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Verfahren zur Herstellung substituierter S-Carboxyäthyl- und S-Sulfoäthyl-l-benzylidenthioisosemicarbazide.
Die Erfindung betrifft die Herstellung substituierter S-Carboxyäthyl- und S-Sulfoäthyl-z-benzylidenthioisosemicarbazide
der Formel
und ihrer Salze. Darin bedeutet Y einen Benzolkern, der in einer der Stellungen
meta und para einen niederen Alkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyrest, oder
einen niederen aliphatischen Acylamino-, wie Acetamino-, Propionylamino- oder Butyrylaminorest,
oder in der meta, para-Stellung eine Methylendioxygruppe besitzt; Z steht für eine
Carboxy- oder eine Sulfogruppe.
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Die genannten Verbindungen weisen eine starke Wirksamkeit gegen Tuberkulose
auf und sind wesentlieh weniger toxisch als die mit ihnen vergleichbaren bekannten
Verbindungstypen.
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Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man auf ein z-Benzyliden-thiosemicarbazid
der Formel
einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HOCHZCHZ-Z einwirken läßt,
worin Y und Z die obengenannten Bedeutungen besitzen.
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Als reaktionsfähiger Ester der beschriebenen Alkohole ist besonders
das ß-Propiolakton zur Reaktion geeignet, ferner können auch beispielsweise ß-Brompropionsäure,
ß-Jodpropionsäure
oder ß-Bromäthansulfonsäure verwendet werden. Die Ausgangsstoffe können auch in
Form ihrer Salze zur Reaktion verwendet werden.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels,
wie einem Alkohol, Dioxan u. dgl., und bei erhöhter Temperatur, in erster Linie
bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Nach Beendigung
der Reaktion wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit einer wäßrigen
Lösung eines schwachen Alkalis, wie Natriumbicarbonat, behandelt. Durch Filtrieren
wird dann nicht umgesetztes Ausgangsmaterial entfernt und die freie Aminosäure aus
dem Filtrat durch Neutralisieren mit einer schwachen Säure, wie Essigsäure, abgeschieden.
Zur weiteren Reinigung kann in einem niederen aliphatischen Alkohol umkristallisiert
werden. In manchen Fällen kristallisiert das Endprodukt auch direkt beim Abkühlen
der Reaktionsmischung, und man entfernt dann das Lösungsmittel besser durch Abfiltrieren
als durch Verdampfen. Durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie der Salz-,
Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Citronen-, Maleinsäure usw., kann man die erhaltenen
Produkte in die entsprechenden Säure-Salze oder mit einer geeigneten Base, wie den
Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumhydroxyd,
in die entsprechenden Metallsalze verwandeln.
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Die bei den genannten Reaktionen verwendeten Ausgangsstoffe können
nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel i Eine Mischung von 5o Gewichtsteilen i-(p-Acetamino-benzyliden)-thiosemicarbazid
und 15,5 Gewichtsteilen ß-Propiolakton wird in 500 Volumteilen Äthanol während
3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt dann über Nacht abkühlen, filtriert die
entstandene rohe Aminosäure ab und trennt von wenig nicht umgesetztem Thiosemicarbazon
durch Aufnahme des rohen Produktes in Zoo Volumteilen Wasser, das 2o Gewichtsteile
Natriumbicarbonat enthält, Erwärmen während weniger Minuten auf 50' und Abfiltrieren
vom ungelösten Thiosemicarbazon. Das gekühlte Filtrat wird mit Essigsäure neutralisiert,
(pg ungefähr 6), wobei das S ß-Carboxyäthyl-i-(p-acetamino-benzyliden)-thioisosemicarbazid
der Formel
als Dihydrat auskristallisiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser
unter Zersetzung bei 12,2 bis i25'. Durch Erwärmen der Aminosäure mit einem Äquivalent
3n-Salzsäure und anschließendem Kühlen erhält man ihr Hydrochlorid vom Schmelzpunkt
2io bis 211' (Zers.). Es ist in Wasser (p$ = 5) gut löslich. Beim Erwärmen der Aminosäure
mit einem Äquivalent Natriumbicarbonat wird eine wäL3rige Lösung ihres Natriumsalzes
erhalten.
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Beispiel 2 .
