DE1767341C - Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Salze aus Fumarsäuremonoalkylestern und basischen Wirkstoffen - Google Patents

Description

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Die orale Verabreichung von Medikamenten ist der alkylester mit 12 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe Einfachheit halber in der medizinischen Praxis immer enthalten,

bevorzugt worden. Viele Medikamente können jedoch Die begrenzte Löslichkeit der Salze ermöglicht es, nicht oral verabreicht werden, weil sie einen sehr eine verlangsamte Freigabe sowohl in oralen Doschlechten Geschmack besitzen. Man hat infolgedessen 5 sierungsfonr.en als auch in Suppositorien zu erreichen, versucht, besondere Dosierungsformen herzustellen, In Dosierungsfoirren für parenterale Depotinjektionen in denen der Geschmack dieser Medikamente ver- wird aus dem vorliegenden Salz das Medikament nach bessert ist. und nach freigesetzt, und zwar in dem Maße, wie das

Zu derartigen Dosierungsformen gehören Suspen- Alkylfumarat dissoziiert; das erschöpfte Depot zer-

sionen, überzogene Tabletten und Kautablctten, in die ίο setzt sich in den entsprechenden Alkohol und in die

Süßstoffe, Aromastoffe und andere angenehm schrr.ek- Fumarsäure. Diese Verbindungen können nicht aus-

kende Mittel zur Maskierung des Geschmacks des gestoßen werden und sind für den Körper harmlos.

Medikamentes eingearbeitet sind. Die Zugabe solcher Die Brauchbarkeit der Salze in Suspensionen und Mittel ruft bei manchen Patienten aber allergische Suppositorien beruht im wesentlichen auf ihrer relativen Effekte hervor; in vielen Fällen werden die Tabletten 15 Unlcslichkeit und der daraus resultierenden verzögerten

auch zu groß, so daß sie nicht mehr ohne weiteres Wirkstoff-Freigabe.

geschluckt werden können. Kautabletten erfordern Fumarsäuremonoalkylester, die in der Alkylgruppe im allgemeinen sehr große Mengen an geschmacks- etwa 14 bis 18 Kohlenstoff ate me enthalten, sind für verbessernden Zusätzen, die ebenfalls unerwünschte die Zwecke der Erfindung besonders brauchbar. Am Nebeneffekte an den behandelten Personen hervor- ao besten ist Fumarsäurtmonostearylester geeignet. Anrufen können. Die Erfindung ermöglicht die Her- dere Fumarate, die mit Voiteil verwendet werden stellung von oralen Dosierungsformen ohne Ver- kennen, sind der Fumarsäuremonccetylester und wendung zu beanstandender Mengen an zusätzlichen -monomyristylester. Jedes beliebige Medikament mit geschmacksverbessernden Bestandteilen. der angegebenen chemischen Struktur ist brauchbar;

Bei Medikamenten, die parenteral verabreicht 45 von besonderem Interesse sind Vitamine, Antibiotika werden sollen, ist es häufig erwünscht, Dosicrungs- und Regulatoren für das Zentralnervensystem, formen zur Verfügung zu haben, aus denen das Der Vorteil der erfindungsgemäß verwendeten Salze Medikament verzögert, d. h. nach und nach an den ergibt sich aus der Tatsache, daß sie eine sehr geringe Blutstrcm und die Gewebe abgegeben wird. In solchen Wasserlöslichkeit besitzen, sich jedoch sehr leicht in Dosierungsforrr.en liegt das Medikament im all- 30 sauren Medien, z. B. den Verdauungsflüssigkeiten gemeinen in Lösung cder Suspension in einem ge- lösen bzw. in diesen dissoziieren. Ihre begrenzte eigneten Material wie Bienenwachs, Erdnußöl, Sesam- Wasserlöslichkeit macht sie besonders brauchbar für öl oder gesättigtem Kohlenwasserstofföl vor, welches Dosierungsformen, die der Verabreichung des Medikadas Medikament zurückhält und nach und nach an menttestandteiles dienen. Beispielsweise sind sie für das umgebende Gewebe abgibt. Nach Freigate des 35 orale Dosierungsformen wie Tabletten, Kautabletten Medikaments bleibt des Trägermaterial oder >:Depct«- und Suspensionen geeignet. Wegen ihres Verhältnis-Material an der Injektionsstelle im Körper und wird mäßig neutralen Geschmacks können diese Dosierungslangsam von der Körpeiflüssigkeit und den Geweben formen ohne übergroße Mengen an Aromastoffen und absortiert. Nach der Absorption wird das «Depot«- Süßstoffen hergestellt werden, selbst dann, wenn das Material mit den Körperexkreten ausgestoßen. 40 Medikament als solches einen unangenehmen Ge-

