DE2030932C3 - Arzneimittel zur oralen Behandlung von Oxalatsteinen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung von Lithiasis auf der Basis von Oxalaten.

Die Oxalatsteinbildung ist eine Nierenerkrankung infolge der Ausscheidung des Calciumsalzes von Oxalsäure im Bereich der Niere und/oder der Harnblase. Bekanntlich wird diese Calciumoxalatabsdieidung insbesondere durch einen alkalischen Urin begünstigt, und die Oxalatsteinbildung kann in Fällen auftreten, in welchen der pH-Wert des Urins über 6 beträgt.

Es erschien daher angebracht, diese Abscheidungsgefahr herabzusetzen oder ganz zu unterdrücken und auch die durch diese Abscheidung und die Ansammlung der Calciumoxalatkristalle verursachten Beschwerden zu dämpfen. Diese sind häufig Ursache für besonders schmerzhafte Nierenkoliken, da die Oxalatsteir.e Tiit scharfen Kanten gespickt sind.

Im übrigen sind die bislang zur Verfügung stehenden therapeutischen Mittel zur Behandlung dieser Erkrankung sehr begrenzt: Erstellung einer Diät unter Beschränkung der oxalsäurehaltigen Nahrungsmittel und der Calciumzufuhren, Verabreichung von Phosphorsäure oder Ammoniumchlorid zur Ansäuening des Urins oder Verabreichung von Magnesiumsalzen. In der spezialen Literatur wird im übrigen darauf hingewiesen, daß die vorstehenden Maßnahmen trotzdem nur einen zweifelhaften Erfolg ergeben. Selbst bei der extremen Lösung, nämlich einem chirurgischen Eingriff unter Entfernung der Steine, neigen diese dazu, sich wieder zu bilden, wenn man keine Diät einhält und den pH-Wert des Urins nicht regelt.

Das Problem bestand somit in der Auffindung einer Verbindung, welche eine Abscheidung der Oxalsäure durch den Urin bis unter die Abscheidungsgrenze der Oxalatkristalle ermöglicht, und zwar über Stoffwechselveränderungen unter entsprechender Herabsetzung der Bildung von Oxalsäure und ihrer Vorstufen, der Glyoxylsäure und der Glykolsäure.

Das erfindungsgemäße neue Arzneimittel zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung von Oxalatlithiasis kennzeichnet sich dadurch, daß es als aktiven Stoff das Succinimid enthält. Man hat festgestellt, daß diese an sich bekannte, genau definierte chemische Verbindung in überraschender Weise die vorstehend genannten Bedingungen erfüllt.

Bekanntlich entspricht das Succinimid der Bruttoformel C₄H₅NO₁₁, die Strukturformel ist die folgende:

O.

und sein Molekulargewicht beträgt 99,09. Dieser Stoff kann im festen kristallisierten, sehr leicht wasserlöslichen Zustand (etwa 1 g auf 3 ecm) erhalten werden; er besitzt auch den Vorteil, selbst bei seiner Siedetemperatur (287 bis 289°C) sehr stabil zu sein; er zeigt am Siedepunkt nur eine leichte Zersetzung. Die erfindungsgemäß erkannte spezifische Wirkung des Succinimids wirkt sich allgemein in therapeutischen Dosen durch eine Herabsetzung des Abscheidungswerts von Oxalsäure durch den Urin bis auf einen Wert unterhalb des Werts aus, bei welchem Calciumoxalat abgeschieden wird. Diese Wirkung soll von einer sehr geringen Giftigkeit begleitet sein, was im Rahmen der Erfindung die Verwendung des Succinimids in der Humanmedizin gestattet, insbesondere zur Verhinderung und zur Behandlung von Nierensteinen auf Oxalatbasis.

Die nachstehend beschriebenen Versuche zeigen die Wirkung des Succinimids bei seiner Verwendung

»o gemäß der Erfindung als Arzneimittel zur Behandlung von Oxalatlithiasis.

Pharmakodynamische Versuche
1. Toxicitä

a) Die akute Toxicität des Succinimids ist gering. Bei oraler Verabreichung beträgt die mittlere letale Dosis oder LD₅₀ 11 g/kg bei der Maus und 14 g/kg bei der Ratte.

b) Die chronische Giftigkeit oder die unterschwellige Giftigkeit kann als O betrachtet werden. Die tägliche Verabreichung von Dosen von 1 bzw. 3 g/kg während 3 Monaten an Ratten ergibt folgendes:

keine klinischen Störungen,

keine Änderung der Gewichtszunahmekurve,

keine Todesfälle,

keine hämatologische Störung,

keine Veränderung oder Schädigung der Leber, der Nieren oder der Nebennieren,

keine Veränderung des Blutzuckers oder des harnbereitenden Organs.

