DE1770429C3 - In 1-Stellung basisch substituierte 33-Diphenylpyridazone-6 - Google Patents

In 1-Stellung basisch substituierte 33-Diphenylpyridazone-6

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DE1770429C3
DE1770429C3 DE1770429A DE1770429A DE1770429C3 DE 1770429 C3 DE1770429 C3 DE 1770429C3 DE 1770429 A DE1770429 A DE 1770429A DE 1770429 A DE1770429 A DE 1770429A DE 1770429 C3 DE1770429 C3 DE 1770429C3
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Jacques La Garenne-Colombes Baetz (Frankreich)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

CO-CH2-CH(COOH)-
(VI)
in der
Ester
meiVI
H,N —Nil—X
(VF)
substituierte 3,5-Diphenylpyridazone-6 der allgemeinen Formel I
R die obige Bedeutung besitzt, oder deren mit einem Hydrazin der allgemeinen For-
CH2-CH2-Y
in der R ein Chloratom oder einen Trifiuormethylrest und Y einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bemerkenswerte anxiolytische Eigenschaften bei überraschend geringer Wechselwirkung mit Alkohol.
Die Herstellung der vorstehend gekennzeichneten 3,5-Diphenylpyridazone-6 erfolgt erfindungsgemäß nach dem in der Zeichnung veranschaulichten Schema.
Danach wird von einer a.y-Diphenyl-y-ketocarbonsäure der allgemeinen Formel VI
CO-CH2-CH(COOH)
(VI)
jo worin R die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. deren Estern ausgegangen. Diese bekannten Verbindungen sind vorzugsweise wie folgt gewinnbar:
In der Stufe (a) setzt man ein Acetophenon der allgemeinen Formel II
worin X entweder Wasserstoff oder die Gruppe —CH2-CH2-Y bedeutet, umsetzt, das erhaltene 4,5-Dihydropyridazon dehydriert, das so gewonnene Pyridazon, falls der Rest X ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII'
Z—(CH2)2Y
(VIII')
4") in der R die obige Bedeutung hat, bei gewöhnlicher Temperatur mit Benzaldehyd in Äthanol oder einem anderen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat oder einem anderen alkalischen Mittel zu einem Benzalacetophenon der allgemeinen Formel IV
in der Y die obige Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, in 1-Stellung alkyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls mit einer Säure in ein Salz überführt.
Vl
Aus Rev. Agressologie 1965, Seiten 383 bis 398 (vgl. DE-OS 16 20 349) sind in 1 -Stellung basisch substituierte Diphenylpyridazone-6 mit sedativen und analgetischen Eigenschaften bekannt, die jedoch Krämpfe nicht lindern.
Die Erfindung betrifft nun in !-Stellung basisch
C-CH=CH
(IV)
in der R die obige Bedeutung hat, um. Nach Waschen und Trocknen des erhaltenen Benzalacetophenons (IV) wird dieses in der Stufe (b) mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Essigsäure behandelt, das gewonnene χ,γ-Ό\- phenyl-/?-ketonitril (V) gewasciien, getrocknet und in der Stufe (c) durch mehrstündiges Rückflußkochen mit Natriumkarbonatlösung hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure (VI) mit Salzsäure gefällt, gewaschen und getrocknet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 3,5-Diphenylpyridazone-6 (I) aus den vorzugsweise in vorbeschriebener Weise gewonnenen «,y-Diphenyly-ketocarbonsäuren (VI) ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine alpha,gamma-
Diphenyl-gamma-ketocarbonsäure der allgemeinen Formel Vl
CO-CH2-CH(COOH)
in der R die obige Bedeutung besitzt oder deren Ester mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VI'
H2N-NH-X
(VI')
worin X entweder Wasserstoff oder die Gruppe -CH2-CH2-Y bedeutet, umsetzt (Stufen dbzw. dl), das erhaltene 4,5-Dihydropyridazon (allgemeine Formeln VII bzw. VII bis) dehydriert (Stufen ebzw. el),das so gewonnene Pyridazon (allgemeine Formel VIII), falls der Rest X ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII'
Z-(CH2J2Y
(VUV)
in der Y die obige Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, in 1-Stellung alkyliert (Stufe /J und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Säure in ein Salz überführt.