Im Zusammenhang mit der »Depotmethode« zur sch mack aufweist. Die neuen Salze sind auch als aktive parenteralen Verabreichung von Medikamenten er- Komponente für Suppositorien und Depotinjektionsgeben sich verschiedene Schwierigkeiten. Unter diesen flüssigkeiten geeignet.

ist die Tatsache zu nennen, daß einige Personen gegen Zu den Wirkstoffen mit einer oder mehreren badie als Trägersubstanzen benutzten Materialien aller- 45 sischen Stickstoffgruppen oder quaternären Amgisch reagieren können; weiterhin ist zu erwähnen, moniumgrujppen gehören u. a. eine Reihe Vitamine, daß sich um die langsam absorbierte Tasche des ver- Antibiotika und Regulatoren für das Zentralnervenbleibenden Trägermaterials ein steriler Abszeß bilden , system. Besonders geeignet für die Zwecke der Erkann, daß einige Trägermaterialien im Körper nicht findung sind Thiamin, Riboflavin, Oxytetracyclin, ohne weiteres zu harmlosen Substanzen abgebaut 5° Petracvclin, Poljmixin, Triacetyloleandomycin, Neowerden, daß viele Trägermaterialien, die für »Depot- mycin, o-Deoxy-o-demethyl-o-methylen-S-oxytetracycinjektionen« verwendet werden, extrem viskose Flüssig- lin, A-6-Deoxy-5-oxytetracyclin, Streptomycin, Kofkeiten sind, die sich nur schwierig injizieren lassen und fein, Oxvphencyclimin, Amphetamin, Hydroxyzin, daß einige Trägermaterialien die Medikamente nicht Medizin und Ephedrin.

ohne weiteres oder nicht vollständig freigeben. Durch 55 Das Verfahren zur Herstellung der erfindungs-

die Erfindung wird eine verbesserte Dosierungsform gemäßen Präparate besteht in der Umsetzung eines

für parenterale Depotinjektionen bereitgestellt. Die geeigneten Medikamentes oder seines Säureanlage-

erfindungsgcmäOen neuen Zubereitungen weisen viele rungssalzes in Lösung mit einem Funiarsäuremono-

der zu beanstandenden Eigenschaften üblicher für alkylester oder einem Salz desselben, vorzugsweise

die Depotinjektion bestimmter Materialien nicht 60 einem Alkalimetallsalz desselben. Es bildet sich ein

auf. Niederschlag aus dem Monoalkylfumarat des Medi-

Gcgenstand vorliegender Erfindung sind pharma- kamentes, welcher von der Mutterlauge abfiltriert, zcutische Zubereitungen für die parenterale Anwcn- abdekantiert oder in anderer geeigneter Weise abdung mit verlängerter Wirkung und für dip perorale getrennt werden kann. Der Niederschlag, der geAnwendung mit verbessertem Geschmack, dadurch 65 waschen werden kann, wird dann in einer solchen gekennzeichnet, daß sie Salze von basische Stickstoff- Weise gelagert, daß er gegen Zersetzung geschützt ist. gruppen oder qualernäre Ammoniumgruppen ent- Das Lösungsmittel, in dem das Medikament und das haltenden Wirkstoffen mit einem Fumarsäuremono- Monoalkylfumarat vereinigt werden, kann ein be-

