DE2223525A1

DE2223525A1 - Folsaeuresalze,ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE2223525A1
Application number: DE19722223525
Authority: DE
Inventors: Mauvernay Roland Yves
Original assignee: CT EUR PEEN DE RECH S MAUVERNA
Current assignee: CT EUR PEEN DE RECH S MAUVERNA
Priority date: 1971-05-14
Filing date: 1972-05-13
Publication date: 1972-12-07
Also published as: FR2137186A1; CH537937A; FR2137186B1

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 12.5.1972 Kl/Ax

CENTRE EUROPEEN DE RECIIERCHES MAUVERNAY, R i ο m (Puy-de-Dome) (Frankreich).

Polsäuresalze, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung "betrifft neue Salze der Folsäure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Salze als Y/irkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen, die wertvolle Neurostimulantien und muskeldynamisierende Mittel darstellen.

Die Polsäure ist "bekanntlich ein Vitaminkomplement. Gewisse Folsäuresalze und ihre Anwendungen wurden bereits in mehreren Veröffentlichungen beschrieben.,Beispielsweise betrifft das USA-Patent 2 774 759 insbesondere ein in Vitaminpräparaten verwendbares Dicholinsalz der Polsäure.

Die Erfindung betrifft neue Folsäuresalze, die in geeigneten therapeutischen Dosen eine bisher noch nicht festgestellte V/irkung auf das Zentralnervensystem ausüben. Die neuen Polsäuresalze gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

COOH Γ ^ f

HOOC-CHO-CHO-CH-NH-CO-ZP₁VnH-CH,/ ^Ν Γ

^{1 2} xd/ ^ι ^ΟΗ

R ^χ N-CH₀ -CH₀-OH

S C. C-

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in der R ein Alkylrest mit 1 "bis 3 C-Atomen und χ eine gebrochene Zahl zwischen 1 und 2 ist.

Bei einer "bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Dialkylaminoäthanol in der vorstehenden Formel das Dimethylaminoäthanol der Formel (CH₃^-N-CH₂-CH₂

Die Salze gemäß der Erfindung v/erden durch Umsetzung von Folsäure mit dem gewünschten Dialkylaminoäthanol, nämlich Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Di-n-propylaminoäthanol oder Diisopropylaminoäthanol in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Die Salzbildung wird im allgemeinen bei Normaldruck und Raumtemperatur durchgeführt .

Folsäure enthält außer ihren beiden Säurefunktionen eine Aminogruppe und Stickstoffatome, die eine geringe Basizität ergeben, die der Folsäure einen amphoteren Charakter verleiht.

Wenn die Salze gemäß der Erfindung isoliert werden, werden als Folge eines Gleichgewichts zwischen der Basizität des Dialkylaminoäthanols und der basischen Elemente der Folsäure Kristalle erhalten, in denen χ keine ganze Zahl, sondern eine Bruchzahl zwischen 1 und 2, insbesondere eine Bruchzahl von etwa 1,5 ist, selbst wenn das Dialkylaminoäthanol in einer Menge von 2 molaren Äquivalenten oder mehr eingesetzt worden ist.

Auf Grund ihrer Struktur sind die neuen Salze gemäß der Erfindung leicht wasserlöslich. Dies hat den Vorteil, daß sie in Form von Lösungen bei normalen Temperaturen hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäßen neuen Folsäureaalze haben psychisch erregende Eigenschaften. Sie wirken auf das Zentralnervensystem, wenn sie in therapeutischen Dosen intravenös oder oral verabreicht werden» Da sie leicht assimilierbar sind,

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sind sie therapeutisch wertvoll als Neurostiraulantien uu. muskeldynamisierende Mittel.

Insbesondere erwies sich das aus Dimethylaminoäthanol und Polsäure hergestellte Salz gemäß der Erfindung als gutes neurotropes Mittel mit einer Synergie der stimulierenden Wirkung der Folsäure und des Dimethylaminoäthanols, das im Organismus als Vorstufe von Acetylcholin wirksam ist. Es wurde gefunden, daß die Salze gemäß der Erfindung insbesondere vorteilhaft zur Steigerung der Vigilanz und zur Erleichterung der Geistesarbeit und körperlichen Arbeit unter Verminderung von Ermüdungserscheinungen verwendet werden können.

