DE2131626A1

DE2131626A1 - 3,4,5-Dialkoxy-hydroxybenzoylaminoalkancarbonsaeuren und ihre Salze sowie Arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2131626A1
Application number: DE19712131626
Authority: DE
Inventors: Aldo Garzia
Original assignee: Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 1970-06-26
Filing date: 1971-06-25
Publication date: 1971-12-30
Also published as: IL37140A0; US3769335A; CA919699A; BE768812A; GB1319197A; FR2100830A1; FR2100830B1; ZA714115B

Description

ISTITUTO CIISHIOTEEAPICO ITALIANO S.p.A., Mailand, Italien

" 3>4,5-Dialkoxy-hydroxybensoylarainoalkancarbonsäuren und ihre Salze sowie Arzneipräparate " P

Priorität: 26. Juni 1970, V.St.A, Nr. 50 328

Die Prophylaxe und Behandlung von Herzerkrankungen, wie Ischämie, Thrombose, Herzinfarkt, Rhythmus- und Reizstörungen, ist eine wichtige Aufgabe. Rs wurden zahlreiche Untersuchungen angestellt, um nach den Krankheitsursachen zu suchen und ein geeignetes Vorbeugungs- oder Behandlungsverfahren für diese Krankheiten zu finden, insbesondere für Herzinsuffizienz und Herzinfarkt. Zur Prophylaxe des Herzinfarktes wurden bisher Arzneimittel zur Senkung des Blutcholesterinspiegels, zur Relaxation der Arterien und Antikoagulantien verabfolgt, Ventrikelflimmern ist ein sehr gefährlicher Zustand, der durch Elektroschock des Herzmuskels behandelt wird. Andere Rhythmus- und Reizstörungen v/erden durch Einsetzen von Schrittmachern behandelt.

Obwohl diese Verfahren die Prognose von herzkranken Patienten

haben, weitgehend verbessert / ■ bleiben Herzerkrankungen im allge-

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meinen und insbesondere der Herzinfarkt weiterhin schwere Probleme.

Gegenstand der Erfindung sind 3,4,5-Dialkoxy-hydroxybenzoylaminoalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I

R₁O. 0

/—V · " (τ Ί

K y-° -HH- (CH) GOOH

R,0

° -HH- (CH₉) GOOH

in der χ eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 8 ist und R-, , Rp und R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeuten, wobei höchstens einer der Reste R ein Wasserstoff atom ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

Die .Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter Weise ein 3,4,5-Dialkoxy-hydroxybenzoylchlorid der allgemeinen Formel II

(II)

in der R^, R₂ und R, eine Acetyl-, Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet, wobei höchstens einer dieser Reste eine Acetylgruppe ist, mit dem Hatriumsalz einer Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel III

-(CHp) COOH (III)

in der χ eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 "bis 8 ist, bei !Temperaturen von etwa -5 bis +5⁰C in wässrig-alkalischer Lösung kondensiert, die erhaltene Lösung mit verdünnter Salzsäure oder

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Schwefeisäure auf einen p^-Wert von etwa 3 ansäuert und die ausgeschiedene 3,4,5-Dialkoxy-hydroxybenzoylaminoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel I gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Base, die. ein pharmakologisch verträgliches Kation liefert, in das Salz überführt.

In' der Praxis wird das 'Verfahren so durchgeführt, dass die freie Aminosäure in etwa der gleichen Gewichtsmenge Wasser aufgeschlämmt und mit etwa 3>0prozentiger Natronlauge neutralisiert wird. Überschüssige Natronlauge wird als Säurealczeptor zugesetzt. Das Gemisch wird auf -5'bis +5⁰C abgekühlt, und hierauf wird das Acetylderivat des trisubstituierten Benzoylchlorids allmählich unter Rühren eingetragen, wobei die Temperatur unterhalb 5 C gehalten wird. Das Molverhältnis der Aminosäure zum Benzoylchlorid beträgt etwa 1 bis 1,5 : 1« Die erhaltene Lösung wird 2 bis 4 Tage gerührt» Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, anschliessend mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure auf einen Pp-Wert von 3 neutralisiert. Die ausgeschiedene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschliessend aus Wasser oder Äthanol umkristallisiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zur-Behandlung von Herzischämie, entweder vor oder nach einem Herzinfarkt, Rhythmusstörungen, die gegebenenfalls in Zusammenhang mit dem Infarkt stehen, und Störungen der Reizleitung verabreicht. Somit betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmakologisch verträgliches Salz enthalten. Die Verabreichung der Arzneipräpara-

