DE932489C - Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinbasen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinbasen und deren Salzen

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DE932489C
DE932489C DEH21029A DEH0021029A DE932489C DE 932489 C DE932489 C DE 932489C DE H21029 A DEH21029 A DE H21029A DE H0021029 A DEH0021029 A DE H0021029A DE 932489 C DE932489 C DE 932489C
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hydrochloride
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Karl Dr Doebel
Hans Dr Spiegelberg
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinbasen und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Xanthinbasen und deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Xanthinverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 einen Alkyl- und R3 einen Oxoalkylrest mit 3 bis q. Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd bildenden Verbindung und einer primären oder sekundären organischen Base oder deren Salzen umsetzt.
  • Wie im Beispiel des 7-Acetony)l-theophyllins erläutert sein möge, werden je nach Art der gewählten Reaktionsbedingungen zwei Reihen von Reaktionsprodukten erhalten. Diese stellen Strukturisomere dar, und ihre Entstehung ist darauf zurückzuführen, daß unter basischen Reaktions- Bedingungen eine andere Methylengruppe der 7ständigen Seitenkette (durch * bezeichnet) aktiviert ist als unter sauren Bedingungen.
  • Die unter sauren Bedingungen erhaltenen Substanzen werden im folgenden als der Reihe A zugehörig bezeichnet, während die unter basischen Bedingungen hergestellten Körper die Bezeichnung Reihe B erhalten. Im Falle der Reihe A wird die Umsetzung zweckmäßig bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Man kann z. B. die Ausgangsmaterialien - 1, 3-Dialkyl-7-oxoalkyl-xanthin, Formaldehyd oder Formaldehyd bildende Verbindung -mit dem Salz einer primären oder sekundären organischen Base vermischen und die Mischung mehrere Stunden bis zur völligen Homogenisierung erhitzen oder vorteilhafter -weise in einem genügend hochsiedendem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, unter Rückfluß zum Sieden erwärmen. Im letzteren Fall setzt man noch kleine Mengen einer Säure hinzu, um die saure Reaktion aufrechtzuerhalten. Die Reaktionsdauer beträgt meistens mehrere Stunden. Man erhält so däs Endprodukt in Form des entsprechenden Salzes. Aus letzterem kann nach bekannten Methoden die freie Base hergestellt werden.
  • Im Falle der Reihe B läßt man vorzugsweise die Ausgangsmaterialien - 1, 3-Dialkyl-7-oxoalkylxanthin, Formaldehyd und primäres oder sekundäres Amin - in einem hydrophilen Lösungsmittel oder in Wasser bei Zimmertemperatur miteinander reagieren. Die Reaktionsdauer beträgt auch hier meistens mehrere Stunden. Zur Isolierung der Endprodukte setzt man der Reaktionsmischung mit Wasser oder mit dem hydrophilen Lösungsmittel nicht mischbare Lösungsmittel zu, wodurch sich die Endprodukte abtrennen lassen. Man erhält so die Endprodukte in Form der freien Basen, aus denen nach bekannten Methoden Salze bereitet werden können.
  • Als Ausgangsmaterial wird einerseits 7-Acetonyltheophyllin bevorzugt, während andererseits als primäre oder sekundäre Base am besten Piperidin, Morpholin, -Dimethylamin und Diäthylamin bzw. deren Hydrohalogenide, z. B. das Hydrochlorid, zur Anwendung gelangen. Der Formaldehyd wird dem Reaktionsgemisch mit Vorteil in Form des festen Paraformaldehyds oder in Form seiner 2obis 4oo/oigen wäßrigen Lösung -zugesetzt.
  • Die erhaltenen Reaktionsprodukte aus beiden Reihen sind pharmakologisch hochwirksam und vermögen in starkem Maße den Coronardurchfluß des Herzens zu erhöhen. Sie sollen deshalb als Heilmittel verwendet werden. Reihe A - Beispiel i io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden mit 5, i Gewichtsteilen Piperidinhydrochlorid und 3,6 Raumteilen einer 38o/oigen wäßrigen Formaldehydlösung mehrere Stunden auf dem Wasserbad bis zur Homogenisierung erhitzt. Dann wird das Wasser im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand finit Aceton oder Alkohol versetzt. Es kristallisiert daraus das Hydrochlorid des 7-(Piperidinomethyloxoproyl)-theophyllin vom F. = 19i bis z92°. Die freie Base schmilzt bei 1o6 bis 1o8°.