Im einzelnen wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise folgendermaßen durchgeführt:
Die Umsetzung der Ketocarbonsäuren (VI; und z. B. deren Methyl- oder Äthylester mit den Hydrazinen in
Tabelle I
den Stufen (d) und (d\) erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser ein Azeotrop bildet und dadurch die bei der Kondensation sich bildenden zwei Wassermoleküle zu entfernen vermag; bevorzugt wird als Lösungsmittel Butanol.
Die Dehydrierung der Dihydropyridazone (VII bzw. VII bis) in den Stufen (e) und (e\) wird in essigsaurer Lösung mit Brom durchgeführt
Die Umsetzung der Pyridazone (VIII) zu den Pyridazonen (I) in der Stufe (Qerfolgt in Gegenwart von alkoholischem Alkalialkoholat, z. B. Natriummethylat oder äthylat im entsprechenden Alkohol, statt dessen kann auch wäßriges Alkalihydroxid, wie Natronlauge, angewandt werden.
Hervorzuheben ist, daß die Stufen (e\) und (f) auch in umgekehrter Reihenfolge ablaufen können, d. h. in der gleichen Folge wie die Verfahrensfolge (d) — (e), — nur daß die Stufe (d) in zwei aufeinanderfolgende Umsetzungen (d\) und (f) aufgeteilt ist.
Die gewonnenen Pyridazone (I) können sowohl mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäi·;«.. wie auch mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäiue, in ihre Salze überführt werden, wodurch die Anwendbarkeit der Verfahrensprodukte erleichtert wird. Die Salzbildun? kann auch in einer früheren Verfahrensstufe erfolgen, beispielsv, eise während der Dehydrierung der Dihydropyridazinone (VII bzw. VII bis) in den Stufen (e) und (e\), wodurch man unmittelbar die Salze erhält.
In der Tabelle I sind die physikochemischen Kennwerte der erfindungsgemäßen 3,5-Diphenyl-pyridazone-6 (I) zusammengestellt.
Ver R Y Bruttoformel FP CC) der Base
bindung (de? Hydrochloric^)
499 Cl Pyrrolidino C22H22N3ClO 80 bis 81 (163 bis 164)
501 Cl Piperidino C23H24N3ClO 96 bis 97 (190 bis 195)
515 CF3 Piperidino C24H24N3F3O 73 bis 75 (218)
516 CF3 Pyrrolidino C2-H22N3F3O 85 bis 87 (180 bis 181)
Therapeutische Prüfung:
1. Krampflösende Wirkung:
Die Prüfung wurde folgendermaßen durchgeführt: Als Tiere wurden Swiss-Mäuse (im allgemeinen Männchen) mit einem Gewicht von 18 bis 20 gin Gruppen zu sechs Tieren gewählt
Ein Vorversuch ermöglichte die Bestimmung der Zeit bis zum Auftreten von Krämpfen und danach des Todes nach intraperitonealer Injektion von Pentamethylentetrazol in einer Dosis von 105 mg/kg (die Krämpfe traten in der ersten Minute nach der Injektion auf und der Tod trat in 4 bis 5 Minuten ein).
In einer zweiten Stufe wurden die zu testenden Produkte (im allgemeinen auf oralem Wege) verabreicht und eine neue Dosis von Pentramethylentetrazol injiziert, meistens 30 Minuten nach der Behandlung.
Man zeichnete im Verlaufe von 24 Stunden nach der Injektion des Pentamethylentetrazol die prozentuale Inhibierung der Krämpfe und die prozentuale Inhibierung des Todes bzw. die Verzögerung dieser Phänomene auf Basis der Bezugswerte auf, die im Vorversuch ermittelt wurden.
DA50CDZ wurde als diejenige Dosis definiert, die die Sterblichkeit auf 50% herabsetzt.
Im allgemeinen nahm man als Ausgangsdrsis der Behandlung diejenige, die V10 der DL 50 dnrToxizität entsprach, die bei Mäusen des gleichen Stamms und der gleichen Herkunft bei einer Verarbeitung ermittelt wurde, die mit der des Tests identisch war.