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te der Erfindung stellt eine wirksame Prophylaxe in Fällen von drohendem Herzinfarkt und eine wirksame Behandlung nach aufgetretenem Infarkt dar. Die Arzneipräparate der Erfindung können auch in der Veterinärmedizin, hauptsächlich bei der Behandlung

bei denen von Haustieren, insbesondere von Hunden, / Herzkrankheiten

häufig auftreten, verwendet v/erden.

Der Herzinfarkt tritt häufig ohne vorherige Symptome ein oder

er ereignet sich, bevor der Patient sich um eine Behandlung zur Beseitigung der Symptome gekümmert hat. Die Ärzte .sind jedoch häufig in d^r Lage, c³"^ Simn+r.rus niner- bevorstehenden Krisis festzustellen. Dann kann sofort mit der Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung begonnen werden, um eine prophylaktische Wirkung zu erzielen.

Klinische Untersuchungen haben ergeben, dass die-Coxizität der Verbindung der allgemeinen Formel I gering ist tmä keine IJebeiwirkungen auftreten. Pharmakologieehe Untersuchungen zeigen, dass die Hauptwirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel

1 am Herzen eintreten. Die einzige am Kreislauf beobachtete Wirkung besteht in einem Anstieg des statischen Blutdrucks ohne signifikante Veränderung des durchschnittlichen arteriellen Drucke's.

Die jjOöierung der Arzneipräparate der Erfindung kann stark variieren. Gute Ergebnisse wurden m." L L·. ..iUibuuiAuooes von

25 mg/kg/Tag bis 500 mg/kg/lag erzielt. Beim Menschen ist bei allen angegebenen Störungen im allgemeinen eine Tageciusis von

2 bis 8 g pro Person, vorzugsweise etwa υ ^, «.Ι-*.-^«=, Diese Dosierung bezieht sich auf ein durchschnittliches Körpergewicht von 60 bis 70 kg und entspricht somit einer Dosis von 25 bis

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200 mg/kg/Tag. Dosen im Bereich von etwa 40 bis 100 mg/kg/Tag v/erden bevorzugt. Die Behandlung kann in der Verabreichung einer einzigen täglichen Dosis oder in Teildosen bestehen, die in Zeitabständen über den Tag verteilt, verabfolgt v/erden. Zur Behandlung von Herzinfarkten und damit verbundenen Störungen wird iin allgemeinen eine einzige Tagesdosis bevorzugt, während zur Prophylaxe kleinere, in Zeitabständen gegebene Dosen, z.B. sechsmal täglich 500 mg, bevorzugt v/erden.

Die Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung kann oral, sutcutan, intravenös oO.-jj* intraperitoncal erfolgen. Sei subcu-■taner, intraperitonealer oder intravenöser Injektion v/erden die Verbindungen der allgemeinen Formol I in Form ihrer wasserlöslichen neutralen Salze verwendet. Dazu eignen sich alle löslichen pharrnakologisch verträglichen Salze. Vorzugsweise werden die natrium- und Kaliumsalze verwendet. Besonders bevorzugt sind die liatriumsalze. Zur oralen Verabreichung v/erden die freien S.Muren bevorzugt verwendet, es können aber auch pharraakologiseh vertragliche Salze, z.B. die Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, verwendet werden. Die freien Säuren können gegebenenfalls mi't einer äquimolaren Menge Natrium-* oder Kaliumbicarbonat vermischt werden. Zur intraperitonealen Verabreichung werden die Arzneistoffe als Natriumsalze verwendet, da sich diese leicht in wässriger Lösung handhaben lassen. Bei oraler Verabreichung werden üblicherweise Tabletten mit 500 mg Wirkstoff, die ein übliches Bindemittel enthalten, verwendet.

