) bei 3,0%iger Konzentration subkutan verabreicht. Futter (Purina Lab Chow) und Wasser
standen beliebig zur Verfügung. Samtliche Tiere wurden am Tage der Verabreichungen häufig und dann
14 Tage lang täglich beobachtet.
III. Oral
Zehn weibliche Albino-Mäuse (Carworth Farms;
pathogenfreier Stamm), deren Gewicht 18 bis 20 g 15 lieh notiert.
pathogenfreier Stamm), deren Gewicht 18 bis 20 g 15 lieh notiert.
betrug, und die etwa 5 bis 6 Wochen alt waren, wurden bei jedem Dosierungsniveau verwendet. Die Verbindung
wurde in l,0%ige Konzentration in destilliertem Wasser (pH-Wert = 5) unter Verwendung eines an
eine Spritze angeschlossenen Metallkatheters in den Magen intubiert. Vor der Verabreichung wurde
2 Stunden lang nicht gefüttert; Wasser stand beliebig zur Verfügung. Sämtliche Tiere wurden am ersten
Tage der Verabreichung häufig und danach 14 Tage lang täglich beobachtet.
Die LD50-Werte und ihre Grenzwerte für 95%ige
Zuverlässigkeit wurden nach der Methode von Carral S. W e i I (vgl. Biometrics, Bd. 8, S. 249 bis 263
[1952]) berechnet. Das Körpergewicht wurde wöchent-
Akute Toxi/ität an der Maus*)
Verbindung
Cyprohepladin
1. p.
1. p.
(mg/kg|
40
63
LI)50 (Grenzwert für
95%ige Zuverlässigkeil)
95%ige Zuverlässigkeil)
(mg kg)
(55 bis 66)
(53 bis 105)
(82 bis 99)
160
130
Antihistamin-Wirksamkeit;
Meerschweinchen*·)
ED50
Meerschweinchen*·)
ED50
(mgAg)
0,04
0,052
0,04
Therapeutischer
Index
LDS0/ED50
LDS0/ED50
1500
1442
2250
*) 5 bis 10 Mäuse je Dosis wurden verwendet.
*) 5 bis 10 Meerschweinchen je Dosis wurden verwendet.
Fortsetzung
Verbindung
Weg
1. V.
p.o.
S. C.
LD0
(mg kgl
21
180
296 LD51, (Grenzwert für
y5%ige Zuverliissig-
(mg kg)
30 (28 bis 32)
323 (283 bis 368)
470 (419 bis 528)
LD11
(mg kgl
513
845
Antihistamin-Wirksamkeit: Meerschweinchen") ED50
(mg/kg)
Therapeutischer
Index LD5O/ED5O
*) 5 bis 10 Meerschweinchen je Dosis wurden verwendet.
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindung Cyproheptadin wurden nach folgender
Methode gemessen:
Die Untersuchungen wurden an weiblichen Albinomäusen (Carworth-CFj-Stamm), deren Gewicht 17 bis
21 g betrug, durchgeführt. Bei jedem Dosierungsniveau wurden 10 Tiere verwendet. Alle Mäuse wurden
am Tage der Verabreichung häufig und danach 7 Tage lang täglich beobachtet. Cyproheptadin wurde als 0,1-bis
0,5%ige wäßrige Lösung (pH-Wert = 5,0) verabreicht.
Die LD50-Werte wurden nach der Methode von
Weil (vgl. Biometrics, Bd. 8 [1952], S. 249) aus der
Kurve für die 7-Tage-Sterblichkeit bestimmt.
Akute Toxizität von Cyproheptadin an der Maus
Weg | Anzahl der Tiere |
LD0 | LD50 = (95%ige Zuverlässigkeit) |
LD100 | LD0 | LD50 = (95%ige Zuverlässigkeit) |
LD100 |
i. p. i. v. p.o. S. C. |
50 50 50 50 |
42 13,9 65 59 |
55 (50—61) 23 (21—25) 123 (107—142) 107 (91—125) |
86 29 186 169 |
47 16 73 66 |
62 (56—69) 26 (24—28) 139(121—160) 121 (103—141) |
97 33 210 190 |
Behandlung des »Dumping« mit Serotonin-Antagonisten
Patienten, bei denen nach der Magensekretion
mäßige bis schwere »Dumping«-Syndromc auftraten, wurden mit dem erfindungsgemäßen Cyprohcptadin
behandelt.