2. Aggressionshemmende Wirksamkeit
Die aggressionshermnende Wirksamkeit studierte nan ,nil zwei Methoden:
a) Aggressivität die durch Isolierung erzeugt wi'rde: Junge männliche Mäuse, die man in Einzelküfigen drei Wochen lang gehalten hatte, bekämpften sich, nachdem man sie paarweise wieder zusammengebracht hatte. Der Wert DA50 war die Dosis, die die Aggressivität bei 50% der Tiere verminderte. Sie wird nachstehend mit DA50AGR. hol. bezeichnet.
b) Aggressivität, die durch einen elektrischen Schock erzeugt wurde: Zwei unbefangene junge männliche Mäuse, die man auf eine elektrische Platte gesetzt hatte, bekämpften sich nvndestens nach einer Minute, nachdem sie einen elektrischen Schock (Rechteckimpuls) von 70 V, 20 Hz in einer Dauer von 0,2 m erhalten hatten.
Der Wert DA,« war die Dosis, die den Kampf bei 50(l/!; der Paare verhinderte. Sie wird nachstehend DA50AGR.EIec. bezeichnet.
3. Nebenwirkungen
Die anxioiytischen Mittel üben eine bestimmte muskelerschlaffende Wirksamkeit aus; diese Eigenschaft wurde an Mäusen mit zwei Tests studiert:
a) Kamintest (CHM): Dieser Test maß die Fähigkeit einer Maus, 25 cm innerhalb von 6 bis 9 s rückwärts zu kufen, die man mit dem Kopf nach unten im Innern eines Glasrohrcs von 30cm Länge vertikal aufgestellt halte.
Der Wert DA 50 war die Dosis, die das Zurücksteigen innerhalb von 30 s bei 50% der Tiere verhinderte. Sie wird nachstehend mit DA50CHM bezeichnet.
b) Greiftest (RLX): Man ließ von einer Maus ein Cutter von 45 g hochheben.
Man maß die Erschöpfungszcit, d. h. den Augenblick.
i._: J j:_ u _i: y"< :-L. r_n i:,o
Ut-I UCtIt UIt. IVttlll.t UItHS VJCWICIIt IdllCII IICIJ.
Der Wert DA 50 war die Dosis, die die Erschöpfungszcit der Mäuse auf 50% herabsetzte. Sie wird nachstehend mit DA50RLX bezeichnet.
Es ist bekannt, daß die sedativen Wirkungen der anxioiytischen Mittel durch die Gabe von Alkohol verstärkt werden. Man bewies diese Verstärkung beim Tier auf folgende Weise:
Mehrere Mäuse erhielten auf oralem Weg 4 Tage lang eine tägliche Alkoholdosis von 20 ml/kg einer 25%igen Lösung. Am 5. Tag gab man vor der letzten Verabreichung des Alkohols eine anxiolytische Dosis ein. Die darauffolgende Schlälrigkeit drückte man durch die Anzahl der Mäuse aus, die den Haliungsreflex verloren. Der Wert DA50 war d c Dosis, die 50% der Tiere zum Schlafen brachte.
Um den technischen Fortschritt zu zeigen, den die erfindungsgemäßen Pyridazone erzielen, verglich man die anxiolytische Wirksamkeit aller Derivate mit der muskeiersciilaffenden Wirksamkeit und mit der Wirksamkeit angesichts von Alkohol. Eine zu stark betonte nuiskelerschlaffende Wirksamkeit und eine Wechsel wirkung mit Alkohol betrachtete man als Nebenwir klingen, die dieser Klasse von Arzneimitteln eigen sind
Tabelle Il zeigt sowohl für dii: erfindungsgemäßen Verbindungen als auch für die Vergleichssubstanzen die Meßergebnisse durch die Werte DL50 auf oralem (PC)) und auf intraperitonealem (IP) Wege und die verschiedenen oben beschriebenen DA50 Werte.
therapeutischer Index der krampflösenden Wirksamkeit: LD 50/DA 50-CDZ
Verhältnis der anxioiytischen Wirksamkeit (krampflösende und aggressionshemnende Wirksamkeit] zur muskelerschlaffenden Wirksamkeit
Verhältnis zwischen der krarnsf'öscriden Dosis und der Dosis, die eine unerwünschte Nebenwirkung erzeug! Wechselwirkung mit Alkohol.
Tabelle II DL 50 mg/kg IP DA 50 mg/kg (PO) AGR DA 50 RLX Elektro
schock		 CHM 0,72
239
0,87
139		 RLX CHM 45,0
2133
11,42
40,0		 Alkohol
Verbindung
(Nummern vgl.