  • Beispiel e 2o Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden mit 7 Raumteilen 38o/aiger wäßriger Formaldehydlösung und 10,5 Gewichtsteilen Morpholinhydrochlorid bis zur völligen Homogenisierung auf dem Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum von entstandenem Wasser befreit. Aus dem Rückstand wird das entstandene 7-(Morpholinomethyl-oxopropyl)-theophyllin-hydrochlorid durch Versetzen mit Alkohol oder Aceton gefällt und abgetrennt. F. = 2o6 bis 2o8°. Die freie Base schmilzt bei 1,42 bis 144°. Beispiel 3 io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden mit 3,5 Raumteilen 38o/oiger wäßriger Formaldehydlösung und 3,62 Gewichtsteilen Dimethylaminhydrochlorid bis zur Homogenisierung erwärmt. Nach dem Entfernen des gebildeten Wassers fällt man das 7-(Diiriethylaminomethyl-oxopropyl)-theophyllin-hydrochlorid durch Zugabe von Alkohol aus. F. ---- 186 bis 188°. Die freie Base schmilzt bei 103 bis 10q4°. Beispiel q.
  • io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden mit 3,5 Raumteilen 38o/oiger wäßriger Formaldehydlösung und 4,7 Gewichtsteilen Diäthylaminhydrochlorid bis zur Homogenisierung erhitzt. Nach dem Entfernen des gebildeten Wassers digeriert man den Rückstand mit Aceton, worauf man das -entstandene schwerlösliche 7-(Diäthylaminomethyloxopropyl)-theophyllin-hydrochlorid abtrennen kann. F. = 16o bis 162°. Die freie Base schmilzt bei 75 bis 77°. Beispiel s io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden in ioo Raumteilen Dioxan, welches o,3 Gewichtsteile gasförmigen Chlorwasserstoff enthält, warm gelöst, worauf 6 Gewichtsteile Piperidinhydrochlorid und q. Raumteile 38o/oige wäßrige Formaldehydlösung zugesetzt werden. Man kocht mehrere Stunden unter Rückflüß und läßt dann abkühlen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Alkohol gründlich digeriert und aus heißem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 7-(Piperidinomethyl-oxopropyl)-theophyllinhydrochlorid vom F. = 19i bis i92°. Die freie Base schmilzt bei i06 bis 1o8°. Beispiel 6 io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden in ioo Raumteilen Dioxan, welchem 0,3 Gewichtsteile gasförmiger Chlorwasserstoff beigemischt sind, warm gelöst, worauf 6 Gewichtsteile Piperidinhydrochlorid und 6 Gewichtsteile Paraformaldehyd zugesetzt werden. Man kocht mehrere Stunden unter Rückfluß und läßt dann abkühlen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Alkohol gründlich digeriert und aus heißem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 7-(Piperidinomethyl-oxopropyl) -theophyl lin-hydrochlorid vom F. = igi bis i92°. Die freie Base schmilzt bei io6 bis io8°. Beispiel ? io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden in ioo Raumteilen Dioxan, welchem 0,3 Gewichtsteile gasförmiger Chlorwasserstoff beigemischt sind, warm gelöst, worauf 6 Gewichtsteile Morpholinhydrochlorid und 6 Gewichtsteile Paraformaldehyd zugesetzt werden. Man kocht mehrere Stunden unter Rückfluß und läßt dann abkühlen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Alkohol gut digeriert und aus heißem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 7-(Morpholinomethyl-oxopropyl)-theophyllin-hydrochlorid vom F. = 2o6 bis 2o8°. Die freie Base kristallisiert aus Methanol und hat den F. = 142 bis i44°. Beispiel 8 io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden in ioo Raumteilen Dioxan, welchem o,5 Gewichtsteile gasförmiger Chlorwasserstoff beigemischt sind, warm gelöst, worauf 3,5 Gewichtsteile Dimethylamin-hydrochlorid und 6 Gewichtsteile Paraformaldehyd zugesetzt werden. Man kocht unter Rühren mehrere Stunden unter Rückfluß und läßt dann abkühlen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Alkohol