DE2131675A1

DE2131675A1 - 3,4,5-Trialkoxybenzoylaminocarbonsaeuren und ihre Salze sowie Arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2131675A1
Application number: DE19712131675
Authority: DE
Inventors: Aldo Garzia
Original assignee: Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 1970-06-26
Filing date: 1971-06-25
Publication date: 1972-01-20
Also published as: US3726913A; IL37142A0; FR2100832B1; BE768814A; GB1313837A; FR2100832A1; ZA714175B; CA919697A

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG 8 MDNCHEN 23,

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS «le^n"««?"'°

DiPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN ^exlaw""⁸"¹ »nvent/monchen

PATENTANWÄLTE

u.Z.: Q 130 C (Vo/kä) 25. Juni 1971

Gase 50 331

ISTI'l'UTO CHEMIOTERAPICO ITALIANO S.p.A., Mailand, Itali en

" 3j4,5-Trialkoxybenzoylaminocarbonsäuren und ihre Salze aowje Arzneipräparate "

Priorität: .26. Juni 1970, V.St.A., Hr. 50 331

Die Prophylaxe und Behandlung von Herzerkrankungen, wie Ischämie, Thrombose, Herzinfarkt, Rhythmus- und Reizstörungen, irrt eine wichtige Aufga.be. Es v/urden zahlreiche Untersuchungen angestellt, um nach den Krankheitaursachen zu suchen und ein geeignetes Vorbeugungs- oder Behandlungsverfahren für diese Krankheiten zu finden, insbesondere für Herzinsuffizienz und Herzinfarkt. Zur Prophylaxe des Herzinfarktes wurden, bisher Arzneimittel zur Senkung des Blutenolesterinspiegels, zur Relaxation der Arterien und Antikoagulantien verabfolgt. Ventrikelflimrnern ist ein sehr gefährlicher Zustand, der durch Elektroschock des Herzmuskels behandelt wird. Andere Rhythmus- und Reizotörungen v/erden durch Slinsetzen von Schrittmachern behandelt.

Obwohl diese Verfahren die Prognose von herzkranken Patienten

haben,

weitgehend verbessert / bJeiben Kerzex'krank'ungen im allgemeinen und insbesondere der Herzinfarkt weiterhin schwere Pr 0-

10988/;/ 1974 sad original

bleme.

Die Erfindung betrifft neue 3,4,5-Trialkoxybenzoylaminocarbonsäuren der allgemeinen Formel I

C-NH-A-COOH (j)

in der R-j_, Rg und R^, die gleich, oder verschieden sind, eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe und A einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Carboxylgruppe nicht an das endständige Kohlenstoffatom des Restes Ä gebunden ist, und ihre Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden durch Umsetzung des entsprechenden 3»4,5-Trialkoxybenzoylchlorids mit der entsprechenden Aminöalkancarbonsäure bei

Temperaturen von etwa -5 bis +5°C in Gegenwart eines Säurehergestellt werden,

akzeptors/ In der Praxis wird das Verfahren so durchgeführt, dass die freie Aminosäure in etwa der gleichen Gewichtsmenge Wasser auf geschlämmt und mit etwa 30ge\*ientBprozentigerNatronlauge neutralisiert wird« überschüssige Natronlauge wird als Halogenwaseerstoffakzeptor verwendet. Das Gemisch wird, auf -5 bis t5°C abgekühlt und unter Rühren mit dem 3,4,5-^ialkoxy~ benzoylchlorid versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unter "Jj-C gehalten. Das Molverhältnis von Aminosäure zum 3,4,5-Trialkoxybenzoylchlorid beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 1,5 ί 1. Die erhaltene Lösung wird 2 bis 4 Sage gerührt. Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgem/Lsch mit Aktivkohle entfärbt werden. Nach dem Ansäuern mit verdünnter SaIz-

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säure oder Schwefelsäure auf einen p^-Wert von etwa 3 wird die ausgeschiedene Fällung abfiltriert oder abgeschleudert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Wasser oder Äthanol umkristallisiert.