Tabelle I)		 FO CDZ Isolierung DA 50 CDZ 52
48
64
18		 2,05
133
1,4
13
1,69		 E1.5C 5,6
9,09
3,57
1,36
3,0
120
135		 30
30
20
20		 19,0
5.2
5,57
7.0		 35
4,2
140
140
52		 37,5
115
56
25		 38
39
39
14		 90
160
80
80
499
501
515
516		 1300
3000
2000
1400		 650
740
340		 2
7,5
7
2		 18
9
60
>250
50"		 9,6
2.18
2,62
2,1
5.6		 72
5,6
195
180
88		 24
1,2
55
105
56		 14
5
75
68
30
Chlordiazepoxid
Diazepam
Chlormezanon
Meprobamat
Phenobarbital		 720
620
1380
1610
325		 2,5
0,55
21
50
;o
Tabelle II! Muskelerschlaffung: Wirkung Muskelerschlaffung: DA 50 Alkohol
Verbindung LD 50 DA 50 CDZ gegen Cardiazol Aggressivität DA 50 CDZ
(Nummern vgl.
Tabelle I)		 DA 50 CHM DA 50 CHM DA 50
DA 50 CDZ AGR. Isol. AGR. 1
499
501
515
516		 650,0
400
285,7
700		 18,75
15,33
8,0
12,5		 1,25
3,83
2,8
1,2
Chlordiazepoxid
Diazepam
Chlormezanon
Meprobamat
Phenobarbital		 288,0
1127,3
65,71
32,2
323		 28,8
10,18
9,28
3.6
8,8		 4,00
0,62
3,25
0,72
Diese Tabellen erlauben die nachstehenden Sehliilt folgerimgen:
1. Therapeutischer Index der krampflösenden Wirk samkeit: Das Diazepam hat den vorteilhaftesten thera peutisehen Index: es ist das am meisten kranipflösende Mittel der Serie. Das Mittel mit der Nr. 51b liegt an /weiter Stelle.
Fernci haben die vier erfindungsgeni/ IVn Pyridazone einen erhöhten Index, wenn er auch nicht dein der Vorgleichssubst.inz.cn gleichkommt (mit Ausnahme von Dia/epam).
Der therapeutische Index ist jedoch nicht das ein/ige Kriterium, das man zur liestinimung tier Nützlichkeit eines Ar/neini 'tels in Betracht zieht. Im Gegenteil könnte man sich fragen, warum trotz der Erscheinung Min Diazepam das Meprobamat und das l'hcnobarbital mit einem viel niedrigeren therapeutischen Index weiterhin einen bestimmten therapeutischen Vorteil zeigen und weiterhin verschrieben werden.
Tatsächlich zieht man das Verhältnis zwischen der verlangten therapeutischen Wirksamkeit und den Nebenwirkungen in Betracht.
In dieser Hinsicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein sehr zufriedenstellendes Gleichgewicht, wie nachstehend gezeigt:
2. Verhältnis zwischen anxiolytischer Wirksamkeit und niuskelerschlaffender Wirksamkeit: Das Mittel mit der Nr. 51b ist mit muskelerschlaffenden Eigenschaften ausgestattet, aber seine Wirksamkeit ist nicht so stark ausgeprägt.
Daher sind die vier Verhältniszahlen, die die anxiolytische Wirksamkeit mit der muskelerschlaffenden Wirksamkeit vergleichen, für das Mittel 51b viel größer als für Diazepam. was vorteilhaft ist.
Die anderen erfindungsgemaßen Pyridazone zeigen gleicherweise zufriedenstellende Verhältniszahlen verglichen mit Normalwerten (anderen als bei Diazepam).
!. Wechselwirkung mit Alkohol. Heim Tier bewies diese Untersuchung eine schwache Wechselwirkung zwischen Alkohol und der sedativen Wirksamkeit des Mittels Nr. 5Ib. Die Schläfrigkeit erschien nur bei sehr erhöhten Dosierungen, bei 4()iacher krampflösender Dosis. Im Gegensatz dazu ist die Wechselwirkung tier Benzodiazepine mit Alkohol intensiv; sie ist bekannt, siehe Br. ]. Pharmac. (1977). 60. 8 j bis 90(C. J. Pa u I und I.. W. W h ι t e h ο υ s e). Die Zahlenangaben in der letzten Spalte von Tabelle III zeigen diesen Vorteil der Pyridazone gegenüber den Vergleichssubstanzen.