liebiges inertes Lösungsmittel sein, in welchem das In den Fällen, in denen das Medikament injiziert MonoalkyJfumarat des Medikamentes nur wenig werden und nach der Injektion im Blutstrom und in leslich ist. Inerte Lösungsmittel in diesem Sinne sind den Geweben eine verhältnismäßig lange Zeit in versolcte, die weder die Reaktionsteilnehmer noch die hältnisrnäßig hoher Konzentration erhalten bleiben unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Produkte 5 soll, kann das Medikament in Form seines Monoalkylnachteilig beeinflussen. Die Temperatur, bei der die fumaratderivates in einem injizierbaren Lösungsmittel Umsetzung durchgeführt wird, sollte so ausgewählt verabreicht werden. In einer derartigen Dosierungswerden, daß jede nennenswerte Zersetzung des Medi- form kann ein bestimmter Teil des Medikamentes kzrr.entes veimieden wird, aber auch so, daß die Aus- auch in freier Form vorliegen, der verhältnismäßig fällung des Produktes im wesentlichen vollständig ist to kurze Zeit nach der Injektion freigegeben wird. Nach und nur eine kleine Menge nicht ausgefälltes Medika- der Injektion wird der schnell freigesetzte Teil des ir.ent zurückbleibt. In vielen Fällen ist es günstig, zur Medikamentes aus der injizierten Masse, dem »Depot«, innigen Vermischung oder zur Erzielung einer voll- in die Gewebe und den Blutstrom aufgenommen, so ständigen Ausfällung das Reaktionsgemisch zu rühren. daß die therapeutische Wirkung rasch eintritt. Der Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, niedere 15 Teil des Medikamentes, der in Form seines Mono-Alkanole wie Methanol und Isopropanol sowie Chloro- alkylfumarates vorliegt, wird langsamer von den foim und Mischungen dieser Lösungsmittel. Wird Geweben und dem Blutstrom aufgenommen, wobei Natriumstearylfumarat als Monoalkylfumarat ver- die Geschwindigkeit von der Lösungsgeschwindigkeit wendet, so sind Wasser, Methanol oder Isopropanol des Monoalkylfumaratderivates des Medikamentes in oiler Mischungen aus diesen Lösungsmitteln geeignet, ao der Körperflüssigkeit in der Umgebung der Injektions-Wird Oxytetracyclin-Hydrochlorid oder Thiamin als stelle abhängt. Die langsame Freigabe des Medi-Medikament verwendet, so kann Wasser das Lösungs- kamentes ermöglicht es, dasselbe über verhältnismäßig mittel sein. Wird das Antibiotikum-methacyclin als lange Zeitspannen in hoher Konzentration im Körper Medikament verwendet, so ist eine Mischung aus zu halten. Das Salz des Fumarsäuremonoalkylesters, Wasser und Isopropanol als Lösungsmittel geeignet, »5 das nach Freigabe des Medikamentes im Körper Wird Koffein als Medikament verwendet, so kann zurückbleibt, zersetzt sich in den entsprechenden man als Lösungsmittel Isopropanol oder Chloroform Alkohol und die Fumarsäure, die beide ohne nachbenutzen, teilte Wirkung mit den Körperexkreten ausgeschieden Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Pro- werden. Die Fähigkeit zum leichten Abbau ist bei duktekcrr.mt es jeweils zur Bildung eines substituierten 30 dieser Dosierungsform besonders wichtig, um aller-Arrmoniumsalzes mit dem Monoalkylfumaratanion. gische Reaktionen und die Bildung von sterilen Ab-Existicrt ein Medikament bereits in Form eines quater- szessen zu vermeiden.

