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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten
4 -Aminopiperazinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen,
in i-Stellung substituierten 4.-Aminopiperazinderivaten der allgemeinen Formel
in welcher R einen Alkyl-, Aralkyl-, halogenierten monocyclischen Aryl-, Carbalkoxy-,
Dialkylcarbaminyl-oder heterocyclischen Rest bedeutet, wobei die Bindung vom Piperazinstickstoffatom
zum heterocyclischen Ring eine -
X ein Sauerstoff oder Schwefelatom und R' ein monocyclischer Aryl-, halogenierter
monocyclischer Aryl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkylrest sein kann.
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Diese Verbindungen sind im allgemeinen feste, kristalline Körper.
Sie sind nur -wenig in Wasser oder
Petroläther, dagegen etwas besser
in niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen und in Chloroform löslich.
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Diese Verbindungen können durch Umsetzen eines in i-Stellung entsprechend
substituierten 4-Aminopiperazins mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel
R'N C X, worin R'-. und, X die obigen Bedeutungen haben, gewonnen werden.
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Die Umsetzung läßt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen
Die Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren des Patents 920 249 erhalten
werden.
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Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen o° und dem Siedepunkt
des jeweiligen Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen o und ioo°, ausgeführt werden.
Als für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel kommen beispielsweise inerte Lösungsmittel,
wie aliphatische Äther, Alkohole und Benzol in Frage.
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Wird das Verfahrensprodukt als feste Substanz abgeschieden, so kann
es gewöhnlich durch einfache Filtration aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden,
fällt es dagegen als Ölan, so kann es durch ein passendes Lösungsmittel aus dem
Reaktionsgemisch extrahiert und durch Entfernen des Lösungsmittels wiedergewonnen
werden.
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Die Verfahrensprodukte, in denen R ein Alkyl- oder Aralkylrest ist,
bilden.mit starken Säuren Salze. Diese Salze sind therapeutisch den Basen der Verbindungen
gleichwertig und können in der gleichen Weise wie diese verwendet werden.
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Die neuen Verbindungen üben eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem
aus und sind als Antikrampfmittel, Sedativa, Anästhetica und Analgetica geeignet.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des beanspruchten Verfahrens.
Alle Teile sind Gewichtsteile, wenn nichts anderes vermerkt ist.
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Beispiel i I-Phenyl-3-(4'-carbäthoxy-i'-piperazyl)-harnstoff 26 Teile
i-Carbäthoxy-4-aminopiperazin werden in ,5o Teilen Diäthyläther gelöst. Zu dieser
Lösung wird im Zeitraum von io Minuten eine Lösung von 18 Teilen Phenylisocyanat
in 75 Teilen Diäthyläther hinzugegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung
gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Der i-Phenyl-3-(4'-carbäthoxy-i'-piperazyl)-harnstoff
scheidet sich als weißer Niederschlag aus der Lösung ab. Er wird abfiltriert und
schmilzt nach dein Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan bei
143,5 bis 14q.,5°.
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Beispiel 2 i-Cyclohexyl-3-(4'-carbäthoxy-i'-piperazyl)-harnstoff 26
Teile i-Carbäthoxy-4-arninopiperazin werden in 15o Teilen Diäthyläther gelöst. Zu
dieser Lösung wird. in einem Zeitraum von 5 Minuten eine Lösung von ig Teilen Cyclohexylisocyanat
in 75 Teilen Diäthyläther zugegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung
gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Der i-Cyclohexyl-3-(4'-carbäthoxy-i'-piperazyl)-harnstoff
scheidet sich aus der Lösung als weißer Niederschlag ab. Er wird abfiltriert und
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan bei
159,5 bis 16o,5°.
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Beispiel 3 i-Phenyl-3-(4'-carbäthoxy-i'-piperazyl-2-thioharnstoff
34,6 Teile i - Carbäthoxy - 4 - aminopiperazin und 27 Teile Phenylisothiocyanat
werden in Zoo Teilen Diäthyläther gelöst. Der i - Phenyl - 3 - (4'-carbäthoxy-i'-piperazyl)-2-thioharnstoff
scheidet sich beim Stehenlassen langsam als weiße Substanz aus der Lösung ab. Er
wird abfiltriert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei
189 bis igö°.
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Beispiel 4 i-Allyl-3-(4'-carbäthoxy-i'-piperazyl)-2-thioharnstoff
26 Teile i-Carbäthoxy-4-aminopiperazin und 15 Teile Allyhsothiocyanat werden in
Zoo Teilen Diäthyläther gelöst. Der i-Allyl-3-(4'-carbäthoxyi'-piperazyl)-2-thioharnstoff
scheidet sich beim Kühlen langsam als weißer Niederschlag aus der Lösung ab. Er
wird abfiltriert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von
Aceton und n-Hexan bei 132 bis 133°.
