DE2036679A1 - Zubereitung gegen Seborrhoea und Akne - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-INO. STAPF .

PATKNTANWALTK ZO OO D 79

• mOnchkn a. hilblkstiiassk so

Dr. ImDU.% tm». t*« t

I^ autt tito

Anwaltaakte 19 779 Be/A

I¹OREAIi Paria (Prankreich)

i;

"Zubereitung gegen Seborrhoea und Akne" |

Si» vorliegend· Erfindung betrifft zum« Zubereitungen mit bemerkenswerten dermatologische:» Eigtnachaftsn wnä im besonderen Zubereitungen mit Wirkungen gegen Seborrhoea und Akne.

f Man sagt dem 3-Hydroiy-4'5-bis^J*(hTdroiTmethyl)-2-methylpyridin, auch als "Pyridoxin" beeeiohnet, der formeis 8.104" 009886/2170, . ₂ -

' SWl) «IMMm Uhynmmi, FATtNTSJUm+m ^

ORIGINAL INSPECTED

(ι)

naeh, daß e* interessante dermatologische Eigenschaften aufweist.

Ss wurde nunmehr gefunden, daß, wenn man die Eigenschaften der Verbindung der Formel (X) mit den besonderen Eigenschaften Ton Cystein und Cysteamin öder ihren Derivaten kombiniert, man Zubereitungen mit bemerkenswerten dermatologischen Eigenschaften herstellen kann.

Man erhält im besonderen bemerkenswerte Ergebnisse mit Cystein- oder Gysteamin-DeriTaten, die am Schwefelatom durch einen τοη Pyridoxin abstammenden Rest substituiert sind«

Die Torliegende Erfindung betrifft demzufolge ein neues Produkt, das eine Zubereitung gegen Seborrhoea und Akne darstellt, und das in einem geeigneten Träger wenigstens eine Verbindung der Formel:

-S-R

enthält,

009886/2170

worin R «in organischer Rest ist, der wenigsten· eine Aminfunktion und ggf. eine CarboxyIfunktion (Carboneäurβfunktion), die ggf. verestert oder saldiert sein kann, enthält, während die Aminfunktion durch eine Mineralsäure oder organische Säurt in ein SaIs übergeführt, durch einen Acyl-, Sulfonyl-, einen öder swel Alkylreste* die Säure-, Ester-, AaId-, AaIn-, Alkohol-, Guanidin-Punktionen aufweisen können, substituiert oder auch quartern!eiert sein kann. · "

In einer bevorsugten Aueführungeform entspricht der Rest R der Gruppe

— CHn — CH — HHR-r COR₄

worin R, ein Vaeserstoffatom, ein SO₂R¹-! ein COR¹-, worin

R¹ ein niederer C* bis C.-Alkylrest oder ein Arylrest ist,

oder einen a-Aainoaeylrest bedeutet und R* ein Hydroxy-, a

Alkoxy- oder XH₂-ReSt ist. Der Rest R kann ebenso eine Gruppe

^Rl

- C - (CH^)_n - CH₅ - H<" H₂

sein, worin die Reste R^ und R₂ ein Wasserstoffatom oder ein

-♦*"■

00-9886/2170

niederer O₁ bio 0*-Alkylreot Bind und gleich oder verschieden «ein können, die Aninfunktion durch eine Mineral eäure oder organioche Säure in ein SaIs; überfuhrt, duroh einen COE*-, SOgH'-Heßt, worin R¹ die ßleione Bedeutung wie oben hatι eine oder «woi Alkylgruppen, die Säur·*« Set er*»« Amid-, AeIn-, Alkohol··! Ouonidin-runktionen aufweisen können, substituiert oder ouch quartern!alert sein kann und η eine gante lafcl gleich Null oddr 1 1st·

Alt Mineraleäuron und orcanieche Säuren können beiapieleweiee Saleeäure, Äpfelotiure, 2itroneneäure_ff Weinsäure, ffiko· tinaäure rerwendet «erden»

Ton den Terbindungen, die na oh der Erfindung verwendet wer«· den kennen« kühnen solche erwähnt werden« die den nachfolgenden Gruppen angehörenι

oysteln der Voraelt

CH₂-S-CH₂-CH-OOOH — «2

iiohlorhydrat bew. Whydrochlorid von 5-(ß-A^no*thylthio)·

der

009886/2170

.CH₂-S-GH₂-CH₂-KH₂ , HCl

- 2-(5-Hydroxy-4-hydroxyiie thyl-6-methyl-5-pyridyl )-aethylthioäthylammoniummalat der FormeIi

H₂OH

, HO₂C-CHOH-CH₂-CO₂H

Bei den Verfahren zur Herstellung der vorausgehend besehriebenen Verbindungen der Formel (II) überführt nan

- in der ersten Stufe das Pyridexinhydrochlorid, dessen phenol!«ehe Funktion in 3-Steilung und alkoholische Funktion in 4-Stellung durch Ketalisieren in saurem Milieu blockiert wurden, in das chlorierte Derivat durch Einwirkung von Thionylchlorid und läßt

- in der zweiten Stufe auf das so erhaltene chlorierte Derivat ein Thiol oder alkalisches Thielat der Forael:

A-S-R

worin 1 ein Wasserstoff- oder alkalisches Atom ist und R

009886/2170

die gleich· fiödeutung wie in formel (II), einwirken und

* hydrolysiert schließlich die die ©H-Gruppe dee Pyridoxine in 3- und 4-3tellun^ schützende Gruppe unter Einwirkung oiner verdünnten Minoral«· oder organischen Säure.

BIe Ketalioioning, dio zur Bloekienmg der beiden Hydroxylgruppen do α Pyridoxinhydroohloridt erforderlich ist» kann entweder durch Aceton ader auch duroh Cyclohexanon, Cyclopentanon und Hethyläthylketon bewirkt werden·

St let in gleicher Wciee mÖgLieh, diee® Kttalieierung mit Hilft einet Aldehyde, wie Benzaldehyd* durehsufUhren.