An 10 Paiienten, die sämtlich gut dokumentiertes postgastroektomisches »Dumping« aufwiesen, wurden
12 bis 24 mg Cyproheptadin pro Tag, in einzelne orale
Dosen verteilt, etwa 2 Stunden vor den Mahlzeiten verabfolgt. Innerhalb 24 Stunden nach Beginn der
Behandlung fühlten sämtliche Patienten gleichmäßig eine subjektive Besserung. Typisch für die Gruppe ist
ein Patient (ein 48 Jahre alter Mann, Größe 1,98 m, Gewicht 77 kg), der nach einer ein Jahr früher vorgenommenen
Resektion des halben Magens und Vagotomie an Entkräftung und nach jeder Mahlzeit an
Anfällen von wäßrigem Durchfall litt. Die Reaktion auf die Therapie mit Cyproheptadin war prompt
und anhaltend, so daß der Patient nach 2 Monaten keine Symptome mehr zeigte, eine unbeschränkte
Kost vertrug, an Gewicht zunahm und wieder aktive physische Arbeit aufnehmen konnte.
Außer der subjektiven Bewertung wurde bei allen Patienten die Digitalplethysmographic angewandt,
um die »Dumping«-Reaktion auf eine genormte hypertonische Glucosemahlzeit vor und während der Behandlung
auszuwerten. Die Zunahme der peripheral Blutströmung, gemessen an der Zunahme der Pulsamplitude,
geht eng Hand in Hand mit den Symptomen des Patienten und liefert insofern wahrscheinlich
das einzige zur Verfügung stehende physiologische Maß, welches mit der frühen symptomatischen Periode
beim »Dumping«-Syndrom in öbereinstimmung steht. Die Ergebnisse des »Dumping«-Test vor und während
der Cyproheptadin-Therapie sind in der nachstehenden Tabelle als prozentuale Erhöhung gegenüber
der Kontroll-Pulsamplitude nach der Testmahlzeit angegeben. Während der Behandlung verursachte
der »Dumping«-Test im Vergleich mit dem Test vor der Behandlung nur minimale Kreislaufänderungen.
7 Patienten zeigten während der Therapie nach dem Reiz überhaupt keine Änderungen in der peripheral
Blutströmung, und es trat bei ihnen keines der charakterisitischen »Dumping«-Symptome auf, die früher von
der Testmahlzeit hervorgerufen worden waren.
Cyproheptadin hat anscheinend keine Wirkung auf Symptome der Volle, die mit einem kleinen gastrischen
Reservoir in Zusammenhang stehen, oder auf Symptome der reaktiven Hypoglykämie — die »späte«
Phase des »Dumping«. Die meisten Patienten sind wieder zu normaler Ernährung zurückgekehrt und
haben an Gewicht zugenommen. Bei allen Patienten zeigten sich weniger häufige Darmbewegungen und
eine normalere Konsistenz des Stuhles. Alle Patienten mit Ausnahme eines einzigen machen weiter im Verlaufe
von Wochen bis zu mehreren Monaten von der günstigen Wirkung des Mittels Gebrauch.