Die pharamzeutischen Zubereitungen, die wenigstens ein Salz gemäß der Erfindung als Wirkstoff enthalten, können oral in Form von Tabletten, Kapseln, trinkbaren Lösungen, die beispielsweise 50, 100 oder 200 mg eines Salzes gemäß der Erfindung enthalten, verabreicht werden. Die geeignetste Tagesdosis beträgt 100 mg bis 1 g₀

Beispiel 1 Salz von Dimethylaminoäthanol und Folsäure

121 g 91^ige Folsäure (0,25 Mol) wurden unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 55,4 g Dimethylaminoäthanol (0,6 Mol) in 1390 ml Wasser gegeben. Die Folsäure war nach einer Rührdauer von etwa 15 Minuten vollständig aufgelöste Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 50 G eingedampft. Der Verdampfun£srückstand wurde in 500 ml Tetrahydrofuran unter Rühren aufgenommen. Nach vollständiger Dispergierung wurde der Feststoff abgenutscht, mit einer geringen Menge Tetrahydrofuran in die Form einer Paste gebracht und im Exsiccator und dann im Wärmeschrank bei 60⁰C getrocknet. Hierbei wurden 120 g gelbe Kristalle mit folgenden Kennzahlen erhalten:

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Schmelzpunkt: Augenblickliche Zersetzung bei 200 C Basenzahls 132 entsprechend einem Gehalt an Dimethylaminoäthanol von 21$.

Säurezahl.: 280 entsprechend einem Folsäuregehalt von 74$. Wassergehalt: 2,7$
(V/ert von χ = 1,40)

Beispiel 2 Salz von Diäthylaminoäthanol und Folsäure

Dieses Salz wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 12,1 g 91$iger Polsäure und 7 g Diäthylaminoäthanol hergestellt. Hierbei werden 3 g eines kristallinen gelben Feststoffs mit folgenden Kennzahlen erhalten:

Schmelzpunkt: Augenblickliche Zersetzung bei 200 C

Basenzahl: 131 entsprechend einem Gehalt an Diäthylaminoäthanol von 27,3$

Säurezahl: 277 entsprechend einem Folsäuregehalt von

72,7$

(V/ert von χ = 1,8t)

therapeutische Versuche

Einem nicht narkotisierten Kr.ninchen v/urden in 10 Minuten' 50 bis 100 mg/kg des Salzes von Dimethylaminoäthanol und Folsäure verabreicht. Beim Kaninchen wurde ein Wachzustand auf dem Elektroenzephalogramm (Steigerung der Frequenz und Verkleinerung der Amplitude des hirnelektrischen Kurvenbildes) festgestellt. Bei stärkeren Dosen erschienen "Spitzen" auf dem Kurvenbild, wobei leichte Myoklonien festgestellt wurden.

Bei dem mit Hexobarbital eingeschläferten Kaninchen wurde festgestellt, daß das in einer Dosis von 50 mg/kg verabreichte Salz von Dimethylaminoäthanol und Folsäure die Schwelle der elektrischen Reizung der retikulären Substanz verminderte und eine Wachreaktion des Gehirns zur Folge hatte.

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Boi der Maus wurde bei oralen Dosen von 1 g/kg festgestellt, daß das Salz von Dimethylaminoäthanol und Polsäure' weder die Spontanmotilität noch die Schwellen der durch Elektroschock, Strychnin oder Kardiazol ausgelösten Konvulsionstätigkeit' veränderte. Es steigerte nicht die Aggressivität von aggressiv gemachten Mäusen.

Beim Hund rief das Salz von Dimethylaminoäthanol und Folsäure bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg eine gewisse Erregung hervor. Bei Dosen von 100 mg/kg konnte dagegen ein schläfriger Zustand festgestellt werden»

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Claims

Patentansprüche 1) Folsäuresalze der formel

H00C-CH₂-CH₂-CH-iiH-C0-/Q\-RH-CH₂'^/ ^^N ^

in der R ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und χ eine Bruchzahl zwischen 1 und 2 ist,
2) Folsäuresalze nach Anspruch 1 mit der in Anspruch 1 angegebenen Formel, in der R ein Methylrest oder Äthylrest ist.
3) Folsäuresalze nach Anspruch 1 oder 2 mit der in Anspruch 1 angegebenen Formel, in der χ eine Bruchzahl von etwa 1,5 ist-
4) Als Psychostimulantien geeignete pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Folsäuresalz nach Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff.
5) Verfahren zur Herstellung von Folsäuresalzen nac,h Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Folsäure und ein DialkylaminoUthanol in einem Molverhältnis über zwei in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und h'orma] druck umsetzt.

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