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Beispiel 5 i-Phenyl-3=(4'-diäthylcarbaminyl-i'-piperazyl)-harnstoff
27,.7 Teile i. - Diäthylcarbaminyl - 4 - aminopiperazin werden in i5o Teilen Diäthyläther
gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18 Teilen Phenylisocyanat in 75 Teilen-
Diäthyläther in einem Zeitraum von io Minuten zugegeben.. Während der Zugabe wird
die Reaktionsmischung gerührt und in einem Eisbadgekühlt. Der i-Phenyl-3-(4'-diäthylcarbazninyli'-piperazyl)-harnstoff
scheidet sich als weißer Niederschlag aus der Lösung ab. - Er wird abfiltriert
-und
schmilzt nach dem Umkristailisieren aus einer Mischung von
Aceton und n-Hexan bei iii bis i13°.
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Beispiel 6 i-Cyclohexyl-3-(4'-diäthylcarbaminyl-i'-piperazyl)-harnstoff
27,7 Teile i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin werden in 15o Teilen Diäthyläther
gelöst. Zu dieser Lösung' wird einte Lösung von i9 Teilen Cyclohexylisocyanat in
75 Teilen Diäthyläther in einem Zeitraum von io Minuten hinzugegeben. Während der
Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Der i-Cyclohexy1-3-(4'-diäthylcarbaminyl-i'-piperazyl)-harnstoff
scheidet sich als weißer Niederschlag aus der Lösung ab. Er wird abfiltriert und
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan bei 98 bis 99,5°.
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Beispiel 7 i-Äthyt-3-(4-diäthylcarbaminyl-i'-piperazyl)-2-thioharnstoff
3o Teile i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin und 13 Teile Äthylisothiocyanat werden
in Zoo Teilen Diäthyläther gelöst. Der Äther wird aus der Lösung durch Erhitzen
auf einem Wasserbad entfernt. Der zurückbleibende i-Äthyl-3-(4'-diäthylcarbaminyli'-piperazyl)-2-thioharnstoff
wird aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert. Er schmilzt bei
146 bis 147°.
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Beispiel 8 i-Cyclohexyl-3-(4'-methyl-i'-piperazyl)-harnstoff 23 Teile
i-Methyl-4-aminopiperazin werden in i5o Teilen Diäthyläther gelöst. Zu dieser Lösung
wird eine Lösung von 25,5 Teilen Cyclohexylisocyanat in 75 Teilen Diäthyläther in
einem Zeitraum von 5 Minuten hinzugegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung
gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Der r-Cyclohexy1-3-(4'-methyl-i'-piperazyl)-harnstoff
scheidet sich als weißer Niederschlag aus der Lösung ab. Er wird abfiltriert und
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 159,5 bis 16o°.
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Beispiel 9 i-Äthyl-3-(4'-methyl-i'-piperazyl)-2-thioharnstoff 34,5
Teile i-Methyl-4-aminopiperazin und 26 Teile Äthylisothiocyanat werden in Zoo Teilen
Diäthyläther gelöst. Der Äther wird aus der Lösung durch Erhitzen auf dem Wasserbad
entfernt. Der zurückbleibende i-Äthyl-3-(4'-methyl-i'-piperazyl)-2-thioharnstoff
wird aus Aceton umkristallisiert. Er schmilzt bei 156,2 bis 156,7°.
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Beispiel io i-Phenyl-3-(4'-benzyl-i'-piperazyl)-harnstoff 28,5 Teile
i-Benzyl-4-aminopiperazin werden - in ioo Teilen Diäthyläther gelöst. Zu dieser
Lösung wird in einem Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von 18 Teilen Phenylisocyanat
in 5o Teilen Diäthylätherhinzugegeben. Während derZugabe wirddieReaktionsmischung
gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Der i-Phenyl-3-(4'-benzyl-i'-piperazyl)-harnstoff
scheidet sich als weißer Niederschlag aus der Lösung ab. Er wird abfiltriert und
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 135 bis 135,5'. Beispiel
ii i-Phenyl-3-(4'-benzyl-i'-piperazyl)-2-thioharnstoff 28,5 Teile i-Benzyl-4-aminopiperazin
werden in ioo Teilen Diäthyläther gelöst. Zu dieser Lösung wird in einem Zeitraum
von 15 Minuten eine Lösung von 20,5 Teilen Phenylisothiocyanat in 5o Teilen
Diäthyläther zugegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt und
in einem Eisbad gekühlt. Der i-Phenyl-3-(4'-benzyl-i'-piperazyl)-2-thioharnstoff
scheidet sich als weißer Niederschlag aus der Lösung ab. Er wird abfiltriert und
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und absolutem.
Äthanol bei 18o bis 182°.