nären Arr.moniumkations in Lösung, so handelt es Die Monoalkylfumarate lassen sich leicht mit Hilfe sich bei der Bildung des Produktes einfach um eine verschiedener Verfahren herstellen. Mit besonderem Anionsubstitution. Enthält das Medikament Amino- 33 Vorteil läßt sich ein dreistufiges Verfahren anwenden. Stickstoffgruppen oder andere basische Stickstoff- In der ersten Stufe des Verfahrens läßt man Maleingruppen, so wird 2unächst das quaternäre Stickstoff- säureanhydrid mit dem gewünschten Alkohol in atrm gebildet, worauf die Salzbildung mit dem Mono- Abwesenheit eines Lösungsmittels unter im wesentalkylfumaratanion eintritt. liehen wasserfreien Bedingungen reagieren. Vorzugs-Einige Medikamente enthalten mehr als ein Stick- 40 weise verwendet man das Anhydrid im Überschuß, stoff ate m. Diese Stickstoffatome kennen basische weil zurückbleibender freier Alkohol in der ab-Stickstcffatcme oder quaternäre Stickstoffatome sein. schließenden Isomerisationsstufe des Verfahrens stören In den Fällen, in denen mehr als ein Stickstoffatom könnte. Die erste Stufe wird im allgemeinen bei einer vorbanden ist, kann nur ein Stickstoffatom oder Reaktionstemperatur zwischen etwa 55 und 8S⁰C in kennen auch mehrere Stickstoffatome mit dem 45 etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt. Nach Beendi-Fumarat kombiniert werden. gung der Reaktion wird die Mischung auf Raum-Die erfindungsgemäCen Produkte kennen viel- temperatur abgekühlt, wobei eine Verfestigung eintritt, seitige Anwendung finden. Besitzt ein hasisches Die gesamte feste Masse besteht aus im wesentlichen Medikament in nicht kombinierter Form einen reinem Maleinsäuremonoalkylester. unangenehmen Geschmack, so kann eine angenehmer 50 In der zweiten Stufe des Verfahrens wird der schmeckende Dosierungsform hergestellt werden, in- Maleinsäuremonoalkylester in fein zerteiltem Zustand dem man das Monoalkylfumarat des basischen mit einem geeigneten Alkalimetallhydroxyd in einem Medikamentes an Stelle des basischen Medikamentes wäßrigen Lösungsmittelsystem bei einem pH-Wert selbst einsetzt. Der angenehmere Geschmack ist unter 8,5 behandelt. Der dispergierte Zustand des darauf zurückzuführen, daß die Monoalkylfumarat- 55 Monoestcrs, der erwünscht ist, um eine Verseifungsdcrhate sich in der Mundflüssigkeit nicht lesen, so reaktion weitgehend auszuschalten, wird erreicht, iiiifcß der Patient keinen unangenehmen Geschmack dem man den kalten festen Ester vor dem Suspendieren bemerkt. Die Monoalkylfumaratderivate des Medi- in dem wäßrigen Reaktionsmedium durch Mahlen karrentes dissoziieren jedoch in der Verdauungs- zerkleinert oder indem man etwa 40 Volumenprozent flüssigkeit und geben so das Medikament an den 60 eines wassermischbaren niederen Alkylketons in dein Körper ab. Eei der Dosierungsform kann es sich um wäßrigen Reaktionssystem verwendet. Die Konzcneine feste nicht überzogene Tablette, um eine über- tration des freien Esters sollte im Hinblick auf die zogene Tablette, eine überzogene oder nichtüberzogene Abtrennung so hoch wie möglich sein. Das alkalische Kautablette, eine Suspension der festen Substanz in Material sollte vorzugsweise in verdünntem Zustand einer aromatisierenden Flüssigkeit oder eine mehr- 65 vorliegen und so langsam zugegeben werden, daß schichtige Tablette, in welcher sich die äußere Schicht eine Verseifung des Monoesters vermieden wird, im Magen und die inneren Schichten im Darmtrakt Die letzte Stufe des Verfahrens betrifft die Isomcrilösen sollen, handeln. sation des Monoalkylmaleatsalzes in wäßriger Lösung

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in das entsprechende Fumarat. Es ist nicht notwendig, keit; feingemahlene Tabletten waren unter diesen

das Maleatsalz vor dieser Stufe zu isolieren. Die Bedingungen nach 10 Minuten vollständig aufgelöst.

Isomerisation kann durchgeführt wercJen, indem man . _R . . , ,

das Produkt mit einer katalyiischen Menge eines J* eis ρ .

wasserlöslichen radikalbildenden Bromid-Persulfat- 5 3,373 g (0,01 Mol) Thiamin-Hydrochlorid wurde

Katalysators bei einer Temperatur von 55 bis 90⁰C in lOOnü Methanol bei 60⁰C gelöst. Bei der Zugabe

etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden erhitzt. Ein von 0,840 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat konnte

Gemisch aus Ammoniumbromid und Ammonium- man ein Aufschäumen beobachten. Durch Auflösen

persulfat ist ein für diesen Zweck geeigneter Kataly- von 3,685 g (0,01 MoI) Monostearylfumarsäure in

sator. ίο 100 ml Methanol bei einer Temperatur von 60⁰C

Das Monoalkylfumaratsalz wird mit diesem drei- ergab sich eine Lösung von Monostearylfumarsäure.

stufigen Verfahren in einer Ausbeute von etwa 80°/· Die beiden Lösungen wurden unter Rühren verewigt

der Theorie, bezogen auf Alkanol, gewonnen. und die Mischung abgekühlt und filtriert. Der trockne

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Er- Niederschlag machte 4,251 g aus und stellte eine Ausläuterung der Erfindung. 15 beute von 67^β/β Thiaminstearylfumarat dar.