Vtoh einem anderen Arbeitsverfahrea ißt et gleicher Weine

hp die Ketalieierung durch eint Aeylierirag und im be-

tonderen duroh eine Aoetylierung su ertetsen·

Htoh einer anderen Yerfahrenevaria&te wlrö dse sur Umsetzung mit dem ohlorierten Pyridoxin-Derirat T@rgetthene Shiol zu«· Tor in ein Thiolet mit Hilft einet bttiiohen Mittel«, wit ti&tm Alkoholat» einem Amin oder tineif Ümevalbatt in einem voriugtweitt polaren L^cungemitttlf

Auoh ein anderes Verfahren erlaubt „ da® Ttrbindwigen der Pormel (II). zu erhalten· Έβ beateM ABvIn₉ daß aa& ein

halogeniertet derivat aer lOmel BI₉ (w©slm 1 iia glei«>

009886/2170

ehe Bedeutung r.le in Formel (II) hat), sit tin·* Derlnt dee Pyridoxin der .Formel«

-»V

reagieren läßt·

Dae Verfahren tür Herstellung der Verbindungen der lor»el (IZ)₉ la welchen S * «ΌΒ^-^H^OO^L⁹ . .

IHOOCH* ■

lit (und R' ein Weeieretoffetom oder ein niederer Alkylrett let), ^etteht darin, defl ma ein«c^4eeteeUAo««r/lat der Tormelt

0 - CO₂S" IH-CO-CH₅

•of ein Jyridoxin-DeriYat der formell

HO >\.

-.0

einwirken l&fit.

009886/2170

BAD ORIGINAL

ITach einer ersten Aueführungsform können die erfindungogemUßen Verbindungen in Forst von kosmetischen Zubereitungen verwendet und als lösung öder Dispersion, Creme oder Gel dargeboten werden. Sie erfindungsgemäßen Zubereitungen können daau bestimmt sein, unmittelbar auf die Heut aufgebracht eu werden. Bei dieser Verwendung enthalt die kosmetische Zubereitung 0,1 bis 5 Oevr.jC und.vorsugswelse 1 bis 3 Gew.ji des Wirkstoffs·

Sie kosmetische Zubereitung nach der Erfindung kann in gleicher leise verschiedene kosmetische Additive, abhängig von der vorgesehenen Verwendung, enthalten· Bo können die eriindungegemäüen Zubereitungen in Tora einer Lösung vorliegen, die in gleicher Weise OberflÄohen-aktive Kitt·! enthalt und 8haapon* bildet.

Weiterhin können die erflndungsgemtteen Zubereitungen in form von alkoholischer oder wäßrig alkoholischer lösung vorliegen, die ebenso Harze enthalten, die gewöhnlioh in lacken oder Waeaerwellenlotionen verwendet werden· In diesem besonderen Tall können sie in die form von Aerosolen gebraoht werden sur Bildung von Lacken, die dasu be* timat sind, dl· Jeweilige Haarform su erhalten·

Weiterhin kann nach der Erfindung die Verbindung In form einer einnehmbaren Zubereitung, die sur Behandlung auf oralem Wege vorgesehen ist, dargeboten werden· In diesem Fall wird als Träger f Ur die Verbindung irgendein ttbliohtr,

009886/2170 -9-

BAD

einnehmbarer Träger verwendet. Pie Zubereitung wird in die Form von !tabletten, Xoapretten, HlIeH₉ ele Celee und Aapul len gebracht. ■'

Bei dieser Verwendungaart liegt die Konzentration dee Wirkstoffe zwischen 0,75 und 3 und vorzugsweise zwisohen 1 und 1,5

Die vorliegende Erfindung hat ebenso eine zur Behandlung von Seborrhoea und Akne bestimmte Zubereitung sum Gegenstand, die in einem geeigneten Träger gleichzeitig fyridoxin und wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe von Cystein» Cyateamin oder ihren Derivaten enthält. .

Sie Konzentration des Wirkstoffs in dieser Art von Zubereitung beträgt 0,1 bis 3 #·

Zubereitungen der zuletzt genannten Art kennen in allen oben

aufgezählten Formen verwendet werden· λ

Um die Erfindung leichter vorständlioh su maohen, folgen nunmehr die Beispiele der Horst ellung der verschiedenen Wirkstoffe sowie Beispiole von koemetisohen Zubereitungen der Erfindung.

Beispiel A

perate^unp; deo 3-jT''5-Hydroa:y-4-hydro3cymethyl«»6-methyl«»3'» T>yridylmethyl7-1-CYotoin (Vl)

Sie Verbindung (VI) v/urdo aus Pyridoxin-chlorhydrat (Pyri-009886/2170 „_ί0-

BAD ORIGINAL

- ίο -

doxin-hydrochlorid), (ΐ,ΐΐοΐ), eoaema hergestellt:

CH₂OH

^CH2^0H

X^CH2 Γ Ij Aceton·;

f^ -ST-

HC4

IV

IXI

f²

HSCHj-CH-CO₉H

OH -

_Ewktlon8-

SOCi

2) OH

CH₉OH

NH,

VI

Die Hydroxyl© dor phenoliachen Punktion in 3- und alkoholi. ■ckQn Punktion in 4-Stollung aeu Pyridoxin· werden unter Ketalbildung mit Aceton in saurem Medium blookiert. Dae