2. Wirkung auf die experimentelle Lithiasis

Zahlreiche Versuche wurden durchgeführt, um an Tieren eine experimentelle Lithias·«; durch Verabreichung von Ammoniumglyoxylat herbeizuführen: die Glyoxylsäure ist eine der Vorstufen der Oxalsäure bei den zu dieser letzteren führenden Stoffwechselvorgängen.

Die Versuche wurden an der männlichen ausgewachsenen Ratte durchgeführt, indem man ihr subkutan eine wäßrige Lösung injizierte, die 4% Polyvinylpyrrolidon und in einem Verhältnis von 50 mg/kg Glyoxylsäure in Form von Ammoniumglyoxylat enthielt; die Injizierung erfolgte täglich 18 Tage lang, sowohl an Testtieren als auch an den behandelten Tieren. Diese letzteren erhielten außerdem während der gleichen Zeitdauer oral Succinimid in einer Menge von 1 g/kg verabreicht.

Die Oxalsäuremenge in dem Nierengewebe sowie die histologische Untersuchung der Nieren der Test tiere und der behandelten Tiere liefern Ergebnisse, deren Mittelwert einen deutlichen Unterschied zu punsten der Behandlung mit Succinimid ergibt. So beträgt der mittlere Gehalt an Oxalsäure der Niere der Ratlen, welche dieser experimentellen Lithiasis mittels Ammoniumglyoxylat unterworfen wurden,

nath IS Tagen 0,088 mg bei den Testtieren, hingegen nur 0,070 !ng bei den Tieren, denen man gleichzeitig noch oral eine tägliche Dosis von 1 g/kg Succinirnid verabreicht hatte; ts entspricht dies einer Herabsetzung der Oxalationen um etwa 20%.

3. Sekundäreffekte
a) auf die wäßrige Harnabsonderung

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verabreichung des Succinimide per os in einer Dosierung von 1 g/kg bei der ausgewachsenen weiblichen oder männlichen Ratte eine leichte Vermehrung der wäßrigen Harnabsonderung bewirkt; diese Erhöhung beträgt in der Rege! etwa 25%. Diese Sekundär- -.5 wirkung ist somit günstig, da sie einer Verdünnung der Oxalsäure entspricht.

b) auf die Harnstoffbindung

Die Harnstoffmenge im Blut von erwachsenen männlichen Kaninchen zeigt vor der oralen Verabreichung von Süccinimid in einer Menge von 1 g/kg und dann nach 2 bzw. 4 Stunden keine merkliche Veränderung.

c) auf die Regulierung der Herzgefäß- und
Atmungssysteme

Die an einem erwachsenen männlichen Kaninchen durchgeführten /ersuche, wobei das Kaninchen mittels 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbiturat (Natrium) anästhesiert wurde und dann di:rch den Magen 1 g/kg Süccinimid aufnahm, ecget ,.;n die Abwesenheit jeglicher Änderung

des Herzrhythmus,

des Elektrokardiogramms,

des Blutdrucks,

des Atmungsrhythmus,

der Atmungsamplitude und

der Atmungsmenge.

Die pharmakodynamischen Versuche lassen somit den Schluß zu, daß das in therapeutisch wirksamen Dosen verabreichte Süccinimid keinerlei unangenehme Sekundärwirkung aufweist, im Gegenteil eine leichte Erhöhung der wäßrigen Harnabscheidung bewirkt, was seine therapeutische Wirksamkeit verbessert.

Posologie und therapeutische Indikationen

Die mittlere tägliche Posologie beträgt etwa 1 bis 10 g, und vorzugsweise beträgt sie zwischen 3 und 9 g.

Die Behandlung mit dem Süccinimid ist nicht nur in den feststehenden Fällen von Nierensteinen auf Oxalntbasis angezeigt, sondern auch in den Fällen von Hyperoxalurie, deren Feststellung meist ein Vorziehen für die Oxalatlitliiasis ist.

Es konnte keine Kontraindikation festgestellt werden, welche die Verabreichung (oral) des neuen Arzneimittels berührt.