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Tabletten zur Verabreichung an Menschen oder Tiere können üblicherweise 50 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I entweder in Form der freien Säure oder eines pharraakologiseh verträglichen Salzes enthalten. Tabletten mit 50 mg Wirkstoff sind zur oralen Verabreichung geeignet, insbesondere für Kinder und Kleinkinder und in der Veterinärmedizin für Kleintiere. Tabletten mit weniger als 50 mg Wirkstoff können hergestellt werden und sind in Sonderfällen wertvoll, aber im allgemeinen ist eine Dosis von weniger als 50 mg zu gering, da W die Anzahl der für den Durchschnittspatienten erforderlichen Tabletten pro Tag au hoch v/ürde. Tabletten mit mehr als 500 rag Wirkstoff können ebenfalls hergestellt v/erden, aber grosse Tabletten bereiten den meisten Patienten Schwierigkeiten beim Schlucken.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

40,1 g (0,26 Mol) E-Aisinoeapronsäure-hydrochlorid in 40 ral Vasser gelöst werden mit 5prozontiger Natronlauge neutralisiert, und mit einer Lösung von 32 g ITatriumhydroxid in 280 ml 7,'asscr "versetzt. Hierauf wird die lösung bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C allmählich mit 62 g Aeetylsyringasäurechlorid vernetzt» Das erhaltene Gemisch wird 3 Tage gerührt und annchliessend mit verdünnter Salzsäure auf einen p^-Viert von 3 angesäuert. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden .bfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 50 g Syringoyl-(-aminocapronsäure vom E, 95 C erhalten. Das Produkt wird mehrmais aus Wasser umkristallisiert. P. 100 bis 101 0_e Dann ist Γ ; :^~~V_ 109 8 53/198 7

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das Vrodukt 97,lprozentig rein.

Die akute Toxizität des entsprechenden llatriumsalzes wurc. ■■ an weiblichen Ratten von etwa 100 g Körpergewicht bestimmt. Bei intraperitonealer Verabreichung betrug die ΙΊ^ο 6 s/^kS· Dies ist mehr als die 60fache Menge der durchschnittlichen Tagesdosis.

Beispiel 2

Die Wirkung der nach dem Vorfahren von Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf das Herz wurde an i'.axxen durcJr. i ^J:ravenöse Injektion von 1 Vasopressineinlieit pro Kilogramm (Pitressin, p_QvV« "Davis Co.), einem antidiuretisch wirkenden Hypophysenhorir.on, bestimmt. Bekanntlich bewirkt die Verabreichung von Vasopreesin Veränderungen der Spannung und der Gestalt von T-V/elien. Ebenso wird dadurch Arrhythmie und Ischämie des liyokards hervorgerufen. Es wurde festgestellt, dass diese im Elektrokardiogramm nachweisbaren Veränderungen, die normaler- ·- ο--. riijT-r»'·- Y.iTv-hrni.rihtincr von P^-HiTRnp'.'.;n hervorgerufen v/erdc3ij durch die Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1 verhindert werden.

Beispiel 3

Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 1 wurden an Ratten

bestimmt, bei denen durch Chloroform-Epinephrin-Arrhythmien erzeugt worden waren. Bei dem verwendeten Verfahren wurde* die Ratten mit Urethan betäubt. Man liess die i'iere 1 Minute Chloroform inhalieren und verabreichte dann intravenös 100 ^g/kg Epinephrin-hydrochlorid. Elektrokardiogramme mvtäen imlße■ ■: · -.-τη,

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und das Ausinass der Arrythraie wurde als Anzahl der Herzschläge pro Minute bestimmt. Die-Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 besteht darin, dass das Ausraass der Arrhythmie bei einer intraperitonealen Verabreichung von 700 rag/kg wesentlich vermindert wird.