Die Erfindung betrifft auch Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen'Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Salz enthalten. Die Arzneipräparate der Erfindung werden zur Behandlung von Herzi'schämie, entweder vor oder nach einem Herzinfarkt, Rhythmusstorungen, die gegebenenfalls in Zusammenhang mit dem Infarkt stehen, und Störungen der Reizleitung verabreicht. Die Verabreichung der Arzneipräparate der Ez'findung stellt eine wirksame Prophylaxe in Fällen von drohendem Herzinfarkt und eine wirksame Behandlung nach aufgetretenem Infarkt dar. Die Arzneipräparate der Erfindung können auch- in der Veterinärmedizin, hauptsächlich bei der Behandlung von Haustieren, insbesondere von Hunden, bei denen Herzkrankheiten häufig auftreten, verwendet werden.

Der Herzinfarkt tritt häufig ohne vorherige Syniptone ein oder er ereignet sich, bevor der Patient sich um eine Behandlung zur Beseitigung der Symptome gekümmert hat. Die Ärzte sind jedoch häufig in der Lage, die Symptome einer bevorstehenden Krisis festzustellen. Dann kann sofort mit der Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung begonnen v/erden, um eine prophylaktische Wirkung zu erzielen.

Klinische Untersuchungen haben ergeben, dass die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I gering ist und keine Hebenwirkungen auftreten. Pharmakologieehe Untersuchungen zeigen,

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ORIGINAL JNSPECTED

dass die Hauptwirkungen der Verbindungen am Herzen eintreten. Me einzige am Kreislauf beobachtete Wirkung besteht in einem Anstieg des statischen Blutdrucks ohne signifikante Veränderung des durchschnittlichen arteriellen Druckes.

Die Dosierung der Arzneipräparate der "Erfindung kann stark variieren. Gute Ergebnisse wurden mit-Arzneistoffdosen von 25 mg/kg/Tag bis 500 mg/kg/Tag erzielt. Beim Menschen ist bei allen angegebenen Störungen im allgemeinen eine Tagesdosis von 2 bis 8 g pro Person, vorzugsweise etv/a 6 g, v/irksam. Diese . Dosierung bezieht sich auf ein durchsclinittliches Körpergewicht von 60 bis 70 kg und entspricht somit einer Dosis von 25 bis 200 mg/kg/Tag. Dosen im Bereich von etwa 40 bis 100 mg/ kg/Tag werden bevorzugt. Die Behandlung kann in der Verabreichung einer einzigen täglichen Dosis oder in Teildosen bestehen, die in Zeitabständen über den Tag verabfolgt werden. Zur Behandlung von Herzinfarkten und damit verbundenen Störungen wird im allgemeinen eine einzige Tagesdosis bevorzugt, während zur Prophylaxe kleinere, in Zeitabständen angegebene Dosen, z.B. sechsmal täglich looo mg, bevorzugt werden.

Die Verabreichung der Arzneipräparate der Erfindung kann oral, subcutan, intravenös oder intraperitoneal erfolgen. Bei subcutaner, intraperitonealer oder intravenöser Injektion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer wasserlöslichen neutralen Salze verwendet. Dazu eignen sich alle löslichen, pharmakologisch verträglichen Salze. Vorzugsweise werden die Natrium- und Kaliumsalze verwendet. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze. Zur oralen Verabreichung werden die

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freien Säuren bevorzugt verwendet, es können aber auch pharmakologisch verträgliche Salze, z.B. die .Ammonium.-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Caleiumsalze, verwendet werden. Die freien Säuren können gegebenenfalls mit einer äquimolaren Menge Natrium- oder Kaliumbicarbonat vermischt werden. Zur intraperitonealen Verabreichung werden die Arzneistoffe als Natriumsalze verwendet, da sich diese leicht in wässriger Lösung handhaben lassen. Bei oraler Verabreichung werden üblicherweise Tabletten mit 500 mg Wirkstoff, die ein übliches Bindemittel enthalten, verwendet.