009886/2170 -H-

BAD

in 5-Steilung froiο Hydroxyl wird dann leicht dureh dl· Sin· Wirkung von Thionylchlorid substituiert. Durch Reaktion dta chlorierten Derivate (ZT) mit Cystein duroh Intfernen der aahUtsenden Ieopropylidin-Qruppe la iium Kill«« erhält nan das erwartete Produkt (TZ)·

a) Herstellung von 5-nyflro3CTnethyl-2.2.8-»trlinethTl«»4H ψ» dioxino-(4.5»c)»pyriaiT\~chlor^iy^rat (bew. -hydrochloride (III)

Man läßt trockenen UOl in eine Suspension τοη 150 f Pyridoiinchlorhydrat (I₉ HCl) in 1500 cm' wasserfrei·« Aceton unter Gutem EÜhren olnperlen und halt dl· Temperatur Mittels einem Bitfeld »wieohen 5 und 10°0· 3Ber feststoff sent 1« Terlouf τοη 1V2 bis 2 Std. in Löeung. Sag Durchperlen τοη BOl wird weitere 50 Minuten bei 5 bia 10⁰O fortfesetst, dann entfernt man das Kiabad, hält die Einführung τοη HOl an» wenn die Temperatur 20⁰O erreicht· lie Lösung hat «ana swisohen 650 und 700 g HOl absorbiert· Sea EÜhren wird 1 Std· bei 20⁰O fortgeaftat« und dann läflt man daa leaktlonsgeedeoh 15 Std· lang bei -15⁰C ruhen· Sie gebildeten Kristalle werden filtriertt und dann treibt nan die Saleelure του 4er Lösung mittels einem Drehrerdampfer unter Takuum bei 2O⁰O aua. Vaohdem man die Löeuns mehrere Stunden bei-15°0 gehalten hat, sammelt man τοη neuen die Kristalle, die nan den eurer gewonnenen sugibt. Die Kristall· werden Bit wasserfreiem Aceton gewaschen, bis des Filtrat fsrblos 1st und getrooknot. Die iuobeute betraft 97 Ϊ (173 β)· See Produkt

hat einen Schmelzpunkt τοη 210 bia 215⁰C und enthalt 009886/2170

-12-

Icein freies Phenol (untersuchung mit Dichlorohinonohlorinid).

1») 5-Chlorncthyl-2.2.8-trlmethyl-4H m-dloxino-(4 . 5-q) »

pyridln-hydroChlorid (bzw. «-Chlorhydrat ) (IV) 173 g der Verbindung (III) werden portionsweise su 500 ca' Thionylchlorid zugegeben· Die erhaltene Löeung wird 4 bis 5 Std· bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht ruhen loBoen. Dor Ihionylchloridüberachuß wird unter Vakuum verdampft, der feete Rückstand in 200 cm⁵ absolutem Xthenol aufgenosmon, 1 Std· gerührt, filtriert, mit Äthanol» dann mit Äther gewaeohen und getrocknet· Van erhält 163 β des Pro* dukte (IV)· Aua den Mutterlaugen kann man weitere 6 g der Verbindung (IV) durch Zugabe von Äther ausfällen« Daβ Produkt hat einen Schmelzpunkt bei 175 * 178⁰C und ist ziemlich rein für weitere Reaktionen) (duroh den Diohlorchinonchloriaid-Toat stellt man feot, daß es kein freies Phenol ent* hält). *

o) Herotellung von 3-/^M2»2»e«!rrimethyl—4H g-dioxin-(4«5-c)— ^-pyridylnethylthloT-alanln (V^

Bin· LOsung τοη 31,5 β Cyeteinohlorhydrat in 200 cm' Wasser und 200 ca? Äthanol wird unter Stickstoff und unter Rühren mit 40 ob' 5H Hatriumhydroxid neutralisiert· Kau gibt dieser Lüftung gleichzeitig 53 g Produkt (IV) und 40 ca⁵ 5H Bariumhydroxid su· Mach beendeter Zugabe führt man von neuem und langsam 40 cm⁵ 5H Hatriumhydroxid ein· Hau rührt eine weiter«

-13-

009886/2170

BAD ORJGiNAL

Stunde. Durch den Toot mit ITitroprussiat stellt man feet, daß kein freies TMoI zurückblieb· Die Lösung wird mit 40 cnr 5N HCl angosäuert und innerhalb einer Stunde auf O⁰O gebracht. Die gebildete Ausfällung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum in Gegenwart von ??^5 ^^6-trocknet. Das Produkt (V) int ein weißer Feststoff (Ausbeute 75 /S), in Äthanol wenig, in Wasser und in Aoeton unlöslich und liefert in wäßrig-alkoholischen Milieu Gele. Aua einem Äthanol-Acotonitril-Gemisch kristallisiert, hat * es einen Schmelzpunkt von 228 bis 230⁰C.

d) Heratellung des Produkts (VI)

Sas Produkt (VI) wurde mittels Hydrolyse des Produkte (V) in wäßrig alkoholischem Milieu bei 80⁰C in Gegenwart von Salzsäure (2 Äquivalenten) hergestellt. Ausbeutet 91 f*· Ss wird im allgemeinen aua dem Produkt (IV) ohne Isolieren des Zwischenprodukts (V) erhalten. Das Reaktionsgemisch von (ß) mit dem Cysteinchlorhydrat wird in Gegenwart von Natrium- ^ hydroxid mit 120 car 5IT HCl angesäuert und während 15 bis 20 Minuten zum Kochen gebracht. Nach Abkühlen wird die Lösung durch ein Ioncnauotauscherhar« (in saurer ?orm) geleitet, das das Reaktionsprodukt und die Na⁺-Ionen zurückhält. Ka ch reichlichem V/a sehen mit Harzwßsser, einer Behandlung mit Ammoniaklösung oetjjt man das Produkt (VI) frei. Die erhaltene lösung wird zur i'roekne unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Aooton aufgenommen, filtriert, mit

-H-

009886/2170 ■

BAD ORiGlNAL '