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Man kocht eine Mischung von io Gewichtsteilen i-(p-Methoxy-benzyhden)-thiosemicarbazid
und 4,5 Gewichtsteilen ß-Propiolakton in 5o Volumteilen Äthanol während 15 Minuten
am RückfluB, kühlt die Reaktionsmischung ab, filtriert das entstandene S-ß-Carboxyäthyl-i-(p-methoxy-benzyhden)-thioisosemicarbazid
der Formel
und behandelt es analog dem Beispiel i mit Natriumbicarbonat. Nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol zeigt es einen Schmelzpunkt von no' (Zers.). Durch Umsetzen mit einem
Äquivalent 3n-Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid, das, umkristallisiert
aus Äthanol, bei 198 bis i99' unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 3 Setzt man eine äquivalente Menge i-(p-Äthoxybenzyliden)-thiosemicarbazid
mit ß-Propiolakton nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise um, so erhält man
das S-ß-Carboxyäthyl-i-(p-äthoxy-benzyliden)-thioisosemicarbazid der Formel
vom F. = 137 bis i38° (Zers.). Beispiel 4 Werden äquivalente Mengen i-(m-Äthoxy-benzyliden)-thiosemicarbazid
mit ß-Propiolakton nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt,
so erhält man das S-ß-Carboxyäthyl-i-(m-äthoxy-benzyliden)-thioisosemicarbazidder
Formel
welches unter Zersetzung bei 98 bis io2" schmilzt.
Wird an Stelle
des i-(m-Äthoxy-benzyliden)-thiosemicarbazids das entsprechende m-Methoxyderivat
verwendet, so erhält man das S-ß-Carboxyäthyl-i-(m-methoxy-benzyliden)-thioisosemicarbazid.
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Beispiel 5 '.Ulan kocht eine Mischung von 4 Gewichtsteilen i-(p-Methoxy-benzyliden)-thiosemicarbazid
und 2,9 Gewichtsteilen ß-Brompropionsäure in 2o Volumteilen Äthanol während i Stunde
am RückfluB, entfernt dann den Alkohol im Vakuum, und nimmt den zurückbleibenden
Sirup in Wasser, das einen Überschuß an Natriumacetat enthält, auf, zur Umwandlung
des entstandenen Aminosäure-hydrobromids in die freie Aminosäure. Die überstehende
Flüssigkeit wird dekantiert und das gebildete S-ß-Carboxyäthyl-i-(p-methoxy-benzyliden)-thioisosemicarbazid
durch Reiben mit Äthanol kristallisiert. Es ist identisch mit dem im Beispiel e
erhaltenen Produkt.
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Beispiel 6 Verwendet man 3,8 Gewichtsteile ß-Jodpropionsäure an Stelle
der 2,9 Gewichtsteile ß-Brompropionsäure im Beispiel 5 und verfährt im übrigen wie
in jenem Beispiel beschrieben, so erhält man das identische S-ß-Carboxyäthyl-i-(p-methoxy-benzyliden)-thioisosemicarbazid.
Beispiel ? Eine Mischung von 2o Gewichtsteilen i-(m, p-Methylendioxy-benzyliden)-thiosemicarbazid
und 6,5 Gewichtsteilen ß-Propiolakton werden während 30 Minuten in 150 Volumteilen
Aceton am Rückfluß gekocht, dann gekühlt, und die erhaltenen Kristalle aus Äthanol
umkristallisiert. Das S-ß-Carboxyäthyli-(m, p-methylendioxy-benzyliden)-thioisosemicarbazid
der Formel
schmilzt unter Zersetzung bei 218 bis 22o°. Beispiel 8 Man erhitzt am RückfluB während
6 Stunden 3 Gewichtsteile r-(p-Methoxy-benzyliden)-thiosemicarbazid und 2,8 Gewichtsteile
des Natriumsalzes der ß-Bromäthansulfonsäure in 30 Volumteilen Äthanol, welchem
i,i Volumteile konzentrierte Salzsäure zugefügt wurden, kühlt die Reaktionsmischung
ab und reinigt die erhaltenen festen Anteile mittels Natriumbicarbonat in der dem
Beispiel i entsprechenden Weise. Unlösliche Nebenprodukte und nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial werden durch Filtrieren entfernt, das Filtrat mit Essigsäure neutralisiert,
wobei das S-ß-Sulfoäthyli-(p-methoxy-benzyliden)-thioisosemicarbazid der Formel
als Monohydrat ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt es bei 181
bis i84° (Zers.).