Beispiel 4

Gemäss Beispiel 1 wurde (3_s4"Diäthoxy-5-hydroxybenzoyl)~ii~ aminovaleriansäure unter Verwendung von £-Aminovalerlansäure anstelle von ^-Aminocapronsäure hergestellt. Die Verbindung soigto in dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch ähnliche Wirkungen.'

Beispiel 5

Gemäss Beispiel 1 wurde (3,5-Diäthoxy-^-hydroxj^benzoyl)-/ -aminobuttersäure aus jWtminobuttersüure anstelle von £--Aminocapronsäure hergestellt. Din Verbindung zeigte in dem in Bcinpiol 2 beschriebenen Versuch ähnliche Ergebnisse.

Beispiel. 6

Gemäss Beispiel 1 wurde (3,4--Dipropoxy-5-hydroxybenaoyl)~ S' aninοheρtansäure aus J-Aminoheptanüäuro anstelle von £-Aminooapronsaure hergestellt, Die Verbindung zeigte in dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch ähnliche Ergebnisse,

Beispiel 7

oOO aig der Verbindung von Beispiel 1, 50 ing Maisstärke und ;vO ag Saccharose wurden vermischt und in einer Sablettierma- ^■ohiise zn einer !Tabletts verprasst. Sio eignet 'sich zur oralen

Ü Si 3 & ί / ί Us ί BAD ORIGWAL

Verabreichung an Menschen oder Tiere, die an Herzstörungen leiden, sie ist besonders geeignet aur Prophylaxe von Infarkten,

Beispiel 8

Gernäss Beispiel 7 wurde eine Tablette au« 50 mg der Verbindung gemäsG Beispiel 1, 25 mg Stärke und 25 mg Saccharose hergestellt. Diese Tabletten eignen sich insbesondere für Kinder und kleine Tiere,

Folgende Dosierung wird für die ersten 24 Stunden nach einem Infarkt empfohlen:'

2 bis 4 g bei Phleboklyse; 1 bis 2 Ampulle/i (Jede Ampulle enthält 2000 mg ITatriumsalz der Vorbindung des Beispiels 1, gelöst in sterilisiertem, destilliertem V'asser bei 10 ml Gesamtvolumen), gelöst in 400 bis 600 ml physiologischer Kochsalzlösung.

2 bis 4 g zur intravenösen Verabreichung; 2 bis 4 Ampullen für 2 bis 4 Injektionen (jede Ampulle enthält 1000 mg ITatriumsalz der Verbindung des Beispiels 1 gelöst in sterilisiertem, destilliertem V.^rasser bei 10 ml Gesamtvolumen).

2 g sur intramuskulären Verabreichung; 0 Ampullen für 4 Injektionen (jede Ampulle enthält 250 mg llatriumoalz der Verbindung des Beispiels 1 und sterilisiertes, destilliertes VZasser bei

3 ml Gesamtvolumen).

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4 "bis 6 g zur oralen Verabreichung; 8 bis 12 Tabletten (jede Tablette enthält 500 mg ITatriumsalz der Verbindung des Beispiels 1 und eine ausreichende Menge Trägerstoff).

Am dritten oder vierten Tag nach Behandlungsbeginn kann die Do-

sierung auf die Hälfte der genannten Mengen reduziert v/erden. Die Therapie soll nicht vor der dritten Woche nach dein Auftreten des Infarktes abgesetzt werden.

Sowohl während des Anfalls als auch im darauffolgenden Stadium kann die Therapie unter Verwendung einer oder mehrerer Verabreichungsforrnen durchgeführt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. 3,4,5-Dialkoxy-hydroxybenzoylaminoalkancarbonsäuren der

allgemeinen Formel I

2'x (l)

in der χ eine ganae Zahl mit einem "wert von 3 bic 8 ist und R-, , lip unu 3w ein \vasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-.oder Propylgruppe bedeuten, wobei höchstens einer dieour Reste R ein V«^rri.jD(.-2.-ntoffatom ist '^n^ ihre pharipalcologii-ch verträglichen SaI-

2. Arzneipröparate, enthaltend eine Verbindung nach als A r ?, η ο i s t ο f f.

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