Tabletten zur Verabreichung an Menschen oder Tiere können üblicherweise 50 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I entweder in Form der freien Säure oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes enthalten. Tabletten mit 50 mg V/irkstoff sind zur oralen Verabreichung geeignet, insbesondere für Kinder und Kleinkinder und in der Veterinärmedizin für Kleintiere. Tabletten mit weniger als 50 mg V/irkstoff können hergestellt v/erden und sind in Sonderfällen wertvoll, aber im. allgemeinen ist eine Dosis von weniger als 50 mg zu gering, da die Anzahl der für den Durchschnittspatienten erforderlichen Tabletten pro Tag zu hoch würde. Tabletten mit mehr als 500 mg V/irkstoff können ebenfalls hergestellt werden, aber grosse Tabletten bereiten den meisten Patienten Schwierigkeiten beim Schlucken.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Ein 500 ml fassender Kolben wird mit 18,5 g (0,14 Mol) L-Isoleucin und 40 ml V/asser beschickt. Danach wird der Kolbeninhalt in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 40 ml V/asser versetzt. Hierauf werden noch weitere 9 g Natriumhydroxid in 30 ml V/asser zugegeben. Anschliessend werden innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten 27 g 3|4»5-Trimethoxybenzoylchlorid bei einer 'temperatur· von 5 bis 10 C sowie 75 ml V/asser eingetropft. Nach 16 bis 18-stündiger Umsetzung bei Haumtemperatur wird das, Reaktionsgemisch mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und das Filtrat mit 20prozentiger Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert. Die wässrige Lösung wird von der ausgeschiedenen Fällung dekantiert und mit Wasser, aufgeschlämmt. Nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Kristalle in einem Mörser mit frischem Wasser zermahlen. Man erhält ein weisses Rohprodukt. 5 g des Rohproduktes werden aus 600 bis 700 ml siedendem Yfasser umkristallisiert. Ausbeute 3 g N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-L-isoleucin vom F. 155 bis 157°C. Das Produkt ist 98,8lprozentig rein. Der Rest W des Rohproduktes wird ebenfalls aus siedendem Wasser umkristallisiert. Ausbeute 21,9 g.

Beispiel 2

Eine Lösung von 11,7 g (0,1 Mol) DL-Norvalin, 8 g Wasser, 200 ml lOprozentige Natronlauge und 16 g Natriumcarbonat v/ird

auf O⁰C abgekühlt und bei 0 bis 5°C unter Rühren mit 23,5 g

langsam 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 150 ml Diäthyläthst/versetzt.

Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei 0°(/ noch 1 Stunde ge-

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rührt und anschliessend innerhalb 16 bis 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Äther wird abgedampft und die wässrige Lösung nach Zusatz von 600 ml Wasser mit verdünnter Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, und mit kaltem Wasser gewaschen. Ausbeute 25 g rohes N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-DL-norvalin. 10 g des Rohproduktes werden in 50 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 45 ml Ligroin versetzt. Hierbei fallen 9,9 g gereinigtes Produkt vom 3?. 164 bis 165°C aus. Das Produkt hat eine Reinheit von 99,73 Prozent.

Beispiel 3

40 ml Wasser werden mit 18,5 g L-Leucin versetzt, danach v/erden 40 ml lOprozentige Natronlauge und hierauf nochmals 9 g Natriumhydroxid in 30 ml V/asser zugegeben. Die Lösung wird auf 0 bis 5 C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten mit 27 g 3,4,5-Tr-imethoxybenzoylchlorid und 75 ml Wasser versetzt. Nach 16 bis 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot angesäuert. Nach etwa 3 Tagen ist das Produkt durchkristallisiert und wird mit Eiswasser und Ligroin unter Kühlung in einem Eisbad vermählen. Es werden 17,5 g rohes N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-L-leucin vom P. 73 bis 75°C erhalten.

Zur Bestimmung der akuten Toxizität wurde das Natriumsalz der Verbindung an weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 100 g intraperitoneal verabfolgt. Die LD^₀ beträgt 1500 mg pro kg. Diese Dosis ist mehr als 17 mal höher als 'die durchschnitt-

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liehe tägliche Behandlungsdosis.