Aceton gewaschen und getrocknet» Er wiegt 50 g (Auabeute 92 fo) und hat einen Schmelzpunkt Tb©i 215 feie 220⁰C. Dieses Rohprodukt kann in einen Gemieoh von Wasser und Acetonitril auokristalliciort werden· Uan sasimolt auf diese Weise 29 g gelblich-weiße Paillotten_p die la Wasser« Methanol und Ätha nol nur gering löolich sind? Schmelzpunkt 220 bis 224⁰C,

Das Produkt (YI) beöitst ein DrehvermSgea lß& * 20° (o - 1,HClN),

AnalvBe;

Di© Bruttoforrael C^^H^^NgO.S

erfordert (j$)t IT.10,29 5 11,77

gefunden (f0* H 10,30 S 11,75

Unter der Einwirkung von Salzaäure liefert das Produkt (VI) leicht ein Chlorhydrat, das in einen Gemisch von Methanol lind Acetonitril in Jona weißer Kristalle kristallisiert· SohnelzpunktJ 210 bia 215⁰C

Beiου!öl B

Ileratellun/y des Dichlorhyflrats von _5^^Anino^

Ee kann nach dem in Leiοpiöl A. zur Herstellung des Produkts (VI) aufgezeigten Schema hergestellt w©rde% wobei man mit dem Produkt (IV) ß-Aiainoäthanolthiol anstelle von Cystein reagieren läßt·

009886/2170 '_BAD

Arbeltovorfohront Ein Gemioch von 53 g Produkt (ZV) and 29,7

Gramm Chlorhydrat von ß-Aiainoilthanolthlol In 200 on* Wasser

und 200 csr Äthanol wird mit 80 csr 51f Natriumhydroxid unter

Stiokatoff und gutem Rühren noutralieiert· llan gibt weitere

40 onr 5H Natriumhydroxid zu und rührt eine weitere Stunde·

Die Löouhg wird danach 10 2Ji nut en am Rückfluß alt 120 cm'

5W HCl erhitzt· Ifaoh Konzentrieren zur Trockne behandelt man don RUokatnnd mit 1000 csr Methanol und wenig Wassert gibt bis zur Trübung Äthylaoetat 2U und läßt dann bei Zim- ' aertemperotur auekristallisieren« Das Produkt (37 g) bildet sieh in Po na weißer No do In, die in Wasser löslich und in !{ethanol und Ithanol unlöclich sind· Schmelzpunkt» 218⁰C.

Uach Konzentration der Mutterlaugen und Zugabe Ton Ithyl· aoetat werden weitere 20 g dee Produkte (TZl) gesammelt· Ge earn t auebeute: 95 i··

Analvact "

Sie Bruttoforael ^cio^ü18^Cl2^D2°2^S

erfordert (£)i 01 23,54 D 9,30 S 10,64 gefunden (?) * 0123,53 H 9,02 S-10,45

Säure-Index (Uilliü^uivolont/Graiaa} erreohnet 9,96 (Phenol u·

2 HOl)

gefunden 9,95

-16-

009886/2170

BAD OWGiNAL

Formelι

(VII)

BoIQPiel C

von 5-n-Aninonthylthlomethyl-5-hydroxy-4·'

hydroxynethyl-2-pethyl?)yridin (YIII)

HSCHp-CH₃ NH

IV HCI

VIII

In «ine lösung von 0_v2 UoI Verbindung der Pormel (IV) und 0,2 Hol ß-Aminoüthanthiolchlorliydrat in 200 ob' Waeeer und 200 ca' Ithanol führt man unter gutem Hühren eohnell 80 cm⁵ 5H Vatriuah/droxid, dann wükrend 20 iSinuton 40 ob* 5N Natri· umh/droxid ein. -17-

009886/2170 BAD

Man rührt v/eitere 30 ilinuten, säuert dann die lösung duroh Zugabe von 120 cet 511 Salzsäure an·

Reaktionogemisch wird dann zum lochen gebracht, die er haltene Lösung zur Trockne unter Vakuum konzentriert und

•x
der feste Bückstand in 150 cnr WoBser gelöst· Man gibt dann bis zum pH 8,9 liatriualiydiOxid zu, dae die Ausfällung dee Amins der -Formel (VIII) bewirkt. Man trennt diese Verbindung, trocknet sie, wäscht sie dann mit Wasser und mit Ither. Man erhält 41 C Verbindung der Pormel (VIII)₉ deren Schmelzpunkt bei 162⁰C liegt. '■

Beispiel D Herstellung von 2-(5-Hydroxy-4-hydro3nraethyl-6-methyl-5«»

jyridyl)-methyltMo-äthylamoniuffl-malati Formel (IX)

CH₂OH

Die Verbindung der Pormel (IX) wird aua der Verbindung (VIII) mit XpfeloUure hergeeteilt. ,

Bine Lösung von 9 g Apfelsäure in 100 cm⁵ Äthanol wird einer warmen Löoun/3 von 15 »7 g der Verbindung der formel (VIII) in 400 cn⁵ Äthanol und 30 cm⁵ Wasser zugegeben»

009886/2170

BAD

- 18 -Saa Ganze wird zum Kochen gebracht·

Laa «alat (IZ) kristallin ert bei BUokkehr der LBsung auf Zimmertemperatur· Lian trennt 20 g Kristall* ab« dl® man · trocknet und mit Wasser und Äthanol wäscht. Des Produkt wird in einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkriatallieiert. Die erhaltenen KrIütails haben einen Sehmelspunkt von 160 bis 162°0·

Die Analyse bestätigt die Bruttoformels ^c Dia Überprüfung der Stickstoff- und Sohwefelmenge neigtet

erfordert (^O gefunden N IfU K 7,71 S 8,8$ S 8,84

Beispiel 1

Man stellt eine erfindungsgemäße Zubereitung her, indem man in 100 cnr parfümiertem, destilliertem Wasser 1,5 g des Diohlorhydrats von 5->B-Ai3inoätbylthiomethyl*->>hydrozy-4<-hy> droxymethyl-2-möthylpyridin (¥11), desaeA Vozwel in Beispiel B angegeben ist, löst·

Beispiel 2

llan stellt eine erfindungegemäß@ SiAereituag au» <ätm folgenden Gemisch hert

«19-

009886/2V:

~ Verbindung der Formel (VI) * 0,54 g

- Methionin 0,50 g -.ChloreUure q.B.p. pH 4

- parftkiiortoB, destilliertet Waeeer 100 oo» q,«s«p·

Beispiel 3

Man stellt eins lioarlotion nach der Erfindung her, wosu nan 3 β Verbindung der ÄOrool (VII) in 100 cm* 50 jCiger wäßrigalkoholischer Liiaung 103t·

Bei οPiöl 4

Lon stellt ein Frioicrcol aus dem folgendta O«miioh htri

- Verbindung der Formel (IX)

- Kenthylpantothcnat

- vernetzte Polyacrylsäure, bekannt unter dem Warenzeichen Corbopol 940

- Polyvinylpyrrolidon

- Propylenglykol

• Triäthanolanin q.s.p. pH 0

- PartUm

- Alkohol

• Konservierungsmittel auf Kethylpar·- hydroxybonsoat-OaeiSi \<arensseichen

"Nipagine" 0,10 g

- Konservierungsmittel auf Propylperehydroxybensoat-Bösio, Waroazeichen

"Hipasol" ' 0,10 g

-20-009886/2170

BAD ORfQiNAt

o,	25	S
o»	2	β
o.	5	β
?.	0	£
10
o·	1	β
20		ooa

- 2-Brom-2-nitropropandiol-1.3 0,3 £

• H₂O ς.β.ρ. 100 οem

Beispiel 5 Man stellt eine Frieierlotion für Herren In der Weise her,

daß san die nachfolgenden Bestandteile mischtι

- Verbindung der Foraol (VII) · O₉ 75 £

• Dimethyldantoinforaaldehydv(formol)-

llarz . 0,5 g

- Dimothyl-Silaurylansioniumchlorid 0,5 g

- Parfüm . 0,1 £

- Alkohol 50 öom

q..8.p. · , 100 oom

Beispiel 6

ttan stellt ein flüssigeα Shanpon der naohfolgenden Zusammensetzung hers

• mit 2,2 LIoI Ätiiylenoxid oxyüthyliertes Natriumlaurylsulfat

• liatriuiamonolQurylnulfoQuccinat

- Polyäthylenglykoldiotearat

• Laurlnoäure-diäthanolamid

- Verbindung der Formel (IX)

- Porfüm

• tfilohoäure g..s.p· pH =* 6,5

- Wasser ς.β.ρ.

009886/2170

8,0	β	-21
1,5	£
1,0	£
2,0
3,0	£
0,4	£
100 <	3GSl

Beispiel 7

Man stellt ein flüssiges Shampon gegen Seborrhoea der fol·»

genden· Zusammensetzung hert

■— mit 2 Mol Äthylenoxid oxyäthyleniertte

Hatriumlauryleulfat 6,0 g

• Natriummonolauryloulfosuoeinat I₁Og

- Polyäthylenglykoldiotearat " I₁O g

- Laurinsäure-Diäthanolamid 2,5 g

- Verbindung der Formel (VII) 5,0 g "

- Parfüm 0,3 g

- Milchsäure q..s.p. pH » 6

- Wasser q..s«p· _t 100 g

Beispiel 8

Man stellt eine Shampon-Creme gegen Stborrho·· d«r naObfolgenden Zusammensetzung hers

- Katriumlaurylsulfat 12 g

- ICondensationsprodul:t dor Kokosfettsäure mit liethyltaurin, in Handel erhältliche Pasta untor dea V/arensoichen "Hoetapon C.T.^H (Hoechst)

- Laurinsäuremonoäthanolamid

• Glyzerinmonosteorat

<- Verbindung dor Formel (IX)

• Milchsäure q.o.p. pH » 6,5

• Parfüm

- Wasser q..e.p.-

•22·

009886/2170

40	g
2	g
4	e
5	6
0,2	6
too

Beispiel 9

Han stellt einen Sharaponiorungspude? gegen Seborrhoea der naohfolgondon Zuaai.cnonoetzung hon

- Hatriumlauryloulfat 50 g

- Kondonsationoprodukt dor Xokosfett- · aiiuren mit llatriuuiaothionat, Warenzeichen "Iloatapon K.A." (Hoechst) 41 g

- Produkt dor Poriacl (VI) 8g • Parfüm 1g

Boicpjol 10 .

LIan stellt die nachfolgende Lösung her*

- Harz, Warenzeichen ^HB6oine 28-1310" (National Starch) 8 g

- Verbindung der Formel (VI) 2g

- Zedernöl O₉5 g

- 2-Amino-2-siethyl-1-propanol q..a,p* -pH - 8,2

- absoluter Alkohol q.o.p. 100 g

Um einen Haarlack für fette Haare herzustellen» gibt man 2$ g dieser Lösung in eine Sprühflasche mit 52 g unter Druck verflUaslßton, fluor chlorier tasi KohlonwaBserstoff, Warenzeichen "Proon 11ⁿ und 2? g unter Druck verflüssigtem, fluoronloriertem Kohlenwasserstoff, Warenzeichen "Preon 12".

Man erhält einen guten Haarlack für fett« Baasro»

. -23-

009886/2170

BAD ORIGINAL

Beispiel Tt

Man stellt eine Saooerwellen-yarbelotion sum Aufbringen auf woiBe Haare, die einen fettigen Eindruck aaohen, der fol- genden Formulierung hers

- Polyvinylpyrrolidon 0_f4 g ·

• Vinylacotat-Acryloüureniacüpolymerieat 0,2 g

- Alkohol q.a.p. 50°

- Verbindung der Formel (ZX) 0,7 g *

• I-Ajainopropylaminoanthrachinon 0,0? g

- Picraminsäura 0,017.0 g ·

- i-Ii-f-Aainopropylemino-l-li'-atthylaminoanthrachinon 0,040 g

• Wasser q.s.p. 100 g

- Hau. stellt den pH*\7ort ouf 7 durch Zugabo von TriüthGnolemin ein·

Man erhält auf dieae Weise eine gutt Waeserwelltnlotion, di·, auf weiße Haare aufgebracht, ihnen «inen rauchgrauen Clans verleiht und die in treeentliohen das anfangs fettige Aus· sehen der Haare verbessert·

12

Hau Btollt die nachfolcende Zubereitung, die in Fora von Tropfen oral verabfolgt «erden βoll, heri

- Verbindung der Fomel (TZI) 1»0 g

- Glycerin ' 40 g

-24

009886/2170

BAD

- Wasser q.e.p. 100 g

• Zitronenalfcoholextrakt (q.s.p. Aroma·· titierungsmittel)

Verabfolgt man oral dieae Zubereitung ait 10 Tropfen pro Tag 15 Tage long, go ermöglicht dies* den Haercuatand eines Lionschen mit fetten Haar aehr wesentlich su bessern·

BoiPPiel 13

Man stellt Ampullen hör, wobei jede die nachfolgende Zubereitung enthält:

- Chlorhydrat der Verbindung der Yormel (VI) 50 ng

• Glukoee 300 ag

• Wasser q.s.p 5 al

• Orangenoaft (ς.Β.ρ. Aronatioierungsmittel)

Verabfolgt man oral zv/ei Ampullen täglioh 15 Sage lang P einem Menschen mit fettem Haarwuchs, so ermuglioht dies» weaentlioh den Zuotand der Kopfhaut (Haarboden) und das Aussehen der Haare zu bessern·

peispiel U

Van stellt einen Sirup cegen Seborrhoea als folgende Zube-

reitung herz

- Verbindung der Formel (VII) 650 ag

- Wasser (q.ß.p. Luoung)

• Eimbeersirup 250 ml

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"- 25 -

Wird dieser Sirup zwei mal täglich in einer llenge Ton einem Suppenlöffel eingenommen, co kann man damit wirksam da· fettige Xuseohen von Haaren bekämpfen·

Beispiel 15 "

ilan stellt Dragees zum Schlucken alt der folgenden Zusammeneetzung her: .

■ ■ *

- Verbindung der Formel (ix) 50 mg

- Laktose 300 mg

- aromate Goiniae-Pulver 100 Bg

- einfacher fruchtsirup q.s.p. 500 ag

Diese Dragees, zwei mal täglich verabfolgt, ermöglichen, den Haarzuatand eines Menschen, der fettiges Haar hat, dauerhaft su bessern.

Beispiel 16 '

Man stellt Granulate (zum Knabbern) der folgenden Zusammensetzung hen

• Verbindung der Formel (Vl) 2,5 g

- Saccharose 200 g

- Zitronensirup 50 g

Diese Granulate, tätlich 2 Kaffeelöffel verabfolgt, ermöglichen, wirksam gegen fettes Haar anzugehen·

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- . . .. ... BAD ORIGINAL

Beispiel 17

Man stellt Tabletten her, wobei jed* die nachfolgende Zusammensetzung hatι

- Verbindung der Formol (IZ) 50 ag

- Laktose 150 mg

- Gummi arabicum * 100 mg ·> Amidon q.s.p. 500 mg

Diese Tabletten, zwei mal täglich verabfolgt, ermöglichen, wirksam gegen fettes Haar anzugehen·

Beispiel 18

Eine Gesichtscreme gegen Akne wird in der Wtiae hergestellt, dafi man die folgenden Bestandteile mischtt

- Verbindung der Formel (VII) ' 2,0 g

- oxyäthylierte Stearylaäure-Ketylalkohol 7»0 g

- Silikonöl 1,0 g

* Diäthylenglykolotearat 6,0 g

• Konservierungsmittel qus Methylpara« hydroxybenzoat, Y'aronsoichen "Hipaglne" 0,10 g

- Konoervierunscnittel ouc Propylparahy· drozybenzoat, Warenzeichen ^NNlpaeol" 0,10 g

- V/aeser q.e.p· . 100 oca

Beispiel 19

Eine Hautmilch gegen Akne wird durch Mischen der nachfolgenden Bestandteile hergestelltt

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BAD ORiQINAL

.- Verbindung dor Porrael (IX) 2 g

- vcrnotete Polyacrylsäure, Warenzeichen "Oarbopol 934" 0,375 g

-Ieopropyleatcr der Lanolinfettiäure 1g

<~ oxyäthyliortee Lanolin . 2,5 I

• oxylierter Stearyloaure-Ketylalkohol ■ 3g -> substituiertes Alkylamid 2 g

- Alkohol 20 ooa

- Triüthanolanin q.s.p· pH · 8

- Xonoervioruncomittel ouo llethylpara- ' " hydroi^'benzoat, Warenzeichen "ifipagint" 0,10 g

• Konaorriciungsmittol aua PropylperehydroxybenzoDt, \7aronseiohtn "Hipeeol· O_t1O f ,

• Waestr <ι···ρ· 100 g

Beispiel 20

Uan otellt eine Abdeck-Creee »ur Behandlung τοη Aknt» wobti sie die schwarsen Punkte abdeckt, durch Miaohen der naohfol genden Zngredieniien hers

- Verbindung der Formel (VZX) 2g

- Titanoxid, 10 g

• Eieenoxidfarbe rot 0₉3 &

- Eisenoxidfarbe gelb 0,2 g

- Eisenoxidfarbe braun 0,4 g

- Eieenoxidfarbe kastanienfarbig 0,2 g

- oxyathylenierte Stearinetiure-Eetylalkohol 7,0 g

- SilikonSl . 1,0 g

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BAD

- 20 -

- Polyglykolatearat 6,0g

- Ester der Parohydroxybonzoeaäure 0,2 g

- WaBBQr ς·β.ρ- 100 g

Beispiel 21

loan et eilt eine Lotion gegen Akne duroh Uleohen der folgenden Ingredienzion her*

• Verbindung der Formel (IX) 0,25 g

- (Diiöobutylphenoxy-ätlioxyUthyl-dimethyl· benzyl)-aamoniunhydrochlorid 0,75 g

• organische Baee · 9 oea

- Parfüm 0₉0$ g

- Alkohol 96° 20,8 g

• Waaeer o..a«p. 100 g

Beianlel 22

Stan atellt ein aouaciercndca Gel gegen Akne her, wozu man

die nachfolgenden Ingredienzien mi acht»

- vernetzte Polyacrylsäure, Warenzeichen "Carbopol 934" 25,0 g

- fettalkoholaulfate 8,0 g

- Polyglykol. 10,0 g

- Aomonlak , 0,2 g

- Verbindung der Formel (IX) 2,0 g

• Wa08er q.s.p. 100 g

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009886/2170 BADOBiGlHAL

Beispiel 23

Han stellt einem Aerosol-Schaum gegen Akne durch Mischen der nachfolgenden Bestandteile In einem Aerosolbehälter hen

— vernetzte Polyacrylsäure, Warenzeichen
"Carbopol 934·" 25» 0 g

• Fettalkoholsulfate 8,0 g

• Polyglykol · 10,0 g

• Ammoniak 0,2 g

• Verbindung der Formel (IX) I₁Og

- Wasser 100 g

Man nimmt 88 g der oben beschriebenen Lösung und gibt »ie in einen Aerosolbehälter mit 12 g Diiluordiohlorntthan.

Beispiel 24

Kaη stellt eine ITähr-Crene gegen Akne durch Mißchen der nachfolgenden Bestandteile her:

- Ester von Natriumisothionat 75 g

- Fett- *ünd Peuchtickeits-Exzipient 23 g
• Verbindung der Formel (VI) 2 g

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"BAD ORIGINAL

Untersuchungen hinsichtlich der Wirksamkeit gegen Seborrhoea Untersuchungen, der Formeln (VI), (VII) und (IX) hinsieht· Iioh der Wirksamkeit gegen Seborrhoe,a wurden durchgeführt·

Diese Untersuchungen erfolgten auf oralem Wege und durch Untersuchungen auf der Haut. Bei jedem der Versuche wurden 5 Gruppen "YSistar"~Ratten gleichen Alters aus der Zucht der Anmelderin mit einem Durchschnittsgewicht Ton 145 g für weibliche Tiere und 165 g für männliche Tiere wie folgt gebildet»

Gruppe I ι 5 nännl., 5 weibl. Tiere ι normale Kontrolltiere Gruppe II t 5 männl., 5 weibl· Tiere

wurden einer Biotin-Uangerbehandlung derart unterworfen, daß eine beachtliche Seborrhoea provoziert wurde (verklebtes Haar, buschig in Strähnen, Haarausfall an verschiedenen Stellen)· Diese Gruppe dient als Seborrhoea-Kontrollgruppe.

Gruppe III Gruppe IV Gruppe V

wie Gruppe II,

jeweils zur Behandlung mit einer der drei Verbindungen der iormeln (VI), des Chlorhydrata von (VI) and (VII)·

A / Hautb ehandlunt Man bringt das Produkt in wäßriger Lösung Bit 60 müA nit*

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tola oinorn Pineal in Vcrhältnlo von 0,5 al pro Hatte auf dor rUckv/ürto dor Schalter gelegenen Rttckenfläohe von 15cm» die vorauogchond geschoren mxrde (Gruppen HZ» ZT» V) auf·

Die Anwendung orfolßt täßlioh, 15 lagt lang· Oltiohieitig bringt man ein entcprechondeo Volumen löaungemittel auf dia. Seborrhoea-XontroUtiero (Gruppe ZZ) auf·

Am Ende dos Vor such β werden die kliniaohtn Btobaohtungtn festgehalten,

Ernebnioeei

Man beobaobtet eine sehr cute Beeatrung durch Aufbringen der Produkte, in besonderen mit den Chlorhydrat dar Verbindung dor Formel (VZ).

Die Seborrhoea-Schüdon wurden wesentlich verringert, dia Haare waren fast trocken.und sachten keinen verklebten, fetten oder otrühnicen Eindruck. Demgegenüber teigte dia Kontrollgruppe ZZ keine Seoserung, aondara aogar eine Veraohlechterung·

B / Oruler V.eff

Die orale Behandlung dauerte 15 Sage mit einer Doöle von Ο» 5 ml/100 g Ratte pro Tag mit einer Löeung von 0,5 mUA mit Hilfe einer Röhrenaonde bei den Tieren, dia 17 Stunden nüchtern «raren (Gruppen ill, ZV und V)₉ wobei die Xontroll-

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BAD'ORiGINAL

tiere dor Gruppe II Vtacoor erhielten. Die klinieehen Beobachtungen * urden festgehalten, und den Tieren wurde nach Tötung,die Rückenhaut abgezogen, um den Lipoidgehalt zu bestimmen.

Festzustellen war:

- eine Verbesserung in klinischer Hinsicht, wie vorausgehend)

- eine feststellbare Verringerung der Lipoide bei Tieren beider Geachlechte (zwischen 23 und 43 #) gegenüber der Seborrhoea-IControllgruppe, und

- weiterhin erlaubte die histologleche Prüfung der Haut die Feststellung einer Besserung und sogar dee Verechwlndene des Seborrhooa-Krankhoitsbildee (weniger Bildung von Sebum, normales Aussehen der Talgdrüsen im Gegensatz zu dem hypertrophen Aussehen bei den Kontrolltieren)·

Untersuchungen hl reicht Ii cli akuter Toxizit&t Ea wurden in gleicher tteice Untersuchungen hinsichtlich akuter Taxizität der Verbindung (VIl) und des Chlorhydrats der Verbindung (VI) bei den nachfolgenden Tieren von zwei Spezies vorgenommen:

• Ratten, männliche und v/eibliche Tiere, Wlstar in gleicher Zahl aus der Zucht der Anmelderin mit einem Gewicht münnlich 290 g - 10 g, weiblioh 188 g * 10 g|

• weiße liäuse, Gericht 22 g - 2 g.

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BAD

Die Tiere wurden dauernd mit "Extra £abo" (Kuchen und Granulate für Ratten und Mäuse) nlt einem Gleichgewicht von Proteinen, Kohlehydraten und Titaminen ernährt· Sie erhielten weiterhin !Trinkwasser zur freien Verfugung·

Die Verabfolgung der Droge wurde in Gruppen zu 10 Sieren für Jode Dosis und j oder Spezies, nachdem sit 12 Std. nUohtern waren, mit Hilfe einer Schlundsonde und in wäßrigen Lösungen mit pH « 2,96 durchgeführt. ■'

Vorabfolgt wurde oin Volumen von 1 ml pro 100 g Körpergewicht, wobei die Konzentrationen entsprechend für jede Dosis errechnet wurden·

12 Stunden nach Verabfolgung der Droge erhielten die Tiere wieder Nahrung·

Ea wurden aufeinanderfolgende Doaen bis 3 g/kg verabfolgt. liach 62 Std· Beobachtung wurde keine Mortalität bei den

beiden Spezies festgestellt· . *

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BAD ORIGiNAL

Claims (1)

1. - 54 -Patentansprüche ι

   1. -Zubereitung gegen Soborrhoea und Akne dudurch gekenn· Belohnet, daß sie in einem geeigneten Träger wenigstens einen Wirkstoff der Formelι

   CH₂OH

   enthält» worin E ein organischer Beet ißt, der wenigetena eine Aminfunlction und gegebenenfalls ein· saure Carboxylfunktion (Carbonsäurefunktion) aufweist, die gegebenenfalls verestert oder amidiert eein kann, während die Amlnfunktion durch eine Mineralsäure oder organische Säure in ein Sale übergeführt, durch einen Acyl-, Sulfonyl«, einen oder zwei Alkylreste, die Säure-, Ester-, Amid-, AmIn-, Alkohol-, Guanidin-Punktionen aufweisen können, substituiert oder auch quarterniaiert sein kann«

   2· Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe der formel:

   - CH₂ -Cg-

   iat, worin H, ein Wasserstoffatom, ein SO₂B'-Best, ein

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   BAD

   COR'-Rest, worin R' für einen niederen C₁ bis C,-Alkylrest oder einen Arylrest steht oder einen a-Aminoacylrest bedeutet und R. ein Hydroxy-, Alkoxy- oder -NH₉-Rest ist.

   3* Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe

   -C- (CH₉)_ - CH₉ - N

   , d η d

   ist, worin die Reste R^ und R₉ ein Wasserstoffatom oder oh niederer C, bis C*-Alkylreet und gleich oder rerschieden sein können, die Aminfunktion durch eine Mineralsäure oder eine organische Säure in ein SaIs übergeführt, durch einen Acyl-, Sulfonyl-, einen oder zwei Alkylreste, die Säure-, Eater-, Anid-, Aain-, Alkohol-, Guanidin-Funktion aufweisen können, substituiert oder auch quartemisiert sein kann und η eine ganze Zahl von Null oder 1 ist.

   4· Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Mineralsäur· oder organische Säure Salzsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure und/ oder Nikotinsäure ist.

   5* Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff S-[5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-3-pyridylmethyl]-l-cystein, Diehlor-

   009886/2170 ~⁵⁶~

   hydrat (Dlhydrochlorid) von 5~(ß-Aminoäthylthio)-ⁱ-äthyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-inethylpyridin und/oder dae Malat yon 2-(S-Hydroxy-^hydroxymethyl-e-methyl^-pyridyl)-methyl thioäthylammonium enthalten ist.

   6. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lösung, einer Dispersion, einer Creme oder eines Gels für kosmetische Verwendung vorliegt.

   7. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 0,1 und 5 °h und vorzugsweise zwischen 1 und 3 Gew.ji enthalten ist.

   8. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 6 und 7 dadurch gekennzeichnet, daß sie in gleicher Weiße ein Detergens enthält und ein Shampon gegen Seborrhoea ist.

   9. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 6 und 7 dadurch gekennzeichnet, daß eie in einem verflüssigten Gasgemisch in einem Aerosolbehälter gemischt wird und ein Haarlack ist.

   10. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 6 und 7 dadurch gekennzeichnet, daß sie auch ein Harz enthält und eine Wasserwellenlotion ist.

   11. Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß

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   ein genießbarer Träger enthalten ist und si· in form von Tabletten, Pillen» Koiapretten, Gelees oder einer flüssig keit, die beispielsweise in einer Ampulle enthalten 1st? vorliegt·

   12. Zubereitung gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet,

   daß die Wirkstoff konzentration awischen 0,75 und 5 und ror- sugsweise zwischen 1 und 1,5 6ew·^ liegt*

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   BAD Ο£Κ3!Ν