Beispiell Beispiele

500 g Oxytetracyclin-Hydrochlorid wurden unter Eine 10%ige Lösung aus Oxytetracychn-Hydro-Rühren in 2,51 einer 1:1-Mischung von Isopropanol chlorid wurde hergestellt, indem man 12,5 g (0,025 Mol) und destilliertem Wasser bei 55 bis 6O⁰C gelöst, to des Medikamentes in 111 ml destilliertem Wasser unter 390,5 g Natriumstearylfumarat wurden unter Rühren Rühren bei 50⁰C löste. Eine zweite Lösung wurde in 2,5 1 einer 1:1-Mischung von Isopropanol und hergestellt, indem man 9,2 g (0,025 Mol) Natrium-Wasser bei 70⁰C gelöst und unter Verwendung von monccetylfumarat in einer 1:1-Mischung von Iso- »Celitet-Diatomeenerde als Filterhilfe filtriert. Die propanol und destilliertem Wasser bei 50° C löste. Die klare Lösung von Natriumstearylfumarat, die ein« as Fumaratlösung wurde langsam unter Rühren zu der Temperatur von 65° C aufwies, wurde dann unter Oxytetracyclinlösung gegeben, wobei die Temperatur lebhaftem Rühren mit der heißen Lösung von Oxy- der Mischung bei 50⁰C gehalten wurde. Nach Betetracyclin-Hydrochlorid vereinigt Es bildete vieh ein endigung der Zugabe ließ man die Mischung unter starker kristalliner Niederschlag von Oxytetracyclin- Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Danach stearylfumarat. Die Aufschlämmung wurde abgekühlt 30 wurde die Mischung auf 10⁰C unter Rühren abge- und mit 51 Eiswasser versetzt. Anschließend wurde kühlt, worauf der sich bildende Niederschlag abdie Mischung eine Stunde bei 25°C gerührt, worauf filtriert und mit 25 ml einer 3:1-Wasser-Isopropanoldie Kristalle abfiltriert und mit einer 3:1-Mischung Mischung und mit 25 ml destilliertem Wasser geaus Wasser und Isopropanol gewaschen wurden. Die waschen wurde. Nach dem Trocknen betrug der Nie-Kristalle wurden in einer 3:1-Mischung von Wasser 35 derschlag 19,4 g und die Ausbeute 96^e/„. Der pH-Wert und Isopropanol wieder aufgeschlämmt, erneut filtriert der Mutterlauge lag bei 5,2. und mit weiterer Wasser-Isopropanol-Mischung ge- . . . , waschen. Abschließend wurden die Kristalle mit Beispiel D Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raum- 40 g (0,1 MoI) Oxyphencyclimin- Hydrochlorid temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die 40 wurden in 250 ml heißem Methanol gelöst. Eine Ausbeute betrug 811 g frei fließende gelbe Oxytetra- zweite Lösung wurde hergestellt, indem man 47 g cyclinstearylfumaratkristalle; diese Ausbeute ent- (0,1 Mol) Triäthylaminstearylfumarat in 60 ml heißem spricht 98 °/₀ der Theorie. · Methanol löste. Die Lösungen wurden unter Rühren . · « _o vereinigt und in einem Eisbad abgekühlt. Der langsam B e 1 s ρ ι e I 2 _{45 aus}f_an_enti_e weiße Niederschlag wurde abfiltriert und Das Produkt von Beispiel 1 wurde zur Herstellung trocken gesaugt. Nach dem Trocknen bis auf ein einer Dosierungsform verwendet, die folgende Sub- konstantes Gewicht betrug der Niederschlag 45,5 g. stanzen aufwies: Die Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne ein-