Beispiel 4

Die Wirkung der geraäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf das Herz wurde an Ratten durch intravenöse Injektion von 1 Vasopressineinheit pro Kilogramm (Pitressin, Parke Davis Co.), einem antidiuretisch Wirkendem Hypophysenhormon, bestimmt. Bekanntlich bewirkt die Verabreichung von Vasopressin Veränderung der Spannung und der Gestalt von T-Wellen. Ebenso wird dadurch Arrhythmie und Ischämie des .Myokards hervorgerufen. Es wurde festgestellt, dass diese im Elektrokardiograf .nachweisbaren * Veränderungen, die normalerweise durch Verabreichung von Pitressin hervorgerufen werden, durch die Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1 verhindert werden.

Beispiel- 5

Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 1 wurden an Ratten bestimmt, bei denen durch Chloroform--Epinephrin Arrhythmien induziert worden waren. Bei dem verwendeten Verfahren wurden die Ratten mit Urethan betäubt. Man Hess die Tiere 1 Hinute Chloroform inhalieren und verabreichte dann intravenös 100 ng/ kg Epinephrin-hydrochlorid. Elektrokardiogramme wurden aufgenommen, und das Ausmass der Arrythmie wurde als Anzahl der Herzschläge pro Minute bestimmt. Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 1 besteht darin, dass das Ausmass der Arrhythmie bei einer intraperitonealen Verabreichung von 700 mg/kg wesentlich vermindert wird.

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Beispiel 6

N-(3,4j5-Triäthoxybenzoyl)-(X~aniinoisovaleriansäure wird gemäss Beispiel 1 hergestellt. Die Verbindung wird gemäss Beispiel 4 auf ihre Antipitressinaktivität an Ratten untersucht. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 7

N-(3,4,5-Tripropoxybenzoyl)-L-leucin wird gemäss Beispiel 1 hergestellt. Die erhaltene Verbindung wird auf ihre Antipitressinaktivität an Ratten gemäss Beispiel 4 untersucht. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 8

N_(3,4-Dipropoxy-5-äthoxybenzoyl)-L-isoleucin wird gemäss Beispiel 1 hergestellt. Die erhaltene Verbindung wird auf ihre Antipitressinaktivität gemäss Beispiel 4 untersucht. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 9

500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Maisstärke und 50 mg Saccharose wurden vermischt und in einer Tablettiermaschine zu einer tablette verpresst. Sie eignet sich zur oralen Verabreichung an Menschen oder Tiere, die an Herzstörungen leiden. Sie ist besonders geeignet zur Prophylaxe von Infarkten.

Die verfahrensgeniäss eingesetzten 3,4,5-Trialkoxybenzoesäuren sind bekannt; vergl. z.B. USA.-Patentschriften 3 234 276, 3 364 249 und 3 485 865. Beispiele für andere Aminosäuren, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendet wer-

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den können, sind 2-Amino-2-äthy!buttersäure, 2-Amino-2--methylhexansäure, 2-Amino-2,4-dimethylpentansäure, o(-Me thylnorvalin, 3-Methyl->2-amino~2-n-propylbuttersäure_l 1-Ainino-l-n-propylpentansäure, 2-Amino-2-n-butylhexansäure und 2-Amino-2-n-butyl-4-methylpentansäure.

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JNSPHCTED

Claims

Patentanspruch e

3,4»5-Trialkoxybenzoylaminocarbonsäuren der allgemeinen Formel I

^Rl⁰ 0

R₂O—V V) C-NH-A-COOH

Η,Ο/^ (I)

in der R-j_, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe und A einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Carboxylgruppe nicht an das endständige Kohlenstoffatom des Restes A gebunden ist, und ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₁, R₉ und R₇ Methylgruppen darstellen und der Rest -A-COOH die Gruppe

I >

CH₂

HC-CH₃
-CH

COOH

darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R-, , R₂ und R- Methylgruppen bedeuten und der Rest -A-COOH die Gruppe

COOH

-CH-CH₂-CH₂-CH₃

darstellt.

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OPiQlNAL INSPECTED
4'. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Rn , Rp und R, Methylgruppen bedeuten und der Rest -A-COOH die Gruppe

-CH-CH₂-CH-CH₃

COOH

darstellt.
5. Arzneipräparat, enthaltend eine Verbindung gemäsö Anspruch 1 bis 4 oder dessen pharraakologisch verträgliches Salz.

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