Daraus ergibt sich, daß die Pyridazone, insbesondere da1- Mittel Nr 51h, mit interessanten anxiolytischen Eigenschaften ausgestattet sind, die tatsächlich ein wenig unterhalb derer des Diazepams liegen, das das erste in dieser Klasse tier Arzneimittel ist. Gegenüber den Benzodiazepine!! zeigen sie den Vorteil, daß sie die Wachsamkeit und den iviuskeiiorius bei aiixioiyhsciicn Dosierungen weniger stören und durch Alkohol weniger in ihrer Wirksamkeit verstärkt werden.
Die beschriebenen sedativen und analgctischen Wirkungen der Pyridazone (I) wurden auch beim Menschen festgestellt, so daß die erfindungsgemaßen Verbindungen auch in der Humanmedizin anwendbar sind — vorzugsweise durch orale, perenterale und rektale Verabreichung in Tagesdosen von 100 mg bis 2 g. Injizierbar sind zwar vor allem die wasserlöslichen Pyridazon(l)-Verbindungen, jedoch können bei Anwendung eines anderen Lösungsmittels auch die wasserunlöslichen Verbindungen injiziert werden. Die therapeutischen Kompositionen, welche die üblichen Träger- und Zusatzstoffe enthalten können, sind als Tabletten. Zäpfchen. Ampullen usw. enthaltend vorzugsweise Einheitsdosen von 100 bis 400 mg der Pyridazone (I), anwendbar.
Hierzu I Blatt Zcichiuitiüen,

Claims (4)

Patentansprüche:
1. In !-Stellung basisch substituierte 3,5-Diphenylpyridazone-6 der allgemeinen Formel I
(D
CH1-CH1-Y
in der R ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest und Y einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. 1 -(f?-Pyrrolidinoäthyl)-3-(m-chlorphenyl)-5-phenylpyridazon-6 und seine Salze.
3. 1 -(/?-Pyrrolidinoäthyl)-3-(m-trifIuormethylphenyl)-5-phenyIpyridazon-6 und seine Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine alpha,gamma-Diphenyl-gammer-ketocarbonsäjre der allgemeinen Formel VI
DE1770429A 1967-05-19 1968-05-16 In 1-Stellung basisch substituierte 33-Diphenylpyridazone-6 Expired DE1770429C3 (de)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4258185A (en) 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
CA2036192A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 Nicholas Meanwell Heterocyclic carboxylic acids and esters
US4992439A (en) * 1990-02-13 1991-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine carboxylic acids and esters
CN100473647C (zh) * 2000-09-18 2009-04-01 卫材R&D管理有限公司 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3017411A (en) * 1962-01-16 New substituted phthalazones and proc-
US2783232A (en) * 1957-02-26 Pyridazone compounds and their

Also Published As

Publication number Publication date
DE1770429A1 (de) 1971-10-14
SE353324B (de) 1973-01-29
NO122375B (de) 1971-06-21
IE31911L (en) 1968-11-19
US3622576A (en) 1971-11-23
IE31911B1 (en) 1973-02-07
YU33645B (en) 1977-12-31
DE1770429B2 (de) 1979-02-22
IS1740A7 (is) 1968-06-14
DK130587C (de) 1975-08-18
FI48085B (de) 1974-02-28
BE714796A (de) 1968-09-30
ES354421A1 (es) 1969-11-01
OA02815A (fr) 1970-12-15
FR1567464A (de) 1969-05-16
FR8314M (de) 1970-11-30
GB1157045A (en) 1969-07-02
YU116168A (en) 1977-06-30
AT278022B (de) 1970-01-26
NL6806824A (de) 1968-11-20
IL29949A0 (en) 1968-07-25
CH493527A (fr) 1970-07-15
IL29949A (en) 1971-08-25
FI48085C (fi) 1974-06-10
DK130587B (da) 1975-03-10
IS917B6 (is) 1975-12-24
LU56049A1 (de) 1968-09-04

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