gut digeriert und aus heißem Alkohol umgefällt. Man erhält so das 7- (Dimethylaminomethyl-oxopropyl) -theophyllinhydro,chlorid vom F. = 186 bis 188°. Die freie Base wird aus Tetrachlorkohlenstoff-Petroläther kristallisiert und zeigt den F. = 103 bis io4°. Beispiel 9 io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden in ioo Raumteilen Dioxan, welchem o,5 Gewichtsteile gasförmiger Chlorwasserstoff beigemischt sind, warm gelöst, worauf 5 Gewichtsteile Diäthylaminhydrochlorid und 5 Gewichtsteile Paraformaldehyd oder 4 Raumteile 38a/oiger wäßriger Formaldehydlösung zugesetzt werden. Man kocht mehrere Stunden unter Rückfluß und läßt abkühlen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Alkohol gründlich digeriert und aus heißem Alkohol umkristallisiert. Nach einer weiteren Umfällung aus heißem Dioxan erhält man das 7-(Diäthylaminomethyl-oxopropyl) -theophyllin vom F. = 16o bis 162°. Die freie Base kristallisiert aus hochsiedendem Petroläther und hat den F. = 75 bis 77°.
  • Reihe B -Beispiel io io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden unter Kühlung in eine Mischung von 3,5 Raumteilen einer 38o/aigen wäßrigen Formaldehydlösung und 4,2 Raumteilen reinem Piperidin in 2o Raumteilen Wasser eingetragen. Dann setzt man ioo Raumteile Benzol zu und schüttelt mehrere Stunden. Hierauf wird die Benzolschicht im Scheidetrichter abgetrennt, die wäßrige Phase noch mehrmals mit Benzol extrahiert und die Benzolextrakte vereinigt und getrocknet. Das Benzol wird sodann im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Man erhält so das 7-(Piperidinomethyl-oxopropyl)-theophyllin vom F. = 14o bis 141'. Das Hydrochlorid zeigt den F. = i2o° (unter Zersetzung).
  • Beispiel ii io Gewichtsteile 7-Acetonyl-theophyllin werden unter Kühlung in eine Mischung von 3,5 Raumteilen einer 38o/aigen wäßrigen Formaldehydlösung und 4,5 Raumteilen reinem Morpholin in 2o Raumteilen Wasser eingetragen. Dann setzt man ioo Raumteile Benzol zu und schüttelt mehrere Stunden. Hierauf wird die Benzolschicht im Scheidetrichter abgetrennt, die wäßrige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert und die Benzolextrakte vereinigt und getrocknet. Das Benzol wird sodann im Vakuum verdampft und der Rückstand in das Hydrochlorid übergeführt. Man gewinnt so 7-(Morpholinomethyl-oxopropyl)-theophyllinhydrochlorid vom F. = 149 bis 151°.

Claims (7)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthinbasen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Xanthinverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Alkylgruppen und R3 einen Oxoalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd bildenden Verbindung und einer primären oder sekundären organischen Base oder einem Salz der letzteren in saurem oder alkalischem Medium umsetzt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Acetonyl-theophyllin als Ausgangsverbindung verwendet.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base ein Dialkylamin verwendet.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base eine sekundäre heterocyclische Stickstoffbase verwendet.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter basischen Reaktionsbedingungen bei tiefer oder Zimmertemperatur durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß .Anspruch i bis q., dadurch gekennzeichnet, daß die I,eaktion unter sauren Bedingungen bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch i bis q. und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter sauren Bedingungen durch Kochen unter Rückfluß in einem hochsiedenden Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, durchgeführt wird.
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