35 über mindestens insgesamt 6 Wochen erstreckende Behandlung zu konsolidieren. Eine Verlängerung dieser Behandlung über beliebig langt Zeiträume ergibt übrigens keinerlei Nachteil. Die innerhalb der ersten Behandkingswochen festgestellte Verbesserung ist von keiner Änderung des pH-Werts des Urins begleitet, dessen Bedeutung für die Löslichkeit der Oxalsäure übrigens wesentlich ist; jede Erhöhung dieses pH-Werts ist, wie bereits gesagt, für das Auftreten der Oxalatlithiasis günstig.

Eine sorgfältige Analyse der Stoff wechselerscheinungen führt zu dem Schluß, daß die therapeutische Wirkung des Succinimids wahrscheinlich bei einem bestimmten Niveau der Stoffwechselumwandlungen eintritt und diese in einem für die Herstellung von Oxalsäure ungünstigen Sinn beeinflußt.

Das neue Medikament Süccinimid kann für seine Verwendung in medizinischer Menge in verschiedene pharmazeutische Präparate gekleidet werden, die seine leichte Verabreichung ermöglichen.

Pharmazeutische Formen

Für seine orale Verabreichung kann das Süccinimid — welches een aktiven Stoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels darstellt — in verschiedenen pharmazeutischen Formen angeboten werden, nämlich in festem oder gelöstem Zustand oder im Gemisch mit inerten Bestandteilen, mit oder ohne die üblichen Zusätze: färbende Mittel, Duftstoffe, Süßstoffe und andere analoge Produkte.

Als inerte Träger seien beispielsweise genannt: aromatisiertes Wasser (wovon 3 ecm bei Raumtemperatur etwa i g Süccinimid lösen), Getreide-, Maisstärke oder andere Kornprodukte, Kartoffelmehl, die Alginate, Gummitraganth. die Carraghenate, Kaolin, Talcum, Kieselsäureaerogele, Magnesiumstearat, Saccharose, Lactose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und alle anderen chemisch und physiologisch verträglichen Stoffe.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann insbesondere in Form von in Säckchen enthaltenen Pulvern dargeboten werden mit einem beispielsweise für eine einmalige Einnahme ausreichenden Inhalt, in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, trinkbaren Ampullen usw.

Nachstehend sind als nicht beschränkende Beispiele verschiedene Formulierungen angegeben.

Beispiel 1 — Pulver

Man stellt eine trockene, völlig homogene Mischung her, welche man in hermetisch verschlossene Säckchen abfüllt, die jeweils die folgenden Mengen enthalten:

Süccinimid 2 g

Weißen raffinierten Puderzucker ..3g
Vanillezucker 0,50 g

Klinische Versuche

Bei oraler Verabreichung in der vorstehend vorgeschlagenen Menge an erwachsene Männer und Frauer, mit Oxalatsteinen wird das Süccinimid von diesen Kranken ausgezeichnet vertragen. Im Zeitraum von etwa 4 Wochen führt diese Behandlung die Oxalurie auf einen normalen Wert zurück. Die Resultate der klinischen Versuche lassen es ratsam erscheinen, diese Verbesserung durch eine ununterbrochen, sich Der Inhalt des Säckchen wird nach Auflösung oder einfachem Ausschütten in ein halbes Glas kaltes oder lauwarmes Wasser eingenommen.

Beispiel 2 — Tabletten

Mittels einer üblichen Tablettenpresse stellt man 1 g Süccinimid enthaltende Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung her:

Succinirnid Ig Beispie 14 — Gianulate

Polyvin*!pyrrolidon 0.075 g Succinimid 50g

Gelreidestärke 0,100 g Zuckerglasur 50g

. . , ^₁₁ . , , Oleum Anisii stellati 0,1Og

(Man kann auch teilbare Tabletten mit der doppellen 5

Dosierung herstellen). (In einer Menge von 1 bis 3 Teelöffel täglich zu

nehmen.)

Beispiel 3 - Kapseln Beispiel 5 - Trinkbare Ampullen

Succinimid 0,500 g ic Succinimid 2,50 g

Kieselsäureaerogel 0,0025 g Mit Fleischbrühe aromatisiertes

Magnesiumstearat 0,005 g Wasser bis auf 10 ecm

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel zur oralen Behandlung der durch Stoffwechselstörungen verursachten Oxalatsteinbildung oder zur Verhinderung derselben, d adurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff das Succinimid enthält.