mgTablette gedampft; der verbleibende feste Rückstand wurde

Oxytctracyclinstearylfumarat 260,91 50 mit Isopropanol aufgeschlämmt, abnitriert und bis Sorbitol 300,00 zur Gewichtssubstanz getrocknet. Die Gesamtaus- Glycin 200,00 beute an Oxyphencycliminstearylfumarat betrug 62,5 g, Natriumcyclamat 20,00 was einer Ausbeute von 87,3 °/₀ entspricht. Saccharin-natrium 2,00 . . PD&CRotNr. 3, (Lake) 10,00 55 Beispiel 6 ID & C Rot Nr. 2, (Lake) 2,00 15 g (0,03 MoI) Oxytetracyclin-Hydrochlorid wur- Trockenkirscharoma Nr. 11582 10,00 den unter Rühren bei 30⁰C in 135 ml destilliertem Trockenkirscharoma Nr. 55 3,00 Wasser gelöst. Eine zweite Lösung wurde hergestellt, Magnesiumstearat - 24,00 indem man 10,1 g (0,03 Mol) Natriummyristylfumarat

60 in 90,9 ml einer 1:1-Isopropanol-Wasser-Lösung bei

Diese Bestandteile wurden zu Tabletten verarbeitet, 50⁰C unter Rühren löste. Die Fumaratlösung wurde

die modifizierter Magcnflüssigkcit mit einem pH- langsam unter Rühren bei 30⁰C zu der Oxytetra-

Wcrt von 1,2 bei einer Temperatur von 37°C aus- cyclinlösung gegeben. Die Mischung wurde dann

gesetzt wurden. Nach einstündiger Einwirkung der gerührt; danach ließ man die Mischung auf Raum-

modilizicrtcn Magcnflüssigkcit war eine 20°/₀ige Lö- 65 temperatur abkühlen. Der sich ergehende Nieder-

Minj· der gesamten Tabletten eingetreten. Grob ge- schlag wurde durch Filtration entfern! und mil 50 ml

innhlunc '!ableiten zeigten 93"/o'g^c Lösung nach ein- einer 3 : I-Wasscr-Isopropanol-Lösiingund mit 2(X) ml

tüdi I inwirkung der modifizierten Magcnflüssig- destilliertem Wasser' gewaschen. Das bis auf ein

konstantes Gewicht getrocknete Oxytetracyclinmyristylfumarat wog 19,5 g und stellte eine Ausbeute von 84°/₀ der Theorie dar. Der pH-Wert der Mutterlauge betrug 5,7.

In der gleichen Weise wird das entsprechende Oxytetracyclinlaurylfumarat gebildet.

Beispiel 7

Eine Lösung aus Amphetaminsulfat wurde hergestellt, indem man 123 g (0,32 Mol) des Medikamentes in 1200 ml Wasser unter Rühren bei 50⁰C löste. Eine zweite Lösung wurde hergestellt, indem man 256 g (0,69 Mol) Natriumstearylfumarat in 2500 ml einer 1:1-Isopropanol-Wasser-Lösung unter Rühren bei 60⁰C löste. Nichtgelöstes Fumarat wurde durch Filtration abgetrennt; der Filterkuchen wurde mit 100 ml einer 1: 1-lsopropanol-Wasser-Lösung gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und dann unter konstantem Rühren langsam zu der Amphetaminlösung gegeben; die Mischung wurde auf 25⁰C abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit einer 3:1-Wasser-Isopropanol-Lösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 313 g, was einer Ausbeute von 97°/„ entspricht. Die Mutterlauge enthielt 5 g Natriumsulfat.

Beispiel 8

50 g (0,1 Mol) ö-Deoxy-o-demethyl-ö-methylen-S-oxytetracyclin-Hydrochlorid wurden in 0,5 1 einer 1: l-Wasser-lsopropanol-Mischung bei 6O⁰C unter Rühren gelöst. Eine Lösung aus Natriumstearylfumarat wurde hergestellt, indem man 39 g (0,1 Mol) dieser Substanz in 0,3 1 einer 1: 1-Wasser-Isopropanol-Lösufig bei 60⁰C löste. Die Lösungen wurden unter lebhaftem Rühren vereinigt und auf 0⁰C abgekühlt. Es bildete sich ein Niederschlag aus 6-Deoxy-6-demethyl-o-methylen-S-oxytetracyclinstearylfumarat, der durch Filtration abgetrennt wurde. Der abfiltrierte Niederschlag wurde mit 900 ml einer 1:1-lsopropanol-Wasser-Lösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht lagen 81,0 g des Produktes vor.

Beispiel 9

iiine Lösung wurde hergestellt, indem 38,84 g (0,2 Mol) Koffein und 73,7 g (0,2 Mol) Monostearylfumarsäure in 600 ml wasserfreiem Isopropanol löste. Die Lösung wurde unter Rühren bei 84° C 2 Stunden unter Zugabe von 15 ml Wasser zum Rückfluß erhitzL Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Bei 65° C begann ein weißer Niederschlag auszufallen, der abfiltriert und im Vakuum bei 60⁰C getrocknet wurde. Man erhielt 88,9 g, was einer Ausbeute von 79°/o entspricht

Beispiel 10

Koffeinstearylfumarat wurde mit synthetischer Verdauungsflüssigkeit (Darmflüssigkeit) U. S. P. 3 Stunden behandelt. Eine Untersuchung der filtrierten Flussigkeit durch Ultra-violett-Spekrrophotometne zeigte eine vollständige Auflösung des Koffeins.
Beispiel 11

Eine Losung aus Streptomycinsulfat wurde hergestellt, indem man 150 g des Antibiotikums (0,1 McI) in 400 ml Wasser löste. Eine zweite Lösung aus Natriumstearylfumarat (0,3 Mol) wurde hergestellt, indem man 117,15 g des Fumarates in 2350 ml Wasser bei 75° C löste. Die Streptomycinlösung wurde zu der Fumaratlösung gegeben, worauf sich sofort ein wachsartiger Niederschlag bildete. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 15° C abgekühlt und 45 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der pH-Wert des Filtrates lag bei

ίο 7,6. Der feste Niederschlag wurde wieder aufgeschlämmt und wieder abfiltriert. Das Filtrat hatte einen pH-Wert von 7,8. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Die Ausbeute betrug 167 g.

Beispiel 12

82 g (0,1 Mol) Triacetyloleandomycinbase wurden in 400 ml Wasser suspendiert und mit 100 ml 1,0 πιο Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die leicht trübe Lösung wurde zwecks Reinigung filtriert. Eine Lösung aus Natriumstearylfumarat wurde hergestellt, indem man 39,05 g (0,1 Mol) in 400 ml einer 1:1-Isopropanol-Wasser-Lösung bei etwa 7O⁰C löste. Die Fumarat- »5 lösung wurde zu der Triacetyloleandomycinlösung gegeben, worauf sich sofort ein schwerer kristalliner Niederschlag bildete. Die Mischung wurde auf 50 bis 55° C über einem Dampfbad erhitzt, wobei sich der Niederschlag nahezu vollständig löste. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in frischem Wasser wieder aufgeschlämmt, wieder abfiltriert und nochmals mit Wasser gewaschen. Er wurde dann getrocknet, und zwar im Vakuum b<s zu einem konstanten Gewicht von 80 g. Ausbeute: 67,6 ·/„

Beispiel 13

Eine Lösung aus oc-o-Deoxy-S-üxytetracyclin-Hydrochlorid wurde hergestellt, indem man 10 g (0,02 MgI) des Antibiotikums in 100 ml Wasser löste. Eine zweite Lösung aus Natriumstearylfumarat wurde hergestellt, indem man 7,8 g (0,02 Mol) des Fumarates in 75 tni einer 1:1-Isopropano'-Wasser-Lösung bei 60⁰C löste und durch Filtration reinigte. Die Antibiotikumlösung wurde zu der Fumaratlösung gegeben, und aws: untei konstantem Rühren. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Die Mischung wurde auf Raumtemperatui abgekühlt Anschließend wurde die Mischung ii einem Eisbad abgekühlt Die Mischung wurde filtrier und die feste Substanz mit Wasser gewaschen, in Eis wasser wieder aufgeschlämmt wieder filtriert un< nochmals gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuuc erhielt man 13,7 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Pharmazeutische Zubereitungen für die pares terale Anwendung mit verlängerter Wirkung ua für die perorale Anwendung mit verbessert« Geschmack, dadurch gekennzeichne daß sie Salze von basische Stickstoffgruppen odi quaternäre Ammoniumgruppen enthaltenden Wir' stoffen mit einem Fumarsäuremonoalkylester η 12 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe enthalte

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