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Beispiel 12 i-Phenyl-3-[4'-(4"-chlorphenyl)-i'-piperazyl]-harnstoff
42,3 Teile i - (4' - Chlorphenyl) - 4- aminopiperazin werden in 75o Teilen Diäthyläther
gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 24 Teilen Phenylisocyanat in -75 Teilen
Diäthyläther hinzugegeben. Der i-Phenyl-3- [4'- (4"-chlorphenyl) -i'-piperazyl]-harnstoff
scheidet sich aus der Lösung als weißer Niederschlag ab und wird durch Filtration
gewonnen. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chlorbenzol bei 230,5
bis 231°.
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Beispiel 13 i-(o-Chlorphenyl)-3-[4'-(4"-chlorphenyl)-i'-piperazyl]-harnstoff
21,2 Teile i - (4' - Chlorphenyl) - 4 - aminopiperazin werden in 40o Teilen Diäthyläther
gelöst. Zu dieser Lösung -mrd- eine Lösung von i5,4 Teilen o-Chlorphenylisocyanat
in 75 Teilen Diäthyläther zugegeben. Der i-(o-Chlorphenyl-3-[4'-(4"-chlorphenyl)-i'-piperazyI]-harnstoff
scheidet sich als weißer Niederschlag aus der Lösung ab und wird durch Filtration
gewonnen. Er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei 238,5 bis 239°.
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Beispiel 14 i-Allyl-3-[4'-(4"-chlorphenyl)-i'-piperazyl]-2-thioharnstoff
42,3 Teile i-(4'-Chlorphenyl)-4-aminopiperazin und 2o Teile Allylisothiocyanat werden
in 75o Teilen Diäthyläther gelöst. Das Produkt, das sich langsam beim Stehen aus
der Lösung als weißer Niederschlag abscheidet, wird durch Filtration gewonnen und
aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Das Produkt, der 1 Allyl-3-[4`-(4"-chlorphenyl)-i'-pipera7,yl]-2-thioharnstoff,
schmilzt bei 198,5 bis 2oo°. Beispiel 15 1-Phenyl-3-[4'-(2 "-pyridyl)-i'-piperazyl]-harnstoff
35 Teile i-(2'-Pyridyl)-4-aminopiperazin werden in 35o Teilen Diäthyläther gelöst.
Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 24 Teilen Phenylisocyanat in 75 Teilen Diäthyläther
in einem Zeitraum von io Minuten hinzugegeben. Während der Zugabe wird die Reaktionsmischung
gerührt und in einem Eisbad ge-
| kühlt. Der i-Phenyl-3-[4'-(2"-pyridyl)-i'-piperazyl]- |
| harnstoff scheidet sich als weißer Niederschlag aus der |
| Lösung ab. Er wird abfiltriert und schmilzt nach dem |
| Umkristallisieren aus Aceton bei 179 bis i80°. |
| Beispiel 16 |
| i-Allyl-3-[4'-(2"-pYridyl)-i'-piperazyl]- |
| 2-thioharnstoff |
| 35 Teile i - (2 '- Pyridyl) - 4 - aminopip erazin und |
| 2o Teile Allylisothiocyanat werden in 30o Teilen Di- |
| äthyläther gelöst.. Der i-Allyl-3-[4'-(2;' pyridyl)-i'- |
| piperazyl]-2-thioharnstoff scheidet sich beim Ab- |
| kühlen langsam als weißer Niederschlag aus der Lösung |
| ab. Er wird abfiltriert und schmilzt nach dem Um- |
| kristallisieren aus absolutem Äthanol bei 155 bis i56°.` |
| Beispiel i7 |
| i-Cyclohexyl-3-[4'-(2"-pyrimidyl)-i'-piperazyl]- |
| harnstoff |
| 35,8 Teile i-(2-Pyrimidyl)-4-aminopiperazin wer- |
| den in i50 Teilen Diäthyläther gelöst. Zu dieser |
| Lösung wird in einem Zeitraum von 5 Minuten eine |
| Lösung von 25,5 Teilen Cyclohexylisocyanat in 75 Tei- |
| len Diäthyläther hinzugefügt. Während der Zugabe |
| wird die Reaktionsmischung gerührt und in einem |
| Eisbad gekühlt. Der i-Cyclohexyl-3-[4-(2-pyrimidyl)- |
| i-piperazyl]-harnstoff scheidet sich als weißer Nieder- |
| schlag aus der Lösung ab. Er wird abfiltriert und |
| schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei |
| 200,5 bis 201,5°. |
| Beispiel 18 |
| i-Äthyl-3-[4'-(2"-pyrimidyl)-i'-piperazyl]-2-thio- |
| harnstoff |
| 35.8 Teile i-(2'-Pyrimidyl)-4-aminopiperazin und |
| 17,4 Teile Äthylisothiocyanat werden in Zoo Teilen |
| Diäthyläther gelöst. Der Äther wird aus der Lösung |
durch Erwärmen auf dem Wasserbad entfernt. Der zurückbleibende i-Äthyl-3-[4'-(2"-pyrimidyl)-i'-piperazyl]-2-thioharnstoff
wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Er schmilzt bei 2o6,5 bis 2o8°.