Plethysmographische Studien bei an »Dumping« leidenden Patienten
Prozentuale Zunahme der Pulsampliuide | während der | |
vor der Behandlung | Behandlung | |
vor der | 0% | |
Behandlung | 0% | |
D. D. | 150% | 125% |
R.E. | 100% | 0% |
S. H. | 274% | 0% |
W. M. | 400% | 78% |
D. P. | 144% | 0% |
PR. | 100% | 0% |
TR. | 133% | 23% |
E. T. | 500% | 0% |
J. W. | 500% | |
EZ. | 140% |
Antiserotonin-Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen Cyproheptadin
und l-AthyM-^'-dibenzo-tXej-cycloheptatrienylidenJ-piperidin
Die Antiserotonin-Aktivität wurde an der Fähigkeit der Mittel untersucht, dem durch lokale Injektion von
Serotonin in die Hinterpfote der Ratte ausgelösten ödem entgegenzuwirken. Die Mittel wurden 30 Minuten
vor der Injektion von 5 meg Serotonin (Base) in die Hinterpfote subkutan verabfolgt. In die andere
Hinterpfote wurde das gleiche Volumen (0,05 ml) Kochsalzlösung injiziert, und diese diente zu Vergleichszwecken.
30 Minuten nach der Serotonininjektion wurden die Tiere getötet und beide Hinterpfoten
in normaler Weise entfernt und gewogen. Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Gewichtszunahme
auf Grund der Serotonininjektion, verglichen mit der unbehandelten Pfote, angegeben. Von
jedem Mittel wurden 3 Dosen angewandt, und jede Dosis wurde an 4 Ratten verabfolgt. Die Zunahme von
einer Dosismenge zur anderen war groß (lOmal), um
Auskunft über den Dosisbereich der Aktivität zu erlangen und bereits im ersten Versuch einen angenäherten
Wert für die relative Wirkungsstärke zu erhalten.
Die Antihistaminaktivität wurde nach der Histamin-Aerosolmethode untersucht, bei der der Tod der Versuchstiere
durch 3 Minuten lange Aerosolbehandlung von 0,5% Histamin herbeigeführt wird. Die Gegenmittel
wurden 30 Minuten vor der Aerosolbehandlung intraperitoneal verabfolgt. Für vier verschiedene
Dosen der Mittel wurden je 5 Meerschweinchen verwendet. Auch in diesem Falle war die Zunahme von
einer Dosismenge zur anderen aus den oben angegebenen Gründen groß (5mal). Es wurde als Schutzwirkung
angesehen, wenn die Tiere 10 Minuten nach dem Ende der Aerosolbehandlung noch am Leben waren.
Hierbei ist zu beachten, daß bei den gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen mit unbehandelten
Tieren nur ein Meerschweinchen von 75 die Histaminbehandlung überlebte.
Diese Methoden sind im einzelnen von C. A. S t ο η e und Mitarbeitern in Journal of Pharmacological and
Experimental Therapy 131, S. 73 (1961), beschrieben. Die Werte zeigen, daß die untersuchten Verbindungen
eine deutliche Antiserotonin- und bzw. oder Antihistamin-Aktivität aufweisen.
15
Verbindung
Cyproheptadin
Antiserotonin-Aktivität
Dosis, mg kg subkut.
l-Äthyl^-iS'-dibenzo-JXel-cycloheptatrienylidenj-piperidin
*) Bezogen auf Cyproheptadin.
**) Mittelwert für 16 Ratten je Dosis.
**) Mittelwert für 16 Ratten je Dosis.
0,(X) I
0,01 0,1
0,1
1,0 10,0
Prozentuale Hemmung von ödem
-79
-78 -94
Wirkungsstärke*)
Antihistamin-Aktivitäi
Dosis,
mg kg
intrapcrit.
mg kg
intrapcrit.
Anzahl Versuchstiere
0,1
0,5
0,5
2,5
12,5
12,5
0,1 | 1/5 |
0,5 | 3/5 |
2,5 | 5/5 |
12,5 | 5/5 |
Anzahl
geschützter
Tiere
9/15 13/15 15/15 15/15
Wirkungsstarke·)
409 632/232
Claims (2)
1. (5' - Dibenzo - [a,e] - cyclohcptatrienyliden)-piperidinc
der allgemeinen Formel 1
H H
(I)
in der R entweder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Dibenzo - [a,e] - cycloheptatrien - 5 - on der Formel II
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |