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" 7-(Oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende Arzneimittelzubereitungen
" In der DT-AS 1 233 405 werden 7-(Oxoalkyl)-1,3-dimethylxanthine beschrieben ,
die eine ausgeprägte ge£ässerweiternde Wirkung bei.
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geringer Toxizität aufweisen sollen. Ausserdem sind aus der DT-AS
1 235 320 1-(Oxoalkyl)-3,7-dimethylxanthine beannt, die eine signifikante gefässerweiternde
Wirkung zeigen.
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Es wurde nunmehr gefunden, dass 7-(Oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthyne spezieller
Struktur eine ausgeprägte skelettmuskeldurchblutungs steigernde Wirkung bei geringer
Toxizität haben.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäss Arzneimittelzubereitungen,
die durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff
gekennzeichnet sind,
in der R1 und R2 gleiche und/oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylreste
mit 2 bis 6 C-Atomen, Cyclohexyl-, Alkoxyalkyl- und Hydroxyalkyl-Reste sind und
A einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, der noch durch eine
Methylgruppe substituiert sein kann.
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Die erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitungen können in an si.ch
bekannter Weise konfektioniert sein und insbesondere pharmakologisch zurlässige
Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.
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Für die Verabreichung bei menschlichen Patienten eignen sich z.B.
Tagesdosen von 600 mg Wirkstoff, welche sehr bequem in Pilenform eingenommen werden
können, wobei jede Pille eine Wirkstoffdosis von 200 mg enthält.
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Die in den beanspruchten Arzneimittelzubereitungen enthaltenen Wirkstoffe
können in an sich bekannter Weise dadurch hergestelltwerden, dass man bei erhöhten
Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels entweder a)
entsprechend substituierte 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen Formel II
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur im
alkalischen Medium mit «,ß-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel III
in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt, oder b) Alkalimetallsalze
der 1,3-Dialkylxanthin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der R1 und R2 die
oben angegebene Bedeutung haben, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel
IV
in der A die oben angegebene Bedeutung hat und Mal ein Halogenatom, vorzugsweise
Brom oder Chlor, bedeutet, umsetzt.
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Die beschriebenen Umsetzungen werden vorzugsweise bei Temperaturen
von bis 80°C, gegebenenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich
bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsverbindungen können in
stöchiometrischen
Mengen oder im Überschuss angewendet werden.
Die Alkalisalze im Verfahren b) können entweder vorher oder in der Reaktion selbst
dargestellt werden.
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Als Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage,
vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol und die verschiedenen
Butanole, ferner Aceton, Pyridin, Triäthylamin, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol,
sowie Äthylenglykolmonomethyl/(äthyl)-äther.
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Die erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitungen zeichnen sich durch
ausgeprägte skelettmuskeldurchblutungssteigernde Wirkung bei geringer Toxizität
aus. Die ausgeprägteste Wirkung zeigt 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin.
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Die nachstehenden Versuche erläutern diese Wirkung. Sie wurden an
männlichen und weiblichen Katzen (unter Urethan-Chloralose-Narkose) durchgeführt.
Die Substanzen wurden in Meth-ylcellulose-Suspension intraduodenal appliziert. Blutdruck,
Herzfrequenz und Durchblutung wurden in der üblichen Weise mit Statham-Trensducer
bzw. Wärmeleitsonden bestimmt. Die ermittelten Daten (vgl. Tabelle 1) zeigen den
starken skelettinuskeldurchblutungsfördernden Effekt, der insbesondere den von Vergleichssubstanzen,
z.B. Pentoxyphyllin (1-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin), klar übertrifft (vgl.
Tabelle II).
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Das Verhältnis der Steigerung der Durchblutung der Skelettmuskulatur
und der Herzfrequenzsteigerung ist günstig. Die erhaltenen Resultate sind in den
Fig. 1 und 2 graphisch wiedergegeben.
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Tabelle 1 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin i.d.Katze
| Bltudruck (BP) Änderung in % Dauer in Minuten |
| 5 mg/kg + 10,5 38,8 |
| 12,6 mg/kg + 9,7 57,3 |
| 31,5 mg/kg + 9,7 40,0 |
| 63,0 mg/kg - 7,7 25,0 |
| Herzfrequenz (HR) Änderung in % Dauer in Minuten |
| 7 mg/kg + 12,7 >49,0 |
| 12,6 mg/kg + 13,8 55,9 |
| 31,5 mg/kg + 7,1 61,0 |
| 63,0 mg/kg - 0,9 40,0 |
| Skelettmuskulatur |
| Wärmetransportzahl Änderung in % Dauer in Minuten |
| 5 mg/kg + 28,8 72,0 |
| 12,6 mg/kg + 29,3 77,0 |
| 31,5 mg/kg + 24,5 75,0 |
| 63,0 mg/kg + 12,0 26,0 |
N = 6 bei allen Dosierungen
Tabelle II Pentoxyphllin i.d. Katze
| Blutdruck (BP) |
| Änderung in % Dauer in Minuten |
| 5 mg/kg + 0 |
| 10 mg/kg + 3 10 |
| 30 mg/kg + 3 19 |
| 50 mg/kg - 3 > 28 |
| Herzfrequenz (HR) Änderung in % Dauer in Minuten |
| 5 mg/kg + 9 >27 |
| 10 mg/kg + 10 >30 |
| 30 mg/kg + 20 >21 |
| 50 mg/kg + 10 226 |
| Skelettmuskulatur |
| Wärmetransportzahl Änderung in % Dauer in Minuten |
| 5 mg/kg + 10 20 |
| 10 mg/kg + 4 12 |
| 30 mg/kg + 2 17 |
| 50 mg/kg + 0 - |
An Bastärdhunden (unter Urethan-Chloralose-Narkose) wurde der Einfluss
auf den P02, PC02 und PH des arteriellen und venösen Blutes untersucht. Dazu wurde
in Abständen von 5 Minuten Blut aus der A. aorta und der V. femoralis entnommen.
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Die Testsubstanzen. nämlich 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin und
zum Vergleich Pentoxyphyllin, wurden intravenös gegeben.
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Die Ergebnisse gehen aus beigefügten Kurven hervor (Fig. 3 und 4).
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Die einmalige Gabe von 30 mg 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butyl)-xanthin
pro kg i.v. zeigt, dass diese Substanz bis zu mindestens 70 Minuten den P02 sowohl
im arteriellen wie auch im venösen Schenkel des Kreislaufes deutlich erhöht. Diese
Steigerung ist länger anhaltend als die von Pentoxyphyllin.
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Die LD 50 der Verbindung liegt bei der Maus bei über 1000-mg/kg per
os und bei i34 mgZkg i.v.
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Bei Untersuchungen an Rattenhirn.in-vivo zeigte sich-nach.etnmaliger
Gabe von 100 mg/kg 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin p.o. im Vergleich zu einer
Kontrolle mit Methylcellulose-Suspension ein erhöhter Sauerstoffverbrauch (vgl.
Tabelle III und Fig. 5).
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Bei der Untersuchung von Parametern aus Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel
zeigt die Verbindung nicht die üblichen Eigen- -schaften der Xanthin-Derivate, wie
Steigerung der Lipolyse und -Erhöhung des Glucose- und Lactatspiegels im Blut von
Normalratten
sowie die Potenzierung des Adrenalineffektes. Es.
werden im Gegenteil durch Gabe von 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin die genannten
Parameter zum Teil in signifikanter Weise reduziert bzw. die durch Adrenalin bewirkten
Veränderungen nicht noch weiter potenziert (s. Tabellen IV bis VI).
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Die anderen erfindungsgemäss eingesetzten Wirkstoffe zeigen ähnlich
starke pharmakologische Wirkung.
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Tabelle III µl O2 -Verbrauch/g Frischgewicht Rattenhirn in vivo (in
Methylcellulose-Suspension) + 100 mg/kg 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin p.c.
2h vor Töten
| Tier Nr. Gewicht, 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 Min. 50 Min. 60
Min. |
| # g |
| 1 172 -250,7 -458,3 -654,5 -831,8 -970,1 - 1132,0 |
| 2 186 -207,5 -407,6 -596,5 -763,8 -920,1 - 1105,3 |
| 3 177 -275,0 -520,3 -728,4 -921,7 -1100,1 - 1189,3 |
| 4 176 -183,0 -426,8 -602,0 -754,5 - 914,5 - 1059,3 |
| 5 187 -197,9 -395,6 -586,4 -752,4 - 915,6 - 1064,4 |
| 6 176 -197,1 -370,3 -546,9 -699,8 - 862,9 - 995,3 |
| 7 205 -220,1 -429,7 -606,8 -763,1 - 940,9 - 1083,6 |
| 8 200 -209,7 -349,6 -535,0 -698,7 - 850,7 - 1014,9 |
| 9 198 -233,3 -438,2 -646,7 -805,7 - 978,8 - 1109,6 |
| 10 196 -224,6 -436,9 -649,2 -861,6 -1012,6 - 1269,9 |
| # 187 -219,9 -423,3 -614,3 -785,4 - 946,6 - 1102,4 |
| % 3,6 4,3 3,8 4,2 4,4 10,2 |
| Signifikanz - - - - - p < 0,01 |
Tabelle III (Fortsetzung) K o n t r o l l e (Methylcellulose-Suspension
p.o.)
| Tier Nr. Gewicht, 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 Min. 50 Min. 60
Min. |
| # g |
| 1 184 -217,7 -428,7 -598,6 -757,8 -945,8 - 1024,8 |
| 2 162 -220,5 -404,6 -580,0 -750,7 -918,4 - 1004,9 |
| 3 175 -235,7 -484,6 -683,8 -908,2 -1026,9 - 1106,8 |
| 4 165 -213,5 -388,2 -575,8 -737,5 - 899,2 - 989,8 |
| 5 166 -194,3 -388,7 -556,2 -690,2 - 817,5 - 931,5 |
| 6 185 -192,5 -358,4 -544,2 -703,5 - 829,6 - 929,2 |
| 7 202 -207,2 -393,7 -594,0 -759,7 - 918,6 - 1015,3 |
| 8 181 -184,4 -371,9 -520,6 -698,4 - 834,3 - 973,4 |
| 9 179 -245,0 -424,9 -638,7 -787,5 - 942,7 - 1030,4 |
| 10 192 -211,1 -415,3 -626,3 -746,9 - 930,9 - 997,7 |
| # 179 -212,2 -405,9 -591,8 -754,0 - 906,4 - 1000,4 |
Tabelle IV 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin Glucosespiegel
Ratten, 5h nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion Methode: Boehringer-Testbesteck
| Tier Nr. Ge- |
| # wicht E1 E2 E2-E1 mg % |
| g |
| I N o r m a l 1 181 0,055 0,186 0,131 113,18 |
| (Methylcellulose 2 176 0,062 0,200 0,138 119,23 |
| Suspension p.o.) 3 183 0,061 0,213 0,152 131,33 |
| 2h vor Töten 4 168 0,064 0,182 0,118 101,95 |
| 2 vor Töten 5 172 0,057 0,207 0,150 129,60 |
| # 117,07 6 170 0,062 0,186 0,124 107,14 |
| II. 7-(3-Oxobutvl)- 1 178 0,057 0,189 0,132 114,05 |
| 1,3-di-n-butyl- 2 188 0,059 0,184 0,125 108,00 |
| xanthin 3 193 0,062 0,187 0,125 108,00 |
| 100 mg/kg p.o. 4 189 0,062 0,182 # 0,120 103,68 |
| 5 163 0,058 0,183 0,125 108,00 |
| 2 vor Töten 6 198 0,064 0,192 0,128 110,59 |
| # 108,72 |
| III. Adrenalin 1 177 0,049 0,328 0,279 241,06 |
| 1 mg g i.p. 2 170 0,062 0,292 0,230 198,72 |
| 301 von Töten 3 174 0,058 0,370 0,312 269,57 |
| 4 189 0,057 0,203 0,146 126,14 |
| 5 159 0,065 0,339 0,274 236,74 |
| 6 173 0,074 0,242 0,168 145,15 |
| 7 152 0,073 0,319 0,246 212,54 |
| 8 163 0,077 0,274 0,197 170,21 |
| 9 168 0,078 0,364 0,286 247,10 |
| 10 168 0,074 0,296 0,222 191,81 |
| 11 160 0,073 0,271 0,198 171,07 |
| # 199,36 12 163 0,075 0,286 0,211 182,30 |
| IV. 7-(3-Oxobutyl)- 1 191 0,056 0;285 # 0,229 197,86 |
| 1,3-di-n-butyl- 2 165 0,053 0,180 0,127 109,73 |
| xanthin 3 185 0,055 0,251 0,196 169,34 |
| 100 mg/kg KG 4 176 0,063 0,268 0,205 177,12 |
| - - 5 199 0,070 0,199 zu 99 0,129 111,46 |
| vor Töten 6 181 0,069 0,330 0,261 225,50 |
| 7 - 152 0,068 0,193' 0,125 108,00 |
| Adrenalin 8 163 0,073 0,193 0,120 103,68 |
| 1 mg/kg i.p. 9 161 0,064 0,261 0,197 170,21 |
| 10 169 0,069 0,262 0,193 166,75 |
| 30' vor Töten 11 162 0,073 0,296. 0,223 192,67 |
| 12 178 0,083 0,288 .0,205 -177,12 |
| p < 0.05 |
| # 159,12 |
Tabelle V 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin L a k t a t spiegel
Ratten, 5h nüchtern, Ätherrausch, Herzpunktion Methode: Boheringer Test-Besteck
| Tier Nr. Gewicht EP EL EP-EL mg% |
| g |
| I N o r m a l 1 181 0,312 0,079 0,233 21,9 |
| (Methylcellu- 2 176 0,277 0,079 0,198 18,6 |
| lose-Suspen- 3 183 0,345 0,079 0,266 25,0 |
| sion) 4 168 0,302 0,105 0,197 18,5 |
| 4 ml/kg KG p.o. 5 172 0,325 0,105 0,220 20,7 |
| 2h vor Töten 6 170 0,358 0,105 0,253 23,8 |
| 7 160 0,328 0,095 0,233 21,9 |
| 8 164 0,275 0,095 0,180 16,9 |
| 9 170 0,333 0,095 0,238 22,4 |
| 10 160 0,415 0,095 0,320 30,1 |
| 11 167 0,405 0,095 0,310 29,2 |
| #22,6 |
Tabelle V (Fortsetzung)
| Tier Nr. Gewicht EP EL EP-EL mg% |
| g |
| II. 7-(3-Oxobutyl)- 1 178 0,321 0,079 0,242 22,8 |
| 1,3-di-n-butyl- 2 188 0,230 0,079 0,151 14,2 |
| xanthin 3 193 0,286 0,079 0,207 19,5 |
| 100 mg/kg KG p.o. 4 189 0,274 0,105 0,169 15,9 |
| 2h vor Töten 5 163 0,234 0,105 0,129 12,1 |
| 6 198 0,224 0,105 0,119 11,2 |
| 7 152 0,242 0,095 0,147 13,8 |
| 8 157 0,252 0,095 0,157 14,8 |
| 9 153 0,355 0,095 0,260 24,5 |
| 10 149 0,274 0,095 0,179 16,8 |
| 11 172 0,235 0,095 0,140 13,2 |
| p < 0,01 #16,2 |
Tabelle V (Fortsetzung)
| Tier Nr. Gewicht EP EL EP-EL mg% |
| g |
| III. A d r e n a l i n 1 189 0,730 0,079 0,651 61,3 |
| 1 mg/kg KG i.p. 2 194 0,345 0,105 0,240 22,6 |
| 30' v.Töten 3 159 0,768 0,105 0,663 62,4 |
| 4 173 0,631 0,105 0,526 49,5 |
| 5 148 0,763 0,105 0,658 61,9 |
| 6 156 0,495 0,105 0,390 36,7 |
| #49.0 |
| IV. 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di- 1 191 0,638 0,079 0,559 52,6 |
| n-butylxanthin. 2 165 0,506 0,079 0,427 40,2 |
| 100 mg/kg KG p.o. 3 185 0,622 0,079 0,543 51,1 |
| 2h v.Töten 4 176 0,850 0,105 0,745 70,1 |
| A d r e n a l i n 5 199 0,552 0,105 0,447 42,1 |
| 1 mg/kg KG i.p. 6 181 0,705 0,105 0,600 56,5 |
| 30' v. Töten |
| #52,1 |
Tabelle VI Serum-Fettsäuren FFS Ratten #, 17h nüchtern. Äthernarkose,
Herzpunktion 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin 160 mg/kg Methode: Acta Biol.
Bd. 12, S. 520 (1964)
| Tier Nr. Gewicht µ val/ml |
| g |
| 1 151 1,12 |
| Kontrollreihe 2 155 0,99 |
| 3 160 0,87 |
| (MethyJcellulose-Suspension) 4 175 0,87 |
| 4 mg/kg KG p.o. 5 168 0,81 |
| 2h vor Töten 6 160 0,73 |
| 7 213 0,72 |
| 8 200 0,76 |
| 9 160 1,10 |
| 10 150 0,99 |
| # 169 0,90 |
| 1 151 0,68 |
| 2 152 0,76 |
| 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n- 3 152 0,75 |
| butylxanthin 4 188 0,57 |
| 160 mg/kg KG p.o. 5 165 0,81 |
| 2h vor Töten 6 170 0,96 |
| 7 190 1,07 |
| 8 190 1,02 |
| 9 190 0,95 |
| 10 184 0,90 |
| 11 203 1,02 |
| 12 152 1,14 |
| # 174 0,89 |
Tabelle VI (Fortsetzung)
| Tier Nr. Gewicht, µ val/ml |
| g |
| 1 161 1,23 |
| 2 152 1,23 |
| 3 177 1,23 |
| A d r e n a l i n 4 173 1,23 |
| 1 mg/kg KG i.p. 5 172 1,23 |
| 30' vor Töten 6 167 1,23 |
| 7 139 1,23 |
| 8 133 1,23 |
| 9 149 1,23 |
| 10 147 1,23 |
| 11 140 1,23 |
| 12 142 1,23 |
| #154 1,35 |
| 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n- 1 160 0,84 |
| butylxanthin 2 152 0,99 |
| 160 mg/kg KG p.o. 3 150 0,96 |
| 2h vor Töten 4 168 1,28 |
| 5 160 1,36 |
| + 6 181 1,39 |
| 7 166 1,72 |
| A d r e n a l i n 8 146 1,46 |
| 1 mg/kg KG i.p. 9 142 1,67 |
| 30' vor Töten 10 145 1,65 |
| #157 1,33 |
Die erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitungen weisen ausserdem
eine gefässdichtende und antiaarrhythmische Wirkung zusätzlich zu einer Kontraktilitätssteigerung
auf, was durch eine Steigerung des Herzminutenvolumens nachgewiesen werden kann.
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Dieser Sachverhalt wird durch die nachstehenden Untersuchungen bestätigt.
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In Tabelle X sind die hämodynamischen Wirkungen des Wirkstoffes 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin
beim Hund zusammenge stellt.
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A. Gefässdichtende Wirkung von 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin
(" W - 906 ) Pontamine Sky Blue Test An Gruppen von jeweils 12 Mäusen wurde nach
der von VJhittle (1964) beschriebenen Methode "W - 9061? bzw. physiologische NaCl-Lösung
p.o. verabreicht.
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Nach SO Minuten erhielt jedes Tier 0,1. ml einer 4.%.igen Lösung
von Pontamine Sky Blue.
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10 Minuten danach wurden 10 ml/kg einer 0,5 %igen wässrigen Essigsäure-Lösung
intraperitoneal injiziert. Nach weiteren 20 Minuten erfolgte die Tötung der Tiere
durch Äther.
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Der in der Bauchhöhle und auf den vorgelagerten Eingeweiden befindliche
Farbstoff wurde mit aqua dest. abgespult, die Spül.-flüssigkeit gesammelt und nach
Durchlaufen eines Filterpapiers
auf 10 ml aufgefüllt.
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Die photometrische Bestimmung der Farbstoffkonzentration erfolgte
in einer Wellenlänge von 590 m/u.
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Die statistische Auswertung erfolgte unter Anwendung des Rang-Testes
nach Wilcoxon (1947).
-
In dem untersuchten Dosierungsbereich von 80, 32, 13 und 5 mg/kg
"W - 906" i.d. wurde die Farbstoffkonzentration im Exsudat deutlich verringert (p
< 0,05).
-
Dieser Befund wird als eine Verringerung der Kapillar-Permeabilität
interpretiert.
-
B. Wirkung von " W - 906 " auf die durch Akonitin ausgelösten Arrhythmien
nach 10 tägiger Vorbehandlung Männlichen und weiblichen Meerschweinchen mit einem
Gewicht zwischen 300 und 500 wurde über 10 Tage 2 x täglich (um 8,00 Uhr und 15,00
Uhr) "W- 906" bzw. Chinidinbisulfat p.o. appliziert.
-
Am 10. Tage wurde bei den Tieren in Urethan/Chloralose-Narkose die
zur Auslösung von Arrhythmien notwendige Konzentration an Akonitin wie im Akutversuch
bestimmt.
-
Auch in diesem Versuch wurde den Tieren 30 Minuten vor der Infusion
von Akonitin "W - 906w' bzw. Chinidinbisulfat intraduodenal appliziert.
-
Das Ergebnis dieser Untersuchungen nach 10 tägiger Applikation
von
"W - 906" sind in der folgenden Tabelle VII dargestellt.
-
Bei 10 tägiger Applikation hat "W - 906" eine dem Chinidinbisulfat
ähnliche antiarrhythmische Wirkung im Modell der durch Akonitin ausgelösten Arrhythmien
des Meerschweinchens.
-
T a b e l l e VII Wirkung von "W - 906" auf durch Akonitin ausgelöste
Arrhythmien (10 tägige Applikation); Meerschweinchen in Urethan/Chloralose-Narkose
(1 g/kg i.p.) Infusion von Akonitin in die V. jugularis 30 Minuten nach Applikation
von "W - 906" bzw.
-
Chinidinsulfat "W -906" als Metho cel-Suspension i.d.
-
Chinidinbisulfat i.d.
-
Vorbehandlung d Versuchstiere : 10 Tage 2 x täglich "W -906" bzw.
Chinidinbisulfat Angegeben ist die zur Auslösung von Arrhythmien notwendige Akonitin-Dosierung
| n "W-906" Akonitin Signifi- n Chinidinbi- Akonitin Signifi- |
| (mol/kg) (g/kg) kanz- sulfat (g/kg) kanz- |
| niveau (mol/kg) niveau |
| 3 Methocel-Kontrolle 4,73 # 0,008#10-5 - |
| 6 6 # 10-4 (4,73 # 0,06)#10-5 - |
| 6 2,39 # 10-4 (7,73 # 0,13)#10-5 0,001 5 1,19 # 10-4 (1,14
# 0,23)#10-4 0,001 |
| 7 0,96 # 10-4 (7,05 # 0,06)#10-5 0,001 5 1,472 # 10-4 (6,5
# 0,07)#10-4 0,001 |
| 6 0,405# 10-4 (5,3 # 0,06)#10-5 0,001 6 0,179 # 10-4 (0,56
# 1,2 )#10-4 0,001 |
| 6 0,149# 10-4 (7,1 # 0,06)#10-5 0,001 6 0,074 # 10-4 (0,59
#0,05 )#10-4 0,0001 |
| 7 0,06 # 10-4 (5,8 # 0,9 )#10-5 0,001 6 0,0294 # 10-4 (0,59
#0,06 )#10-4 0,001 |
C. Wirkung von "W - 906" auf den Blutdurchfluss im Ramus Desc.
der A. Coron. Sin. bei gleichzeitiger Registrierung von Herzfrequenz und Blutdruck.
-
Bei 3 weiblichen und 3 männlichen Bastard-Hunden mit einem Gewicht
von 17 bis 25 kg wurde der Thorax im Bereich des 5.Intercostalraumes eröffnet, das
Pericard durchtrennt und die Arterie frei-präpariert. Zur Messung wurden geeichte
Blood Flow -Transducer und ein Flowmeter (Sp 2202) der Fa. Statham verwendet. Die
Aufzeichnungen erfolgten mit Hilfe eines Kompensationsschreibers der Fa. Hellige.
-
Entsprechend den individuellen Gegebenheiten wurden die Tiere mittels
eines Bird-Respirators (Mark 8) beatmet.
-
Die Narkotisierung der Tiere erfolgte durch Urethan/ Chloralose i.v.
-
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle VIII dargestellt.
-
Nach Applikation von "W-906" in Dosierungen von 0,8 bis 12,5 mg/kg
i.v. wurde eine dosis-abhängige Steigerung des Blutdurchflusses im Ramus desc. der
A. coron. sin. beobachtet.
-
Die maximale Steigerung des Blutdurchflusses betrung ca. 27 % Der
Blutdruck und die Herzfrequenz wurden in dieser Versuchsanordnung nicht beeinflusst.
-
Tabelle VII Beeinflussung der Herzfrequenz, des mittleren arteriellen
Blutdrucks sowie des Blutdruchflusses im Ramus desc. der A. Coron. sin. durch "W-906"
(i.v.): Hunde in Urethan/Choralose-Narkose, Messungen bei eröffnetem Intercostalraum,
Beatmung durch Bird-Respirator-"W-906" in Leinöl i.v., Kumulative Applikation
| Dosis Herzfrequenz (HR) Blutdruck (BP) Blutdruchfluss im Wirkungs- |
| i.v. n |
| (mg/kg) |
| Ausgangs- # (HR) Ausgangswert # (BP) Ausgangswert # t |
| wert (%) (min. Hg) (%) (ml/ min) (%) (min) |
| (Schläge/ |
| min) |
| x # s x # s x # s x # s x # s x # s x # s |
| - 6 170,0 # 19,4 139,0 # 27,2 7,6 # 4,9 |
| Leinöl- |
| Kontolle 6 -0,58 # 1,68 -0,45 # 1,24 +2,5 # 4,1 1,4 # 2,8 |
| (bis 3ml/ |
| Tier) |
| 0,8 4 +0,67 # 0,72 +2,71 # 7,3 +6,5 # 7,3 3,3 # 3,3 |
| +2,0 4 +0,38 # 3,45 +5,96 # 2,08 +11,2 # 8,8 4,3 # 2,7 |
| +5,0 6 +4,87 # 5,21 +1,0 # 4,53 +14,5 # 21,5 6,8 # 6,1 |
| +12,5 6 +2,7 # 5,35 +2,05 # 5,38 +26,8 # 29,6 9,9 # 17,0 |
D. Der Einfluss von "W - 906" auf die Kontraktilität bei gleichzeitiger
Registrierung des systolischen und diastolischen Blutdruckes sowie des Druckes im
linken Ventrikel Bei insgesamt 41 mit Urethan/Chloralose narkotisierten Katzen wurde
bei geschlossenem Thorax über die rechte A. carotis der linke Ventrikel mit einem
Stahlkatheter bzw. Millar-Tip-Katheter katheterisiert. Aus der Ventrikel-Druckkurve
wurden der Kontraktilitäts-Parameter dp/dtmaX sowie der maximale systolische Druck
im linken Ventrikel und die Herzfrequenz ermittelt.
-
Gleichzeitig erfolgte in der A. femoralis die Messung des systolischen
und diastolischen Blutdrucks.
-
"W- - 906" wurde als Methocel-Suspension intraduodenal appliziert.
-
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusammengefasst.
-
Ab einer Dosierung von 0,8 mg "W - 906"/kg ist eine signifikante Steigerung
der Kontraktilität zu registrieren. Die gleichzeitigen Veränderungen der Herzfrequenz,
: des systolischen und diastolisch.en Blutdrucks sowie des maximalen systolischen
Drucks im linken Ventrikel gehen ebenfalls aus der Tabelle hervor.
-
Bei niedrigeren Dosierungen wird die Herzfrequenz geringfügig gesteigert,
der systolische und diastolische Blutdruck sinken leicht ab.
-
Tabelle IX Beeinflussung der Kontraktilität des systol. und dastol.Blutdrucks
sowie des Druckes im linken Ventrikel durch "W-906" (i.d.): Katzen in Urethan/Chloralose-Narkose
- "W-906" als Methocel-Suspension i.d.
-
*) Standard-Abweichung / max. -maximale Veränderung gegenüber dem
Ausgangswert
| Herzfrequenz systol. Blutdrck diast. Blutdruck max. syst. Druck
dp/dt Dauer |
| (A. femoralis) (A. femoralis) im linkel Ven- der |
| trikel Beein- |
| flussg |
| n max. (%) mm Hg max. # (%) mm Hg max. (%) mm Hg max. # (%)
max. # (%) von |
| x # s x # s x # s x # s x # s dp/dt |
| (min) |
| " 7 155,0 187,8 120,7 165,4 22,6 |
| 0,87 7 +9,2 # 5,8 +0,2 # 6,2 -2,6 # 7,8 -4,6 # 6,9 +31,4 #
20,8 84 # 32 |
| " 6 160,0 187,5 111,7 170,8 26,2 |
| 2,0 6 +5,2 # 7,8 -6,9 # 3,5 -12,0 # 4,4* -12,3 # 9,2 +19,2
# 15,6 44 # 37 |
| " 6 159,3 174,8 117,5 129,0 18,7 |
| 5,0 6 +7,7 # 2,3 -1,1 # 6,4 -9,6 #10,1 +15,7 # 20,1 +41,6 #
26,5* 102 # 46 |
| " 6 163,3 177,2 117,2 147,8 20,0 |
| 10,0 6 +35,2 # 23,8 +31,4 # 36,4 +28,2 # 35,3 +30,0 # 28,1
+100,7 # 100,8 - |
| " 4 170,5 162,5 81,3 143,8 50,0 |
| 20,0 4 +17,6 # 17,9 +25,3 # 11,3 +20,4 # 7,1 +23,6 # 9,9 +36,3
# 21,5 - |
| " 6 170,7 161,7 75,5 101,7 6,0 |
| 50,0 6 +20,3 # 12,5 +17,2 # 18,5 + 8,5 # 14,2 +18,4 # 19,4
+56,8 # 30,7 - |
| " 6 227,0 163,0 83,0 117,0 - |
| 100,0 6 +36,2 # 11,4 - 1,0 # 12,4 -11,0 # 8,02 +11,4 # 17,7
+32,0 # 33,19 - |
Tabelle X Übersicht über die hämodynamischen Wirkungen von 1,
3-Di-n-butyl-7-(3-oxobutyl)-xanthin beim Hund
| Änderungen der Verändeerungen des Änderungen der Änderungen
des |
| Dosis n Herzfrequentz mittleren arteriel- Skelettmuskel- Blutdurchflusses |
| (mg/kg) len Blutdrucks durchblutung (Coronararterien) |
| # (%) # (%) # (%) # (%) |
| 0,8 i.v. 4 +0,7 +2,7 +6,5 |
| 2,0 i.v. 4 +0,4 +6,0 +11,2 |
| 5,0 i.v. 6 +4,9 +1,0 +14,5 |
| 10,0 i.v. 6 +19,1 -6,5 +33,0 |
| 12,5 i.v. 6 +2,7 +2,1 +26,8 |
| 20,0 i.v. 5 +33,5 -6,5 +85,0 |
Die erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitungen können in oral
verabreichbarer Form eingesetzt werden, wie Tabletten und Kapseln, Pillen,Sachets,
Granulate, Pulver, Kaugummi, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen, wobei Tabletten
und Kapseln bevorzugt werden. Derartige Zubereitungen können übliche und pharmakologisch
verträgliche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergierhilfen, oberflächenaktive
Stoffe, schmierend wirkende Mittel, Überzugsmaterialien, Geschmacksstoffe, Farbstoffe,
Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Suspendierhilfsstoffe, Süßstoffe und/oder andere
Übliche Zusatzstoffe enthalten, z.B. Gelatine, Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat,
hydrierte Öle, Polyglykole und Sirupe.
-
Tabletten und Kapseln oder ähnliche Verabreichungsformen enthalten
vorgegebene Dosiseinheiten. Bei Granulaten, Pulvern, Suspensionen und Lösungen oder
ähnlichen Verabreichungsformen kann die Arzneimittelzubereitung ebenfalls eine vorgegebene
Dosiseinheit enthalten, oder es handelt sich um Grosspackungen, aus denen die gewünschte
Dosierung entnommen wird.
-
Die erfindungsgemässen Arzneimittelzubereitungen können auch in injizierbarer
Form konfektioniert werden, z. B. als wässrige oder nicht-wässrige Lösung, Suspension
oder Emulsion, wobei das flüssige Trägermedium in pharmakologisch zulässiger Form
vorliegen muss, wie als pyrogenfreies Wasser oder als parenteral verabreichbares
Öl. Es können auch Mischungen als Trägermedien eingesetzt werden. Die flüssigen
Zubereitungen enthalten zweckmässig bakteriostatische Zusatzstoffe, Antioxidantien
oder andere Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, um insbesondere
den
physiologischen pH-Wertbereich von 6,5 bis 7,0 einzustellen, Lösungsvermittler,
welche die Lösung mit dem Blut isotonisch machen, Verdickungsmittel, Suspendierhilfen
oder andere pharmakologisch zulässige Hilfsstoffe. Die injizierbaren Zu7bereitungen
liegen entweder in Form von Ampullen oder Wegwerf-Spritzen in vorgegebener Dosiseinheit
oder als Grossraumpackung vor, aus der die gewünschte Dosierung entnommen wird,
wie z.B. eine als Behälter dienende Flasche. Injizierbare Präparate können aber
auch aus festen Zubereitungen oder aus Konzentraten an Ort und Stelle hergestellt
werden. Vorzugsweise sind alle injizierbaren Präparate vorher steril gemacht worden.
-
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
-
Beispiel 1 a) Herstellung von 7-(3-Oxobutyl)-1, 3-di-n-butylxanthin
In einem 3 Liter Dreihalskolben werden 264,8 g (1 Mol) 1, 3-Di-n-butylxanthin, 84
g (1,2 Mol) Me-thylvirrylketon, 1060 ml Methanol und 39,7 ml Triäthylamin zusammengegeben
und das Gemisch unter Rühren langsam auf 40 bis 45 0C erwärmt Die Reaktionslösung
wird solange bei dieser Temperatur gehalten, bis sich duignschlchtchromätogråpSisch
praktisch kein 1 , 3-Di-n-butylxanthin mehr nachweisen lässt.
-
Reaktionsdauer ca. 2 bis 2,5 Stunden.
-
Nach beendeter Reaktion wird zu dieser Lösung soviel Wasser in kleinen
Portionen zugegeben, dass eine ca. 75 bis 80prozentige
wässrige
methanolische Lösung entsteht; diese lässt man mehrere Stunden im Kühlschrank stehen
und saugt die entstandenen Kristalle ab. Durch nochmaliges Umkristallisioren aus
Methanol -Wasser erhält man 276 g = 80 Peozent der Theorie 7-(3-Oxobutyl)-1, 3-di-n-butylxanthin
vom Schmelzpunkt 86 bis 87°C.
-
Durch Einengen der methanolischen Mutterlaugen erhält man zusätzlich
noch 24 g 7-(3-Oxobutyl)-1, 3-di-n-butylxanthin.
-
Gesamtausbeute: 300 g = 87 Prozent der Theorie.
-
Analyse: C H N O berechnet: 61,06 7,84 16,75 14,35 % gefunden: 60,92
7,81 16,96 14,54 % b) Herstellung einer Arzneimittelzubereitung in Tablettenform
Ausgangs stoffe Wirkstoff gemäss a) 2500 g Maisstärke (Feuchtigkeit: max. 6 bis
9 Gewinchtsprozent) 1500 g Akaziengummi (pulverförmig) 500 g Laktose 8000 g Sucrose
4500 g Mg-Stearat 100 g Wasser ca. 1 Liter.
-
Man verfährt zur Herstellung der Tabletten wie folgt Stufe A : Granulierung
Die Maisstärke wird in einem Heissluftofen bei etwa 400C getrocknet,
bis
d.er Feuchtigkeitsgehalt auf etwa 6 bis 9 Gewichtspeizent zurückgegangen ist.
-
Anschliessend werden die pulverförmigen Ausgangs stoffe getrennt durch
ein britisches Standard-4O-Maschen- Sieb gegeben.
-
Dann wird der Wirkstoff in einem Planetenmischer allmählich unter
ständigem Rühren zunächst mit der Laktose vermischt, worauf man nacheinander die
Sucrose, die Stärke und das Akaziengummi hinzusetzt und nach jeder Zugabe 5 Minuten
durchmischt. Schliesslich fügt man ca. 1 Liter Wasser hinzu, um eine granulierbare
Masse zu erhalten. Diese Masse verarbeitet man in einem Rotationsgranulator. Die
noch feuchten Granulatkörner werden mittels eines britischen Standard-10-Maschen-Siebes
abgesiebt. Das Granulat wird dann auf flachen Blechen bei etwa TOOC getrocknet.
-
Stufe B : Verdichtung Die getrockneten Granulate werden durch ein
britisches Standard 16-Maschensieb abgesiebt. Anschliessend siebt man durch ein
britisches Standard-40-Maschensieb und erhält auf diese Weise 500 g Feinstaub. Das
Talkum und das Mg-Stearat werden durch ein britisches Standard-20-I4aschensieb abgesiebt.
-
Die Hauptmenge-der abgesiebten Granulate wird in einem Planetenmischer
zuerst mit den 500 g Feinstaub und dann mit dem Talkum und dem Mg-Stearat versetzt,
wobei man nach jeder Zugabe mindestens 10 Minuten lang kräftig durchmischt. Nach
dem letzten Zusatz setzt man das Mischen noch 20 Minuten fort.
-
Stufe C : Tablettieren Man presst aus der in Stufe B erhaltenen Mischung
in einer üblichen Rotationsmaschine Tabletten, die jeweils etwa 25 mg Wirkstoff
enthalten. Gewünschtenfalls können die Tabletten auch mit einer vorgestanzten Bruchlinie
versehen werden, so dass auch die Verabreichung der halben Dosis möglich ist.
-
Aus dem Ansatz lassen sich etwa 100 000 Tabletten herstellen.
-
Abschliessend werden die Tabletten durch Auf sprühen einer Uberzugsmasse
mit einem Oberflächenfilm versehen.
-
Die Tagesdosis entspricht etwa 1 - 4 Tabletten der vorstehenden Art.
-
Beispiel 2 Es werden Tabletten von 100 mg Eigengewicht hergestellt,
die jeweils 25 mg des Wirkstoffs von Beispiel 1a enthalten, indem man die entsprechende
Wirkstoffmenge in einer trockenen Mischung aus 89 Gewichtspeozent Dicalciumphosphat,
7,5 Gewichtsprozent Stärke, 1,0 Gewichtsprozent Mg- oder Ca-Stearat und 2,5 Gewichtsprozent
mikrokristalliner Cellulose dispergiert und anschliessend in einer üblichen Vorrichtung
zu Tabletten verdichtet.
-
Beispiel 3 In der vorstehend beschriebenen Weise werden mittels Nass-Granulation
und anschliessender Tablettierung Tabletten mit
einem Eigengewicht
von 225 mg hergestellt. Jede Tablette hat die folgende Zusammensetzung Wirkstoff
50,0 mg sprühgetrocknete Laktose 151,0" vorgelierte Stärke 15,0 Maisstärke 7,5 kI
Mg-Stearat 1,5" Bei spiel -4 Arzneimittelzubereitungen in Kapselform werden durch
Füllen harter Gelatinekapseln mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt Wirkstoff,
Gewichtsteile 20 30 100 Laktose, " 220 210 120 Beispiel 5 Injizierbare Arzneimittelzubereitungen
werden durch Auflösen von 10 mg 19{'mg Wirkstoff in 2 ml Wasser und Verschliessen
der in einer Glasampulle, die anschlie.ssend sterilisiert wird, hergestellt.
-
Anstelle des in Beispiel 1a beschriebenen Wirkstoffes können in den
erfindungsgemässen Zubereitungen auch die in der nachstehenden Tabelle XI aufgeführten
Verbindungen eingesetzt werden.
-
Tabelle XI
| Beispiel R1 R2 R A Schmelzpunkt°C Verbrennungsanalyse: |
| Nr. Lösungsmittel C H N O |
| für Umkristal- (ber.: +) (gef.: ++) |
| lisation |
| 1a n-C4H9- n-C4H9- -H -CH2-CH2- 86-87 |
| Methanol/Wasser +61,06 7,84 16,75 14,35 |
| ++60,92 7,81 16,96 14,34 |
| 6 n-C4H9- n-C4H9- -CH3 -CH-CH2- 46 |
| # Benzin/Äthanol +62,05 8,10 16,08 13,78 |
| CH3 ++62,20 8,13 16,02 13,52 |
| 7 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3) CH3 -CH-(CH3)2 91 |
| # Benzin +59,98 7,55 17,49 14,98 |
| CH3 ++60,15 7,39 17,24 15,40 |
| 8 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 -H -CH2-CH2- 73 |
| Äthanol +58,81 7,24 18,29 15,67 |
| ++59,13 7,28 18,09 15,52 |
Tabelle XI (Fortsetzung)
| Beispiel R1 R2 R A Schmelzpunkt°C Verbrennungsanalyse: |
| Nr. Lösungsmittel C H N O |
| für Umkristal- (ber.: +) (gef.: ++) |
| lisation |
| 9 n-C4H9- n-C4H9- -H -(CH2)3-CH2- 88 |
| Isopropanol +62,96 8,34 15,48 13,24 |
| ++62,99 8,14 15,34 13,40 |
| 10 -CH-(CH3)2- -CH-(CH3)2- -H -(CH2)3-CH2- 103 |
| Benzin/Äthanol +61,06 7,84 16,75 14,35 |
| ++61,06 7,99 16,94 14,56 |
| 11 n-C4H9- n-C4H9- -H -CH2- 106 |
| Benzin/Äthan +59,98 7,55 17,49 14,98 |
| ++60,00 7,53 17,01 15,51 |
| 12 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 -H -CH2- 73 |
| Benzin/Äthanol +57,52 6,90 19,16 16,42 |
| ++57,81 6,75 18,97 16,54 |
| 13 n-C4H9- n-C4H9- -H -(CH2)2-CH2- 73 |
| Benzin/Äthanol +62,05 8,10 16,08 13,78 |
| ++61,98 7,86 16,21 14,16 |
| 14 -CH-(CH3)2- -CH-(CH3)2- -H -(CH2)2-CH2- 72 |
| Benzin/Äthanol +59,98 7,55 17,49 14,98 |
| ++60,16 7,40 17,44 14,88 |
| 15 n-C4H9- n-C4H9- -CH3 -CH- 96 |
| # Benzin/Äthanol +61,06 7,84 16,75 14,35 |
| CH3 ++61,17 7,85 16,98 14,10 |
| 16 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2- -CH3 -CH- 92 |
| # Benzin/Äthanol +58,81 7,24 18,29 15,67 |
| CH3 ++58,90 7,17 18,27 15,92 |